Aspiryna

1. Salicylany

W 1971 roku został opisany mechanizm działania przeciwzapalnego aspiryny i zasadniczo ten

mechanizm jest powszechnie znany [1]. Aspiryna, podobnie jak wszystkie estry kwasu octowego łatwo ulega
hydrolizie przez mało swoiste hydrolazy, z przewodu pokarmowego wchłaniany jest zarówno kwas
salicylowy jak i niezhydrolizowana aspiryna, również w wyniku transacylazowej aktywności lipaz powstają
estry kwasu salicylowego z kwasami tłuszczowymi. Do organizmu dostaje się zarówno kwas salicylowy jak
i mieszanina jego estrów.

Działanie aspiryny odkryte zostało pod koniec 19 wieku podczas poszukiwania leków

przeciwzapalnych na drodze modyfikacji znanego z medycyny ludowej kwasu salicylowego. Należy zwrócić
uwagę na to, że aspiryna zasadniczo ma podobne działanie do kwasu salicylowego, działa jednak w znacznie
mniejszych dawkach i znacznie słabiej drażni błony śluzowe niż ww. kwas salicylowy. Działanie kwasu
salicylowego, jako naparu z liści wierzby, znane jest od czasu Hippocratesa. W 1987 roku, chemik
zatrudniony w firmie Bayer Feliks Hoffman, przekazał kwas acetylosalicylowy Fredrichowi Bayerowi jako
ewentualne lekarstwo na artretyzm jego ojca. Do sprzedaży pod nazwą aspiryna został wprowadzony w 1899
roku.

Synteza prostaglandyn, leukotrienów i tromboksanów.

W wyniku działania hormonów stanu zapalnego na błony komórkowe uaktywniana jest fosfolipaza

(właściwie fosfolipazy, lecz ograniczmy się tylko do prostego przypadku fosfolipazy A

). Fosfolipaza

hydrolizuje   fosfolipidy   i   fosfatydyloinozytole   uwalniając   z   nich   nienasycone   kwasy   tłuszczowe   oraz
częściowo   zhydrolizowany   fosfolipid.   Nienasycony   kwas   tłuszczowy,   zwykle   kwas   arachidonowy,
rozważany jest dogmatycznie jedynie  jako  prekursor ww.  hormonów tkankowych stanu zapalnego,  lecz
działa też jako detergent, bowiem w środowisku zbliżonym do obojętnego tworzy mydło i ono jest głównym
czynnikiem lizującym błony komórkowe czyli dwuwarstwę fosfolipidową. Zjawisko znane jest od dawna
i przypisuje się je monoacylofosfatydylom zwanym "lizolecytynami". W wyniku tak rozwijającego się dalej
stanu   zapalnego   dochodzi   do   rozłożenia   mikrosomów,   w   tym   tzw.   peroksysomów.   Z   peroksysomów
wydostaje   się   woda   utleniona   i   enzymy   biorące   udział   w   jej   zarówno   wytwarzaniu   jak   i   rozkładzie,
mianowicie peroksydazy. Peroksydazy, zasadniczo dwie grupy białek, hemoproteidy i selenoperoksydazy,
katalizują mało swoiście jonorodnikowy rozkład nadtlenku wodoru. Peroksydazy nazywane są zależnie od
produktu   końcowego   jaki   był   analizowany   lub   substratu   jaki   został   użyty   w   badaniach.   Są   to:
lipooksygenazy,   endonadtlenkowa   syntaza   prostaglandynowa,   syntaza   prostacyklinowa,   syntaza
tromboksanów itp. W wyniku reakcji nadtlenków i jonorodników nadtlenkowych, ponadtlenkowych itp. z
podwójnymi   wiązaniami   nienasyconego   kwasu   tłuszczowego   (dogmatycznie   arachidonowego).   Powstaje
dosyć złożona mieszanina kwasów zawierających ugrupowania hydroksynadtlenkowe, epoksynadtlenkowe,
epoksydowe,   ketonowe,   alkoholowe.   Skutkiem   dalszych   reakcji   i rekombinacji   jonorodników,   złożona
mieszanina   stabilizuje   się   na   względnie   trwałych   produktach   zawierających   podstawione   grupami
alkoholowymi lub tlenem (ketonowe) alicykliczne pierścienie pięcioczłonowe, zwie się je prostaglandyny,
podstawione   pierścienie   piranowe   -   tromboksany,   produkty   reakcji   epoksydów   z cysteiną   i   glutationem
- leukotrieny. Związki te mają znaczenie jako hormony tkankowe stanu zapalnego. Powodują skurcze mięśni
gładkich (dychawica, poronienia, rozwolnienia), pobudzają receptory czuciowe (ból), działanie pirogenne
(gorączka). Jeżeli człowieka z rozległym stanem zapalnym napoi się roztworem salicylanu sodowego, kwas
salicylowy   wchłonie   się   razem   z   kwasami   tłuszczowymi   i   razem   z   nimi   rozejdzie   się   po   organizmie
a znaczna   jego   część   znajdzie   się   zaadsorbowana   w   błonach   komórkowych.   Wbudowany   w   błony
komórkowe kwas salicylowy jest dobrym reduktorem i jako fenol łatwo wchodzi w reakcje podstawienia
elektrofilowego, czyli jest odczynnikiem nukleofilowym, wychwytuje zarówno jonorodniki jak i reaguje
z nadtlenkami - z jonem oksoniowym. Reaguje z nadtlenkiem wodoru i nadtlenkami organicznymi redukując
je do wody lub alkoholi, sam ulega utlenieniu do pochodnej chinonu, która tracąc CO

daje zamiast trującego

benzochinonu, małoreaktywny i dobrze rozpuszcalny związek - utleniony hydroksyhydro-chinon. Kwas
salicylowy, będąc konkurencyjnym substratem dla peroksydaz lub też reagując z substratem (nadtlenkiem)
jest inhibitorem syntezy trzech wyżej wymienionych grup hormonów stanu zapalnego.

Problem jednak w tym, że inhibitora konkurencyjnego trzeba dużo by zahamować reakcję, wypicie tak

dużej ilości roztworu salicylanu sodowego drażni śluzówkę żołądka i pacjent dostaje krwawych wymiotów.
Krwawe wymioty wywołują często histerię, a ta pogorszenie samopoczucia pacjenta. Te niepożądane
komplikacje udaje się częściowo ominąć aplikując choremu zamiast kwasu salicylowego, zacetylowany

kwas salicylowy czyli aspirynę. Aspiryna tylko częściowo ulega hydrolizie w jelitach, krwawienia
z jelit nie widać, bo erytrocyty są strawione i zabarwiają kał na czarno. Strawioną krew w kale można
wykryć   się   u   prawie   wszystkich   ludzi   przewlekle   zażywających   salicylany.   Krew   niestrawiona
wskazuje na krwawienie z odbytnicy,  czyli na stan zapalny odbytnicy.   Zjawisko teraz pospolite,
przyczyny zostaną opisane przy okazji agonistów histaminy, lub znacznie groźniejsze, nowotwory
odbytnicy.   Przypuszczalnie   to   właśnie   chęć   pozbycia   się   przerażonych   i   uciążliwych   pacjentów
zaważyła na dopuszczeniu przez PZH do sprzedaży tak niehigienicznych urządzeń sanitarnych jakie
teraz wyłącznie są sprzedawane.

Tylko takie działanie, czyli zbliżone do kwasu salicylowego, aspiryny było uważane za jedyny

mechanizm jej działania i takie też przetrwało w literaturze podręcznikowej. W 1968 roku Bloch
odkrył zjawisko trucia bakterii kwasami tłuszczowymi z potrójnym wiązaniem, czyli acetylenowymi
analogami   nienasyconych   kwasów   tłuszczowych.   Związki   tego   typu,   podobne   do   naturalnych
substratów   enzymów   ale   zawierające   ugrupowanie,   które   w   wyniku   naturalnego   oddziaływania
substratu   z   enzymem   ulega   przemianie   w   ugrupowanie   reaktywne,   reagujące   natychmiast
z jakimkolwiek odczynnikiem nukleofilowym, nazwał substratami samobójczymi enzymów, gdyż to
zazwyczaj białko enzymu reaguje z tymże "uaktywnionym substratem". Tenże Bloch zaproponował
zupełnie   nowe   wówczas   podejście   do   zagadnienia   planowania   syntezy   leków.   Dzięki   koncepcji
Blocha udało się wyjaśnić mechanizm działania zarówno silnych trucizn jak i wielu leków, wyjaśnić
mechanizmy   działania   związków   zwanych   antagonistami   i   agonistami   (neuromediatorów
i hormonów). Aspiryna była jednym z pierwszych leków, którego mechanizm wyjaśniono w oparciu
o koncepcję   Blocha.   Po   prostu,   w   wyniku   przyłączenia   tlenu   do   pierścienia   fenylowego   kwasu
acetylosalicylowego,   odrywa   się   kation   acetylowy,   który   natychmiast   acetyluje   histydynę   przy
hemowej grupie peroksydazy i inaktywuje ją. Acetyluje także i inne grupy funkcyjne, co właśnie dla
wygody   zaznaczono   na   rysunku.   Ta   prosta   reakcja   wyjaśnia   dlaczego   do   przeciwzapalnego
i immunosupresyjnego   działania   wystarcza   kilkakrotnie   mniejsza   dawka   aspiryny   niż   kwasu
salicylowego.

W Polsce aspiryna nosi nazwę polopiryny, jest to ten sam związek i ma tą samą wadę co

aspiryna,   mianowicie   jest   tani   i   mało   toksyczny,   czyli   sprzedaż   jego   jest   mało   opłacalna.
Wykorzystano zatem bardzo rzadko spotykane zjawisko uczulenia na aspirynę. Zjawisko to zostało
odkryte w krajach, w których występuje wyjątkowe zagęszczenie lekomanów gdyż bywa tylko po
zjedzeniu kilku gramów kwasu acetylosalicylowego w przeciągu doby, nie obserwuje się tego we
większości   krajów   europejskich.   Po   kilkakrotnym   zjedzeniu   kilku   gramów   tego   związku,   może
wystąpić uczulenie na aspirynę (bywa haptenem) i liza erytrocytów z zaadsorbowaną w ich błonach
aspiryną. Zaproponowano zatem zastąpienie aspiryny N-acetylo-4-aminofenolem (para-acetamol) lub
jego   eterową   pochodną   4-etoksy-N-acetyloanilidem   (fenacetyna).   Oba   związki   są   niezmiernie
toksyczne,   uszkadzają   dosyć   swoiście   nerki,   nazywa   się   to   nerka   fenacetylowa.   Schorzenie
powszechnie obserwowane jest w USA gdyż przeciętny Amerykanin może przeżyć tylko 7 g / 24 h
fenacetyny lub p-acetamolu, mniejsze dawki ulegają detoksykacji. Na związki tego typu szczególnie
wrażliwe   są   dzieci   i   koty.   Dla   dziecka   i   kota   często   wystarcza   jedna   tabletka   praacetamolu   by
wywołać mocznicę i śpiączkę. Tym sposobem wracając do leków wynalezionych w 19 stuleciu na
drodze modyfikacji acetanilidu zapobiega się nagromadzaniu w populacji osobników z przewlekłymi
stanami zapalnymi, ale nie jest to jedyny i nie najważniejszy sposób ratowania dochodów towarzystw
ubezpieczeniowych.

Salicylanom przypisywane jest działanie antysklerotyczne. Biorąc pod uwagę, że są to leki

przeciwzapalne,   wykazują   działanie   antybakteryjne,   grzybobójcze   i   też   spotyka   się   opinie,   że
przeciwwirusowe, a przyczyną powstawania złogów cholesterolu w naczyniach jest przewlekły stan
zapalny tych naczyń, opinię tę należy uznać za słuszną. Natomiast rozszerzanie tego na rozpuszczanie
złogów cholesterolu, sprzyjanie wydalaniu kwasu moczowego, to podobnie jak  Inne pochodne kwasu
salicylowego   obszernie   omówił   dr   Henryk   S.   Różański   na   swoich   stronach   internetowych   [2].
Niewiele   można   dodać   do   tego   ogromnego   dzieła,   może   dwie   uwagi.   Estry   kwasu   salicylowego
(salicylan   metylu   i   etylu),   aldehyd   salicylowy,   podobnie   jak   wiele   innych   estrów   kwasów
aromatycznych i aldehydów aromatycznych charakteryzują się intensywnym zapachem. Doskonale
odstraszają i trują pajęczaki. Wydaje się, że najlepszym z nich jest aldehyd anyżowy. Są całkowicie
bezpieczne dla takich dużych zwierzątek jak ludzie, zdychają od nich zwierzątka obywające się bez

Zazwyczaj jako miejsce i mechanizm działania prostaglandyn podawane jest indukcja i rozszerzanie stanu
zapalnego. Odpowiedź zwięzła i konkretna wydaje się być prosta jeżeli zważyć, że wszystkie pośrednio
powstające związki są wysoce reaktywne, działają wszędzie, wszystko niszczą. Razem z lizofosfolipidami
i mydłem   lizują   błony   komórkowe.   Zależnie   od   drobnych   zmian   w   otoczeniu,   czasem   wydaje   się,
że aktywują a czasem, że hamują enzymy błonowe (cyklazę adenylową). Tego typu reakcje, zaliczane do
reakcji oscylacyjnych, są wyjątkowo wrażliwe na "warunki początkowe", w przypadku drobnych zmian
w składzie roztworu mogą prowadzić do zupełnie różnych stanów końcowych. Szerzej wyjaśnia to teoria
chaosu   i   katastrof.   Występuje   tutaj   sprzężenie   zwrotne   dodatnie,   prostaglandyna   katalizuje   swoje
wytwarzanie.   Regulacja,   właściwe   zatrzymanie   reakcji   autokatalitycznej,   jest   bardzo   łatwa   do
uszkodzenia. Znacznie trudniej jest naprawić niż coś zepsuć, czyli ingerencja w układ immunologiczny jest
bardzo niebezpieczna.
Podobnie jak z oleju powstaje pokost, prostaglandyny, tomboksany, leukotrieny, powstają z nienasyconych
kwasów tłuszczowych. Co z nich powstanie zależy, tak jak dla reakcji łańcuchowych, od przypadku i od
dostępnych w roztworze odczynników nukleofilowych. Często używane jest nazewnictwo typowe dla reakcji
rodnikowych. W tym jednak przypadku, w roztworze wodnym, mechanizm reakcji jest raczej jonowy.
Reaktywne wiązania typu epoksydów i nadtlenków zaznaczono kolorem czerwonym.