Oporność drobnoustrojów na antybiotyki 

prof. Marcin Świtała

Materiał pomocniczy do ćwiczeń z przedmiotu 

farmakologia weterynaryjna (2010/11)

Katedra Biochemii, Farmakologii i Toksykologii  
Uniwersytetu Przyrodniczego we Wrocławiu 

Najprostszym typem oporności bakterii na 
chemioterapeutyk  jest oporność naturalna. 

Oznacza ona całkowitą niewrażliwość danego 
gatunku drobnoustroju na chemioterapeutyk.

Typowym przykładem oporności naturalnej jest  
brak wrażliwość drobnoustojów beztlenowych na 
działanie antybiotyków aminoglikozydowych. 

W praktyce lekarskiej najczęściej o oporności drobno-
ustrojów patogennych mówi się wtedy, kiedy średnie 
stężenia hamujące populację drobnoustrojów in vitro są 
większe od stężeń możliwych do uzyskania in vivo.

Oznacza to, że stosując dawkę leczniczą antybiotyku 
lekarz nie może uzyskać efektu terapeutycznego, gdyż 
osiągane stężenie leku w tkankach jest 
niewystarczające do zahamowania wzrostu populacji 
patogennego drobnoustroju lub do jej zabicia.

W takim ujęciu mowa jest zawsze o tzw oporności nabytej, 
która rozwinęła się w populacji dotąd wrażliwego patogenu 
- w trakcie jego stosowania.

Ze względu na mechanizm powstania oporność 
nabyta może występować w dwóch  postaciach :

jako odporność nabyta  p i e r w o t n a lub

jako oporność nabyta w t ó r n a

Oporność nabyta p i e r w o t n a  powstaje w wyniku    
spontanicznej mutacji szczepu należącego do gatunku 
wrażliwego na chemioterapeutyk.

Może się ona pojawiać bez kontaktu z chemioterapeutykami. 

Jest to tzw oporność chromosomalna gdyż jest zakodowana 
genetycznie w chromosomach 

Nie jest przekazywana na inne gatunki drobnoustrojów. 

Częstość występowania mutantów w populacjach 
bakteryjnych jest niewielka. 

Oporność pierwotna występuje stosunkowo rzadko, co  
sprawia, że ten typ oporności ma mniejsze znaczenie

Nie wygasa - w odróżnieniu od oporności wtórnej - po 
zaprzestaniu stosowania chemioterapeutyku.

Oporność w t ó r n a  rozwija się zawsze w warunkach 
kontaktu drobnoustroju z chemioterapeutykiem.

Mechanizmy prowadzące do jej powstania mają 2 składowe: 

• g e n e t y c z n ą (przeniesienie oporności) oraz

• b i o c h e m i c z n ą (sposób jej realizowania).

Jest ona nazywana opornością pozachromosomalą  gdyż 
mechanizm genetyczny leżący u jej podłoża jest związany z  
genami znajdującymi się w  cytoplazmie, poza chromoso-
mami, w strukturach zbudowanych z DNA zwanych 

p 1 a z m i d a m i   lub c z y n n i k a m i R  (resistance factor)

P l a z m i d y stanowią elementy dziedziczności 
pozachromosonowej u większości bakterii, które mogą 
przekazywać cechy genetyczne nie tylko w obrębie 
danego gatunku bakterii, ale także pomiędzy 
mikroorganizmami należącymi do różnych gatunków.

Przenoszenie lekooporności jest związane z 
konkretnymi genami leżącymi w obrębie plazmidu lub 
chromosomu. 

Specjalną odmianą plazmidów są e p i z o m y, które 
mogą  wtórnie łączyć się z chromosomami,”wymusić” 
replikację części genów zawartych w chromosomie i 
przenieść zreplikowany materiał do innej komórki

Jeden plazmid może zawierać geny oporności 
przeciwko kilku chemioterapeutykom.

Innymi  czynnikami warunkującymi genetyczne 
przenoszenie są - t r a n s p o z o m y.

Są to niewielkie sekwencje DNA, które mogą być 
przenoszone z jednego plazmidu lub chromosomu 
na inny. 

Mogą one nieść geny oporności dla licznych 
antybiotyków, nie wymagają specjalnego miejsca, 
wbudowywania.

Transpozomy odgrywają istotną rolę w rozwoju i 

szerzeniu się oporności bakterii w warunkach 
szpitalnych.

Przekazywanie plazmidów pomiędzy 
komórkami bakteryjnymi może się odbyć   

• drogą   k o n i u g a c j i

• drogą   t r a n s d u k c j i.

• drogą   transformacji

W  k o n i u g a c j i przekazanie plazmidów 
zachodzi w czasie bezpośredniego połączenia dwóch 
komórek (pilus) za pomocą nici białkowych.

Szczególnie niekorzystne jest przekazywanie w ten sposób 
oporności z bakterii saprofitujących w przewodzie pokarmowym 
na patogenne enterokoki.

plazmid

chromosom

pilus

dawca

biorca

Zjawisko to 
występuje głównie 
wśród bakterii 
Gram-ujemnych.

KONIUGACJA

T r a n s d u k c j a

jest procesem przekazywania 

plazmidów z komórki dawcy (donora) na komórkę 
biorcy (akceptora) przez fagi ustrojowe 
(bakteriofagi). 

Proces jest swoisty gatunkowo.

Przykładem może być  przenoszenie plazmidów 
warunkujących wytwarzanie niektórych B-laktamaz w 
obrębie szczepów gronkowcowych.

Mechanizmy biochemiczne , przez które najczęś-
ciej realizowane są procesy odpornościowe to:

1) zmniejszenie przenikania chemioterapeutyku przez 
błonę komórkową;

2) unieczynnienie enzymatyczne chemioterapeutyku,

3) czynne “wypompowywanie" chemioterapeutyku z 
komórki bakteryjnej.

4) zmiany w ilości lub konformacji receptora (lub/i jego 
otoczenia) dla chemioterapeutyku;

W zależności od szybkości rozwoju oporności 
wyróżnia się : 

a) typ jednostopniowy oporności - gdy powstaje ona  
po pierwszej ekspozycji na antybiotyk. Przyczyną jest 
szybkie przekazywanie czynników oporności. 
Jest to tzw. typ streptomycynowy gdyż rozwój opor-
ności na streptomycynę rozwija się bardzo szybko.

b) typ wielostopniowy oporności - gdy rozwija się 
ona powoli,  po wielokrotnej ekspozycji. 
Przykładem może być rozwój oporności na 
benzylopenicylinę (stąd nazwa typ penicylinowy). 

Rozwój oporności na jeden chemioterapeutyk może 
powodować oporność na inne chemioterapeutyki tej 
samej grupy  

Jest to tzw. o p o r n o ść  k r z y ż o w a.

Oporność krzyżowa może być całkowita - gdy 
dotyczy całej grupy  lub częściowa.

Gdy rozwój oporności na chemioterapeutyk pociąga 
wzrost oporności wśród chemioterapeutyków o  
zbliżonym mechanizmie działania mówimy wówczas 
o   o p o r n o ś c i   r ó w n o l e g ł e j.

Oporność                                              

na antybiotyki beta-laktamowe

Najważniejszym mechanizmem oporności na 
te leki jest wytwarzanie swoistych enzymów 
tzw. beta-laktamaz, które wskutek hydrolizy 
otwierają pierścień beta-laktamowy, całko-
wicie znosząc aktywność tych antybiotyków

Beta-
laktamaza

wiązanie beta-laktamowe

kwas penicylinowy

penicylina

H

2

O

W świecie bakterii istnieje duża różnorodność 
beta-laktamaz zróżnicowanych pod względem:

•budowy (z centrum serynowym lub z centrum 
cynkowym),

•aktywności enzymatycznej (klasy enzymów TEM, OKSA, 
PSE, TLE, SHV i inne) ,

•pochodzenia (grokowcowe, enterokokowe i in.)

•sposobu zakodowania (chromosomalne i plazmidowe)

•aktywnyności wobec różnych klas antybiotyków 
(penicylinazy,  cefalosporynazy)

•sposobu produkcji (konstytucjonalne lub indukowane)

•czynników inhibicyjnych

Beta-laktamazy produkowane przez bakterie Gram-
dodatnie są wydalone poza komórkę i działają w 
bezpośrednim środowisku, natomiast produkowane przez 
bakterie Gram ujemne w przestrzeni periplazmatycznej

Obecnie w lecznictwie stosuje się na szeroką skalę inhibitory 
beta-laktamaz, które podaje się łącznie z niektórymi 
penicylinami lub cefalosporynami. 

Należą do nich:  kwas klawulanowy(A), sulbaktam (B),                  
tazobactam

W weterynarii znane są następujące kombinacje leków:

kwas klawulanowy+amoksycylina

sulbaktam+ampicylina

kwas klawulanowy+ tikarcylina           tazobaktam+piperacylina

Oporność                                              

na antybiotyki aminoglikozydowe

Oporność na te antybiotyki jest głównie wynikiem działania
związanych z plazmidami enzymów modyfikujących lek.

Enzymy te, do których należą acetylotransferazy(AAC),
fosfotransferazy (APH) i nukleotydylotransferazy(AAD),
modyfikują cząsteczkę antybiotyku w miejscu grup
aminowych lub hydroksylowych.

Do tych trzech grup należy wiele enzymów, które różnią się
znacznie

swoim

zakresem

działania

i

stopniem

unieczynniania różnych aminoglikozydów.

Enzymy modyfikujące aminoglikozydy i aminocyklitole

Oporność                                              

na kolistynę

Oporność na kolistynę wśród bakterii 
Gram-ujemnych powstaje rzadko. 

Pojawienie się oporności na kolistynę jest 
związane ze spadkiem  przepuszczalności 
błony komórkowej bakteryjnej dla leku.

Oporność                                              

na fluorochinolony

Oporność na fluorochinoliny może powstawać 
trzema drogami:

1. Spadek przepuszczalności błony zewnętrznej dla 
leku w związku z modyfikacją por hydrofilowych

2. „Wypompowanie”  leku z komórki przez 
powstanie mechanizmu aktywnego transportu 

3. Zmiana mutacyjna miejsca wiązania leku z 
gyrazą DNA lub tomoizomerazą IV

Oporność                                              

na tetracykliny

Oporność na tetracykliny związana jest z 
następującymi mechanizmami

1. Wbudowaniem w błonę komórkową systemu 

transportowego odpowiedzialnego za aktywne  

„wypompowanie” leku  z komórki  

2.  Zmiana mutacyjna miejsca wiązania leku z 
rybosomem

Oporność ma charakter krzyżowy

Oporność                                              

na kombinację sulfonamid-

trimetoprim

Oporność na trimetoprim jest zwykle związana z 
kodowaną w plazmidzie syntezą nowej reduktazy 
dihydrofolianu, która jest znacznie mniej wrażliwa na 
trimetoprim niż forma występująca naturalnie. 
Podobnie zależna od plazmidu oporność na 
sulfonamidy często jest następstwem pojawienia się 
nowej syntetazy dihydropteronianu, o zmniejszonym 
znacznie powinowactwie do sulfonamidów, a nie do 
kwasu p-aminobenzoesowego.

Oporność jest zwykle związana z wytwarza-
niem przez drobnoustrój acetylotransferaz, 
które modyfikują i inaktywują leki z tej grupy. 
W wyniku działania tego enzymu powstaje  
mono- lub dioctan (chloramfenikol lub 
tiamfenikol) lub tylko  monooctan (florfenikol). 

Oporność plazmidowa związana ze spadkiem  
przepuszczalność komórki bakteryjnej dla leku 
jest bardzo rzadka.

Oporność                                              

na fenikole

Oporność plazmidowa na te antybiotyki jest 
związana z modyfikowaniem miejsca wiązania  
leku na rybosomie.

Jest duże prawdopodobieństwo powstania 
oporności krzyżowej pomiędzy makrolidami a 
linkosamidami i pleuromutylinami. 

Oporność                                              

na makrolidy i linkosamidy