WYKŁAD 12
LEKI STOSOWANE W CHOROBIE WIEŃCOWEJ
Choroba wieńcowa:
§
choroba wieńcowa stanowi obraz kliniczny, na który składają się:
ü
zawał serca
ü
dusznica bolesna
ü
ostra niewydolność wieńcowa bez objawów zawału
ü
nagła śmierć serca
§
choroba wieńcowa spowodowana jest niedostatecznym ukrwieniem mięśnia sercowego na skutek zaburzenia
regulacji nerwowej krążenia wieńcowego przy współistniejącej miażdżycy tętnic wieńcowych lub niekiedy
zmian anatomicznych tętnic wieńcowych – miażdżycy tętnic wieńcowych przypisuje się największą rolę w
wywoływaniu choroby wieńcowej
§
wskutek zmniejszonego przepływu kwi przez naczynia wieńcowe serce jest niedostatecznie zaopatrywane w
tlen i substancje energetyczne
§
możliwości usunięcia objawów niedotlenienia mięśnia sercowego:
ü
zwiększenie przepływu wieńcowego wskutek rozszerzenia naczyń i zmniejszenia oporów
obwodowych bez ogólnego zmniejszania ciśnienia krwi
ü
zmniejszenie przemiany mięśnia sercowego tj, zmniejszenie zużycia tlenu przez serce
Podział leków stosowanych w chorobie wieńcowej:
§
w leczeniu choroby wieńcowej zastosowanie znalazły:
ü
azotyny i azotany
ü
metyloksantyny i pochodne pirymidyny
ü
związki adenozynowe
ü
N-aryloalkilowe pochodne fenyloetyloaminy
ü
benzopireny oraz benzofurany
ü
związki różne
1. Azotyny i azotany
§
działanie azotynów i azotanów w dusznicy bolesnej polega na rozszerzaniu naczyń wieńcowych, ujemnym
wpływie na intensywność czynności serca zmniejszającym częstość i siłę skurczu serca
§
azotyny alkilowe działają szybciej i krótkotrwalej niż estry kwasu azotowego – uważa się, że właściwe działanie
wywierają jony NO
2-
, a jony NO
3-
działają do redukcji do azotynów
§
azotany rozszerzają również naczynia bezpośrednio
§
nie mają one znaczenia jako leki stałego używania ze względu na krótkotrwałość działania oraz przyzwyczajenie
organizmu
§
niektóre estry kwasu azotowego są stosowane łącznie z innymi lekami rozszerzającymi naczynia wieńcowe lub
lekami uspokajającymi
Najczęściej stosowane leki z grupy azotynów i azotanów:
NaNO
2
– azotyn sodowy (Natrium nitrosum) – podawany doustnie oraz podskórnie +
oraz
azotan amylu
Amylum nitrosum
wziewny
nitroglicerinum
triazotan glicerolu
podjęzykowy
tetraazotan
pentaerytrylu
Pentaerithirolum
doustny
diazotan izosorbitolu
Isoket
podjęzykowy, doustny
2. Metyloksantyny i pochodne pirymidyny
§
charakteryzują się one krótkim i słabym działaniem – teofilina oraz aminofilina stosowane jedynie jako środki
pomocnicze
§
siła działania i czas trwania wzrastają wśród pochodnych metyloksantyn
CH
C
H
3
C
H
3
CH
2
CH
2
O N O
CH
2
C
H
3
CH CH
2
O N O
CH
3
H
2
C
H
2
C
H
2
C
O
O
O
NO
2
NO
2
NO
2
H
2
C
H
2
C
H
2
C
O
CH
2
O
NO
2
NO
2
CH
2
O
O
NO
2
NO
2
O
O
H
H
O NO
2
H
O
O
2
N
H
Najważniejsze pochodne metyloksantynowe stosowane w leczeniu choroby wieńcowej:
a. Nikotynian ksantynolu, Sadanin, Klopanin
§
jest to pochodna teofiliny podstawiona w pozycji 7
§
związek bardzo łatwo rozpuszcza się w wodzie
§
w małym stopniu rozszerza naczynia wieńcowe, zmniejsza opory na obwodzie krążenia, powoduje
ekonomiczną pracę serca, zmniejsza stężenie cholesterolu we krwi – zmniejsza zagrożenie
miażdżycowe
§
dodatkowo poprawia ukrwienie naczyń włosowatych i oddychanie tkankowe (wpływ kwaus
nikotynowego)
§
stosowany w zaburzeniach krążenia wieńcowego
nikotynian ksantynolu
nikotynian-7-(3’N-metylo-N-hydroksyetylo)-amino-2’-hydroksypropylo) teofiliny
b. Dipirydamol, Curantyl, Persantin
§
już w małych dawkach powoduje znaczne i dość długotrwałe zwiększenie przepływu przez naczynia
wieńcowe
§
duże przekroczenie dawki leczniczej powoduje rozszerzenie naczyń obwodowych i obniżenie
ciśnienia krwi, w wyniku czego przepływ wieńcowy maleje
§
stosowany przez dłuższy czas zmniejsza także stężenie lipidów i cholesterolu we krwi
§
łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, jest mało toksyczny, nie kumuluje się, wydala się wraz z
kałem częściowo w formie niezmienionej, częściowo w postaci glukuronianów i siarczanów
§
jest stosowany w skojarzeniu z innymi lekami tej grupy (np. azotynami), z glikozydami naparstnicy i
barbituranami
Dipirydamol
2,6-dietanoloamino-4,8-dipiperydyno-pirymidyno-5,4-pirymidyna
3. Pochodne adenozyny
§
spośród nukleotydów jako substancja rozszerzająca naczynia wieńcowe stosowana jest adenozyna
§
powoduje ona krótkotrwałe, lecz znaczne zwiększenie przepływu krwi przez naczynia wieńcowe – podobnie
działa ester fosforowy adenozyny, ADP oraz ATP
§
w leczeniu choroby wieńcowej stosuje się zarówno
adenozynę, jak i jej estry fosforanowe – dodatkowo
wykorzystanie znalazły wyciągi z mięśni prążkowanych
zwierząt stałocieplnych, zawierające mieszaninę tych
związków
N
N
N
N
CH
3
O
C
H
3
O
H
2
C
CH
OH
CH
2
N
+
H
CH
3
CH
2
CH
2
OH
x
N
COO (-)
N
N
N
N
N
N
N
N
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
OH
OH
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
O
H
O
H
N
N
N
N
H
O
OH
OH
H
H
CH
2
OH
H
H
4. Pochodne N-aryloalkilowe fenyloetyloaminy
Najważniejsze leki stosowane w chorobie wieńcowej:
a. Prenylamina, Segontin, Corontin
§
lek stosowany jest jako środek w chorobie wieńcowej w postaci mleczanów
§
zwiększa on przepływ przez naczynia wieńcowe, wydatnie wpływa na ekonomiczną pracę serca m.in.
poprzez nieswoiste blokowanie pobudzające działania układu współczulnego (zmniejszenie stężenia
amin katecholowych, które powodują zwiększanie pochłaniania tlenu) – ostatecznie zmniejsza się
zapotrzebowanie na tlen i zwiększa rezerwa tlenowa
§
dodatkowo działa uspokajająco
Prenylamina
N-(3,3-difenylopropylo-α-metylofenyloetyloamina
b. Werapamil, Isoptin
§
podobnie jak prenylamina osłania mięsień sercowy przed bodźcami układu współczulnego i
działaniem amin katecholowych, zmniejsza metabolizm fosforanów
§
doprowadza do znacznego i długotrwałego rozszerzenia naczyń wieńcowych przez co zwiększa się
przepływ krwi, wskutek czego poprawia się zaopatrzenie serca w tlen
§
jako antagonista jonów wapniowych ogranicza rozszczepianie połączeń fosforanowych bogatych w
energię, co przyczynia się do polepszenia wydajności serca oraz przeciwdziała niektórym postaciom
arytmii
§
jest to lek mało toksyczny, łatwo wchłanialny z przewodu pokarmowego
Werapramil
2(3’4’-dimetoksyfenylo)-2-izopropylo-5-(N-metylo-N-3”4”-dimetoksyfenyloamino)-waleronitryl
5. Benzopirany i benzofurany
Najważniejsze leki stosowane w chorobie wieńcowej:
a. Kelina
§
wyodrębniona z rośliny Ammi vis naga (Umbelliferae)
§
wykazuje działanie rozszerzające na naczynia wieńcowe
§
punkt uchwytu stanowią mięśnie gładkie – występuje również
działanie ogólne spazmolityczne na oskrzela, przewód
pokarmowy, macicę i drogi moczowe
§
zwiększa przepływ wieńcowy 3-4krotnie silniej od aminofiliny
§
działania niepożądane: wywołuje zawroty głowy, nudności,
zaburzenia w przewodzie pokarmowym
kelina
5,8-dimetoksy-2-metylo-4’5’-furochromon-6,7
CH
3
H
2
N
+
CH
2
CH
2
HC
x
C
H
3
CH
COO-
OH
Cl (-)
CH
3
HN
+
CH
2
CH
2
O
O
C
H
3
C
H
3
CH
3
C
CN
CH
CH
3
C
H
3
O
O
CH
3
CH
3
x
O
O
O
C
H
3
O
CH
3
O
CH
3
b. Karbochromen, Carbochrom, Intenkordin
§
lek ma wybiórcze działanie rozszerzające na naczynia krwionośne, zwiększa przepływ krwi 2-krotnie
§
mechanizm działania karbochromenu polega na blokowaniu fosfodiesterazy, wynikiem czego jest
zahamowanie rozpadu cAMP
§
dodatkowo lek ten hamuje transport wolnych kwasów tłuszczowych do komórek serca, co powoduje
wykorzystanie glukozy w metabolizmie mięśnia sercowego i poprawia bilans tlenowy
§
długotrwałe stosowanie leku zapewnia stopniowe zwiększenie podaży tlenu do mięśnia sercowego,
zwiększa wydajność jego pracy i może zapobiegać napadom dusznicy bolesnej
§
stosowany jest do długotrwałego leczenia w zaburzeniach krążenia wieńcowego, miażdżycy naczyń,
w stanach przed- i pozawałowych
§
podawany bywa w lekach złożonych z glikozydami naparstnicy, barbituranami oraz lekami
psychotropowymi
Karbachromen
chlorowodorek 3-dietyloaminoetylo-4-metylo-7-etoksy-karboksy-metoksykumaryny
c. Amiodaron, Cardaron
§
stosowany jest w niemiarowości przedsionkowej
Amiodaron
chlorowodorek 2-butylo-3-(3’5’-dijodo-4’-dietyloaminoetoksybenzoilo)-benzofuranu
6. Inne leki stosowane w chorobie wieńcowej
Najważniejsze leki stosowane w chorobie wieńcowej:
a. Nifedypina, Adalat, Cordafen, Corinfar
§
nifedipina hamuje dopływ jonów wapniowych do mięśnia sercowego, zmniejsza więc kurczliwość
zarówno serca, jak i naczyń wieńcowych
§
ostatecznie zmniejsza zapotrzebowanie na tlen, a zwiększa transport tlenu przez rozszerzenie naczyń
(wskutek zmniejszenia oporu naczyniowego)
§
poprawia także bilans energetyczny i tolerancję serca na niedobór tlenu przez zmniejszenie zużycia
bogato energetycznych fosforanów
§
dodatkowo w niewielkim stopniu blokuje receptory β-adrenergiczne w sercu
Nifedypina
ester dimetylowy kwasu 2,6 dimetylo–4-nitrofurylo–4-dihydropirydyno–3,5-dikarboksylowego
Inne leki stosowane w chorobie wieńcowej: Dilazepam, gapi komina, lidoflazyna, molsidomina
O
O
CH
2
C
O
O
H
5
C
2
CH
3
CH
2
CH
2
HN
+
C
2
H
5
C
2
H
5
x
Cl-
x
Cl (-)
Amiodaron, Cardaron
CH
2
CH
2
HN
+
C
2
H
5
C
2
H
5
O
C
O
O
(CH
2
)
3
CH
3
CH
3
K
+
N
H
C
H
3
C
H
3
C
C
O
O CH
3
O
OH
NO
2
Cordafen, Corinfar
LEKI PRZECIWMIAŻDZYCOWE
Leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi (antiatheromatica)
Miażdżyca
§
miażdżyca jest zespołem polegającym na gromadzeniu w błonie wewnętrznej tętnic lipidów, metabolitów
węglowodanów oraz nowotworzeni tkanki łącznej włóknistej i odkładaniu wapnia
§
zmiany te wiążą się ze zmianami w błonie środkowej tętnic
§
owrzodzenia miażdżycowe, krwotoki śródścienne i odkładanie włókniaka na powierzchni zmian
miażdżycowych przyczyniają się do zwężenia lub zamknięcia światła tętnicy
§
do czynników uczestniczących w powstawaniu miażdżycy zalicza się:
ü
zaburzenia krzepliwości krwi
ü
zaburzenia metabolizmu lipidów i hiperlipidemię
ü
zmiany metabolizmu w ścianie tętnic
ü
nadciśnienie tętnicze
ü
palenie tytoniu
ü
hiperglikemia
ü
otyłości i zmniejszona aktywność fizyczna
ü
ujemne czynniki psychospołeczne
§
stosowanie leków p/miażdżycowych ma na celu:
ü
zmniejszenie stężenia lipidów przez ich wiązanie we krwi lub rozpad i przyspieszone wydalanie z
organizmu
ü
zmniejszenie wchłaniania lipidów w przewodzie pokarmowym
ü
hamowanie biosyntezy cholesterolu w wątrobie
1. Kwas nikotynowy i jego estry
§
kwas nikotynowy wykazuje działanie hipolipemiczne – hamuje on uwalnianie kwasów tłuszczowych z tkanki
tłuszczowej, hamuje biosyntezę cholesterolu oraz przyspiesza wydalanie obojętnych steroli wraz z kałem
§
aktywność tę wykazuje wolny kwas nikotynowy oraz jego sole: sodowa i glinowa, natomiast nieczynne są
metabolity m.in. amid kwasu nikotynowego
§
dla opóźnienia biotransformacji kwasu nikotynowego w lecznictwie stosuje się jego estry, najczęściej
wieloalkoholi, jak ester mezoinozytolowy (Hexanicit)
§
oprócz przedłużonego działania, estry wykazują również słabsze działanie toksyczne, jak podrażnienie skóry
czy jej zaczerwienienie:
N
O
OH
OR
OR
OR
OR
OR
OR
N
C
O
R =
kwas nikotynowy
hexanicit
ester mezoinozytolowy kwasu nikotynowego
heksapirydyno-3-karboksylan mezoinozytolu
2. Kwasy arylooksyalkanowe i ich estry
Cl
O
C
CH
3
CH
3
COOH Cl
O
C
CH
3
CH
3
C
O
O
C
2
H
5
kwas klofibrowy
kwas 2-p-chlorofenooksyizomasłowy
klofibrat
ester etylowy kwasu klofibrowego
poprzez hamowanie czynności reduktazy hydroksymetylo-
glutarylo-CoA hamuje tworzenie cholesterolu w wątrobie,
zmniejsza także szybkość syntezy kwasów tłuszczowych w
organizmie poprzez hamowanie karboksylazy acetylo-CoA, pod
jego wpływem następuje przyspieszony rozpad lipo-protein,
zmniejszenie transportu kwasów tłuszczowych w tkanki
tłuszczowej do wątroby
Symfibrat, Cholesoluin
bis (2’chlorofenoksyizomaslan)-propandiolu-
1,3
Etofibrat, Lipo-Merz
ester nikotynoilooxyetylenowy kwasu klofibrowego
wykazuje działanie antykoagulacyjne
3. Inne leki p/miażdzycowe
Cynaryzyna, Stugeron
1-cynamylo-4-benzhydrylopiperyzyna
Fenylobutyramid, Artosklerol
amid kwasu fenyloetylooctowego
Piridinol, Prodectin
2,6-bis-N-metylokarbamoiloksymetylopirydyna
jest to antagonista bradykininy, poprzez zmianę przepuszczalności błony hamuje dopływ lipoprotein do ścian
naczyń krwionośnych
LEKI OBNIŻAJĄCE CIŚNIENIE KRWI
Nadciśnienie i leki hipotensyjne
§
nadciśnienie jest najczęściej objawem innej choroby (np. nerek, nadnerczy, zaburzeń sercowo-naczyniowych,
neurologicznych, toksemii ciążowych)
§
jeśli przyczyna nadciśnienia nie jest znana (co zdarza się w 80-90% przypadków) to postać taką nazywa się
ciśnieniem samoistnym lub pierwotnym dla odróżnienia nadciśnienia wtórnego (objawowego) o znanej
etiologii i patogenezie
§
punkty uchwytu działania leków rozszerzających naczynia krwionośne są następujące:
ü
ośrodek naczynioworuchowy w rdzeniu przedłużonym (bezpośrednio lub za pośrednictwem
kory mózgowej)
ü
zwoje autonomiczne
ü
receptory adrenergiczne, cholinergiczne, presoreceptory
ü
mięśnie gładkie ścian naczyń krwionośnych
Podział leków hipotensyjnych (obniżających ciśnienie krwi):
§
wśród leków rozszerzających naczynia krwionośne i obniżających ciśnienie krwi wyróżnia się:
ü
leki działające ośrodkowo
ü
leki blokujące zwoje
ü
leki sympatolityczne
Cl
O
C
CH
3
CH
3
C
O
O CH
2
CH
2
Cl
O
C
CH
3
CH
3
C
O
O CH
2
Cl
O
C
CH
3
CH
3
C
O
O (CH
2
)
2
O C
O
N
Cynaryzyna, Stugeron
CH CH CH
2
N
N HC
CH
CH
2
C
H
3
C
O
NH
2
H
3
C
NH C
O
O CH
2
N
CH
2
C
O
O NH
CH
3
ü
leki miolityczne
ü
diuretyki benzotiazydowe i diazoksydowe
ü
leki zmniejszające lepkość krwi
1. Leki działające ośrodkowo
§
wszystkie leki z tej grupy działają depresyjnie na ośrodek naczynioworuchowy
§
ponadto niektóre działają na presoreceptory oraz wywierają słabą aktywność symaptykolitylityczną
§
wśród leków działających ośrodkowo wyróżnia się następujące grupy chemiczne:
ü
pochodne ftalazyny
ü
alkaloidy ciemierzycy
ü
alkaloidy Rauwolfii
ü
dihydropochodne alkaloidów sporyszu
ü
inne związki o działaniu ośrodkowym
A. Pochodne ftalazyny
§
pochodne ftalazyny wykazują działanie depresyjne na ośrodek ruchowy oraz spazmolityczne w stosunku do
mięśni gładkich
§
najważniejsze pochodne z tej grupy chemicznej to:
ftalazyna
nie jest lekiem, a jedynie strukturą wyjściową do budowy
leków hipotensyjnych z tej grupy
hydrazynoftalazyna, Apresolin, Hydralazyna
1-hydrazynoftalazyna
dihydralazynoftalazyna, Napresol, Dihydralazyna
1,4-dihydrazynoftalazyna
todralazyna, Binazin
1-(etoksykarbanylohydrazyno)-ftalazyna
charakteryzuje się mniejszą toksycznością niż
hydralazyna
§
pochodne ftalazyny poza działaniem na ośrodek naczynioworuchowy działają również obwodowo,
zwiększając wrażliwość presoreceptorów, zmniejszając opory naczyniach obwodowych i zwiększając
przepływ krwi przez naczynia (zwłaszcza nerek)
§
wykazują również działanie uspokajające na ośrodkowy układ nerwowy
§
związki te stosuje się w połączeniu z rezerpiną, diuretynami benzotiazynowymi (synergizm)
B. Alkaloidy ciemierzycy
§
w rożnych gatunkach roślin z rodz. Veratrum i Schoenoaculon występują alkaloidy weratrowe w postaci
wolnych alkoholoamin, glikozydów alkoholoamin i estrów alkoholoamin.
§
w lecznictwie pewne znaczenie maja alkaloidy estrowe (estry alkoholoamin germiny i protoweryny)
ü
germina
ü
protoweratryna A
ü
protoweratryna B
§
wykazują silne działanie hipotensyjne prowadząc nawet do zapaści
§
dają przykre działania niepożądane, dlatego alkaloidy ciemierzycy stosuje się tylko w przypadkach opornych
na działanie innych leków.
§
można je stosować doustnie, gdyż wchłaniają się z przewodu pokarmowego - w razie potrzeby mogą być
również stosowane dożylnie i domięśniowo
N
N
N
N
N
H
NH
2
N
N
N
H
NH
2
N
H
NH
2
N
N
N
H
NH C
O
O C
2
H
5
C. Alkaloidy Rauwolfii
§
z rośliny Rauwolfia serpentina wyodrębniono w 1952 rezerpine, a następnie inne alkaloidy
§
alkaloidy z roślin rodziny Rauwolfia należą do kilku typów strukturalnych:
ü
alkaloidy rezerpinowe
ü
alkaloidy deserpidynowe
§
związki te zawierają w swojej budowie 5-pierscieniowy układ johimbanu
§
alkaloidy Rauwolfii obniżają ciśnienie krwi poprzez hamowanie magazynowania amin katecholowych
Zależność budowy od działania farmakologicznego:
§
do jednego z najważniejszych czynników warunkujących aktywność farmakologiczną alkaloidów z rodzaju
Rauwolfii należy stereochemia pierścieni D i E (rezerpina i pokrewne jej alkaloidy zawierają 6 asymetrycznych
atomów węgla i tworzy 64 izomery, jednak tylko jeden ma właściwości hipotensyjne) – pierścienie muszą
znajdować się w konfiguracji trans
§
istotnym czynnikiem jest również estryfikacja obu grup w położeniach 16 i 18 – kwas rezerwowy mający
wolną grupę karboksylową przy C16 i grupę hydroksylową przy C18 nie obniża ciśnienia krwi
§
obecność grup metoksylowych w położeniach 11 i 17 nie jest konieczna
Najważniejsze alkaloidy o działaniu hipotensyjnym:
a. Rezerpina, Serpasil, Raupasil
§
rezerpina działa depresyjnie na podwzgórze, a ponieważ w podwórzu znajdują się nadrzędne ośrodki
układu współczulnego układu nerwowego pojawia się zmniejszona sympakotonia i zwiększona
aktywność parasympatykomimetyczna, co doprowadza do rozszerzenia naczyń i pojawienia się
rzadkoskurczu – obniżone zostaje ciśnienie krwi
§
dodatkowo usuwa zapasy amin katecholowych i osłabienie przewodzenia bodźców
§
nasila działanie hipotensyjne
Rezerpina
ester metylorezerpinowy kwasu 3,4,5-trimetoksybenzoesowego
b. Inne alkaloidy o podobnym działaniu:
Deserpidyna, Harmonyl
11-demetoksyrezerpina
N
H
N
O
O C
C
O
O
C
H
3
O CH
3
H
H
H
C
H
3
O
O
O
O
CH
3
CH
3
CH
3
N
H
N
O C
C
O
O
C
H
3
O CH
3
H
H
H
O
O
O
O
CH
3
CH
3
CH
3
Rescynamina, Moderil
ester metylorezerpinowy kwasu 18-(3’4’5’-trimetoksy)-cynamoilowego
§
oprócz związków naturalnych stosowane są również półsyntetyczne pochodne:
ü
metozerpidyna
ü
syrozyngopina
ü
bietazerpina
§
półsyntetyczne pochodne charakteryzują się pełną aktywnością hipotensyjną, wykazują jednak o wiele
mniejsze działanie psychotropowe
D. Alkaloidy sporyszu
§
główną strukturą tych związków jest kwas lizergowy
§
uwodornienie alkaloidów sporyszu w położeniach 9-10 kwasu lizergowe, zwłaszcza należącego do grupy ergo
toksyny, prowadzi do zmniejszenia toksyczności tych związków oraz zmienia właściwości farmakologiczne, z
zwłaszcza całkowicie usuwa niemal całkowicie działanie kurczące mięśnie macicy oraz naczyń krwionośnych
§
cząsteczce zostaje w ten sposób aktywność depresyjna w stosunku do ośrodków naczyniowo-ruchowych oraz
aktywność adrenergiczna
§
jako leki hipotensyjne stosowane są dwa preparaty:
ü
hydergin – mieszanina metanosulfonianów: dihydroergotoksyny, dihydroergokryptyny
ü
brinerdin – dihydrokergokrystyna + klopamid (moczopędny) + rezerpina (w ilości
homeopatycznej)
E. Inne związki o działaniu ośrodkowym
Clonidyna, Haemiton
chlorowodorek 2-(2’6’-dichlorofenyloamino)-2-imidazoliny
§
w tej grupie związków występuje bardzo dużo pochodnych klonidyny w których:
ü
można wymienić atom chloru na brom, jod lub flour bez zmiany aktywności farmakologicznej
ü
można wprowadzać grupy alkilowe i zmieniąć położenie podstawników np.. z 2,6 na 2,4
ü
azot centralny można wymieniać na grupę azowa-N=N- lub grupę metylenoaminową,
etylenoaminową, oxyetylenoaminową
2. Leki blokujące zwoje
§
aminy II- i III-rzędowe (w postaci soli), a zwłaszcza zasady mono- i bisamoniowe o budowie zbliżonej do
acetylocholiny, powodują zmniejszenie wrażliwości zwojów nerwowych na acetylocholinę, a tym samym
zakłócenie jej czynności
§
może to wywoływać przerwanie przewodzenia bodźców w zwojach i obniżenie napięcia ścian naczyń
obwodowych, więc obniżenie ciśnienia krwi
§
leki hipotensyjne blokujące zwoje stosuje się głównie w klinikach do kontrolowanego obniżenia ciśnienia krwi
przy zabiegach chirurgicznych i przy ciężkich postaciach nadciśnienia
N
H
N
O
C
O
O
C
H
3
O CH
3
H
H
H
O
C
H
3
C
O
CH
CH
O
O
O
CH
3
CH
3
CH
3
Cl
Cl
NH
2
+
N
N
H
x
Cl-
Pentametonium
dibromek pentametyleno-1,5-bis-
trimetyloamoniowy
Heksametonium
dibromek heksametyleno-1,6-bis-
trimetyloamoniowy
Mekamylamina, Inversin
chlorowodorek 3-
metyloaminoizokamfanu
Azametonium, Hypotensin
dibromek 3-azopentametyleno-3-metylo-1,5-bis-(dimetyloetyloamoniowy)
3. Leki sympatykolityczne
§
działanie leków hipotensyjnych tej grupy polega na:
ü
hamowaniu wytwarzania noradrenaliny
ü
bezpośrednim unieczynnieniu receptorów na wpływ amin katecholowych
§
zastosowanie mają niektóre pochodne guanidyny, debryzochina oraz metylodopa
§
zależność budowy związku od działania farmakologicznego;
ü
hipotensyjnie czynne są związki zawierające nasycony pierścień 6-9członowy z jednym atomem
azotu
ü
między azotem heterocyklicznym i najbliższym azotem w łańcuchu bocznym powinny być dwa
atomy węgla
ü
końcową grupą musi być polarna grupa guanidynowa lub amidoksymowa
Guanetydyna, Ismelin
2-(oktahydro-1’-azacynylo-etylo-)guanidyna
zmniejsza stężenie noradrenaliny poprzez hamowanie jej
uwalniania naruszając stężenie amin katecholowych w
mózgu
w organizmie się nie rozkłada, wolno jest wydalana –
działa długotrwale
Debryzochina, Tendor
1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksamidyna)
łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego
działa z podobną siłą jak pozostałe związki z tej grupy,
ale krócej, gdyż ulega powolnej oksydacyjnej dekarboksy-
lacji i hydroksylacji pierścienia benzoesowego
Metylodopa, Aldomet
(3’4’-dihydroksyfenylo)-2-metyloamina
Działanie α-metylodopy polega na hamowaniu czynności enzymu DOPA-karboksylazy, przekształcającej w cyklu
biotransformacji od fenyloalaninydoadrenaliny dopa w dopamine co prowadzi do zahamowania wytwarzania
noradrenaliny
N
+
C
H
3
C
H
3
C
H
3
(CH
2
)
5
N
+
CH
3
CH
3
CH
3
N
+
C
H
3
C
H
3
C
H
3
(CH
2
)
6
N
+
CH
3
CH
3
CH
3
x Cl (-)
CH
3
CH
3
CH
3
NH
2
+
CH
3
H
2
C
N
H
2
C
CH
3
CH
2
CH
2
N
+
CH
3
CH
3
CH
3
N
+
CH
3
CH
3
CH
3
x
2 Br (-)
N CH
2
CH
2
NH C
NH
NH
2
N C
NH
NH
2
O
H
O
H
CH
2
C
CH
3
COOH
NH
2
§
metylodopa w organizmie jest metabolizowana do α-metylodopaminy a potem dekarboksylowana do
metylonoradrenaliny a ona uwolniona w zakończeniach nerwowych.
§
spełnia rolę fałszywego przenośnika pobudzenia
§
ma kilkakrotnie słabsze działanie presyjne od noradrenaliny
§
metylodopa działa też depresyjnie na OUN
§
jest ona mało toksyczna
O
H
CH
2
CH
COOH
NH
2
O
H
O
H
CH
2
CH
2
NH
2
O
H
metylodopa
dekarboksylaza
DOPAMINA