plik

Trzustka łączy w sobie dwa oddzielne układy
czynnościowe:



zewnątrzwydzielniczy: sok trzustkowy, wytwarzany
w komórkach nabłonkowych, wydzielany jest do jelita
przez przewód wyprowadzający



wewnątrzwydzielniczy:

hormony,

wytwarzane

w komórkach

wysp

trzustkowych

Langerhansa,

wydzielane są bezpośrednio do krwi

Wyspy trzustkowe Langerhansa:



grupy komórek o średnicy 75-300 µm



rozsiane w zewnątrzwydzielniczej tkance trzustki
(przede wszystkim w ogonie)



zaopatrywane licznymi naczyniami o szerokim świetle



stanowią 2-3% tkanki trzustki

Komórki wysp trzustkowych

Komórki

Charakterystyka

Masa

Hormon

słabo się barwią

70%

insulina, amylina

zawierają liczne

ziarnistości

20%

glukagon

10%

somatostatyna

PP (F)

polipeptyd

trzustkowy

Langerhans – odkrył grupy komórek w trzustce (1869)

Mering i Minkowski (1889)



wykazali, że usunięcie trzustki u psów wywołuje stan
chorobowy odpowiadający cukrzycy, oraz że wszczepienie
tkanki trzustki pod skórę powoduje ustąpienie wywołanych
objawów



nieudana próba osiągnięcia wyciągu z trzustki

Banting i Best (1921)



stwierdzili,  ze  substancja  czynna  (insulina)  zawarta  jest
w wyspach  Langerhansa,  a otrzymywane  w tradycyjny
sposób  wyciągi  nie  wykazują  działania,  gdyż  zostaje  ona
zniszczona przez enzymy trzustkowe przy sporządzaniu



przez

podwiązania

przewodu

wyprowadzającego

u zwierząt

doświadczalnych,

zniszczeniu

ulegała

wydzielnicza tkanka gruczołowa – z pozostałej tkanki udało
się uzyskać insulinę

Abel – otrzymał insulinę w formie krystalicznej (1926)

Sanger – ustalił sekwencję aminokwasową insuliny (1954)

Insulina:



polipeptyd składający się z dwóch łańcuchów:

o łańcuch A -21 aminokwasów
o łańcuch B- 30 aminokwasów (połączone ze sobą

dwoma mostkami dwusiarczkowymi)



osoczowy okres półtrwania: 10 min



połowiczny czas działania: 40 min



rozkład odbywa się głównie w wątrobie i nerkach



trzustka zawiera około 80 IU insuliny, z czego dziennie
wydzielana jest mniej więcej połowa

Bodźce uwalniające insulinę:



wzrost stężenia glukozy we krwi (główny bodziec)



wzrost stężenia aminokwasów (np. argininy, lizyny),
wolnych kwasów tłuszczowych i niektórych hormonów
przewodu pokarmowego (w szczególności tzw.
inkretyn) we krwi



glukagon (w dużych dawkach)



GIP (żołądkowy pepty hamujący)



GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1)

Bodźce hamujące uwalnianie insuliny:



somatostatyna



adrenalina

Ilość wydzielanej insuliny jest modulowana przez
autonomiczny układ nerwowy:



impulsacja z części przywspółczulnej i pobudzenie
receptorów β

części współczulnej wzmaga uwalnianie



pobudzenie receptorów α

hamuje wydzielanie

Uwolnienie insuliny następuje na skutek:



wzrostu stężenia glukozy we krwi



wzmożonego utleniania glukozy w komórkach β



zwiększonego wytwarzania ATP



zamknięcia kanałów potasowych zależnych od ATP



zmniejszenia przepuszczalności błony dla potasu



spadku potencjału spoczynkowego z -65 do -30mV



aktywacji zależnych od napięcia kanałów wapniowych



napływu

jonów

wapnia

przestrzeni

zewnątrzkomórkowej

uruchomieniu

procesu

egzocytozy

Insulina:



hormon anaboliczny (zwiększający wzrost)



prowadzi do obniżenia stężenia glukozy we krwi
o  poprawia wychwyt glukozy i aminokwasów
o  wzmaga oksydacyjny rozkład glukozy
o  zwiększa  glikogenezę  w  wątrobie  i  mięśniach  oraz

zapobiega glikogenolizie

o wzmaga wytwarzanie tłuszczów z glukozy
o hamuje przekształcanie białek w glukozę



wpływa na metabolizm tłuszczów
o zwiększa syntezę triglicerydów

 przez aktywację osoczowych lipaz lipoproteinowych

zwiększa wnikanie WKT do komórek, gdzie są odkładane
w postaci triglicerydów (tłuszcz zapasowy)

 na skutek nasilenia przemiany glukozy do acetylo-CoA

o przeciwdziała mobilizacji i rozkładowi tłuszczów
o hamuje lipolizę w wątrobie



nasila dokomórkowe wnikanie jonów potasu



zmniejsza

kataboliczne

działanie

glukokortykosteroidów

i hormonów tarczycy



oddziaływanie hormon-receptor prowadzi do:

o autofosforylacji wewnątrzkomórkowych struktur

receptora (receptor nabiera właściwości kinazy
tyrozynowej)

o fosforylacji substratów (m.in. substratu receptora

insulinowego 1 i 2) i aktywacji enzymów biorących
udział w przemianie materii w kom. efektorowych



w komórkach tkanki tłuszczowej i mięśni kompleks
insulina-receptor powoduje:

o przemieszczenie

preformowanych

białek

transportujących glukozę (GLUT) z pęcherzyków
cytoplazmatycznych do błony komórkowej

o przyspieszenie transportu glukozy



u ludzi z prawidłową przemianą materii występuje
nadmiar receptorów insulinowych dzięki czemu do
wywołania

maksymalnego

efektu

wystarczy

pobudzenie tylko ich części



podwyższone

stężenie

insuliny

prowadzi

w następstwie internalizacji receptorów do spadku ich
liczby (down regulation), nadwaga także prowadzi do
zmniejszenia gęstości receptorów insulinowych

Glukagon



polipeptyd złożony z 1 łańcucha- 29 aminokwasów



okres półtrwania: kilka minut



średnie stężenie glukagonu we krwi wynosi 43 ρmol/l

Regulacja uwalniania



uwalnianie glukagonu z komórek α pobudzają:
o  hipoglikemia
o  wzrost stężenia aminokwasów w osoczu
o  wysiłek fizyczny, stres
o  podrażnienie nerwu błędnego
o  pobudzenie receptorów β-adrenergicznych



hamujący wpływ na wydzielanie wywierają:
o  hiperglikemia
o  agoniści receptorów α-adrenergicznych
o  insulina
o  inkretyna
o  somatostatyna

Glukagon bierze udział w regulacji stężenia glukozy we
krwi, działając antagonistycznie w stosunku do insuliny:



wzmaga glikogenolizę w wątrobie (ale w przeciwieństwie
do adrenaliny, nie wzmaga jej w mięśniach)



zwiększa w wątrobie glukoneogenezę z aminokwasów
i mleczanu



zwiększa utlenianie kwasów tłuszczowych



zwiększa tworzenie ciał ketonowych w wątrobie



wzmaga lipolizę w tkance tłuszczowej



zwiększa proteolizę (która dostarcza aminokwasów do
glukoneogenezy)

Mechanizm działania:



reakcja między hormonem i sprzężonym z białkiem G
receptorem błonowym



aktywacja cyklazy adenylanowej i tworzenie cAMP



fosforylacja enzymów prowadząca do właściwych
efektów metabolicznych

Zastosowanie:



leczenie groźnej dla życia hipoglikemii
o w przypadku hipoglikemii u chorych na cukrzycę

typu  1  (w  odróżnieniu  od  pacjentów  z  cukrzycą
typu  2)  –  glukagon  wykazuje  słabe  działanie
hiperglikemiczne  i  wówczas  dla  uzupełnienia
działania glukagonu niezbędne jest podanie glukozy



hamowanie

perystaltyki

podczas

diagnostyki

radiologicznej przewodu pokarmowego



stany skurczowe zwieracza wpustu



zatrucia lekami blokującymi receptory β-adrenergiczne

Hipoglikemia: gdy stężenie cukru we krwi (oznaczane
metodą enzymatyczną) spadnie < 2,5 mmol/l (45 mg/dl)

Podział:



hipoglikemia egzogenna:
o powstrzymywanie się od jedzenia
o nieprawidłowe podawanie insuliny lub doustnych

leków przeciwcukrzycowych

o nadużywanie alkoholu



hipoglikemia endogenna:
o obecność wyspiaka (insulinoma)
o ciężkie

schorzenia

wątroby

zaburzeniami

glukoneogenezy

o wrodzone choroby metaboliczne z defektami

enzymów

o niedoczynność przysadki i kory nadnerczy
o wzmożone zużycie glukozy spowodowane ciężką

pracą fizyczną lub glukozurią

Objawy hipoglikemii:



autonomiczne  (uwarunkowane  aktywacją  autonomicznego
układy nerwowego):
o  niepokój, uczucie lęku
o  kolatanie serca
o  nudności
o  dreszcze
o  wilczy głód
o  pocenie się



neuroglikopeniczne

(spowodowane

niedostatecznym

zaopatrzeniem mózgu w glukozę):
o  osłabienie
o  zaburzenie snu i myślenia
o  splątanie
o  zaburzenia widzenia
o  zawroty głowy
o  kurcze mięśniowe

Bardzo niskie stężenia glukozy (<1,95 mmol/l lub 35 mg/dl)

prowadza do wstrzału hipoglikemicznego ( śpiączki

hipoglikemicznej).

Przeciwwskazania:



guz chromochłonny rdzenia nadnerczy (nagły wzrost
ciśnienia krwi, spowodowany uwolnieniem amin
katecholowych z guza)



guz trzustki (dożylne podanie początkowo powoduje
zwiększenie stężenia glukozy we krwi, a następnie
wskutek pobudzenia wydzielania insuliny powoduje
hipoglikemię wymagającą podania glukozy)

Działanie:



zwiększa stężenie glukozy we krwi poprzez hamowanie
wydzielania insuliny oraz zwiększanie glikogenolizy
w wątrobie



obniża ciśnienie krwi (ale nie jest stosowany
w schorzeniach kardiologicznych)

Po podaniu doustnym występuje hiperglikemiczne
działanie lecz nie występuje działanie hipotensyjne.

Mechanizm działania



otwarcie kanałów potasowych (zależnych od ATP)
w komórkach mięśni gładkich oraz w trzustce



depolaryzacja komórek wysp trzustki, a konsekwencji
zahamowanie uwalniania insuliny

Zastosowanie:



ciężka idiopatyczna hipoglikemia u niemowląt i dzieci



hipoglikemia

dorosłych,

spowodowana

nowotworami trzustki

Ponadto Janiec podaje, że ze względu na działanie hipotensyjne
stosowany jest w przełomach nadciśnieniowych z:



ostrą niewydolnością krążenia



wylewem do mózgu



kłębuszkowym zapaleniem nerek

Mütschler co prawda twierdzi, że w schorzeniach kardiologicznych nie
jest stosowany, ale tak de facto te powyższe stany nie są ściśle
kardiologiczne… (?)

Cukrzyca



zespół

chorobowy

charakteryzujący

się

(bez/względnym)

niedoborem

insuliny

współistniejącą przewlekłą hiperglikemią i będącymi
tego następstwem zaburzeniami przemiany materii
oraz uszkodzeniem narządów



stężenie glukozy w krwi pełnej na czczo >6,15 mmol/l
lub >110 mg/dl



bezwzględny niedobór: gdy trzustka wskutek
zniszczenia komórek wysp Langerhansa nie jest już
w stanie wydzielać insuliny



względny niedobór

o wytwarzanie insuliny jest zbyt małe w stosunku

do potrzeb

o działanie insuliny jest osłabione w przez

przeciwciała przeciwinsulinowe

o liczba receptorów w narządach efektorowych jest

zmniejszona

o występuje defekt receptora insulinowego albo

sprzężonego

receptorem

wewnątrzkomórkowego przekazywania sygnałów
(defekt postreceptorowy)



najczęstsze i najistotniejsze pod względem swoich
następstw zaburzenie przemiany materii



choruje na nią 5-8% ludności i jest tendencja
wzrostowa



nieprawidłowa tolerancja glukozy dotyczy 16%
społeczeństwa

Wyróżniamy:



cukrzycę typu 1



cukrzycę typu 2



inne rodzaje cukrzycy (typ 3)



cukrzycę ciężarnych



cukrzyca typu 1
o A

→

uwarunkowana

czynnikami

immunologicznymi

o B → idiopatyczna



dawniej stosowane nazwy
o młodzieńcza
o insulino zależna (IDDM)



jest spowodowana brakiem insuliny i powstaje na
skutek zniszczenia przez przeciwciała komórek β wysp
Langerhansa w trzustce



szybko nasila się niedobór insuliny, aż do całkowitego
braku jej wydzielania



niezbędne jest leczenie substytucyjne insuliną



cukrzyca typu 2

o typ 2a → bez otyłości (20%)
o typ 2b → z otyłością (80%)



dawniej stosowane nazwy

o wieku starczego
o insulino niezależna (NIDDM)



90% spośród wszystkich typów



progresja zaburzeń jest znacznie wolniejsza niż w typie 1



zazwyczaj jest tylko względny niedobór insuliny
(oporność na insulinę)



prawdopodobieństwo

dziedziczenia

(inaczej

niż

wg wcześniejszych  poglądów)  jest  znacznie  większe  niż
w typie 1
o  nie stwierdzono związku z układem HLA
o  dziedziczenie ma charakter wielogenowy

decydującą

rolę

jako

czynniki

wyzwalające

odgrywają nadmierne odżywianie i nadwaga oraz
brak aktywności fizycznej

Będące następstwem



wad genetycznych

o zaburzenia komórek β (np. cukrzyca MODY)
o zaburzenia działania receptora insulinowego



schorzeń zewnątrzwydzielniczej części trzustki



endokrynopatii (np. akromegalia, zespół Cushinga)



działania

leków

środków

chemicznych

(np. glikokortykosteroidy, tiazydy)



czynniki genetyczne
o HLA np. DR3, DR4 (natomiast DR2 ma wpływ

ochronny) → dotyczy cukrzycy typu 1

o decydujące

znaczenie

mają

czynniki

immunologiczne - autoimmunizacja i niszczenie
komórek β wysp Langerhansa przez limfocyty T



czynniki egzogenne
o mogą wywołać autoimmunizację
o wirus

Coxackie

lub

świnki:

już

przed

wystąpieniem

objawów

choroby

można

stwierdzić przeciwciała przeciw komórkom β,
insulinie

białku

wysp

trzustkowych

dekarboksylazie glutaminianowej, która jest
bardzo podobna pod względem budowy do białek
wirusa Coxackie

o szkodliwe czynniki środowiska

Wstępną fazą pełnoobjawowej cukrzycy typu 2 jest tzw.
zespół metaboliczny (zespół X):



objawy

o  otyłość
o  hiperglikemia
o  insulinooporność
o  nadciśnienie
o  dyslipidemia
o  trombofilia



w Polsce u 5-9 mln ludzi



zaburzenia wydzielania insuliny
o zaburzenie przekształcania proinsuliny w insulinę
o pulsacyjne wydzialanie insuliny



insulinooporność komórek docelowych - tkanki
wrażliwe na insulinę (wątroba, mięśnie i tkanka
tłuszczowa) reagują w mniejszym stopniu na insulinę



pomimo hiperglikemii w wątrobie nie jest hamowana
glukoneogeneza i uwalnianie glukozy do krwi



amylina- polipeptyd wydzielany z insuliną, blokuje
działanie insuliny w wątrobie i mięśniach



na początku choroby stwierdza się zwiększone
wydzielanie insuliny, mające na celu utrzymanie
prawidłowego poziomu glukozy we krwi



w późniejszych stadiach może ulec wyczerpaniu
zdolność komórek β trzustki do pełnienia swojej funkcji
→ stężenie insuliny obniża się wtedy do normy,
a stężenie glukozy wzrasta



cukrzyca w przebiegu ciąży



gdy u kobiety po raz pierwszy stwierdzi się
hiperglikemię podczas ciąży



jeżeli nie rozpocznie się leczenia zwiększa się ryzyko
o  stanu przedrzucawkowego
o  wielowodzia
o  porodów przedwczesnych
o  zwiększonej masy ciała noworodka po urodzeniu
o  śmiertelności wśród noworodków

Zaburzenia

Prowadzą do

Z następującymi

objawami

Metabolizmu cukrów

wskutek upośledzonego

zużytkowania glukozy,

wzmożonej glukoneogenezy

i glikogenolizy

Hiperglikemii,

glikozurii

Poliurii, polidypsji,

świądu narządów

płciowych,

odwodnienia

Metabolizmu tłuszczów

wskutek hamowania syntezy

lipidów, zwiększonej lipolizy

i wzmożonego tworzenia ciał

ketonowych

Hiperlipidemii,

hiperketonemii,

ketonurii, kwasicy

ketonowej

Nudności, wzbudzenia

odruchu wymiotnego,

zmniejszenia masy

ciała, zapachu

acetonu

w wydychanym

powietrzu

Metabolizmu białek wskutek

wzmożonego rozkładu

białek, zwiększonej

glukoneogenezy,

zmniejszonej syntezy białek

Hiperglikemii,

glikozurii,

aminoacydurii,

wzrostu stężenia

produktów

przemian

azotowych we krwi

Adynamii,

zmniejszenia masy

ciała, zaniku mięśni



wzmożona lipoliza w tkance tłuszczowej, wątrobie
i mięśniach → wzrost stężenia WKT w osoczu



w  ciężkich  przypadkach  w  wyniku  zwiększonego
rozkładu  kwasów  tłuszczowych  i  ograniczonego
utleniania  acetylo-  CoA  powstaje  acetooctan,  który
w następstwie  redukcji  zostaje  przekształcony  w  β-
hydroksymaślan,

wskutek

dekarboksylacji

w aceton- ciała ketonowe



w  następstwie  zwiększonej  dostępności  kwasó o
tłuszczowych  w  wątrobie  wzrasta  również  tworzenie
lipoprotein  bogatych  w  TG,  a  to  prowadzi  do
zwiększenia zawartości lipoprotein we krwi

Śpiączka cukrzycowa (coma diabeticum)



najcięższa postać ostrych zaburzeń przemiany materii w
przebiegu cukrzycy, w której stwierdza się ekstremalne
zaburzenia zużytkowania glukozy

Wyrózniamy dwie postacie:



śpiączka z kwasicą ketonową
o  80-90% przypadków
o  głównie w przebiegu cukrzycy typu 1
o  wydalanie  kwasów  w  postaci  soli  soodowych

i potasowych prowadzi do utraty Na

i K

o utrata glukozy z moczem powoduje diurezę

osmotyczną prowadzącą do utraty wody

o zmniejszenie ukrwienia mózgu z hipoksją



śpiączka hiperosmolarna
o głównie w przebiegu cukrzyca typu 2
o ilość insuliny wystarcza do tego, żeby zapobiec

tworzeniu się ciał ketonowych

stężenie glukozy przekracza 6g/l i jest wyraźnie
większe niż w przebiegu cukrzycy z kwasicą



śpiączka  cukrzycowa  powstaje  zazwyczaj  stopniowo
i jest poprzedzona stadium objawów prodromalnych
o  utrata apetytu
o  nudności, wymioty
o  osłabienie siły mięśniowej
o  senność
o  nadmierne pragnienie



podczas śpiączki
o  skóra, śluzówki i język są suche
o  gałki oczne miękkie
o  oddech  spowolniony  i  pogłębiony  (wydychane

powietrze o zapachu acetonu u pacjentów
z kwasicą ketonową)



ich główną przyczyną jest hiperglikemia



glukoza, szczególnie w wyższym stężeniu może wejść
w nieenzymatyczną reakcję z szeregiem endogennych
białek, również Hb - zmiana ich struktury i funkcji



im niższa HbA

, tym lepsza kontrola cukrzycy

u pacjenta (pożądana wartość <6,5%)



do późnych powikłań należą:

o mikroangiopatia (swoista dla cukrzycy)

 nefropatia
 retinopatia

o  neuropatia
o  makroangiopatia (nieswoista dla cukrzycy)
o  zespół  stopy  cukrzycowej  (wskutek  zmian

mikro- i makroangiopatycznych oraz neuropatii)

o powikłania kostne, stawowe i skórne (np.

wypryski, zakażenia bakteryjne i grzybicze)



dyslipoproteinemia

→ miażdżyca tętnic →

niespecyficzna

makroangiopatia

→ zaburzenia

ukrwienia serca, mózgu i tkanek obwodowych



nieenzymatyczna  glikozylacja  białek  → pogrubienie
błony  podstawnej i błony wewnętrznej  w  naczyniach
końcowych  →  specyficzna  mikroangiopatia  →
retinopatia,

ślepota,

polineuropatia,

zaćma,

stwardnienie kłębuszków nerkowych, niewydolność
nerek

→

nadciśnienie

→

niespecyficzna

makroangiopatia



gromadzenie sorbitolu → osmotyczne uszkodzenie
komórek, pęcznienie komórek → polineuropatia,
zaćma



Nefropatia cukrzycowa



proteinuria



nadciśnienie



postępująca niewydolność nerek w następstwie
stwardnienia kłębuszków nerkowych



jedna z głównych przyczyn niewydolności nerek
wymagającej dializoterapii



Retinopatia cukrzycowa
o  mikrotętniaki
o  zamknięcie światła naczyń włosowatych
o  uwarunkowane  hipoksją  tworzenie  nowych

naczyń w siatkówce wiąże się, z powodu ich
kruchości, z niebezpieczeństwem krwawień
i następczego powstania ślepoty



odpowiada miażdżycy tętnic u ludzi niechorujących na
cukrzycę
o większe nasilenie,
o pojawia się wcześniej i częściej niż zmiany

występujące w populacji ogólnej



czynnik predysponujący → zespół metaboliczny



często dochodzi do
o  zawałów mięśnia sercowego,
o  rozwoju miażdżycy zarostowej tętnic
o  udarów mózgu



z powodu współistniejącej neuropatii w wielu
przypadkach chorzy nie odczuwają bólu typowego dla
zaburzeń ukrwienia np. w przebiegu choroby
niedokrwiennej serca → nieme niedokrwienie



następstwo mikroangiopatii



u 60-90% chorych n a cukrzycę



najczęściej  rozwija  się  polineuropatia  obwodowa
z dominującymi zaburzeniami czucia
o  parestezje
o  drętwienie
o  nocne kurcze mięśni łydek
o  zanik odruchów



rzadziej występują zaburzenia motoryczne
o osłabienie mięśni
o niedowłady



lub neuropatia autonomicznego układu nerwowego
o  zaburzenia perystaltyki przewodu pokarmowego
o  ortostatyczne spadki ciśnienia
o  zaburzenia rytmu serca
o  impotencja

Stopa cukrzycowa



atroficzne, wrzodziejące i zgorzelinowe zmiany skórne
z wtórnymi powikłaniami
o nadkażenie
o zapalenie szpiku i kości



przyczyny
o 60% → zakażenie
o 25%

→

zaburzenia

neuro-wegetatywno-

niedokrwienne

o u pozostałych zaburzenia makroangiopatyczno-

niedokrwienne,

które

stosunkowo

często

wymagają amputacji kończyny