Budowa i funkcje
Budowa i funkcje
Limfocyty T i B powstają ze wspólnej komórki progenitorowej
limfopoezy.
Dojrzewanie tych komórek odbywa się w odmiennych narządach.
Grasica i szpik kostny są centralnymi narządami limfatycznymi u
ssaków ,w których powstają limfocyty T i B o różnych receptorach
dla antygenu.
Po procesie selekcji limfocyty migrują przez krew do obwodowych
narządów(węzłów limfatycznych, śledziony i tkanek limfatycznych
związanych z błonami śluzowymi )i tam pełnia swe funkcje.
Limfocyty zanim spotkają się z antygenem ,nazywane są
dziewiczymi.
Prekursory limfocytów T napływają do grasicy już w 7-8 tygodniu
ciąży .
Powstają one początkowo w płodowym pęcherzyku żółtkowym oraz
w wątrobie płodowej.
W późniejszym okresie płodowym oraz po urodzeniu prekursory
limfocytów T docierają do grasicy ze szpiku.
Istnieją co najmniej dwa rodzaje komórek zasiedlających grasicę:
jedne z nich są bezpośrednimi prekursorami tymocytów,
natomiast drugi typ komórek nie jest całkowicie ukierunkowany do
tworzenia limfocytów T.
Określane są jako wspólne komórki progenitorowe limfopoezy –
mogą z nich powstać limfocyty T ,B , komórki NK, komórki
dendrytyczne.
Proces dojrzewania limfocytów T można podzieli na dwa fazy:
-
wczesną ,w trakcie której dojrzewające komórki nie mają
receptorów rozpoznających antygen(TCR);
-
późną ,w której tymocyty mają pełną ekspresję receptorów
rozpoznających antygen.
Faza wczesna
–najmniej dojrzałe tymocyty nie mają jeszcze ani
kompleksu receptorowego TCR/CD3, ani cząsteczek CD4 i CD8.
Określane jako komórki potrójnie ujemne.
Pod wpływem lokalnie wydzielanych cytokin komórki zasiedlające
grasicę zaczynają się intensywnie dzielić.
W powstałych komórkach następuje proces rearanżacji
genów kodujących receptor TCR.
Im więcej komórek przystąpi do tego procesu, tym
większa różnorodność tych receptorów.
W każdej komórce rearanżacja odbywa się niezależnie i
doprowadza do wytworzenia przypadkowych kombinacji
genów VDJ(łańcuch β) oraz VJ (łańcuch α) kodujących
różnorodne TCR.
TCR wiążą i odpowiadają najczęściej na antygeny
peptydowe powstałe z białek „pociętych” przez enzymy
hydrolityczne na małe fragmenty i połączone z cząst.
MHC w błonie kom.prezentującej antygen.
Głównym celem procesów zachodzących w grasicy jest
wytworzenie takich limfocytów T , które:
będą miały prawidłowo zbudowany receptor TCR(który
będzie rozpoznawać antygeny prezentowane własne
cząsteczki MHC),
nie będą rozpoznawały własnych antygenów.
Proces rearanżacji segmentów genów TCR doprowadza
do wytworzenia receptora TCR składającego się z
dwóch łańcuchów: α i β .Po reanżacji losowo
wybranych segmentów genów V , D ,J, z których
powstaje część zmienna (V) łańcucha β TCR, może
powstać wiele milionów różnych kombinacji.
Zanim rozpocznie się rearanżacja genów dla łańcucha
α ,dochodzi do sprawdzenia poprawności reanżacji
genów dla łańcucha β(czy w jej wyniku powstaje
prawidłowo zbudowane białko)-selekcja β.
Komórki nieprawidłowe ulegają apoptozie.
Po selekcji
β komórki zaczynają wytwarzać CD4 i CD8.
Wraz z pojawieniem się CD4 i CD8 dochodzi do
reanżacji genów kodujących TCR α.
W wyniku selekcji
β powstaje duża pula limfocytów
podwójnie dodatnich(CD4,CD8), których łańcuchy TCR
β mogą tworzyć pary z nowo powstającymi łańcuchami
TCR α.
W procesie selekcji pozytywnej dochodzi do wyłonienia
puli limfocytów T ,które maja prawidłowo wytworzony
receptor TCR oraz przez TCR potrafią rozpoznać obce
antygeny prezentowane przez własne cząsteczki MHC.
Selekcja negatywna prowadzi do usunięcia tych
limfocytów ,które są zdolne do rozpoznawania własnych
antygenów ze zbyt dużym powinowactwem.
W przebiegu selekcji pozytywnej dochodzi do restrykcji
MHC. Te limfocyty ,które będą rozpoznawać antygeny
prezentowane przez MHC klasy I , zachowują ekspresje
CD8,a te ,które maja wiązać antygeny w kontekście
MHC klasy II pozostają CD4.
Na limfocytach T oprócz TCR występują cząsteczki klasy
I, a także :CD2,CD3,CD4,CD5,CD7,CD8,CD28,CD154.
Tradycyjnie dzieli się limfocyty T na limfocyty T
pomocnicze(Th),limfocyty T cytotoksyczne(Tc) i limfocyty
T regulatorowe(supresorowe )(Treg).
W trakcie łączenia się TCR z antygenem
prezentowanym przez cząsteczki MHC,CD4 łączy się z
cząsteczką MHC klasy II , a CD8 z cząsteczką MHC
klasy I.
Limfocyty Th maja najczęściej cząsteczki CD4,a
limfocyty Tc
– cząsteczki CD8.
Limfocyty T pomocnicze wspomagają tak odpowiedź
typu humoralnego ,jak i komórkowego, i to zarówno
przez bezpośredni kontakt , jak i poprzez wydzielane
cytokiny.
Ułatwiają one aktywację ,proliferację i różnicowanie
limfocytów B , prekursorów limfocytów Tc ,a także
pobudzają makrofagi.
Limfocyty Th maja na swej powierzchni cząsteczki CD4 i
rozpoznają antygen prezentowany w połączeniu z
cząsteczkami MHC klasy II oraz obejmują subpopulacje
różniące się pod względem czynnościowym, z których
dwie zasadnicze to: limfocyty Th1 i Th2.
U ludzi limfocyty Th1wzmacniaja odpowiedź typu komórkowego ,np.
aktywują makrofagi(interferon ɣ) i limfocyty Tc (interleukina 2) ,a
także pobudzają wytwarzanie przeciwciał IgG1 i IgG3 aktywujących
dopełniacz i najskuteczniej pośredniczących w
immunogfagocytozie.
Limfocyty Th2 wspomagają głównie odpowiedź typu humoralnego:
-
wytwarzają interleukiny- czynniki wzrostu i różnicowania limfocytów
B , pobudzają wytwarzanie przeciwciał IgA , IgE i IgG4 i stymulują
odporność na poziomie błon śluzowo- surowiczych oraz wzrost i
różnicowanie komórek tucznych i eozynofilów , a tym samym
rozwój reakcji alergicznych.
Zabezpieczenia przed autoreaktywnymi limfocytami T są
bardzo istotne ,gdyż limfocyty T wspomagają nie tylko
odpowiedź typu komórkowego ,ale tez humoralnego i
autoreaktywne limfocyty B(te wymagają pomocy
limfocytów Th).
Bierne zabezpieczenie:
-
delecja limfocytów T i B rozpoznające autoantygeny już
w grasicy i szpiku.
-
stan anergii (braku reaktywności),gdy dziewiczy limfocyt
T rozpoznaje antygen na komórkach prezentujących ,ale
nie otrzymuje sygnału dodatkowego (kostymulacji).
Zabezpieczeniem czynnym przed autoagresją jest
aktywność regulatorowych limfocytów Treg. Określa się
je również limfocytami T supresorowymi (Ts).
Procesy ,w których uczestniczą limfocyty Treg:
-
hamowanie aktywności autoreaktywnych limfocytów T
- tolerancja na antygeny podane doustnie ,czyli tzw.
tolerancja pokarmowa,
-
tolerancja na zmienione antygeny nabierające cech
antagonistów,
-
rozwijająca się u pacjentów tolerancja na antygeny
związane z nowotworem,
.
-tolerancja na przeszczepy allogeniczne , tolerancja
transplantacyjna( w niektórych sytuacjach)
-
blokowanie eliminacji mikroorganizmów ,co sprzyja
przewlekłej infekcji ,ale również podtrzymuje aktywność
limfocytów pamięci
-
hamowanie nadmiernej ,uszkadzającej tkanki
odpowiedzi przeciwzakaźnej i reakcji nadwrażliwości,
ochrona płodu przed odrzucaniem przez układ
odpornościowy matki.
W chorobach nowotworowych próbuje się blokować
aktywność tych limfocytów i aktywować a nawet
namnażać je w chorobach autoimmunizacyjnych.
Spośród limfocytów do efektu cytotoksycznego zdolne
są :
-limfocyty T
αβ CD8+
-
niektóre limfocyty T αβ CD4+
-
limfocyty Tɣб
-limfocyty NKT
-
komórki NK
Limfocyty Tc CD8+,okreslane jako CTL , zabijają
komórki rozpoznające obce ,allogeniczne, cząsteczki
MHC klasy I lub antygeny połączone z własnymi
,autogenicznymi ,cząsteczkami MHC Klasy I
Główna rola CTL ,to niszczenie komórek zakażonych
przez wirusy i inne mikroorganizmy , a także niszczenie
komórek nowotworowych.
Cytotoksyczne limfocyty T CD4+ rozpoznają antygeny
prezentowane przez cząsteczki klasy II.
Limfocyty T rozpoznające komórkę zakażoną przez
wirusy mogą jednak również nie zabijając jej „wyleczyć”
ją , hamując replikację w niej wirusów(wydzielając INF-ɣ)
Limfocyty Tɣб uczestniczą w odpowiedzi przeciw
zakaźnej i w odpowiedzi przeciwnowotworowej , mogą
eliminować komórki poddane stresom i uszkodzone.
Komórki NKT stanowią u ludzi zdrowych zaledwie 0,2%
limfocytów , uczestniczą w odporności przeciwzakaźnej
,a także są w stanie zabić komórki nowotworowe(przez
wydzielanie zawartości ziaren) ,aktywują limfocyty TC
,komórki NK i makrofagi(przez wydzielany- INF-ɣ.)
Komórki NK -limfocyty mające właściwości
spontanicznego zabijania komórek docelowych
obejmujące niektóre komórki nowotworowe i komórki
zarażone wirusem,
uczestniczą również w nadzorze immunologicznym-
niszczą zmienione komórki organizmu ,których limfocyty
T nie są zdolne rozpoznać i eliminować.
Limfocyty B wytwarzane są głównie w szpiku
Najważniejszymi czynnikami transkrypcyjnymi
determinującymi różnicowanie w kierunku limfocytów B
są Pax5 i EBF.
Komórki, w których pojawia się Pax5,są określane jako
limfocyty pre-po-
B. Są to pierwsze komórki „skazane” na
dojrzewanie w kierunku limfocytów B.
W komórkach tych rozpoczyna się ekspresja genów,
których produkty uczestniczą w rearanżacji segmentów
genów dla składowych receptora immunoglobulinowego.
Limfocyty pro
–B , to komórki ,w których dochodzi do
pierwszych rearanżacji segmentów genów
immunoglobulinowych.
Na ich powierzchni pojawia się cząsteczka CD19(marker
wszystkich limfocytów B).
W błonie komórkowej zaczynają się również pojawiać
cząsteczki MHC klasy II oraz receptor zbudowany z
łańcuchów Igα(CD79a),Igβ(CD79b) oraz kalneksyny.
Łańcuchy Igα i Igβ są odpowiednikamiCD3 występującej
na limfocytach T, i uczestniczą w przekazywaniu
sygnałów przez BCR.W połączeniu z kalneksyną tworzą
receptor rozpoznający nieznany ligand.
W kolejnych etapach powstawania limfocytów B
odgrywa receptor immunoglobulinowy, przekazujący
komórkom sygnały warunkujące przeżycie.
Pojawienie się w cytoplazmie ,a następnie w błonie
komórkowej łańcucha ciężkiego jest oznaka przemiany
komórki pro -B w limfocyt pre -B
Dochodzi do wyłączenia allelicznego ,sprawdzania
funkcjonalności łańcucha ciężkiego.
Rozpoczyna się rearanżacja genów dla łańcucha
lekkiego
κ.
Zakończenie rearanżacji genów dla łańcucha lekkiego i
pojawienie się na powierzchni komórki dojrzałego
receptora immunoglobulinowego klasy IgM (IgM BCR)
są oznaka przemiany w niedojrzały limfocyt
.
Powstałe w ten sposób niedojrzałe limfocyty B mogą
opuszczać szpik, przedostawać się do krwioobiegu i
wędrować do obwodowych narządów limfatycznych.
Wytworzenie przez limfocyt łańcucha ciężkiego δ i
pojawienie się na powierzchni ,oprócz BCR IgM, także
receptora immunoglobulinowego IgD ,jest markerem
zakończenia dojrzewania.
Selekcja pozytywna-
sprawdzenie ,czy łańcuch ciężki
potrafi się łączyć z łańcuchem lekkim.
Selekcja negatywna-
usuniecie limfocytów autore-
aktywnych.
Oprócz receptorów BCR, na limfocytach występują
między innymi cząsteczki MHC klasy I i klasy II a także
:CD19,CD20,Cd21,CD22,CD32,Cd35,CD40,CD72,CD8
0,CD86.
Limfocyty B można podzielić na limfocyty B1 i limfocyty
B2
Limfocyty B1 wytwarzają głownie przeciwciała klasy IgM
,uczestniczą w odpowiedzi pierwotnej. Limfocyty te nie
różnicują się w komórki pamięci .Rozpoznają głównie
multimetryczne cukrowo-lipidowe antygeny bakterii ,a
rozpoznanie przez nie antygenu jest T niezależne.
Limfocyty B2 (konwencjonalne limfocyty B)powstają w
szpiku kostnymi za pomocą limfocytów Th wytwarzają
przeciwciała IgG , IgA ,IgE.
W przebiegu odpowiedzi immunologicznej limfocyty B
różnicują się w ośrodkach rozmnażania obwodowych
narządów limfatycznych w komórki plazmatyczne i
limfocyty B pamięci.
Limfocyty B pamięci wytwarzają przeciwciała, które
ulegaja ekspresji na ich powierzchni i zdolne są do
odpowiedzi na antygen dopiero po ponownym kontakcie
z takim samym antygenem.
Komórki plazmatyczne nie maja powierzchniowych
przeciwciał pełniących rolę receptorów dla antygenu.
Te komórki pełnią role „fabryk” produkujących i
wydzielających duże ilości przeciwciało tej samej
specyficzności co receptor dla antygenu występujący na
rodzicielskim, stymulowanym limfocycie B.
Limfocyty nie rezydują w obwodowych narządach
limfatycznych, lecz recyrkulują w obrębie organizmu
,dopóki nie zetkną się ze swoistym antygenem.
Krążyć mogą zarówno limfocyty pamięci ,jak i limfocyty
dziewicze.
Limfocyt T zasiedlają strefę przykorową , a limfocyty B
skupiają się w grudkach limfatycznych.
Limfocyty przedostaja się do węzłów limfatycznych przez
żyłki z wysokim śródbłonkiem i jeśli nie zostaną
zaktywowane przez antygen, to przez odprowadzające
naczynia limfatyczne przechodzą do przewodu
piersiowego i powracają do krwi.
Tkanki limfatyczne są strukturami dynamicznymi, w
których obrębie panuje ciągły ruch limfocytów T i B.
Limfocyty przemieszczają się również do tkanek
limfatycznych związanych z błonami śluzowymi (MALT).
Limfocyty stymulowane w jednym miejscu mogą
migrować przez krew do gruczołów ślinowych ,drogi
oddechowe i płciowe ,gdzie pełnią funkcje obronne w
błonach śluzowych związanych z tymi układami.
Limfocyty wyposażone są w cząsteczki adhezyjne ,które
przyłączają się do adresyn , występujących na
wyspecjalizowanych komórkach śródbłonka , co
powoduje ich zatrzymanie w danym miejscu.
Opuszczanie naczyń przez limfocyty odbywa się w kilku
etapach :toczenie się ,aktywacja ,ścisła adhezja
,diapedeza ( przeciskanie się między komórkami
śródbłonka , w poprzek ściany naczynia do tkanek) .
Dziękujemy za uwagę.