Microsoft PowerPoint - pre 1 Kłębuszkowe choroby nerek - udział mechanizmów immunologicznych w procesie zapalnym

Kłębuszkowe choroby nerek – udział

mechanizmów immunologicznych w procesie

zapalnym

Marian Klinger

Katedra i Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej

Akademii Medycznej we Wrocławiu

Immunopatogeneza kłębuszkowych zapaleń

nerek - mechanizmy

• Limfokina – produkt limfocytów T zwiększająca przepuszczalność

kłębuszkowej ściany naczyniowej (T cell derived vascular
permeability factor – VPF) – submikroskopowe KZN i ogniskowe
segmentowe stwardnienie kłębuszków (FSGS)

• Odłożone z krążenia lub powstające in situ w kłębuszkach złogi

immunologiczne (kompleksy antygen-przeciwciało): błoniaste KZN,
nefropatia IgA, błoniastorozplemowe KZN, popaciorkowcowe KZN,
toczniowe KZN

• Przeciwciała wobec antygenu błony podstawnej kłębuszków (anty-

GBM): gwałtownie postępujące KZN – choroba Goodpasture’a

• Przeciwciała wobec cytoplazmatycznych antygenów granulocytów

(ANCA) – ziarniniak Wegenera, mikroskopowe zapalenie naczyń

Immunopatogeneza

⇓

Czynniki genetyczne

⇒

Zapalenie

⇓

Zróżnicowana dynamika progresji

⇓

Ustępowanie zmian lub bliznowacenie

⇓

Rozwój niewydolności nerek

Efektorowe drogi zapalenia w KZN

• Układy dopełniacza i krzepnięcia, układ renina -

angiotensyna – aldosteron

• Granulocyty obojętnochłonne i monocyty/makrofagi
• Cytokiny i czynniki wzrostowe (m.in.PDGF, MCP-1,

TGF-

β)

• Metaloproteinazy odpowiedzialne za degradację

pozakomórkowej macierzy mezangialnej

Udział czynników genetycznych i

mechanizmów mediatorowych w patogenezie

i postępującym przebiegu kłębuszkowych

zapaleń nerek na przykładzie nefropatii IgA

Nefropatia

IgA

patogeneza

IgAN-choroba kompleksów immunologicznych –

polimeryczna IgA1 jako przeciwciało

Aktywacja ukł. odpornościowego błon śluzowych

→ wzrost produkcji

pIgA1

Polimery powstają z monomerów przez połączenie ich
łańcuchem J i w takiej postaci mogą przedostawać się przez śluzówkę
do światła układu oddechowego czy pokarmowego

IgA z upośledzoną galaktozylacją lepią się do

macierzy pozakomórkowej, która składa się m.in.
z fibronektyny, lamininy kolagenu typu IV

(białka obecne także w mezangium)

W IgAN-upośledzona galaktozylacja

CARB OHYD RA TE S

TAIL

HINGE D RE GION

Fab

C a 2

Ca 3

Ca 1

Monomer IgA1

Nefropatia IgA

–

patogeneza (2)

Fizjologicznie IgA-katabolizm w wątrobie po

związaniu z receptorem dla asjaloglikoprotein

(ASPGR),obecnym również w mezangium -po

glikozylacji przez łańcuchy glikozylowe

U chorych z IGAN- cząsteczki IgA < galaktozy na

łańcuchach glikanów i kw. sjalowego º

autoagregacja º trudność wychwytu przez

ASPGRº wiązanie z fibronektyną, lamininą i

kolagenem IV w mezangiumº inicjacja kzn

Niedobór 1,3 beta-galaktozotransferazy -

potencjalny czynnik patogenetyczny

Nefropatia IgA

–

patogeneza (3)

Depozyty pIgA1 w mezangium

→

aktywacja układu dopełniacza

drogą alternatywną / złogi properdyny i C3, brak C1q i C4

→

komórki

mezangialne i napływowe /neutrofile, monocyty/

→

generowanie WRT,

uwalnianie enzymów lizozomalnych,cytokin- m.in. PDGF, TGFB

→

proliferacja komórek mezangium, wzrost produkcji macierzy
mezangium

→

szkliwienie i włóknienie

Antygeny wewnętrzne:

fragmenty bł.podstawnej i macierzy

mezangium,komórki mezangium, fibonektynna i sama IgA1- nie w pełni
galaktozylowana

Antygeny zewnętrzne:

czynniki infekcyjne (wirusowe,bakteryjne),

alergeny pokarmowe

Nefropatia IgA – patogeneza (4)

• Niedobór vascular endothelial growth factor (VEGF) jako

czynnik rozwoju zmian wstecznych w przebiegu nefropatii
IgA (Schrijvers i wsp., Kidney Int., 2004, 65, 203),
komórki jednojądrzaste krwi obwodowej chorych na
nefropatię IgA uwalniały do podłoża hodowlanego VEGF
pod wpływem stymulacji IL-2, IL-12, IL-15,IL-18,
natomiast hamująco oddziaływała stymulacja TGF-

β1,IL-

4, IL-10, IL-13.Dodanie nieprawidłowo glikozylowanej
IgA do hodowla komórek ludzkiego mezangium

→ spadek

ekspresji mRNA dla VEGF i zmniejszone uwalnianie do
podłoża.

Nefropatia IgA – patogeneza (5)

• Hamowanie aktywności VEGF w modelu doświadczalnym

mezangialnego KZN

→ rozwój stwardnienia kłębuszków.

• Doniesiono o występowaniu genotypu niskiej produkcji VEGF z

postępującym przebiegiem nefropatii IgA.

• Lokalna aktywacja układu krzepnięcia w nefropatii IgA (Hertig i

Rondau, J.Am. Soc. Nephrol., 2004, 15, 844), stymulowane przez
TNF-

α komórki mezangium wytwarzają TF (tkankowy czynnik

aktywacji krzepnięcia torem zewnątrzpochodnym), a w hybrydyzacji
in situ wysoka ekspresja mRNA dla czynnika V w komórkach
mezangium oraz wzmożona synteza inhibitora aktywatora
plazminogenu – PAI-1.

Postacie kliniczne kłębuszkowych zapaleń nerek - I

poobjawowa

poobjawowa: białkomocz (0.15-3.0 g/24h), krwinkomocz

> 2 erytrocytów w dużym polu widzenia w odwirowanym

osadzie moczu lub > 10 x 10 komórek/L, erytrocyty

→

zwykle dysmorficzne

Makroskopowy krwiomocz

Makroskopowy krwiomocz: brązowo-czerwonawy kolor

moczu (bez skrzepów i dolegliwości bólowych), typowo

współistniejący z zakażeniem, najczęściej górnych dróg

oddechowych, w okresach między atakami

→

krwinkomocz

± białkomocz

Zesp

nerczycowy:

nerczycowy: białkomocz > 3.5 g/dobę dobę (dorośli),

> 40 mg/h/m² (dzieci), hipoalbuminemia < 35g/L,

obrzęki, hipercholesterolemia, lipiduria

Postacie kliniczne kłębuszkowych zapaleń nerek - II

Zesp

nefrytyczny

nefrytyczny: skąpomocz, krwinkomocz z wałeczkami

erytrocytarnymi, białkomocz

→ zwykle < 3 g/dobę,

umiarkowane obrzęki, nadciśnienie, nagły początek, przebieg

samoograniczający: popaciorkowcowe kzn

Gwa

townie post

puj

kzn

kzn: rozwój niewydolności nerek w

ciągu dni/tygodni, białkomocz

→ zwykle < 3g/dobę,

krwinkomocz z wałeczkami erytrocytarnymi, ciśnienie

tętnicze

→ często prawidłowe, objawy zapalenia naczyń

Zaawansowane przewlek

kzn

: nadciśnienie, białkomocz

~3g/dobę, ubytek filtracji, zmniejszona wielkość nerek

Pathology of glomerular disease. Comprehensive Clinical Nephrology
Edited by RJ Johnson, J Feehally; Mosby, Edinburgh 2003

Gwałtownie postępujące KZN z przeciwciałami

anty-GBM – komórkowe „półksiężyce”

Dostępne środki terapeutyczne

• Glikortykosteroidy: prednizon, metyloprednizolon
• Cyklofosfamid
• Chlorambucil
• Cyclosporyna
• Tacrolimus
• Mykofenolan mofetilu
• Plazmaferezy
• Immunoglobuliny
• Przeszczepy komórek macierzystych

Submikroskopowe kłębuszkowe zapalenie nerek

Steroidy

→

remisja

↓

Wczesne nawroty lub

steroidooporno

ść

↓

Cytostatyk alkiluj

lub

CsA

Lewamizol

, MMF

Miejsce glikortykosteroidów w leczeniu KZN

• Pierwsze doniesienie: Luetschera i Deminga (J Clin Invest,

1950, 29, 1576): u 6 spośród 11 chorych leczonych

kortizonem zmniejszenie białkomoczu i poprawa GFR

• Od razu widoczna istota problemu: kortykoidy skuteczne u

części chorych

• U kogo stosować, jak długo, kiedy rozpoznawać

steroidooporność, zjawiska częstej nawrotowości i

steroidozależności remisji

• Początkowa monoterapia prednizonem: submikroskopowe,

KZN, FSGS, nefropatia IgA, błoniastorozplemowe KZN –

typ1

Ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków

Biopsja nerki

→

typ FSGS,

czynniki rokownicze

Bia

komocz

subnerczycowy

Zesp

nerczycowy

ACEI lub/i ATB steroidy

Oporno

ść

CsA i prednizon,
tacrolimus i prednizon,
cytostatyk alkilujący i prednizon

Oporno

ść

MMF

Comprehensive Clinical Nephrology

Edited by RJ Johnson, J Feehally; Mosby, Edinburgh 2003

Renin

Angiotensin System

Renin inhibitors

Angiotensinogen

Renin

Angiotensin

Non

Renin

•

Tonin

•

Cathepsin

ACE inhibitors

ACE/

BPF

Angiotensin

Non

ACE

•

Chymase

AT II

•

Vasodilation

•

Anti proliferation

•

↑

Kinins

•

↑

AT I

•

Vasoconstriction

•

Cell growth

•

O retention

•

SNS activation

Cross talk

RAAS MODULATORS

Spironolactone

Eplerenone

Beta blockers

Bradykinin

Inactive

Peptides

BKR

•

Vasodilation

•

↓

Ischemia

•

↓

Platelet agg

•

⊕

inotrope

↑

Enzymatic activity

Enzymatic blockade

Product/receptor stimulation

Układ RAAS podwójna blokada IEK + antagonista AT1

CB-8

IEK i antagoniści AT1 w celu obniżenia

nerczycowego białkomoczu

• Dawki wyższe niż wymagane dla optymalnej kontroli

ciśnienia tętniczego

• Lisinopril w dawce 20 mg/dobę przez 6 tygodni spadek

białkomoczu o 45%, w dawce 40 mg/dobę spadek
białkomoczu o 75%

• Korzyści z podwójnej blokady: lisinopril 20 – 40 mg/dobę

+ losartan 50 – 100 mg/dobę spadek białkomoczu o 85%
(Laverman G.D. i wsp., Kidney Int. , 2002,62, 1020)

CB-13

COOPERATE Trial

Doubling of serum creatinine
or ESRD

Primary outcome

Run-in to determine maximum
antiproteinuric ACEi dose
(trandolapril 3 mg) then
randomization to trandolapril
3 mg, losartan 100 mg, or both

Study design

263 pts with nondiabetic
kidney disease

Study population

Nakao N et al. Lancet 2003;361:117-124

CB-14

Proportion of Patients Reaching Endpoint

COOPERATE Trial

Nakao N et al. Lancet 2003;361:117-124

roport

int

, %

(ren

ail

re o

r Cr

C×

Combination

Months after randomization

Losartan

Trandolapril

At risk, n
Losartan

Trandolapril

Combination

= 0.018

Błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek

Różnicowanie między postacią idiopatyczną i wtórnymi

Biopsja nerki i ocena czynników rokowniczych

Białkomocz subnerczycowy Zespół nerczycowy

ACEI lub/i ATB Steroidy i cytostatyk alkilujący

Spadek białkomoczu po 2 miesiącach leczenia <1g/dobę
Kontynuacja leczenia

nadal białkomocz

→

rozważenie leczenia immunosupresyjnego CsA

Oporność

→

MMF

Postępowanie terapeutyczne w chorobie

Goodpasture’a

•

Pulsy metyloprednizolonu w dawce 7-15 mg/kg/dobę (maksymalnie

1g/dobę) przez 3 dni

→ 60 mg prednizonu codziennie przez 7 dni→

co tydzień

↓ dawki do 45, 30,20,15,10 i 5 mg

•

U chorych < 55 r.ż. jednocześnie cyklofosfamid – 3mg/kg/dobę, u

chorych > 55 r.ż. 2 mg/kg/dobę

•

Jednocześnie codzienne zabiegi plazmaferezy z wymianą 4 l. osocza

podczas seansu do czasu zniknięcia p/ciał anty-GBM – zwykle 14

dni

•

Po zniknięciu przeciwciał

↓ dawki cyklofosfamidu o 25 mg co 14

dni do 50 mg/dobę, zakończenie kuracji po 12 tygodniach

•

Profilaktyka przeciwinfekcyjna od początku terapii

immunosupresyjnej: płukanie j. ustnej nystatyną

sulfametoksazol/trimetoprim

→ zapobieganie Pneumocystis carinii

Gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie

nerek z obecnością przeciwciał ANCA

• Początek terapii

→ pulsowe dawki metyloprednizolonu po 500

mg przez 3 dni, następnie prednizon 1mg/kg/dobę

połączeniu z cyklofosfamidem 2 mg/kg/dobę. Alternatywa dla

doustnego cyklofosfamidu

→ comiesięczne wlewy dożylne

0.75g/m², dorównujące terapii doustnej w indukcji remisji, a

ustępujące pod względem ich trwałości

• Prednizon podawany przez okres ok. roku, po 3 miesiącach

redukcja do 12.5 – 15 mg/dobę, natomiast cytostatyk przez 12

miesięcy od uzyskania remisji

• Najcięższe przypadki zajęcia płuc i nerek (bezmocz lub stężenie

kreatyniny > 6 mg/dl) immunosupresja i zabiegi plazmaferezy

→

7 wymian osocza

→ 3-4 l w ciągu 14 dni

Plazmaferezy w leczeniu najcięższego zajęcia

nerek i płuc w przebiegu ziarniniaka

Wegenera

• Wskazania: gwałtownie postępujące KZN, w którym

szybko rozwija się wymagająca dializ niewydolność nerek

i ciężkie zajęcie płuc z krwotokami, oporne na leczenie

prednizonem i cyklofosfamidem

• Z klinicznej kazuistyki: 45-letnia T.T. przyjęta do Kliniki z

rozpoznaniem ziarniniaka Wegenera, stężenie kreatyniny

w sur. 7mg/dl, mocznika 35 mmol, Hb–7.2 g/dl, krwinki

białe 16 G/l, przeciwciała cANCA 122 IU/ml, przeciwciała

anty-GBM 21 IU/ml. Przed przekazaniem do Kliniki

otrzymała w oddziale pulmonologicznym 3g

metyloprednizolonu, a następnie przez tydzień

prednizolon 75 mg/die i.v. i cyklofosfamid 100 mg/die p.o.

Ziarniniak Wegenera z klinicznego archiwum cd.

• Wobec braku poprawy czynności nerek rozpoczęto

leczenie hemodializami, a po kolejnych 3 – dniach ze

względu na nasilenie zmian płucnych (krwotoki)

plazmaferzy: 5 codziennych 2-litrowych wymian osocza i

następnie po 3 dniowej przerwie 3 dalsze co 2 dzień. Po 5

zabiegach plazmaferezy można było zaprzestać

hemodializ. Na zakończenie każdego cyklu plazmaferez

podano 200 mg cyklofosfamidu i.v.

• W 2 miesiące od rozpoznania choroby - stężenie

kreatyniny w sur. 1.16 mg/dl, przeciwciała cANCA 12

IU/ml, leczenie prednizon 60 mg naprzemiennie z 40

mg/dobę, cyklofosfamid 100mg/dobę.

Przyjęcie do Kliniki

Przed plazmaferezami

Po zakończeniu programu plazmaferez

Leczenie kłębuszkowych zapaleń nerek: przyszłe

możliwości

• Tolerancja immunologiczna na antygen – LJP 394

(abetimus sodium); polimer DNA na rusztowaniu z
trietylenu glikolu, krzyżowe wiązanie z receptorem dla
dsDNA na nie uczulonych limfocytach B, bez udziału
komórek T, stan tolerancji u chorych na toczniowe
zapalenie nerek, stabilizacja remisji, międzynarodowe
badanie III fazy w toku

• Podobne podejście w KZN o mechanizmie przeciwciał

anty GBM

→ dobrze scharakteryzowany antygen próby na

zwierzętach

KZN – nowe metody terapeutyczne

• Usunięcie limfocytów B – rytuksymab, humanizowane

przeciwciało monoklonalne

→ oporne TZN → ziarniniak

Wegenera

→ nefropatia błoniasta

• Blokowanie kostymulacji – dwa preparaty CTLA4 (Ig i

LEA29Y) – skuteczność w RZS; planowane próby w
toczniu

• Ecluizumab

→ przeciwciało anty C5→ badanie II fazy w

USA u 122 chorych na nefropatię błoniastą, brak wpływu
krótkoterminowej terapii na białkomocz

KZN – co jeszcze w terapii przed klinicznym

progiem?

• Imatinib (Glivec) – inhibitor kinazy tyrozynowej;

hamowanie procesów komórkowych wzbudzanych przez
PDGF, przygotowywana próba kliniczna w nefropatii IgA

• Hamowanie szlaku TGF-

β1 za pomocą BMP-7

• Pierwotna skrobiawica: autologiczny przeszczep szpiku;

hamowanie wiązania glikozaminoglikanów do
prekursorowych białek NC –503 (sól dwusodowa kwasu
propanodwusiarkowego) przemiotem międzynarodowej
próby klinicznej II fazy

Zalecena literatura

Klinger M., Zmonarski S. : Zespół nerczycowy. W:

„Interna”, Januszewicz W., Kokot F. red. PZWL,

2002,t.2

Klinger M., Kazimierczak K: Pierwotne kłębuszkowe

zapalenia nerek, tamże

Klinger M., Magott- Procelewska M.: Nerki w

chorobach układowych, tamże

Rutkowski B., Klinger M. red.: Kłębuszkowe choroby

nerek. MAKmed, 2003

Klinger M., Krajewska M.: Niezapalne choroby

kłębuszków nerkowych. W „Nefrologia”, Książek A.,

Rutkowski B. red., Czelej, 2004