Postępy Biochemii 58 (4) 2012 

403

Elżbieta Salińska

*

Jerzy W. Łazarewicz

Instytut  Medycyny  Doświadczalnej  i  Klinicz-

nej im. M. Mossakowskiego Polskiej Akademii 

Nauk, Warszawa

*

Pracownia 

Farmakoneurochemii, 

Zakład  Neurochemii,  Instytut  Medycyny 

Doświadczalnej  i  Klinicznej  im.  M. 

Mossakowskiego Polskiej Akademii Nauk, ul. 

Pawińskiego 5, 02-106 Warszawa; tel.: (22) 608 

65 28, e-mail: elas@cmdik.pan.pl

Artykuł otrzymano 11 września 2012 r.

Artykuł zaakceptowano 2 października 2012 r.

Słowa  kluczowe:  homeostaza  wapnia,  ische-

mia mózgu, plastyczność neuronalna, recepto-

ry  glutaminianergiczne,  transdukcja  sygnału, 

zwyrodnienie neuronów

Wykaz skrótów: CICR (ang. Ca

2+

-induced Ca

2+

 

release)  —  indukowany  przez  wapń  wyrzut 

wapnia;  ER  —  siateczka  śródplazmatyczna; 

IP

3

  —  inozytolo-1,4,5-trifosforan;  LTD  (ang. 

long term depression) — długotrwałe osłabienie 

synaptyczne; LTP (ang.  long term potentiation) 

—  długotrwałe  wzmocnienie  synaptyczne; 

NCX  —  wymiennik  Na

+

/Ca

2+

;  PMCA  (ang. 

plasma membrane Ca

2+

-ATPase) — Ca

2+

-ATPaza 

błony  plazmatyczej;  ROC  (ang.  receptor-opera-

ted channels) — receptory jonotropowe; SERCA 

—  Ca

2+

-ATPaza  siateczki  sarko/śródplazma-

tycznej (ang. sarcoplasmic/endoplasmic reticulum 

Ca

2+

-ATPase); VOCC (ang. voltage-operated Ca

2+

 

channels) — kanały wapniowe zależne od po-

tencjału błony

Podziękowanie: Praca powstała w trakcie re-

alizacji projektu badawczego nr N N401 003935 

finansowanego  ze  środków  przyznanych 

przez MNiSW.

Rola wapnia w fizjologii i patologii neuronów

STRESZCZENIE

W 

artykule na wstępie przedstawiono ewolucyjne aspekty dwoistej roli jonów wapnia 

jako cząsteczek sygnałowych oraz kationów o działaniu cytotoksycznym. Następnie 

omówiono mechanizmy homeostazy wapnia w neuronach z uwzględnieniem specyficznych 

funkcji tych komórek pobudliwych, oraz mechanizmy generacji i przekazywania sygnału 

wapniowego. W oparciu o te informacje została przedstawiona w zarysie rola Ca

2+

 w specy-

ficznych funkcjach komórek nerwowych, jak pobudliwość, przewodnictwo nerwowe, prze-

kaźnictwo synaptyczne, plastyczność i różne formy mobilności. Następnie omówiono rolę 

zaburzeń homeostazy wapnia i jego funkcji sygnałowych w mechanizmach uszkodzenia i 

śmierci neuronów w ostrych schorzeniach, ze szczególnym uwzględnieniem niedokrwienia 

mózgu, oraz w przewlekłych chorobach neurozwyrodnieniowych.

WPROWADZENIE

Wapń  jest  dwuwartościowym  kationem  zewnątrzkomórkowym,  a  wysoki 

gradient  jego  stężeń  w  przedziałach  na  zewnątrz  i  wewnątrz  komórki  prze-

kracza  wartość  10

4

.  We  krwi  i  płynach  tkankowych  ssaków  stężenie  Ca

2+

  jest 

utrzymywane na stałym poziomie około 10

–3

 M, podczas gdy jego spoczynkowe 

stężenie w cytosolu wynosi poniżej 10

–7

 M. Równie niskie stężenia jonów Ca

2+

 

obserwuje się zarówno w komórkach ssaków jak i u prokaryota, co świadczy 

o tym, że mechanizmy usuwania wapnia z komórek są stare i ewolucyjnie za-

chowane. Wiadomo od dawna, że jony Ca

2+

 odgrywają kluczową rolę w fizjo-

logii komórek, a zwłaszcza neuronów. Z drugiej strony masowy napływ Ca

2+

 

jest toksyczny dla komórek, a udział wapnia w mechanizmach uszkodzenia i 

śmierci neuronów jest przedmiotem badań od wielu lat. Uważa się, że cyto- i 

neurotoksyczność Ca

2+

 wynika z jego właściwości chemicznych oraz szczególnej 

roli w mechanizmach przekazywania sygnału, leżących u podstaw fizjologicz-

nych funkcji komórek, a szczególnie neuronów. Stąd też ich zaburzenie może 

mieć  skutki  letalne.  Uniwersalne  mechanizmy  komórkowej  homeostazy  Ca

2+

 

oraz sygnalnej roli wapnia, dotyczące także neuronów, zostały przedstawione 

szczegółowo w innych rozdziałach bieżącego zeszytu Postępów Biochemii. W 

tym rozdziale zwrócimy uwagę na wybrane szczegółowe aspekty, ważne dla 

funkcji fizjologicznych lub patologii neuronów.

DWOISTA ROLA WAPNIA W KOMÓRKACH: ASPEKTY EWOLUCYJNE

Ewolucja życia na Ziemi potoczyła się w kierunku wykorzystania fosforanów 

jako  anionów  wewnątrzkomórkowych  kluczowych  dla  metabolizmu  energe-

tycznego i przemian lipidów, regulacji aktywności białek i replikacji DNA. Prze-

ciw-jonem w tych procesach jest Mg

2+

, natomiast długotrwały wzrost stężenia 

Ca

2+

 wewnątrz komórki jest dla niej zabójczy, ponieważ jony Ca

2+ 

konkurują z 

Mg

2+

, a fosforany wapnia są praktycznie nierozpuszczalne w wodzie. Dla unik-

nięcia wytrącania się tych soli, stężenie Ca

2+

 wewnątrz komórki musi być utrzy-

mywane poniżej poziomu 10

–5 

M [1].

Sugerowane  są  hipotezy  dotyczące  rozwoju  mechanizmów  homeostazy 

Ca

2+

 w komórkach, które stały się kluczowe dla pojawienia się funkcji tych jo-

nów w procesach przekazywania sygnałów, a których zaburzenie prowadzi do 

śmierci komórek. Chociaż obecnie stężenie Ca

2+

 w oceanach waha sie w grani-

cach 10

–2

-10

–3

 M, zapewne ewolucja najwcześniejszych form życia, a być może 

także prostych eukaryota, miała miejsce w wodach w których stężenie jonów 

Ca

2+

 początkowo nie przekraczało 10

–4 

M. Późniejszy jego wzrost do obecnego 

poziomu wymusił na komórkach ewolucję mechanizmów adaptacyjnych [1]. W 

rezultacie zarówno współczesne prokaryota jak i eukaryota dysponują dwoma 

podstawowymi mechanizmami usuwania Ca

2+

 z komórek przez błonę plazma-

tyczną, to jest ATPazami PMCA zależnymi od dostępności ATP, oraz wymienni-

404

 

www.postepybiochemii.pl

kiem NCX napędzanym gradientem jonów sodu zależnym 

od aktywności Na

+

-K

+

-ATPazy.

W  przebiegu  ewolucji  eukaryota  wzbogaciły  mechani-

zmy  homeostazy  Ca

2+

  w  bardziej  rozwinięte  systemy  bu-

forowania wapnia wewnątrz komórek. Należy do nich po-

bieranie  Ca

2+

  przez  struktury  wewnątrzkomórkowe:  ER  i 

mitochondria, a także wiązanie przez liczne białka wiążące 

wapń o znaczącej pojemności buforowej. Ponadto pojawiły 

się kanały pojemnościowe w błonach plazmatycznych oraz 

receptory/kanały wrażliwe na IP

3

 i rianodynę, odgrywające 

rolę  w  utrzymaniu  zrównoważonego  bilansu  wapniowe-

go w komórkach, uzupełnianiu zasobów Ca

2+

 i uwalnianiu 

Ca

2+

 z ER do cytosolu.

W  neuronach,  komórkach  pobudliwych  cechujących  się 

intensywnymi  przepływami  jonów  wapnia,  obserwujemy 

różnorodne  drogi  kontrolowanego  wzrostu  wewnątrzko-

mórkowego stężenia Ca

2+

 i usuwania go z cytosolu [2]. Roz-

budowany system homeostazy wapnia u eukaryota stał się 

w przebiegu ewolucji sprawnym narzędziem dla wykorzy-

stania  jonów  wapnia  w  wewnątrzkomórkowych  mechani-

zmach  przekazywania  sygnałów,  szczególnie  silnie  rozwi-

niętych w neuronach [3]. Uważa się, że uniwersalna rola Ca

2+

 

jako cząsteczki służącej do przekazu sygnału wynika z uni-

kalnych właściwości fizykochemicznych tego kationu, ponie-

waż w swej sferze koordynacyjnej może on pomieścić od 4 

do 12 atomów tlenu [4]. Dzięki obecności obfitych zasobów 

jonów Ca

2+

 w przestrzeniach na zewnątrz i wewnątrz komór-

ki indukcja sygnału wapniowego jest błyskawiczna, ponadto 

jest możliwość jego szybkiego wygaszenia dzięki sprawnym 

mechanizmom usuwania tego kationu z cytosolu.

GENEROWANIE SYGNAŁU 

WAPNIOWEGO W NEURONACH

Wewnątrzkomórkowe sygnały wapniowe w neuronach 

są elementem łańcucha przekazu informacji w układzie ner-

wowym, zapoczątkowanego przez sygnał zewnątrzkomór-

kowy, w postaci pobudzenia synaptycznego docierającego 

do tych komórek w przebiegu neurotransmisji chemicznej 

lub elektrycznej [3]. W efekcie depolaryzacji błony plazma-

tycznej i/lub aktywacji receptorów, dochodzi do napływu 

jonów Ca

2+

 do cytosolu ze środowiska zewnątrzkomórko-

wego lub do ich mobilizacji z zasobów wewnątrz komórki, 

co prowadzi do wzrostu stężenia Ca

2+

 wewnątrz neuronów. 

Napływ Ca

2+

 do neuronów przez błonę plazmatyczną za-

chodzi za pośrednictwem kanałów wapniowych VOCC lub 

receptorów  jonotropowych  ROC,  a  zwłaszcza  receptorów 

dla  glutaminianu  specyficznie  wrażliwych  na  N-metyl-

-D-asparaginian (NMDAR) [5]. Z kolei pobudzenie recep-

torów  metabotropowych  sprzężonych  za  pośrednictwem 

białek G z fosfolipazą C, do których należą receptory me-

tabotropowe dla glutaminianu (mGluR) grupy I, prowadzi 

do mobilizacji wapnia z zasobów w ER, zachodzącej za po-

średnictwem wtórnego przekaźnika IP

3

 i specyficznych dla 

niego receptorów [6]. Początkowy krótkotrwały wzrost stę-

żenia Ca

2+

 w cytosolu spowodowany napływem z zewnątrz 

może być przedłużony i wzmocniony w wyniku wtórnego 

uwalniania Ca

2+

 z ER, głównie za pośrednictwem recepto-

rów rianodynowych, w mechanizmie CICR [7]. Dla kodo-

wania sygnału przekazywanego za pośrednictwem jonów 

Ca

2+ 

wykorzystywana  jest  charakterystyka  wzrostu  we-

wnątrzkomórkowego stężenia tych jonów: jego amplituda, 

częstotliwość, czas trwania i lokalizacja wewnątrz komórki 

Rycina 1. Komórkowa homeostaza Ca

2+

 na przykładzie dendrytu neuronów glutaminianergicznych w warunkach komfortu i niedoboru energetycznego. (A) Warunki 

prawidłowe. Ściśle kontrolowany napływ Ca

2+

 przez VOCC i ROC (głównie NMDAR) jest równoważony przez wyrzut jonów wapnia z neuronów za pośrednictwem 

pompy PMCA i wymiennika NCX. Buforowanie Ca

2+

 wewnątrz komórki przez białka wiążące wapń (CaBP) oraz pobieranie przez mitochondria (na drodze uniportu 

zgodnie z gradientem elektrochemicznym) i ER dzięki pompie SERCA. Mobilizacja Ca

2+

 z ER w wyniku aktywacji receptorów metabotropowych grupy I (mGluR1/5) i 

otwarcia kanałów receptorów IP

3

R lub w drodze CICR. (B) Warunki niedoboru energetycznego, np. w niedokrwieniu mózgu. Zahamowanie ATPaz, depolaryzacja neu-

ronów oraz pobudzenie VOCC i ROC, zwłaszcza NMDAR prowadzi do napływu Ca

2+

 do neuronów, wspomaganego przez odwrócenie trybu pracy NCX. Pobudzenie 

mGluR I i wzrost stężenia Ca

2+

 w cytosolu indukuje wyrzut wapnia z zasobów w ER za pośrednictwem IP

3

R i RyR (CICR). Początkowe przeładowanie mitochondriów 

wapniem owocuje ich deenergizacją, aktywacją megakanałów (MPT) z uwalnianiem Ca

2+

 z mitochondriów.

Postępy Biochemii 58 (4) 2012 

405

[8]. Postęp w badaniu z dużą rozdzielczością stężenia Ca

2+

 

w żywych komórkach pozwolił na ujawnienie, na tle global-

nych wzrostów stężenia Ca

2+

 przyrównywanych do analo-

gowych sygnałów wapniowych, iskrzeń wapniowych (ang. 

calcium sparks) będących krótkotrwałymi lokalnymi bardzo 

znacznymi  wzrostami  stężeń  Ca

2+

,  którym  przypisuje  się 

rolę cyfrowych sygnałów wapniowych [9]. Na dywersyfika-

cję sygnałów wapniowych generowanych w neuronach ma 

także wpływ zróżnicowanie struktury molekularnej i skła-

du podjednostkowego białek zaangażowanych w regulację 

przepływów Ca

2+

.

NAPŁYW JONÓW WAPNIA DO NEURONÓW  

Z PRZESTRZENI ZEWNĄTRZKOMÓRKOWEJ

Sygnał elektryczny docierający do neuronu (tj. depolary-

zacja błony) jest przetwarzany przez VOCC w sygnał wap-

niowy, którego pierwszym elementem jest napływ Ca

2+

 do 

komórki i podwyższenie jego lokalnego stężenia (Ryc. 1A). 

Ten efekt, zwykle krótkotrwały, ma jednak doniosłe skut-

ki  regulacyjne.  Heteromeryczne  VOCC  są  pentamerami  o 

złożonej strukturze podjednostkowej. W ich skład wchodzą 

podjednostki  α1,  kodowane  przez  10  genów,  zawierające 

sensor napięcia, por kanału selektywnego dla Ca

2+

 i miejsce 

fosforylacji przez kinazę białkową zależną od cAMP, pod-

jednostki α2 i δ, kodowane przez 3 geny i regulujące am-

plitudę prądów jonowych, oraz podjednostki β i γ pełniące 

funkcje  regulatorowe.  Skład  podjednostkowy  determinuje 

właściwości  czynnościowe  VOCC.  W  oparciu  o  kryteria 

elektrofizjologiczne  i  farmakologiczne  wyodrębniono  pięć 

typów VOCC, kanały L, P/Q, N, R i T. Wykazano istotne 

różnice w lokalizacji poszczególnych typów tych kanałów 

w różnych częściach komórki nerwowej i w ich funkcjach. 

Kanały N i P/Q są głównie zlokalizowane presynaptycznie 

i regulują zależną od Ca

2+

 egzocytozę pęcherzyków synap-

tycznych [10]. Kanały L są zlokalizowane zarówno w części 

pre- jak i postsynaptycznej, głównie jednak w części prok-

symalnej  dendrytów  i  ciele  neuronów.  Przypisuje  się  im 

rolę w regulacji za pośrednictwem jonów Ca

2+

 transkrypcji 

genów, w aktywacji genów szybkiej odpowiedzi i w akty-

wacji wraz z kalmoduliną białka CREB [11]. Znane są zło-

żone  oddziaływania  i  powiązania  czynnościowe  kanałów 

L  z  różnorodnymi  zależnymi  od  wapnia  mechanizmami 

przekazywania sygnałów w neuronach [12]. Obecnie dys-

ponujemy  rozbudowanym  zestawem  narzędzi  farmakolo-

gicznych służących do sterowania aktywnością VOCC [13].

ROC  przetwarzają  docierający  z  zewnątrz  sygnał  che-

miczny, jakim jest związanie się specyficznego neuroprze-

kaźnika z receptorem w błonie synaptycznej w sygnał wap-

niowy wewnątrz komórki. Pobudzenie receptorów jonotro-

powych prowadzi bowiem do aktywacji kanału przepusz-

czalnego  dla  Ca

2+

.  Wśród  ROC  najbardziej  rozpowszech-

nione w mózgu są jonotropowe receptory dla glutaminianu 

trzech  podtypów:  NMDAR,  AMPAR  i  kainianowe  (KAR) 

(Ryc. 1A) [14]. Szczególnie wysoką przepuszczalnością dla 

jonów wapnia cechują się NMDAR. Są to tetramery, składa-

jące się z dwóch podjednostek NR1 i dwóch podjednostek 

NR2. Występuje wiele wariantów poszczególnych podjed-

nostek (NR1

1-4a/b 

oraz NR2

A-D

), co zapewnia ogromną różno-

rodność  tych  receptorów.  Ich  unikalną  cechą  jest  detekcja 

koincydencji zdarzeń kluczowych dla aktywacji receptora: 

dostępności agonisty, którym jest neuroprzekaźnik - gluta-

minian, koagoniasty - glicyny lub D-seryny, oraz depolary-

zacji błony plazmatycznej neuronu, w czym mogą pośred-

niczyć AMPAR [15]. Aktywacja kanału jonowego NMDAR 

zależy bowiem od depolaryzacji, która zwalnia jony Mg

2+

 

blokujące  kanał.  C-końcowe  cytoplazmatyczne  fragmen-

ty podjednostek NMDAR służą do połączenia tych recep-

torów  z  innymi  elementami  gęstości  postsynaptycznych 

(PSD, ang. post-synaptic density) w kolcach dendrytycznych 

synaps, co ma zasadnicze znaczenie dla procesów przeka-

zywania sygnałów. AMPAR są heteromerami składającymi 

się z podjednostek GluR1-4 kodowanych przez cztery geny. 

Ich przepuszczalność dla jonów Ca

2+

 jest normalnie bardzo 

ograniczona, jednak wzrasta ona dramatycznie przy braku 

w strukturze podjednostki GluR2, co ma istotne znaczenie 

funkcjonalne i patologiczne [16]. KAR mają strukturę i wła-

ściwości zbliżone do AMPAR. Inne przepuszczalne dla Ca

2+

 

podtypy ROC, to receptory jonotropowe dla acetylocholiny 

(nAch), ATP (P2X) i serotoniny (5-HT3) [17], które cechują 

się mniej intensywnymi przepływami Ca

2+

 i pozostają w cie-

niu receptorów dla glutaminianu.

Podobnie  jak  w  komórkach  niepobudliwych,  w  neuro-

nach zachodzi napływ wapnia za pośrednictwem kanałów 

pojemnościowych  SOCC  (ang.  store-operated calcium chan-

nels)  z  udziałem  białka  Orai1,  których  aktywność  jest  re-

gulowana  przez  wrażliwe  na  zawartość  Ca

2+

  w  ER  białka 

sensorowe STIM [18], wykryte w neuronach licznych okolic 

mózgu [19]. Napływowi pojemnościowemu wapnia przypi-

suje się udział w mechanizmach plastyczności neuronalnej 

[20].

UWALNIANIE JONÓW WAPNIA  

Z WEWNĘTRZNYCH ZASOBÓW NEURONÓW

W uwalnianiu Ca

2+

 zmagazynowanego w ER do cytosolu 

pośredniczą dwa typy kanałów wapniowych zlokalizowa-

nych w błonach ER (Ryc. 1A) [6,7]. Jeden z nich, to receptor 

IP

3

 (IP

3

R) o budowie tetrameru (monomeru), zbudowane-

go z trzech sklonownych izoform, a poszczególne podtypy 

IP

3

R różnią się właściwościami funkcjonalnymi [21]. Ago-

nista tego receptora — IP

3

, to produkt sprzężonej z recepto-

rami metabotropowymi fosfolipazy C [3]. IP

3

 pełni funkcję 

globalnego  przekaźnika  sygnału  w  komórce,  co  wynika  z 

jego  długiego,  mierzonego  w  sekundach  okresu  półtrwa-

nia i rozległego zakresu dyfuzji w komórkach w granicach 

20 μm. IP

3

Rs integrują ten sygnał i przekształcają go w sy-

gnał  lokalny  przekazywany  przez  jony  Ca

2+

.  Ten  podział 

ról wynika z faktu, że droga dyfuzji uwalnianych z ER jo-

nów Ca

2+

 jest 200 razy krótsza niż IP

3

 [22]. Aktywność IP

3

R 

jest zwrotnie regulowana przez jony Ca

2+

, przy czym Ca

2+

 

w stężeniach do 0,1–0,3 μM potęgują aktywność kanału, a 

przy wyższych stężeniach go inaktywują [23]. Z kolei białka 

wiążące wapń oraz cytochrom c hamują inaktywację kanału 

przez wyższe stężenia jonów Ca

2+

 [24,25].

Drugi  typ  receptorów/kanałów  wapniowych  zaanga-

żowanych  w  proces  wyrzutu  Ca

2+

  z  ER  w  neuronach,  to 

receptor rianodynowy (RyR) (Ryc. 1A) [26]. RyR to homo-

tetramer  o  dużej  masie  cząsteczkowej  ok.  500  kDa,  z  N-

-końcową domeną cytoplazmatyczną, domeną błonową w 

pobliżu końca C cząsteczki oraz regionem pośrednim, za-

wierającym  miejsca  wiążące  jony  Ca

2+

,  ATP,  kalmodulinę 

406

 

www.postepybiochemii.pl

(CaM)  i  inne  modulatory  [27].  Sklonowane  trzy  izoformy 

RyR charakteryzują się różną lokalizacją w tkankach i nieco 

innymi właściwościami. Izoforma RyR1 występuje głównie 

w mięśniach szkieletowych, RyR2 w sercu i neuronach mó-

zgu, a RyR3, choć nazywana neuronalną lub mózgową, jest 

wykrywana głównie w tkankach obwodowych. Aktywność 

RyR jest regulowana przez wapń, przy czym Ca

2+

 w niskich 

stężeniach pobudza, a w wysokich hamuje aktywność RyRs 

[28]. Kofeina i cykliczna ADP-ryboza są odpowiednio egzo- 

i endogennymi aktywatorami RyR [29].

Uwalnianie  jonów  Ca

2+

  z  ER  w  neuronach,  zachodzące 

za pośrednictwem IP

3

R, jest wykorzystane w mechanizmie 

przekazywania sygnałów z udziałem receptorów metabo-

tropowych, w tym w mGluR grupy I, obejmującej dwa typy 

receptorów:  mGluR1  i  mGluR5  (Ryc.  1A)  [30].  Jak  wspo-

mniano powyżej, niskie stężenia jonów Ca

2+

 aktywują oba 

rodzaje  receptorów/kanałów  wapniowych  występujących 

w  ER.  Ta  cecha  jest  podstawą  dla  CICR,  czynnościowego 

sprzężenia poprzez Ca

2+

 kanałów i receptorów pośredniczą-

cych w napływie Ca

2+

 ze środowiska zewnętrznego (zwłasz-

cza VOCC i NMDAR) z receptorami uwalniającymi Ca

2+

 z 

ER, a szczególnie RyR. Znaczenie czynnościowe CICR po-

lega na wzmacnianiu i przedłużaniu sygnału wapniowego 

w neuronach [31]. Bez względu na drogę uwolnienia Ca

2+

 z 

ER, opróżnienie tych zasobów wapnia indukuje pojemno-

ściowy napływ Ca

2+

 do komórki oraz uzupełnienie zasobów 

w  ER  [18].  Niezależnie  od  znanych  funkcji  sekrecyjnych 

związanych  z  tworzeniem  amyloidu  β,  białko  presenilina 

odgrywa ważną rolę w integracji homeostazy wapnia w ko-

mórce, moduluje aktywność IP

3

R i RyR, pracę pompy wap-

niowej SERCA, wpływa na aktywację SOCC, a sama tworzy 

w błonie ER kanał wycieku Ca

2+

 (ang. leak channel) [32].

BUFOROWANIE Ca

2+

 I WYGASZANIE SYGNAŁU 

WAPNIOWEGO W NEURONACH

Kontrolowany  wzrost  wewnątrzkomórkowego  stężenia 

Ca

2+

 w neuronach (sygnał wapniowy), dla zachowania swej 

kluczowej  roli  w  systemie  przekazu  informacji  w  komór-

kach, wymaga skutecznych mechanizmów wygaszania, co 

sprowadza się do usuwania wolnych jonów Ca 

2+

 z cytosolu. 

Do tych mechanizmów należą wyrzut wapnia na zewnątrz 

komórki  za  pośrednictwem  pompy  PMCA  i  wymiennika 

NCX  oraz  buforowanie  wewnątrz  neuronów,  polegające 

na pobieraniu Ca

2+

 przez organelle komórkowe - ER i mito-

chondria oraz wiązaniu przez wyspecjalizowane białka [2].

USUWANIE Ca

2+

 Z NEURONÓW

Dla  pełnego  i  długoterminowego  wyrównania  bilansu 

wapniowego komórki nerwowej oraz utrzymania niskiego 

stężenia  Ca

2+

  w  cytosolu  decydujące  są  mechanizmy  usu-

wania  tych  jonów  na  zewnątrz  (Ryc.  1A).  W  warunkach 

spoczynkowych  tę  rolę  spełnia  PMCA.  Cząsteczka  tego 

enzymu ma złożoną strukturę, w tym 10 fragmentów prze-

szywających błonę i 4 pętle wewnątrzkomórkowe z krótkim 

fragmentem N-końcowym, miejsce wiążące kwaśne fosfo-

lipidy, domenę katalityczną oraz fragment C-końcowy za-

wierający miejsca modulatorowe wiążące CaM i fosforylo-

wane przez kinazy białkowe C i A [33]. W mózgu występuje 

ponad 30 izoform PMCA; białko to jest kodowane przez 4 

geny i są cztery alternatywne warianty jego składania. Daw-

no poznany mechanizm działania PMCA polega na zmianie 

konformacyjnej  cząsteczki,  zachodzącej  dzięki  hydrolizie 

ATP. Wyrzutowi wapnia z cytoplazmy towarzyszy napływ 

protonów do wnętrza komórki. Jako błonowa pompa wap-

niowa PMCA cechuje się względnie niską wydajnością, ale 

wysokim  powinowactwem  do  jonów  Ca

2+

,  dzięki  czemu 

utrzymuje ich stężenie na prawidłowym poziomie poniżej 

10

–7

 M.

W  neuronach  pobudzonych  dochodzi  do  znacznego 

wzrostu stężenia Ca

2+

 w komórce. Do jego usuwania włącza 

się  wymiennik  NCX,  wykorzystujący  energię  elektroche-

micznego  gradientu  sodu  (Ryc.  1A).  Posiada  on  znacznie 

niższe niż PMCA powinowactwo dla jonów Ca

2+

, ale dużą 

wydajność  transportu.  NCX  jest  białkiem  transportowym 

niezależnym od potasu, kodowanym przez geny NCX1, 2 i 

3 [34]. Ponadto występuje też transporter zależny od pota-

su, kodowany przez geny NCKX1 i 2. Białka te mają rozbu-

dowaną  strukturę  zawierającą  11  domen  transbłonowych, 

pętle cytoplazmatyczne z miejscami modulatorowymi, a po 

stronach na zewnątrz i wewnątrz komórki posiadają liczne 

miejsca wiążące jony [35]. Aktywność NCX jest modulowa-

na przez ATP, stopień ufosforylowania, fosfoargininę, jony 

H

+

 i Na

+

. Zależy ona też od stężenia jonów Ca

2+ 

w cytosolu, 

jest bardzo niska przy wartościach spoczynkowych poniżej 

10

-7

 M, natomiast osiąga maksymalną wartość przy stężeniu 

Ca

2+

 10

-4

 M [36]. Transport polega na wymianie 1 jonu Ca

2+

 

na 3 jony Na

+

, lub 1 jonu Ca

2+

 i 1 jonu K

+

 na 4 jony Na

+

, i 

jest odwracalny, przy czym kierunek transportu jest regulo-

wany przez potencjał błonowy oraz gradienty stężeń jonów 

Ca

2+

 i Na

+

. Odwrócony tryb pracy prowadzący do napływu 

wapnia,  cechuje  komórkę  o  niskim  potencjale  błonowym, 

z  podwyższonym  stężeniem  sodu.  Tak  więc,  wymiennik 

NCX  pracujący  w  trybie  odwróconym  jest  alternatywną 

drogą wnikania wapnia do komórek.

POBIERANIE Ca

2+

 PRZEZ MITOCHONDRIA I ER

Obok wytwarzania ATP i regulacji metabolizmu w ko-

mórce, inną uniwersalną funkcją mitochondriów jest pobie-

ranie jonów Ca

2+

. Fakt, że ulega on znaczącej aktywacji do-

piero przy stężeniu Ca

2+ 

> 0,5µM czyni z tego mechanizmu 

bufor wapniowy o stosunkowo niskim powinowactwie, ale 

dużej  pojemności  (Ryc.  1A).  Ponieważ  zewnętrzna  błona 

mitochondrialna  jest  przepuszczalna  dla  substancji  drob-

nocząsteczkowych  (o  małej  masie  cząsteczkowej),  napływ 

Ca

2+

 do mitochondriów polega na transporcie przez błonę 

wewnętrzną na zasadzie uniportu napędzanego przez po-

tencjał  mitochondrialny  i  gradient  elektrochemiczny  Ca

2+

 

[37].  Usuwanie  Ca

2+

  z  mitochondriów  do  cytosolu  zacho-

dzi ze znacznie mniejszą szybkością, głównie na zasadzie 

wymiany z jonami Na

+

 [38]. Zarówno uniporter jak i mito-

chondrialny wymiennik NCX są hamowane przez czerwień 

rutenową i kationy dwuwartościowe, przy czym jony Mg

2+

 

hamują  aktywność  uniportera  przez  działanie  na  miejsce 

regulatorowe. Za mechanizm mogący prowadzić do szyb-

kiego  usuwania  nadmiaru  jonów  Ca

2+

  z  mitochondiów 

uważana jest aktywacja megakanałów (kanałów MPT, ang. 

mitochondrial permeability transition),  co  przy  przeładowa-

niu mitochondriów jonami wapnia może się stać zarazem 

elementem  dysfunkcji  mitochondriów  mogącej  prowadzić 

Postępy Biochemii 58 (4) 2012 

407

do nekrotycznej lub apoptotycznej śmierci neuronów [39]. 

Ponieważ  w  warunkach  spoczynkowych  w  neuronach 

stężenie  Ca

2+

  jest  znacznie  niższe  niż  powinowactwo  mi-

tochondrialnego uniportera, buforowanie przez mitochon-

dria wewnątrzkomórkowego stężenia Ca

2+

 nabiera znacze-

nia regulacyjnego przy lokalizacji tych struktur w pobliżu 

zewnątrzkomórkowych  lub  wewnątrzkomórkowych  ka-

nałów wapniowych, gdzie lokalne stężenia jonów wapnia 

mogą na krótko osiągać wysokie wartości i wymagają bu-

forowania [40].

Wysokie powinowactwo do Ca

2+

 wykazuje system buforo-

wania wapnia w ER, w skład którego wchodzą wapniowa AT-

Paza SERCA, transportująca wapń do światła ER, białka wią-

żące Ca

2+

 zlokalizowane wewnątrz kanałów ER, oraz recepto-

ry/kanały IP

3

 i RyR uwalniające Ca

2+

 (Ryc. 1A) [7,41]. Aktyw-

ności SERCA i pobieraniu Ca

2+

 przez cysterny ER towarzyszy 

przeciwprądowy przepływ H

+

. Wykryto dotąd trzy izoformy 

i szereg wariantów SERCA: 1a i b, 2a i b oraz 3. Najlepiej po-

znano strukturę molekularną SERCA 2b zawierającą dziesięć 

domen  transbłonowych,  trzy  domeny  cytoplazmatyczne,  w 

których  zlokalizowane  są  miejsca  wiązania  ATP  i  ulegające 

fosforylacji, oraz dwa miejsce wiążące Ca

2+

 [42].

Wzrastającą uwagę przyciąga homeostaza wapnia w ją-

drze komórkowym. Podwójna błona jądrowa jest w ciągłym 

kontakcie z ER, zachowując jej funkcje transportu Ca

2+

. Pory 

w błonie jądrowej są przepuszczalne dla małych cząstek, w 

tym dla jonów Ca

2+

. Wykazano, że transport Ca

2+

 w błonie 

jądrowej jest spolaryzowany i są różnice w zawartości białek 

transportujących Ca

2+

 w błonie zewnętrznej i wewnętrznej. 

Błona wewnętrzna obfituje w receptory IP

3

 i rianodynowe, a 

błona zewnętrzna zawiera SERCA. Ułatwia to generowanie 

i wygaszanie sygnału Ca

2+

 w nukleoplazmie, obfitującej w 

białka wiążące wapń. Te mechanizmy stanowią podłoże dla 

bezpośredniej roli wapnia w mechanizmach przekazywania 

sygnałów w jądrze komórkowym [43].

BIAŁKA WIĄŻĄCE Ca

2+

O  znaczeniu  mechanizmów  wiązania  Ca

2+

  wewnątrz 

komórki  świadczy  to,  że  wolne  jony  Ca

2+

  w  cytosolu  sta-

nowią  zaledwie  1%  całkowitej  zawartości  wapnia,  a  resz-

ta przypada na wapń związany z cząsteczkami jak ATP, a 

przede wszystkim z różnorodnymi białkami. Pomijając en-

zymy takie jak niektóre fosfolipazy A

2

, posiadające w swojej 

strukturze miejsca wiążące Ca

2+

 z niskim powinowactwem 

i aktywowane w obecności tych kationów [44], należy pod-

kreślić  znaczenie  właściwych  białek  wiążących  Ca

2+

  [45]. 

Wśród nich wyróżniamy bufory wapniowe jak parwalbu-

mina, kalbindyna i kalretinina, którym przypisuje się m. in. 

udział  w  wiązaniu  i  wewnątrzkomórkowym  transporcie 

tego kationu, oraz sensory wapnia jak CaM, kalcyneuryna, 

białka S100 i troponina, a także neuronalne sensory wapnia 

(NCS),  spełniające  omówione  poniżej  funkcje  regulacyjne 

ważne w mechanizmach przekazywania sygnałów. Właści-

we białka wiążące wapń posiadają w swej strukturze różną 

liczbę domen zwanych „EF-hand”, umożliwiających wiąza-

nie Ca

2+

 [2,46]. Białka wiążące wapń, zarówno o niskim jak i 

o wysokim powinowactwie, występują w dużych ilościach 

zarówno w cytosolu, jak i w świetle cystern ER, w jądrze 

oraz w macierzy mitochondriów.

CZUJNIKI WAPNIA; NIEGENOMOWE 

KONSEKWENCJE PRZEKAZYWANIA SYGNAŁU 

WAPNIOWEGO W NEURONACH

Wynikiem  wzrostu  wewnątrzkomórkowego  stężenia 

Ca

2+

 jest ich przyłączenie się do białek zawierających dome-

ny EF-hand, będących wewnątrzkomórkowymi czujnikami 

Ca

2+

 i

 

mediatorami zależnych od wapnia dalszych szlaków 

przekazywania  sygnału.  Przykładem  specyficznych  dla 

neuronów i wyspecjalizowanych białek będących sensora-

mi wapnia są synaptotagminy, zlokalizowane w części pre-

synaptycznej zakończeń synaptycznych i odgrywające klu-

czową rolę w zależnym od Ca

2+

 wyrzucie neurotransmite-

rów nagromadzonych w pęcherzykach synaptycznych [47].

Kalmodulina (CaM) odgrywa szczególną rolę uniwersal-

nego  czujnika  wapnia  integrującego  sygnał  wapniowy  w 

neuronach i zaangażowanego w regulację bardzo licznych 

procesów  komórkowych  (Ryc.  2).  W  kompleksie  z  Ca

2+

 

wiąże się ona z szeregiem białek efektorowych, w tym en-

zymów takich jak kinazy i fosfatazy białkowe, cyklazy czy 

syntazy NO i reguluje ich aktywność [48]. Ważne miejsce 

wśród zależnych od wapnia i CaM mechanizmów przeka-

zywania sygnałów w neuronach zajmuje szlak aktywowany 

przez pobudzenie receptorów NMDA lub VOCC i napływ 

Ca

2+

,  obejmujący  aktywację  syntazy  NO,  pobudzenie  cy-

klazy guanylowej, produkcji cGMP i odpowiednich kinaz 

białkowych,  fosfataz  i  kanałów  jonowych,  co  prowadzi 

do modulacji aktywności synaptycznej [49]. Istotną rolę w 

procesie przekazywania sygnału odgrywają cyklazy adeny-

lanowe wrażliwe na wapń i CaM. Natomiast wśród kinaz 

białkowych zależnych od wapnia i CaM (CaM kinaz), nale-

ży wyróżnić CaM kinazę II (CaMKII) zlokalizowaną postsy-

naptycznie, która jest podstawowym zależnym od wapnia 

regulatorem plastyczności synaptycznej. Przykłady mecha-

nizmów, ważnych dla krótko- i długotrwałych zmian pla-

stycznych w neuronach, a kontrolowanych przez Ca

2+

, CaM 

i CaMKII to fosforylacja receptorów AMPA oraz aktywacja 

jądrowego czynnika transkrypcyjnego CREB [50]. Fosfata-

za  białkowa,  kalcyneuryna  jest  enzymem  aktywowanym 

przez wapń i CaM, co powoduje, że CaM kontroluje także 

defosforylację białek [51].

Ca

2+

 A REGULACJA EKSPRESJI GENÓW

Szybkie  odpowiedzi  wewnątrzkomórkowe  na  wzrost 

stężenia  Ca

2+

  angażują  głównie  potranslacyjną  modyfika-

cję białek już obecnych w komórce. Jednakże długotrwałe 

zmiany  strukturalne  i  funkcjonalne  komórki,  będące  od-

powiedzią na sygnał wapniowy, wymagają uruchomienia 

ekspresji odpowiednich genów. Wykazano, że sygnał wap-

niowy  jest  niezbędny  do  uruchomienia  ekspresji  genów 

wczesnej  odpowiedzi  takich  jak  np.  c-fos  czy  zif/268,  a  w 

konsekwencji  również  do  aktywacji  ekspresji  genów  róż-

nych  białek  docelowych.  W  neuronach  można  wyróżnić 

dwa mechanizmy, dzięki którym elektryczny sygnał pobu-

dzenia komórki przekładany jest na transkrypcję. W pierw-

szym, jony Ca

2+

 po wniknięciu do komórki aktywują znaj-

dujące się w pobliżu cytoplazmatyczne przekaźniki, które 

następnie przekazują sygnał do jądra. W drugim jony Ca

2+

 

działają bezpośrednio w jądrze.

408

 

www.postepybiochemii.pl

Podstawowym  szlakiem  uruchamianym  przez  wzrost 

stężenia  Ca

2+

  w  cytoplazmie  jest  szlak  Ras/MAP  kinaza/

ERK1/2 (ang. extracellular signal-regulated kinase 1/2), który 

prowadzi do aktywacji jądrowych kinaz Rsk 1-3, mających 

zdolność  fosforylacji  związanych  z  DNA  białek  regulują-

cych transkrypcję (Ryc. 2). Szlak ten aktywowany jest głów-

nie napływem Ca

2+

 przez kanały związane z NMDAR [52], 

jednakże napływ Ca

2+

 przez zależne od potencjału kanały 

typu L (L-VOCC) również może uruchomić ten szlak [53]. 

Nie  jest  do  końca  wyjaśnione,  w  jaki  sposób  sygnał  wap-

niowy uruchamia kaskadę Ras/MAPK/ERK1/2. Część ba-

daczy  uważa,  że  kompleks  Ca

2+

/CaM  reguluje  aktywację 

Ras  poprzez  czynnik  uwalniający  nukleotyd  guanylowy 

Ras (Ras-GRF), inni z kolei opowiadają się za udziałem za-

leżnej od Ca

2+

/CaM kinazy kinazy (CaMKK) oraz zależnej 

od Ca

2+

/CaM kinazy I (CaMKI) [54]. Przekaz sygnału przez 

ERK1/2  w  jądrze  zachodzi  albo  bezpośrednio  za  pomocą 

ufosforylowanego ERK1/2 (pERK1/2) przedostającego się 

do  jądra,  albo  pośrednio  poprzez  kinazy  fosforyzowane 

przez pERK1/2 w cytoplazmie przed ich przemieszczeniem 

się do jądra. Do kinaz tych należą zlokalizowana w jądrze 

i wymagająca obecności aktywnej MAPK — MKS1/2 oraz 

RSK2, która jest importowana do jądra po jej ufosforylowa-

niu przez REK1/2 w cytoplazmie [54].

Wzrost  stężenia  Ca

2+

  w  cytoplazmie  aktywuje  również 

przekazywanie sygnału przez kinazy zależne od Ca

2+

 i CaM 

(CaMKs) (Ryc. 2). CaMKs I, II i IV mogą fosforylować CREB 

na reszcie seryny 133 (Ser133), co jest niezbędne do zapo-

czątkowania  transkrypcji,  jednakże  największe  znaczenie 

wydają się mieć CaMKs II oraz IV. CaMK II zlokalizowa-

na jest głównie w cytoplazmie, a jej aktywna forma może 

ulegać  przemieszczeniu  do  jądra.  W  jądrze  znajdują  się 

również izoformy CaMKII mogące być aktywowane przez 

przedostające się do jądra jony Ca

2+

 związane z CaM. Na-

tomiast CaMK IV jest enzymem zlokalizowanym głównie 

w jądrze i jak wykazano jej aktywacja zbiega się w czasie 

z aktywacją CREB [55]. CREB nie jest jedynym czynnikiem 

transkrypcyjnym, który może aktywować jony Ca

2+

 i CaM. 

Wykazano  bowiem,  że  działanie  CaMKIV  jest  niezbędne 

przy aktywowaniu C/EBPβ, ATF-1 oraz SRF [52].

Wiadomo, że chociaż napływ Ca

2+

 przez L-VOCC silnie 

aktywuje CREB, to równoważny napływ Ca

2+

 przez pozo-

stałe VOCC nie skutkuje zainicjowaniem zależnej od CREB 

ekspresji genów [55]. Napływ Ca

2+

 przez kanały związane z 

NMDAR jest dominującym elementem aktywacji ekspresji 

genów w embrionalnym rozwoju neuronów, jednakże wraz 

z dojrzewaniem tkanki mózgowej tę rolę przejmują również 

inne mechanizmy powodujące wzrost wewnątrzkomórko-

wego stężenia Ca

2+

 [55]. Wykazano, że w dojrzałej tkance 

mózgowej napływ Ca

2+

 przez VOCC typu L prowadzi do 

długotrwałej  fosforylacji  CREB,  podczas  gdy  wejście  Ca

2+

 

kanałami  związanymi  z  NMDAR  skutkuje  krótkotrwałą 

fosforylacją [56].

Oprócz opisanych powyżej dwóch szlaków przekazywa-

nia sygnału wapniowego w cytoplazmie, transkrypcja może 

być aktywowana bezpośrednio przez wzrost stężenia Ca

2+

 

w jądrze. Podwyższenie poziomu Ca

2+

 w jądrze najczęściej 

związane jest z uwalnianiem Ca

2+

 z magazynów wewnątrz-

komórkowych, ale może też być wynikiem przemieszczenia 

się kompleksu Ca

2+

/CaM do jądra. Bezpośredni napływ Ca

2+

 

do jądra wiąże się z silną lub powtarzającą się stymulacją 

dendrytów, co powoduje masowy napływ Ca

2+

, przemiesz-

czającego  się  do  ciała  komórki.  Ponieważ  struktura  błony 

jądrowej pozwala na dyfuzję Ca

2+

 do jądra, przy wzroście 

stężenia Ca

2+

 w pobliżu tej błony, część przemieszcza 

się do nukleoplazmy, a ponadto jony Ca

2+

 mogą być 

uwalniane z zasobów wewnątrz podwójnej błony ją-

drowej [43,57]. Uważa się, że jony Ca

2+

 w jądrze nie 

angażują się w aktywację specyficznych czynników 

transkrypcyjnych, ale raczej kontrolują, poprzez ak-

tywację  jądrowej  CaMKIV,  aktywność  białek  wią-

żących CREB (CBP). CBP może oddziaływać z wie-

loma czynnikami transkrypcyjnymi, stanowiąc me-

chanizm, poprzez który sygnał wapniowy w jądrze 

może modulować aktywność potencjalnie dużej licz-

by tych czynników, a co za tym idzie ekspresję dużej 

liczby genów [58].

CREB  jest  najlepiej  poznanym  do  tej  pory  czyn-

nikiem  transkrypcyjnym  regulowanym  sygnałem 

wapniowym  (Ryc.  2).  Wiąże  się  w  postaci  dimeru 

do domeny DNA nazwanej elementem odpowiedzi 

na cAMP (CRE) i jest kluczowym elementem w eks-

presji  genów  aktywowanej  sygnałem  wapniowym 

w  komórkach  pobudliwych.  Uruchomienie  trans-

krypcji genów, w której pośredniczy CREB, wymaga 

fosforylacji reszty Ser133 w tym białku. Fosforylacja 

ta może być katalizowana przez szereg kinaz, takich 

jak kinaza białkowa A (PKA), CaMK I, II i IV, regu-

lowana przez ERK kinaza RSK2 czy kinazy regulo-

wane przez p38 MAP [52]. Nie oznacza to jednak, że 

każda fosforylacja reszty Ser133 skutkuje aktywacją 

Rycina 2. Rola Ca

2+

 w przekazywaniu sygnału uruchamiającego transkrypcję genów w neu-

ronach. Napływ Ca

2+

 do wnętrza neuronów przez VOCC lub ROS powoduje aktywację kil-

ku szlaków sygnałowych jak cyklazy adenylanowej (AC), kinazy aktywowane kompleksem 

Ca

2+

/kalmodulina przez Ras. Każda z tych dróg prowadzi do przekazania sygnału do jądra 

i uruchomienia kinaz przemieszczonych do jądra (PKA, RSK1-3 i CaMKII) oraz aktywacji 

jądrowych  kinaz  (CaMKII  i  IV),  co  w  efekcie  umożliwia  fosforylację  CREB  i  rozpoczęcie 

transkrypcji genu.

Postępy Biochemii 58 (4) 2012 

409

transkrypcji. Wykazano, że do zapoczątkowania transkryp-

cji niezbędny jest dodatkowy czynnik aktywowany jądrową 

CaMKIV, którym jest białko wiążące CREB (CBP). CBP jest 

białkowym koaktywatorem, który nie wiąże się bezpośred-

nio z DNA, może za to oddziaływać z wieloma czynnikami 

transkrypcyjnymi [58]. Łączenie CBP z wybranym promoto-

rem jest inicjowane przez kaskady uruchamiane sygnałem 

wapniowym, ale żaden z tych szlaków nie aktywuje samego 

CBP. Aktywacja CBP kontrolowana jest przez jony Ca

2+

 w 

jądrze oraz jądrową CaMKIV, jednak sam mechanizm akty-

wacji jest do tej pory niejasny. CaMKII, która również może 

fosforylować  w  CREB  resztę  Ser133,  fosforyluje  też  resztę 

Ser142, co skutkuje zahamowaniem transkrypcji. Fosforyla-

cja reszty Ser142 jest indukowana sygnałem pochodzącym z 

depolaryzacji błony komórkowej, która ma miejsce w czasie 

trwania transkrypcji aktywowanej CREB [55].

Oddziałujące  z  CBP  czynniki  transkrypcyjne  inne  niż 

CREB, również mogą być zaliczone do regulowanych przez 

sygnał wapniowy. Jednym z nich jest c-Jun, którego akty-

wacja  przez  sygnał  wapniowy  w  komórkach  hipokampa 

nie wymaga, jak w innych przypadkach, fosforylacji reszt 

seryny 63 i 73, za to jest kontrolowana przez CaMKIV i ak-

tywację CBP. To sugeruje, że CBP przyłączone do c-Jun jest 

jednocześnie miejscem regulacji transkrypcji aktywowanej 

przez Ca

2+

 [52].

Innym  elementem  regulowanym  przez  jony  Ca

2+

  jest 

czynnik  SRF  (ang.  serum response factor),  znaleziony  na 

promotorze  c-fos  i  miejscach  regulatorowych  kilku  in-

nych genów [59]. Łączy się on z domeną SRE (ang. serum 

response element)  w  postaci  dimeru,  często  w  towarzy-

stwie  jednego  z  koaktywatorów  transkrypcji  z  rodziny 

TCFs (ang. ternary complex factors), również regulowane-

go przez Ca

2+

 lub MRTF (ang. myocardin-related transcrip-

tion factor) [59,60]. W odróżnieniu od CREB/CBP, ekspre-

sja genów regulowana przez SRF jest kontrolowana przez 

mechanizm  uruchamiany  przez  cytoplazmatyczny  sy-

gnał wapniowy [57]. Uważa się, że szlakiem przekazywa-

nia sygnału zaangażowanym w aktywację SRF raczej nie 

jest kaskada Ras/MAPK/ERK1/2 i że zaangażowane są 

tu CaM kinazy [52]. CaMKII, która katalizuje fosforylację 

reszty Ser103 w SRF wydaje się jednak nie być jedynym 

aktywatorem SRF regulowanym Ca

2+

 i prawdopodobnie 

w  aktywację  transkrypcji  zaangażowane  są  jeszcze  inne 

białka [61].

Wzrost stężenia jądrowego Ca

2+ 

może bezpośrednio re-

gulować proces transkrypcji poprzez DREAM (ang. down-

stream regulatory element antagonist modulator). Jest to biał-

ko zawierające wiążącą Ca

2+

 domenę EF-hand, łączące się z 

DRE (ang. downstream regulatory element). Kompleks DRE-

AM/DRE  hamuje  transkrypcję,  prawdopodobnie  przez 

hamowanie  elongacji  transkrypcji.  Gdy  wzrasta  stężenie 

Ca

2+

  w  jądrze,  Ca

2+

  wiąże  się  do  DREAM,  zmniejszając 

jednocześnie jego powinowactwo do DRE. Skutkiem tego 

jest odłączenie się DREAM od DNA i zwolnienie hamulca 

transkrypcji docelowego genu. DREAM jest białkiem sze-

roko rozpowszechnionym w układzie nerwowym, szcze-

gólnie  w  neuronach  czuciowych,  gdzie  odpowiedzialny 

jest za ekspresję prodynorfiny, genu związanego z modu-

lacją bólu [62].

FIZJOLOGICZNA ROLA JONÓW 

WAPNIA W NEURONACH

Jony  Ca

2+

  są  uniwersalnym  przekaźnikiem  informacji 

we  wszystkich  komórkach,  pełnią  jednak  szczególną  rolę 

w komórkach pobudliwych, gdzie sprzęgają pobudzenie z 

ich specyficzną funkcją. W układzie nerwowym jony Ca

2+

 

są zaangażowane w neurotransmisję na wielu etapach tego 

procesu.  Regulują  one  pobudliwość  neuronów,  w  części 

presynaptycznej  synaps  aktywują  sekrecję  neuroprzekaź-

ników  chemicznych,  a  w  części  postsynaptycznej  pełnią 

funkcję wtórnego przekaźnika sygnału [3]. Jak omówiono 

powyżej, jony Ca

2+

 i zależne od nich szlaki sygnałowe są w 

neuronach zaangażowane w przekaz informacji od synapsy 

do jądra. Zmiany stężenia jonów Ca

2+

 wewnątrz komórki, a 

więc sygnały wapniowe, są w neuronach wykorzystywane 

do krótkotrwałej regulacji aktywności tych komórek lub w 

procesach długo trwających. Wśród procesów długo trwa-

jących  należy  wymienić  mechanizmy  wzrostu  neurytów, 

tworzenia i przebudowy sieci neuronalnej, regulacji siły po-

łączeń synaptycznych oraz procesy warunkujące przeżycie 

lub  programowaną  śmierć  tych  komórek.  Te  długotrwałe 

mechanizmy wymagają zmiany ekspresji genów.

ROLA WAPNIA W NEUROTRANSMISJI

Od  dawna  znany  jest  udział  Ca

2+

  w  stabilizacji  poten-

cjału  błony  plazmatycznej  i  regulacji  pobudliwości  komó-

rek  pobudliwych;  wiadomo,  że  niedobory  wapnia,  któ-

re  obserwuje  się  np.  w  tężyczce  prowadzą  do  zaburzenia 

pobudliwości. Szczegółowy mechanizm tego zjawiska jest 

złożony [63], jego ważnym elementem jest aktywacja przez 

Ca

2+

 kanałów potasowych regulujących potencjał błonowy, 

a zarazem biorących udział w mechanizmach plastyczności 

neuronalnej [64].

Regulowany przez Ca

2+

 proces sprzężenia depolaryzacji 

z  egzocytozą  neuroprzekaźników  chemicznych  nagroma-

dzonych w pęcherzykach synaptycznych, zachodzi w czę-

ści  presynaptycznej  zakończenia  nerwowego.  W  wyniku 

depolaryzacji dochodzi do aktywacji VOCC typu N i P/Q 

i  do  lokalnego  wzrostu  wewnątrzkomórkowego  stężenia 

Ca

2+

 do poziomu ocenianego na 20-50 μM [65]. Jednak na-

tura  i  regulacja  presynaptycznych  sygnałów  wapniowych 

odpowiedzialnych  za  uwalnianie  neuroprzekaźników  jest 

procesem bardziej złożonym, w którym poza wspomniany-

mi kanałami wapniowymi uczestniczą inne liczne elementy 

regulacji homeostazy Ca

2+

. Jest to mechanizm przyczynia-

jący  się  do  pewnej  autonomii  zakończeń  synaptycznych 

[66].  W  regulacji  aktywności  kanałów  wapniowych  oraz 

w dalszych etapach uwolnienia neuroprzekaźników z pę-

cherzyków  synaptycznych  do  przestrzeni  synaptycznej 

uczestniczy szereg białek wiążących wapń, pełniących rolę 

sensorów wapnia, zawierających motyw EF-hand, jak CaM, 

kalcyklina i NCS-1 lub też, jak wspomniana wyżej synapto-

tagmina, domenę C2 wiążącą Ca

2+

 i fosfolipidy, pierwotnie 

odkrytą w strukturze kinazy białkowej C [47].

W  części  postsynaptycznej  zakończenia  nerwowego, 

w  wyniku  pobudzenia  receptorów  i  depolaryzacji,  jony 

Ca

2+

 wnikają do komórki przez bramkowane ligandem ka-

nały  wapniowe  ROC,  przez  zależne  od  potencjału  kanały 

410

 

www.postepybiochemii.pl

wapniowe  VOCC,  a  także  są  mobilizowane  z  ER  za  po-

średnictwem  receptorów  metabotropowych  sprzężonych 

przez białka G z fosfolipazą C i IP

3

R oraz za pośrednictwem 

RyR  w  procesie  CICR.  W  efekcie  aktywowane  są  zależ-

ne od wapnia szlaki przekazywania sygnału. Jedne z nich 

prowadzą  poprzez  potranslacyjną  modyfikację  (zwłasz-

cza  fosforylację  i  nitrozylację)  białek  do  wspomnianych 

powyżej  krótkotrwałych  (mierzonych  w  minutach)  zmian 

aktywności  neuronów.  Istotnym  aspektem  wapniowej  re-

gulacji transmisji synaptycznej jest zależna od Ca

2+

 synteza 

wstecznych neuroprzekaźników w synapsach. Wniknięcie 

Ca

2+

 do części postsynaptycznej aktywuje bowiem zależną 

od Ca

2+

 i CaM neuronalną syntazę tlenku azotu (nNOS), co 

prowadzi do uwolnienia NO [49]. Z kolei efektem aktywacji 

przez wapń fosfolipazy A

2

 jest uwolnienie kwasu arachido-

nowego oraz jego metabolitów, eikozanoidów, a aktywacja 

fosfolipazy Cβ w wyniku dalszych przemian doprowadza 

do syntezy endokannabinoidów [67]. Od dawna sugerowa-

no, że NO, CO i eikozanoidy mogą pełnić rolę wstecznych 

neuroprzekaźników  transsynaptycznych  i  dyfundując  do 

części presynaptycznej zakończenia synaptycznego regulu-

ją uwalnianie glutaminianu, a przez to siłę neurotransmisji 

pobudzającej [68,69]. Jednak ostatnio uwaga badaczy sku-

pia się głównie na endokannabinoidach [67].

Inną zależną od Ca

2+

 specyficzną funkcją komórek ner-

wowych jest ruch w różnych formach. Takie fundamental-

ne procesy, jak migracja prekursorów komórek nerwowych, 

wzrost aksonów, a w mniejszej skali zmiany morfologiczne 

w aksonach i dendrytach związane z różnicowaniem, ucze-

niem się i pamięcią oraz regeneracją, są regulowane przez 

zmiany  stężenia  Ca

2+

  na  zewnątrz  i  wewnątrz  komórek  i 

modulację aktywności zależnych od Ca

2+

 kinaz białkowych 

[70].

UDZIAŁ SYGNAŁU WAPNIOWEGO  

W LTP I FORMOWANIU PAMIĘCI

Jedną  z  najważniejszych  funkcji  jonów  Ca

2+

  w  komór-

kach nerwowych jest udział w mechanizmach związanych 

z uczeniem się i zapamiętywaniem. Większość badaczy jest 

zgodna, że głównym elementem zapoczątkowującym pro-

cesy tworzenia się pamięci jest pobudzenie neurotransmisji 

glutaminianergicznej, aktywacja NMDAR i napływ Ca

2+

 do 

komórek nerwowych.

Uczenie się i zapamiętywanie, procesy o podstawowym 

życiowym  znaczeniu,  są  od  wielu  lat  obiektem  intensyw-

nych  badań,  jednak  ich  dokładny  mechanizm  oraz  bio-

chemiczne  podstawy  nie  zostały  jeszcze  w  wystarczający 

sposób  poznane.  Wiadomo,  że  doświadczenia  nabywane 

w czasie nauki wywołują krótkotrwałe zmiany w przekaź-

nictwie  synaptycznym  w  specyficznych  rejonach  mózgu, 

a impulsy te zapoczątkowują kaskadę wewnątrzkomórko-

wych przemian, które prowadzą do trwałych zmian w po-

łączeniach  synaptycznych,  co  wiązane  jest  z  konsolidacją 

pamięci. W związku z czasowym rozciągnięciem procesów 

formowania  pamięci,  od  lat  funkcjonują  pojęcia  pamięci 

krótkotrwałej  (STM,  ang.  short term memory)  oraz  pamięci 

długotrwałej (LTM, ang. long term memory). Uważa się, że 

pamięć krótkotrwała tworzona jest w ciągu krótkiego cza-

su od nabycia informacji lub treningu i bazuje na przejścio-

wych modyfikacjach wcześniej istniejących białek, głównie 

na  fosforylacji  i  defosforylacji  enzymów,  receptorów  lub 

kanałów jonowych, mogących momentalnie zmieniać wy-

dajność przekaźnictwa synaptycznego [71]. Za rejon mózgu 

odpowiedzialny za ten typ pamięci u ssaków uważa się hi-

pokamp oraz jego różne odpowiedniki w mózgach innych 

zwierząt.  Pamięć  ta  może  funkcjonować  od  minut  do  go-

dzin. Natomiast zależna od syntezy nowych białek pamięć 

długotrwała  jest  związana  ze  zmianami  strukturalnymi 

istniejących  już  oraz  z  generacją  nowych  połączeń  synap-

tycznych [72]. Przechowywana jest ona przez godziny, dni, 

tygodnie i lata od zarejestrowania informacji. Informacje za-

pisywane są w różnych rejonach mózgu, głównie w korze, 

ale dokładny mechanizm tego zapisu oraz miejsca przecho-

wywania informacji nadal nie są w pełni poznane i pozosta-

ją przedmiotem badań.

W latach 70-tych ubiegłego wieku opisano zjawisko dłu-

gotrwałego  wzmocnienia  połączeń  synaptycznych  w  od-

powiedzi na krótką stymulację elektryczną, które nazwano 

LTP, a w niedługi czas potem opisano zjawisko długotrwa-

łego  osłabienia  synaptycznego,  LTD  [73,74].  Do  indukcji 

LTP niezbędne jest zadziałanie impulsów elektrycznych o 

wysokiej  częstotliwości,  natomiast  przy  wywołaniu  LTD 

działają impulsy o niskiej częstotliwości, ale czas ich trwa-

nia jest dłuższy [75]. Uważa się, że zarówno LTP jak i LTD 

odzwierciedlają  komórkowe  i  molekularne  mechanizmy 

leżące  u  podstaw  plastyczności  synaps  zaangażowanej  w 

procesie  uczenia  się  i  zapamiętywania  i  do  dziś  opisano 

wiele różnych form tych zjawisk [76]. Najlepiej poznanymi 

formami LTP i LTD są te, które obserwuje się w rejonie CA1 

hipokampa i które zapoczątkowane są aktywacją NMDAR.

Indukcję  LTP  zapoczątkowuje  uwalnianie  glutaminia-

nu, aktywacja NMDAR i napływ Ca

2+

 do neuronów. Pod-

wyższony  poziom  wewnątrzkomórkowego  Ca

2+

  razem  z 

kalmoduliną  aktywują  CaMKII,  która  może  fosforylować 

podjednostki  AMPAR,  aktywując  je  w  ten  sposób  i  przy-

czyniając się do dalszego napływu Ca

2+

. Dochodzi do niego 

albo bezpośrednio przez przepuszczalne dla Ca

2+

 receptory 

pozbawione podjednostki GluR2, lub pośrednio na skutek 

depolaryzacji błon i aktywacji VOCC [77]. Utrzymanie LTP 

wymaga przekazania komórkowego sygnału do jądra i uru-

chomienia syntezy białek. Wykazano, że w czasie LTP ma 

miejsce zarówno aktywacja szlaku Ras/MAPK/ERK1/2 jak 

i CaMKIV. Jak wiadomo, aktywacja tych szlaków prowadzi 

do fosforylacji CREB i aktywacji ekspresji genów. Wzmożo-

ną fosforylację CREB obserwowano od 3 min do 60 min po 

inicjacji LTP [73].

Dla zainicjowania LTP ważny jest nie tylko napływ Ca

2+

 

kanałami związanymi z NMDAR. Wykazano, że określone 

formy LTP obserwowane w wielu rejonach mózgu wyma-

gają również aktywacji mGluR. Główną rolę odgrywają tutaj 

mGluR grupy I — mGluR1 i mGluR5 [78]. LTP zależne od 

mGluR w większości przypadków również wymaga wzro-

stu  wewnątrzkomórkowego  stężenia  Ca

2+

,  a  źródła  tego 

wzrostu mogą różnić się w zależności od formy LTP. Może 

on wynikać  z napływu  Ca

2+

 przez aktywowane  receptory 

NMDA, AMPA, VSCCs typu L lub kanały TRP (ang. tran-

sient receptor potential) oraz uwalniania Ca

2+

 z wewnątrzko-

mórkowych magazynów aktywowanych przez IP

3

 [78,79].

Postępy Biochemii 58 (4) 2012 

411

Według  obecnej  wiedzy,  uruchomienie  w  neuronach 

LTD związane jest z pamięcią przestrzenną, zapamiętywa-

niem  informacji  o  nowych  obiektach  oraz  o  zmianach  ich 

rozmieszczenia, a także odpowiedzią na stres [74]. Spośród 

wielu form LTD najważniejszymi wydają się być LTD zależ-

ne od NMDAR oraz od mGluR. Podobnie jak w przypadku 

LTP  zależnego  od  aktywacji  NMDAR,  zainicjowanie  LTD 

wiąże  się  z  napływem  Ca

2+

  do  neuronów  postsynaptycz-

nych. O tym czy po napływie Ca

2+

 przez kanały związane 

z  NMDAR  zainicjowane  zostanie  LTP  czy  LTD  decyduje 

wielkość przepływu tego jonu. LTD wymaga niewielkiego 

wzrostu stężenia Ca

2+

, podczas gdy do inicjacji LTP koniecz-

ny jest znaczny wzrost, przekraczający określoną krytycz-

ną  wartość  [75].  Czas  utrzymywania  się  podwyższonego 

stężenia Ca

2+

 również jest czynnikiem decydującym, gdyż 

niewielkie  zmiany  w  długości  trwania  pobudzenia  mogą 

spowodować  odwrócenie  modyfikacji  synaptycznej  [80]. 

Sposób  w  jaki  buforowany  jest  wapń  w  przedziale  post-

synaptycznym  też  może  stać  się  punktem  wytyczającym 

dalszy bieg procesów wewnątrzkomórkowych w kierunku 

LTD lub LTP [76].

W  odróżnieniu  od  LTP,  LTD  zależne  od  NMDAR  nie 

uruchamia aktywacji CaMKII, za to wzrost stężenia Ca

2+

 ak-

tywuje kaskadę fosfatazy białkowej, w skład której wchodzi 

kalcyneuryna, zależna od kompleksu wapń/CaM fosfataza 

serynowo-treoninowa, fosfataza białkowa 1 (PP1) i inhibi-

tor-1, ufosforylowane białko odpowiedzialne za aktywność 

PP1. Defosforylacja w czasie LTD specyficznych białek jak 

również  defosforylacja  podjednostki  GluR1  AMPAR  w 

miejscu  reszty  Ser831,  może  prowadzić  do  endocytozy  i 

internalizacji tych receptorów, co dodatkowo podtrzymuje 

LTD [76].

Jony Ca

2+

 są również ważnym elementem LTD zależne-

go od aktywacji mGluR. Najlepiej zbadany jest proces LTD 

zależnego od mGluR w móżdżku, rejonie, gdzie nie zaob-

serwowano występowania LTP, ale jego występowanie wy-

kazano również w hipokampie, prążkowiu, korze i rdzeniu 

kręgowym [81]. W móżdżku do aktywacji LTD niezbędna 

jest  równoczesna  stymulacja  znajdującej  się  na  dendrycie 

synapsy łączącej komórkę Purkiniego z włóknem pnącym, 

będącym  aksonem  neuronu  doprowadzającego  sygnał  do 

móżdżku oraz synapsy łączącej ją z włóknem równoległym 

sąsiadującej komórki. Wywołana sygnałem z włókna pnące-

go depolaryzacja części dendrytycznej powoduje otwarcie 

VOCC i napływ Ca

2+

 do wnętrza neuronu. Z kolei glutami-

nian  uwolniony  z  zakończenia  we  włóknie  równoległym 

pobudza mGluR grupy I, uruchamiając wewnątrzkomórko-

wą kaskadę prowadzącą do mobilizacji Ca

2+

 z otwieranych 

przez  receptory  IP

3

  magazynów  wewnątrzkomórkowych. 

W móżdżku dominującą rolę w tym procesie odgrywają re-

ceptory mGluR1. Podwyższenie poziomu Ca

2+

 oraz diacyl-

glicerol (DC) powstający obok IP

3

 po pobudzeniu mGluR1, 

aktywują kinazę białkową C (PKC), która z kolei fosforyluje 

resztę  Ser880  podjednostki  GluR2  AMPAR,  co  powoduje 

odłączenie receptora od błony komórkowej, jego endocyto-

zę i internalizację [81].

Hipokampalna forma LTD aktywowanego przez mGluR 

grupy I wydaje się przebiegać niezależnie od wzrostu we-

wnątrzkomórkowego  stężenia  Ca

2+

  i  uruchamiania  uwal-

niania  Ca

2+

  z  magazynów  komórkowych  oraz  aktywacji 

kinaz białkowych, chociaż wymaga udziału białka G zwią-

zanego  z  receptorami  mGluR1  i  mGluR5.  Jednak  dokład-

ny mechanizm hipokampalnej formy LTD uruchamianego 

przez  aktywację  mGluR  grupy  I  jest  wciąż  przedmiotem 

intensywnych badań [81].

OSTRE ZABURZENIA HOMEOSTAZY WAPNIA 

PROWADZĄCE DO USZKODZENIA I ŚMIERCI 

NEURONÓW: ROLA W ISCHEMII MÓZGU

Utrzymanie wewnątrzkomórkowego stężenia jonów Ca

2+

 

na niskim poziomie jest warunkiem prawidłowego przeka-

zu sygnału wapniowego. Jest to proces wymagający dużych 

nakładów energii. Neurony, z powodu masowych przepły-

wów  jonów  Ca

2+

  związanych  z  aktywnością  elektryczną, 

są  szczególnie  podatne  na  zaburzenia  metabolizmu  ener-

getycznego prowadzące do nieprawidłowości homeostazy 

tych jonów. Przyczyną ostrych zaburzeń homeostazy Ca

2+

 

może  być  także  nadmierne  pobudzenie  neuronów,  jak  to 

ma  miejsce  przy  uszkodzeniu  ekscytotoksycznym,  w  któ-

rym pośredniczą receptory dla pobudzających aminokwa-

sów [82,83]. W tych warunkach dochodzi do intensywnego 

napływu jonów Ca

2+

 do neuronów przez receptory jonotro-

powe, zwłaszcza NMDAR, przez VOCC, a także w wyni-

ku odwrócenia kierunku transportu Ca

2+

 przez wymiennik 

NCX  [83].  Skutki  nieprawidłowości  homeostazy  Ca

2+

  i  w 

konsekwencji niewłaściwego przekazu sygnału wapniowe-

go, mogą się ograniczać do krótkotrwałych lub utrwalonych 

(np. w formie ognisk padaczkorodnych) zaburzeń czynno-

ściowych komórek nerwowych, lub mogą się przejawić w 

postaci nekrotycznej lub apoptotycznej śmierci neuronów.

W ostro przebiegającym niedokrwieniu mózgu pierwot-

nym czynnikiem zakłócającym homeostazę Ca

2+

 jest deficyt 

energetyczny,  mogący  doprowadzić  do  wyłączenia  pomp 

(ATPaz)  sodowych  i  wapniowych  oraz  odwrócenia  trybu 

pracy transporterów błonowych, przemieszczenia glutami-

nianu  do  przestrzeni  synaptycznej,  pobudzenia  NMDAR 

i  niekontrolowanego  napływu  jonów  Ca

2+

  do  neuronów 

zgodnie  z  mechanizmami  ekscytotoksyczności  (Ryc.  1B). 

Wg obecnych poglądów zaburzenia homeostazy wapnia i 

toksyczność pobudzeniowa, to nierozdzielnie ze sobą wią-

zane elementy ogólnej patogenezy uszkodzenia neuronów 

w ostrych stanach patologicznych mózgu [83-85], obejmują-

cej ponadto stres oksydacyjny, dysfunkcję mitochondriów 

i  ER  oraz  inne  procesy  związne  z  nekrotyczną  lub  apop-

totyczną  śmiercią  komórek.  Aspekt  historyczny,  a  także 

szczegóły  klasycznej  hipotezy  o  roli  wapnia  w  ischemii 

mózgu  na  tle  innych  mechanizmów  patogennych,  zostały 

obszernie omówione poprzednio [85].

W wyniku niedokrwienia mózgu i rozwijających się zabu-

rzeń energetycznych oraz nadmiernego pobudzenia recepto-

rów dla glutaminianu, w neuronach obserwuje się zróżnico-

wany obraz zmian w homeostazie wapnia (Ryc. 1B). Ta różno-

rodność jest odbiciem istnienia różnych form niedokrwienia 

mózgu (ogniskowego i globalnego, z odwracalnym lub nie-

odwracalnym upośledzeniem krążenia krwi) i różnorodnych 

dodatkowych uwarunkowań patofizjologicznych jak kwasi-

ca, hiperglikemia, przewlekła hipoksja. Udokumentowany w 

412

 

www.postepybiochemii.pl

licznych  publikacjach  [85]  wzrost  wewnątrzkomórkowego 

stężenia  Ca

2+

  dotyczy  zarówno  okresu  niedokrwienia,  jak 

i  po  niedokrwieniu  (ten  ostatni  jest  określany  jako  wtórny 

wzrost stężenia wapnia). Wynika on zarówno z napływu jo-

nów wapnia z przestrzeni zewnątrzkomórkowej przez ROC 

(zwłaszcza NMDAR), przez VOCC i na skutek odwrócenia 

trybu  pracy  wymiennika  NCX,  jak  i  mobilizacji  kationu  z 

zasobów  wewnątrzko-

mórkowych  (Ryc.  1B). 

Wykazano  jednak,  że 

neurotoksyczność 

jest 

skorelowana  nie  tyle  z 

poziomem  wzrostu  stę-

żenia  jonów  wapnia  w 

neuronach,  co  raczej  z 

całkowitym  obciążeniem 

komórek  napływający-

mi  jonami  wapnia,  przy 

czym  istotne  znaczenie 

patogenne  ma  napływ 

Ca

2+

  za  pośrednictwem 

NMDAR,  podczas  gdy 

aktywacja  VOCC  mało 

uszkadza  neurony  [83]. 

Istnieją  jednak  dane  tok-

sykologiczne,  wskazują-

ce na patogenną rolę nad-

miernej mobilizacji Ca

2+

 z 

ER. Wykazano silne tok-

syczne działanie na neu-

rony  wywołanego  przez 

tapsygarginę  niekontro-

lowanego wyrzutu Ca

2+

 z 

ER [86] oraz rolę tego mechanizmu w działaniu neurotoksyn 

środowiskowych,  takich  jak  polichlorowane  bisfenole  [87]. 

Kluczowe znaczenie w tych zjawiskach może odgrywać stres 

ER (Ryc. 3 i 4). Udział opróżnienia zasobów Ca

2+

 w ER i zwią-

zanych z nim mechanizmów molekularnych w uszkodzeniu 

neuronów mózgu był już od dawna sugerowany [88].

Zaburzenia homeosta-

zy  wapnia,  prowadzące 

do wzrostu stężenia Ca

2+

 

w  cytosolu,  aktywują 

wrażliwe  na  Ca

2+

  enzy-

my  kataboliczne,  prote-

azy  i  lipazy  (Ryc.  3),  co 

wywołuje  uszkodzenie 

błon  oraz  zmiany  w  cy-

toszkielecie  komórki,  a 

aktywacja  endonukleaz 

prowadzi  do  uszkodze-

nia  DNA  [83,84].  Stres 

oksydacyjny jest niezwy-

kle  ważnym  elementem 

patogenezy  wywołane-

go  przez  niedokrwienie 

uszkodzenia  komórek 

nerwowych,  w  którym 

pośredniczy  wapń  [89]. 

Zaburzenia  homeostazy 

wapnia i niekontrolowa-

ny  wzrost  stężenia  Ca

2+

 

w  komórkach  aktywują 

produkcję  reaktywnych 

form  tlenu,  co  z  kolei 

potęguje  zaburzenia  ho-

meostazy  wapnia  [85]. 

Ponadto istnieją wspólne 

Rycina 3. Wybrane mechanizmy uszkodzenia neuronów zależne od Ca

2+

, rozwijające się w wyniku ostrych zaburzeń homeostazy 

Ca

2+

. Niekontrolowany wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia Ca

2+

 zaburza przekazywanie sygnału w neuronach, prowadzi 

do aktywacji wrażliwych na wapń enzymów katabolicznych jak protezy, lipazy i endonukleazy, uszkadza strukturę błon i DNA, 

indukuje stres oksydacyjny, zaburza funkcję mitochondriów i ER. W efekcie dochodzi do uszkodzenia i śmierci neuronów. Szcze-

gółowe wyjaśnienia w tekście.

Rycina 4. Zaburzenia homeostazy Ca

2+

 wywołane przez niedokrwienie mózgu indukują dysfunkcję mitochondriów i ER, co pro-

wadzi do śmierci neuronów o charakterze kontinuum nekrotyczno-apoptotycznego. Pobudzenie NMDAR i mGluR grupy I przez 

uwolniony z komórek glutaminian (Glu) prowadzi do pierwotnego wzrostu stężenia Ca

2+

, co aktywuje neuronalną syntazę NO 

(nNOS) i indukuje kaskady zaburzeń uszkadzających neurony, wymienione na Ryc. 3. Nagromadzenie Ca

2+

 w mitochondriach 

aktywuje megakanały, co wywołuje uwolnienie z nich białek proapoptotycznych, cytochromu c i AIF oraz zwiększoną produkcją 

reaktywnych form tlenu (ROS). Zwiększona produkcja NO i ROS aktywuje kanały TRPM 2/7 i powoduje wtórny wzrost stężenia 

Ca

2+

. Opróżnienie zasobów Ca

2+

 w ER, w którym pośredniczą receptory IP

3

 (IP

3

R) i rianodynowe (RyR) indukuje stres ER. O prze-

wadze nekrozy lub apoptozy decyduje stan energetyczny neuronu.

Postępy Biochemii 58 (4) 2012 

413

dla jonów Ca

2+

 i wolnych rodników mechanizmy cytotok-

syczne,  do  których  należy  aktywacja  megakanałów  mito-

chondrialnych,  dysfunkcja  i  uszkodzenie  mitochondriów, 

oraz uwolnienie z nich białek proapoptotycznych [39].

W  zależności  od  innych  okoliczności  towarzyszących 

danej  patologii,  a  zwłaszcza  od  zachowanego  potencjału 

energetycznego neuronów, zaburzenia homeostazy wapnia 

mogą prowadzić do nekrotycznej lub apoptotycznej śmier-

ci  neuronów  (Ryc.  4)  [82].  Towarzyszące  niedokrwieniu 

mózgu  nieodwracalne  zaburzenia  energetyczne  w  rejonie 

ogniska udarowego, w połączeniu z uszkodzeniem błon i 

cytoszkieletu neuronów, prowadzą do nekrotycznej śmierci 

neuronów. W przypadku odwracalnej globalnej ischemii w 

obszarach mózgu szczególnie wrażliwych na ischemię do-

minuje apoptotyczna śmierć neuronów. W praktyce, akty-

wowane w wyniku niedokrwienia i urazu oraz stanu epi-

leptycznego złożone mechanizmy patologiczne związane z 

ekscytotoksycznością  i  zaburzoną  homeostazą  jonów  Ca

2+

 

prowadzą do śmierci neuronów, zawierającej w sobie ele-

ment zarówno nekrozy jak i apoptozy (Ryc. 4).

Drogi wnikania Ca

2+

 do neuronów, a zwłaszcza NMDAR 

wydawały  się  być  obiecującymi  celami  terapeutycznymi, 

zwłaszcza  w  udarze  mózgu.  Jednak  stosowanie  antagoni-

stów receptorów NMDA, wiążące sie z ryzykiem licznych 

efektów  niepożądanych,  podobnie  jak  użycie  blokerów 

VOCC,  nie  przyniosło  oczekiwanego  przełomu  terapeu-

tycznego,  co  skłania  do  dalszych  poszukiwań.  Nowsze 

dane  wskazują,  że  w  patogennych  efektach  nadmiernej 

aktywacji  NMDAR  istotną  rolę  odgrywają  ścisłe  fizyczne 

połączenia pomiędzy tymi receptorami a innymi białkami 

gęstości  postsynaptycznych  (PSD,  ang.  post-synaptic densi-

ty), a zwłaszcza NOS i PSD-95, przy czym wykazano, że ro-

zerwanie tych połączeń może zmniejszać neurotoksyczność 

bez  obniżania  napływu  Ca

2+

  za  pośrednictwem  NMDAR 

(Ryc. 4) [83]. Inne badania wykazały, że szlakiem wtórne-

go napływu Ca

2+

 do neuronów, do którego dochodzi już po 

przywróceniu krążenia, o dużym znaczeniu patogennym i 

obiecującym potencjale terapeutycznym, mogą być aktywo-

wane przez wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia jonów 

wapnia kanały jonowe z rodziny TRPM (ang. 

transient 

recep-

tor

 potential melastatin) typu 2 i 7

 (Ryc. 4) [83].

ROLA Ca

2+

 W PRZEWLEKŁYCH SCHORZENIACH 

NEURODEGENERACYJNYCH

Rozregulowanie  homeostazy  Ca

2+

  jest  ważnym  czynni-

kiem w wielu wolno rozwijających się chorobach neurodege-

neracyjnych. Zaburzenia homeostazy Ca

2+

 w tych chorobach 

są często spowodowane zmianami genetycznymi, ale są rów-

nież  choroby,  w  których  przyczyn  takich  zaburzeń  jeszcze 

nie zidentyfikowano. Wśród bardziej znanych przewlekłych 

chorób  neurodegeneracyjnych  związanych  z  zaburzeniami 

homeostazy Ca

2+

 należy wymienić chorobę Alzheimera, Par-

kinsona  czy  Huntingtona,  jednak  zaburzenia  te  odgrywają 

również ważną rolę w epilepsji i schizofrenii [2].

CHOROBA ALZHEIMERA

Choroba  Alzheimera  (AD,  ang.  Alzheimer’s disease)  jest 

jedną z najczęstszych chorób neurodegeneracyjnych zwią-

zanych z podeszłym wiekiem, objawiającą się postępującą 

demencją. Choroba ta rozwija się powoli, a ponieważ brak 

jest skutecznej terapii przyczynowej AD, najczęściej po oko-

ło  10  latach  kończy  się  śmiercią.  Charakteryzuje  się  stop-

niową, prowadzącą do śmierci komórki, degeneracją neu-

ronów w przodomózgowiu, a szczególnie w obrębie hipo-

kampa. Ponad 95% zachorowań ma charakter sporadyczny 

(SAD, ang. sporadic Alzheimer’s disesase) i choroba ujawnia 

się po przekroczeniu 65 roku życia. Występują też rzadkie 

przypadki dziedzicznego, genetycznego uwarunkowania w 

rodzinach (FAD, ang. family Alzheimer’s disease), w których 

występuje dominująca mutacja w genie kodującym białko 

prekursora amyloidu (APP) lub jednego z białek presynili-

ny (PS1 lub PS2), powodujące produkcję neurotoksycznego 

białka amyloidu β (Aβ) z białka prekursorowego APP oraz 

akumulację zmutowanych presynilin. W tych przypadkach 

choroba objawia się znacznie wcześniej. W mózgach osób 

chorych  na  AD  stwierdzono  podwyższony  poziom  Ca

2+

 

oraz  wzmożoną  aktywację  enzymów  zależnych  od  Ca

2+

. 

Oddziaływanie  Ca

2+

  z  Aβ  i  nadmiernie  ufosforylowanym 

białkiem  tau  oraz  zmutowaną  presyniliną  są  elementami 

patogenezy obu typów AD [2].

Uważa się, że do rozwinięcia się SAD mogą przyczyniać 

się niewielkie zaburzenia homeostazy Ca

2+

 związane z pro-

cesem  starzenia,  podobnie  jak  obniżona  aktywność  inte-

lektualna i fizyczna oraz dieta bogata w kalorie, ale uboga 

w  kwas  foliowy  i  antyoksydanty.  Wirusowe  infekcje  oraz 

urazy mózgu również mogą przyczynić się do rozwoju AD. 

Wśród innych czynników sprzyjających rozwojowi tej cho-

roby wymieniane są też spowodowane przez Ca

2+

 zaburze-

nia w funkcjonowaniu ER i mitochondriów oraz zmiany w 

ekspresji genów [90]. Podwyższenie stężenia Ca

2+

 w neuro-

nach może wpływać zarówno na fosforylację białka tau jak i 

na enzymatyczną obróbkę APP, powodując nagromadzanie 

się Aβ. Wykazano, że cząsteczki Aβ mogą tworzyć w błonie 

komórkowej pory przepuszczalne dla Ca

2+

 i w ten sposób 

potęgować zaburzenia homeostazy Ca

2+

 w neuronach, po-

wodując  produkcję  wolnych  rodników  tlenowych  prowa-

dzącą do stresu oksydacyjnego oraz zaburzając aktywność 

ATPaz  wapniowych  i  receptorów  glutaminianergicznych 

[91].  Aβ  powoduje  osłabienie  działania  oraz  zmniejszenie 

zawartości  NMDAR  białka  w  błonach  synaptycznych,  a 

stres  oksydacyjny  wywołany  przez  nagromadzone  we-

wnątrz neuronów cząsteczek Aβ może prowadzić do pogłę-

bienia  spowodowanego  przez  nadmiar  wapnia  nieprawi-

dłowego działania mitochondriów. Ponadto uwalnianie w 

czasie  enzymatycznej  obróbki  APP  wewnątrzkomórkowej 

domeny tego białka może przyczyniać się do wzrostu we-

wnątrzkomórkowego stężenia Ca

2+

, ponieważ ma ona wła-

ściwości regulatora zależnego od aktywacji receptorów IP

3

 

uwalniania Ca

2+

 z ER [2]. Aβ może też być nagromadzany 

w mitochondriach, zaburzając działanie łańcucha oddecho-

wego w obrębie kompleksu III i IV, a tym samym obniżając 

produkcję ATP i pogłębiając stres oksydacyjny i zaburzenia 

homeostazy Ca

2+

 [4].

W  przypadku  FAD  produkcja  Aβ  ze  zmutowanej  czą-

steczki APP wywołuje zaburzenia homeostazy Ca

2+

 w spo-

sób podobny do opisanego powyżej. Presyniliny obecne w 

błonach ER bezpośrednio lub pośrednio wpływają na RyR 

i receptory IP

3

, w związku z tym mutacje w genach PS1 i 

414

 

www.postepybiochemii.pl

PS2 powodują podwyższone uwalnianie Ca

2+

 z magazynów 

wewnątrzkomórkowych umiejscowionych w ER i funkcjo-

nowanie  SOCC.  Mutacje  presynilin  wiązane  są  również  z 

upośledzeniem  mechanizmu  magazynowania  Ca

2+

  w  ER. 

Prowadzi to do zaburzeń przekazywania wewnątrzkomór-

kowych  sygnałów,  wzmożonej  produkcji  Aβ  i  w  konse-

kwencji do śmierci neuronów [2,4,89].

CHOROBA PARKINSONA

Choroba Parkinsona (PD, ang. Parkinson’s disease) jest często 

występującą,  wolno  rozwijającą  się  chorobą  neurodegenera-

cyjną wieku późnego, objawiającą się zaburzeniami zdolności 

motorycznych. Związana jest ona z postępującą utratą neuro-

nów dopaminergicznych w istocie czarnej mózgu i zmniejsze-

niem wydzielania dopaminy w prążkowiu. Patogeneza proce-

sów neurodegeneracyjnych zachodzących w PD jest złożona 

i uważa się, że składają się na nią zarówno zaburzenia gene-

tyczne jak i prawdopodobna ekspozycja na toksyny środowi-

skowe [92]. Kilka mutacji określonych symbolami PARK 1-13 

w genach kodujących między innymi α-synukleinę (PARK1), 

parkinę  (PARK2),  mitochondrialną  kinazę  PINK1  (PARK6) 

czy sensor stresu oksydoredukcyjnego DJ-1 (PARK7), uważa 

się obecnie za genetyczne przyczyny PD [4]. W przypadkach 

spontanicznego,  nie  uwarunkowanego  zmianami  genetycz-

nymi występowania PD, związane z wiekiem zaburzenia ho-

meostazy Ca

2+

 w mózgu uważa się obecnie za jedną z głów-

nych przyczyn neurodgeneracji. Związane z wiekiem zmiany 

w funkcjonowaniu VOCC typu L wydają się być kluczowe. 

Zmiany te powodują łatwiejsze i częstsze otwieranie się tych 

kanałów, co powoduje nadmierny napływ Ca

2+

 do neuronów 

[92]. Jednakże samo zaburzenie homeostazy Ca

2+

 nie powo-

duje PD i dodatkowymi czynnikami są tu wpływy środowi-

skowe, takie jak obecność metali ciężkich, pestycydów, neuro-

toksyn czy stany zapalne w układzie nerwowym. Genetyczne 

uwarunkowania, które mogą przyśpieszyć zmiany prowadzą-

ce do PD związane są z mutacjami białek mitochondrialnych 

PINK1, DJ-1 i ligazą ubikwityny, parkiny. Białka te w odpo-

wiedzi na stres oksydacyjny, mitochondrialny czy ER, eskalują 

zaburzenia homeostazy Ca

2+

 i nieprawidłowe funkcjonowanie 

neuronów  [93].  Ostatnie  badania  wykazały  zmniejszoną  za-

wartość izoformy 1 kanałów TRP u chorych na PD, co również 

jest wiązane z degeneracją neuronów dopaminergicznych [4].

CHOROBA HUNTINGTONA

Choroba  Huntingtona  jest  autosomalnie  dominującym 

dziedzicznym schorzeniem neurozwyrodnieniowym, w któ-

rym występuje mutacja w genie kodującym białko hunting-

tynę.  W  wyniku  tej  mutacji  białko  zawiera  długi  ciąg  reszt 

glutaminy w rejonie N-końca. Choroba objawia się pomiędzy 

20 a 50 rokiem życia i charakteryzuje się zaburzeniami rucho-

wymi (tzw. pląsaniem, stąd inna nazwa pląsawica Hunting-

tona) oraz postępującą demencją związaną z utratą średnich 

neuronów kolczystych w obrębie prążkowia, ale zmiany do-

tyczą także innych rejonów mózgu. Huntingtonina związana 

jest z mitochondriami i jak wykazano, zmutowana forma tego 

białka rozregulowuje homeostazę Ca

2+

 w mitochondriach [94]. 

Ponadto zmutowana huntingtonina wiąże się bezpośrednio z 

receptorami IP

3

 w ER i zwiększa ich wrażliwość na działanie 

IP

3

 co prowadzi do nadmiernego uwalniania Ca

2+

. Taki efekt 

działania zmutowanej huntingtoniny wydaje się szczególnie 

szkodliwy  dla  średnich  neuronów  kolczystych  bogatych  w 

mGluR5, w których przekazywanie sygnału zachodzi za po-

średnictwem Ca

2+

 uwalnianego z ER po pobudzeniu recepto-

rów IP

3

 [95]. Wykazano również, że zmutowana huntingtoni-

na może wpływać na wiązanie się NMDAR, zwłaszcza tych 

zawierających podjednostkę NR2B, do białka gęstości postsy-

naptycznej PSD-95, prowadząc do ich nadaktywności i napły-

wu Ca

2+

 do neuronów [2]. Wzrastające stężenie Ca

2+

 może w 

konsekwencji  doprowadzić  do  indukcji  megakanałów  mito-

chondrialnych i do apoptotycznej śmierci komórek.

AUTOSOMALNIE DOMINUJĄCA ATAKSJA MÓŻDŻKOWA

Ataksje móżdżkowe (SCA, ang. spinocerebellar ataxia) two-

rzą  grupę  autosomalnie  dominujących  neurodegeneracyj-

nych chorób genetycznych, charakteryzujących się zanikiem 

móżdżku  i  postępującym  upośledzeniem  koordynacji  ruchu 

zwanym ataksją. Do tej pory opisano ponad 30 różnych mu-

tacji  związanych  z  różnymi  formami  SCA,  które  zgodnie  z 

kolejnością  odkrywania  otrzymywały  nazwy  od  SCA1  do 

SCA30 [96]. Patogeneza SCA nie jest do końca poznana, ale 

wiele wskazuje na udział w procesach neurodegeneracyjnych 

zaburzeń w przekazywaniu sygnału wapniowego. W móżdż-

ku chorych dotkniętych mutacją SCA1 wykazano zmniejszoną 

syntezę białek regulujących homeostazę Ca

2+

 lub związanych 

z  przekazywaniem  wewnątrzkomórkowego  sygnału  wap-

niowego. Mowa tu o kabindynie-D28k, parwalbuminie oraz 

ATPazie wapniowej SERCA w ER [95]. Z kolei w SCA6 dege-

neracja komórek Purkiniego związana jest z ekspresją poliglu-

taminowego odcinka w genie CACNA1A, kodującym białko 

podjednostki tworzącej kanał P/Q VSCC [2].

JASKRA (GLAUKOMA)

Jaskra, druga co do liczby przypadków przyczyna ślepo-

ty na świecie, jest chorobą zaliczaną do chorób neurodege-

neracyjnych. Przyczyną utraty wzroku jest postępujące wy-

mieranie komórek zwojowych siatkówki i uszkodzenia ner-

wu wzrokowego. Podtypy glaukomy charakteryzowane są 

najczęściej na podstawie zmian w ciśnieniu wewnątrz gałki 

ocznej, które są z kolei skutkiem zablokowania swobodnego 

przepływu  płynu  wewnątrzgałkowego  [97].  Patogeneza  ja-

skry nie jest w pełni poznana, ale wiadomo, że w większości 

przypadków na skutek nadciśnienia w gałce ocznej dochodzi 

do znacznego obniżenia przepływu krwi w obrębie siatkówki 

i nerwu wzrokowego, co prowadzi do powstania uszkodzeń 

typu  hipoksyjnego  i  ischemicznego.  Podwyższony  poziom 

glutaminianu, nadmierna aktywacja NMDAR i AMPA/KAR 

oraz VSCC uważane są za główne przyczyny obumierania 

komórek zwojowych siatkówki. Uszkodzenia nerwu wzro-

kowego  wiązane  są  natomiast  z  odwróconym  działaniem 

wymiennika  NCX  i  napływem  tą  drogą  Ca

2+

  do  aksonów 

[97]. Podwyższony poziom Ca

2+

 aktywuje kalpainy, powo-

dując szereg patologicznych zmian w komórkach. Wykazano 

również, że podwyższone ciśnienie w gałce ocznej aktywuje 

kalcyneurynę, co może uruchomić szlak apoptotyczny.

PADACZKA (EPILEPSJA)

Jest  wiele  uwarunkowanych  genetycznie  lub  nabytych 

przyczyn  występowania  epilepsji.  Ocenia  się,  że  ok.  50% 

przypadków  epilepsji  wynika  z  przebytych  schorzeń  neu-

Postępy Biochemii 58 (4) 2012 

415

rologicznych, takich jak udary czy urazy mózgu, po których 

rozwija  się  chroniczne  zaburzenie  w  funkcjonowaniu  neu-

ronów.  Badania  wykazały,  że  w  neuronach,  które  ocalały 

po  urazie,  dochodzi  do  zaburzenia  homeostazy  Ca

2+

  i  me-

chanizmów regulowanych przez Ca

2+

, co przyczynia się do 

epileptogenezy i rozwoju choroby. U podstaw pozostałych 

przypadków leżą przyczyny genetyczne, przede wszystkim 

uszkodzenia budowy kanału VOCC typu T i P/Q [98].

Typ epilepsji najczęściej spotykany u dzieci pomiędzy 4 

i  12  rokiem  życia  to  gwałtowne,  niskoprogowe  wapniowe 

wyładowania neuronów wzgórza, spowodowane napływem 

Ca

2+

  przez  kanały  typu  T,  kiedy  kanały  te  są  aktywowane 

przez  hiperpolaryzację  błony  komórkowej  pod  wpływem 

sygnału hamującego transmisję, napływającego z neuronów 

GABAergicznych.  U  pacjentów,  u  których  występują  ataki 

padaczkowe z utratą świadomości zazwyczaj stwierdza się 

punktową mutację (E147K) w genie CACNA1A, kodującym 

białko  podjednostki  kanału  VOCC  typu  P/Q.  Podobnie  w 

przypadku pojedynczego polimorfizmu nukleotydu w genie 

kodującym białka VOCC typu T ujawniają się objawy epilep-

sji [98]. Wykazano, że nadmierna aktywacja receptorów glu-

taminianergicznych może sprzyjać zmianom prowadzącym 

do epilepsji. Nadmierny napływ Ca

2+

 do neuronów aktywuje 

enzymy wiązane z epileptogenezą, takie jak CaMKII, kalcy-

neuryna czy białkowe kinazy tyrozynowe Scr i Fyn.

SCHIZOFRENIA

Schizofrenia jest chorobą psychiczną o nie do końca pozna-

nej  etiologii,  jednakże  większość  badań  wskazuje  na  jej  ge-

netyczne podłoże. Do tej pory zidentyfikowano prawie 1700 

genów  (białek),  których  zaburzona  ekspresja  wiązana  jest  z 

występowaniem schizofrenii. Wiele z tych białek pełni ważną 

rolę w homeostazie Ca

2+

 oraz przekazywaniu sygnału wapnio-

wego [99]. U chorych na schizofrenię wykazano w korze skro-

niowej obniżoną aktywność białka regulującego sygnał białka 

G -RGS4 (ang. regulator of G protein signaling 4), które hamuje 

uwalnianie  Ca

2+

  z  magazynów  wewnątrzkomórkowych.  W 

korze mózgowej i hipokampie zaobserwowano wzrost synte-

zy białka GAP 43 (ang. growth associated protein 43), które kon-

troluje  sygnał  wapniowy  poprzez  przyłączanie  wolnej  CaM 

i uniemożliwianie wiązania do niej Ca

2+

 [2]. Zaobserwowano 

również obniżoną produkcję białek buforujących Ca

2+

, takich 

jak  parwalbumina  i  kalbindyna  D28k,  a  także  białka  Bcl-2, 

które obniża uwalnianie Ca

2+

 z magazynów komórkowych w 

odpowiedzi na fizjologiczne i patologiczne sygnały. Obserwo-

wany wzrost poziomu białka oddziałującego z receptorem D1 

(ang. calcyon) wpływającego na sygnał wapniowy, oraz NCS-1, 

białka wiążącego Ca

2+

 i hamującego desensytyzację receptora 

D2,  wskazują  na  powiązanie  homeostazy  Ca

2+

  i  receptorów 

dopaminergicznych  z  patofizjologią  schizofrenii  [99].  Zabu-

rzenia w działaniu szlaków wewnątrzkomórkowych inicjowa-

nych aktywacją NMDAR również mają swój udział w rozwoju 

objawów  schizofrenii.  Ostatnio  dyskutowany  jest  też  udział 

zaburzeń ekspresji genu CACNA1C, kodującego białko będące 

podjednostką VOCC typu L [100].

PODSUMOWANIE

Od  początku  swego  istnienia  żywe  komórki,  aby  prze-

trwać,  musiały  przeciwstawiać  się  napływowi  Ca

2+

  z  ze-

wnątrz. Rozwinięte w drodze ewolucji mechanizmy trans-

portu i kontroli homeostazy Ca

2+

 zostały wykorzystane w 

procesach  przekazywania  sygnałów.  W  neuronach  są  one 

szczególnie rozwinięte i biorą udział w regulacji podstawo-

wych funkcji fizjologicznych układu nerwowego, łącznie z 

mechanizmami uczenia się i pamięci. Homeostaza Ca

2+

 w 

neuronach jest procesem bardzo złożonym, w sposób kry-

tyczny zależnym od stałej dostawy energii oraz podatnym 

na zaburzenia, np. w warunkach deficytu energii lub nad-

miernego pobudzenia komórek nerwowych. Może to dopro-

wadzić do dysfunkcji oraz nekrotycznej lub apoptotycznej 

śmierci komórek. Ponieważ w zależnym od Ca

2+

 uszkodze-

niu i śmierci neuronów biorą udział mechanizmy normal-

nie  służące  fizjologicznym  funkcjom  układu  nerwowego, 

próby neuroprotekcji poprzez ingerencję w homeostazę lub 

procesy przekazywania sygnałów z udziałem jonów wap-

nia są zwykle obciążone efektami niepożądanymi, łącznie 

z zaburzeniami procesów poznawczych. Istnieje więc pilne 

zapotrzebowanie na nowe strategie terapeutyczne skutecz-

ne  w  zapobieganiu  neurodegeneracji,  które  by  hamowały 

lub odwracały neurotoksyczne efekty Ca

2+

 bez ingerencji w 

fizjologiczne procesy przekazywania sygnałów.

PIŚMIENNICTWO

1.  Kretsinger RH (1990) Why cells must export calcium, W: Bronner F 

(red) Intracellular calcium regulation. Wiley-Liss, New York, str. 439-

457

2.  Wojda U, Salinska E, Kuznicki J (2008) Calcium ions in neuronal dege-

neration. IUBMB Life 60: 575-590

3.  Berridge MJ (2012) Calcium signalling remodelling and disease. Bio-

chem Soc Trans 40: 297-309

4.  Zündorf G, Reiser G (2011) Calcium dysregulation and homeostasis 

of neural calcium in the molecular mechanisms of neurodegenerative 

diseases provide multiple targets for neuroprotection. Antioxid Redox 

Signal 14: 1275-1288

5.  Nakamura T, Lipton SA (2010) Preventing Ca

2+

-mediated nitrosative 

stress in neurodegenerative diseases: possible pharmacological strate-

gies. Cell Calcium 47: 190-197

6.  Carrasco MA, Jaimovich E, Kemmerling U, Hidalgo C (2004) Signal 

transduction and gene expression regulated by calcium release from 

internal stores in excitable cells. Biol Res 37: 701-712

7.  Berridge MJ (2002) The endoplasmic reticulum: a multifunctional sig-

naling organelle. Cell Calcium 32: 235-249

8.  Berridge MJ, Lipp P, Bootman MD (2000) The versatility and univer-

sality of calcium signalling. Nat Rev Mol Cell Biol 1: 11-21

9.  Cheng H, Lederer WJ (2008) Calcium sparks. Physiol Rev 88: 1491-

1545

10. Matveev V, Bertram R, Sherman A (2011) Calcium cooperativity of 

exocytosis as a measure of Ca²

+

 channel domain overlap. Brain Res 

1398: 126-138

11. Calin-Jageman I, Lee A (2008) Ca

v

1 L-type Ca

2+

 channel signaling com-

plexes in neurons. J Neurochem 105: 573-583

12. Dai S, Hall DD, Hell JW (2009) Supramolecular assemblies and local-

ized regulation of voltage-gated ion channels. Physiol Rev 89: 411-452

13. Lacinová L (2005) Voltage-dependent calcium channels. Gen Physiol 

Biophys 24 (Suppl 1): 1-78

14. Danysz  W,  Frankiewicz  T,  Sopala  M  (2004).  Receptory  glutaminia-

nergiczne, W: Nowak JZ, Zawilska JB (red) Receptory i mechanizmy 

przekazywania sygnału. PWN, Warszawa, str. 382-413

15. Seeburg PH, Burnashev N, Köhr G, Kuner T, Sprengel R, Monyer H 

(1995) The NMDA receptor channel: molecular design of a coincidence 

detector. Recent Prog Horm Res 50: 19-34

16. Liu SJ, Zukin RS (2007) Ca

2+

-permeable AMPA receptors in synaptic 

plasticity and neuronal death. Trends Neurosci 30: 126-134

416

 

www.postepybiochemii.pl

17. Kawamoto EM, Vivar C, Camandola S (2012) Physiology and pathol-

ogy of calcium signaling in the brain. Front Pharmacol 3: 1-17

18. Putney JW (2009) Capacitative calcium entry: from concept to mol-

ecules. Immunol Rev 231: 10-22

19. Skibinska-Kijek A, Wisniewska MB, Gruszczynska-Biegala J, Methner 

A, Kuznicki J (2009) Immunolocalization of STIM1 in the mouse brain. 

Acta Neurobiol Exp 69: 413-428

20. Baba A, Yasui T, Fujisawa S, Yamada RX, Yamada MK, Nishiyama N, 

Matsuki N, Ikegaya Y (2003) Activity-evoked capacitative Ca

2+

 entry: 

implications in synaptic plasticity. J Neurosci 23: 7737–7741

21. Zhang S, Fritz N, Ibarra C, Uhlén P (2011). Inositol 1,4,5-trisphosphate 

receptor  subtype-specific  regulation  of  calcium  oscillations.  Neuro-

chem Res 36: 1175-1185

22. Patterson RL, Boehning D, Snyder SH (2004). Inositol 1,4,5-trisphos-

phate receptors as signal integrators. Annu Rev Biochem 73: 437-465

23. Bezprozvanny I, Watras J, Ehrlich BE (1991) Bell-shaped calcium-re-

sponse curves of Ins(1,4,5)P3- and calcium-gated channels from endo-

plasmic reticulum of cerebellum. Nature 351: 751-754

24. Bootman  MD,  Berridge  MJ,  Roderick  HL  (2002)  Activating  calcium 

release through inositol 1,4,5-trisphosphate receptors without inositol 

1,4,5-trisphosphate. Proc Natl Acad Sci USA 99: 7320-7322

25. Boehning  D,  Patterson  RL,  Sedaghat  L,  Glebova  NO,  Kurosaki  T, 

Snyder SH (2003) Cytochrome c binds to inositol (1,4,5) trisphosphate 

receptors, amplifying calcium-dependent apoptosis. Nat Cell Biol 5: 

1051-1061

26. Kimlicka L, Van Petegem F (2011) The structural biology of ryanodine 

receptors. Sci China Life Sci 54: 712-724

27. Hamilton SL (2005) Ryanodine receptors. Cell Calcium 38: 253-260
28. Laver DR (2007) Ca

2+

 stores regulate ryanodine receptor Ca

2+

 release 

channels via luminal and cytosolic Ca

2+

 sites. Clin Exp Pharmacol Phy-

siol 34: 889-896

29. Fliegert R, Gasser A, Guse AH (2007) Regulation of calcium signalling 

by adenine-based second messengers. Biochem Soc Trans 35: 109-114

30. Byrnes KR, Loane DJ, Faden AI (2009) Metabotropic glutamate recep-

tors as targets for multipotential treatment of neurological disorders. 

Neurotherapeutics 6: 94-107

31. Verkhratsky A, Toescu EC (2003) Endoplasmic reticulum Ca

2+

 home-

ostasis and neuronal death. J Cell Mol Med 7: 351-361

32. Honarnejad K, Herms J (2012) Presenilins: Role in calcium homeostasis. 

Int J Biochem Cell Biol, http://dx.doi.org/10.1016/j.biocel.2012.07.019

33. Blaustein  MP,  Juhaszova  M,  Golovina  VA,  Church  PJ,  Stanley  EF 

(2002) Na/Ca exchanger and PMCA localization in neurons and astro-

cytes: functional implications. Ann N Y Acad Sci 976: 356-366

34. Lytton J (2007) Na

+

/Ca

2+

 exchangers: three mammalian gene families 

control Ca

2+

 transport. Biochem J 406: 365-382

35. Breukels  V,  Touw  WG,  Vuister  GW  (2012)  Structural  and  dynamic 

aspects  of  Ca

2+

  and  Mg

2+

  binding  of  the  regulatory  domains  of  the 

Na

+

/Ca

2+

 exchanger. Biochem Soc Trans 40: 409-414

36. Kimura J, Ono T, Sakamoto K, Ito E, Watanabe S, Maeda S, Shikama Y, 

Yatabe MS, Matsuoka I (2009) Na

+

-Ca

2+

 exchanger expression and its 

modulation. Biol Pharm Bull 32: 325-331

37. Nicholls DG (2009) Mitochondrial calcium function and dysfunction 

in the central nervous system. Biochim Biophys Acta 1787: 1416-1424

38. Castaldo P, Cataldi M, Magi S, Lariccia V, Arcangeli S, Amoroso S 

(2009) Role of the mitochondrial sodium/calcium exchanger in neuro-

nal physiology and in the pathogenesis of neurological diseases. Prog 

Neurobiol 87: 58-79

39. Pivovarova  NB,  Andrews  SB  (2010)  Calcium-dependent  mitochon-

drial function and dysfunction in neurons. FEBS J 277: 3622-3636

40. Pizzo P, Pozzan T (2007) Mitochondria-endoplasmic reticulum chore-

ography: structure and signaling dynamics. Trends Cell Biol 17: 511-

517

41. Guerrero-Hernandez A, Dagnino-Acosta A, Verkhratsky A (2010) An 

intelligent  sarco-endoplasmic  reticulum  Ca

2+

  store:  release  and  leak 

channels have differential access to a concealed Ca

2+

 pool. Cell Cal-

cium 48: 143-149

42. Vandecaetsbeek I, Trekels M, De Maeyer M, Ceulemans H, Lescrinier 

E, Raeymaekers L, Wuytack F, Vangheluwe P (2009) Structural basis 

for the high Ca

2+

 affinity of the ubiquitous SERCA2b Ca

2+

 pump. Proc 

Natl Acad Sci USA 106: 18533-18538

43. Bengtson CP, Bading H (2012) Nuclear calcium signaling. Adv Exp 

Med Biol 970: 377-405

44. Sun GY, Shelat PB, Jensen MB, He Y, Sun AY, Simonyi A (2010) Pho-

spholipases  A2  and  inflammatory  responses  in  the  central  nervous 

system. Neuromolecular Med 12: 133-148

45. Alpár A, Attems J, Mulder J, Hökfelt T, Harkany T (2012) The rena-

issance of Ca

2+

-binding proteins in the nervous system: secretagogin 

takes center stage. Cell Signal 24: 378-387

46. Mikhaylova  M,  Hradsky  J,  Kreutz  MR  (2011)  Between  promiscuity 

and specificity: novel roles of EF-hand calcium sensors in neuronal 

Ca

2+

 signalling. J Neurochem 118: 695-713

47. Chapman ER (2008) How does synaptotagmin trigger neurotransmit-

ter release? Annu Rev Biochem 77: 615-641

48. Xia Z, Storm DR (2005) The role of calmodulin as a signal integrator for 

synaptic plasticity. Nat Rev Neurosci 6: 267-276

49. Vincent SR (2010) Nitric oxide neurons and neurotransmission. Prog 

Neurobiol 90: 246-255

50. Miyamoto E (2006) Molecular mechanism of neuronal plasticity: in-

duction and maintenance of long-term potentiation in the hippocam-

pus. J Pharmacol Sci 100: 433-442

51. Groth RD, Dunbar RL, Mermelstein PG (2003) Calcineurin regulation 

of neuronal plasticity. Biochem Biophys Res Commun 311: 1159-1171

52. Cruzalegui  FH,  Bading  H  (2000)  Calcium-regulated  protein  kinase 

cascades and their transcription factor targets. Cell Mol Life Sci. 57: 

402-410

53. Barbado M, Fablet K, Ronjat M, De Waard M (2009) Gene regulation 

by voltage-dependent calcium channels. Biochim Biophys Acta 1793: 

1096-1104

54. Wiegert JS, Bading H (2011) Activity-dependent calcium signaling and 

ERK-MAO kinases in neurons: A link to structural plasticity of the 

nucleus and gene transcription regulation. Cell Calcium 49: 296-305

55. West AE, Chen WG, Davala MB, Dolmetch RE, Kornhauser JM, Shay-

witz AJ, Takasu MA, Tao X, Greenberg ME (2001) Calcium regulation 

of  neuronal  gene  expression.  Proc  Natal  Acad  Sciu  USA  98:  11024-

11031

56. Sala C, Rudolph-Correia S, Sheng M (2000) Developmentally regula-

ted NMDA receptor-dependent dephosphorylation of cAMP respon-

se element-binding protein (CREB) in hippocampal neurons. J Neuro-

sci 20: 3529-3536

57. Bading H (2000) Transcription-dependent neuronal plasticity. The nu-

celar calcium hypothesis. Eur J Biochem 267: 5280-5283

58. Goldman PS, Tran VK, Goodman HR (1997) The multifunctional role 

of  the  co-activator  CBP  in  transcriptional  regulation.  Recent  Prog 

Horm Res 52: 103-120

59. Kalita K, Kuzniewska B, Kaczmarek L (2012) MKLs: Co-factors of se-

rum response factor (SRF) in neuronal responses. Int J Biochem Cell 

Biol 44: 1444-1447

60. Besnard A, Galan-Rodriguez B, Vanhoutte P, Caboche J (2011) Elk-1 

a transcription factor with multiple facets in the brain. Front Neurosci 

5: art. 35

61. Gineitis D, Treisman R (2001) Differential usage of signal transduction 

pathways defines two types of serum response factor target gene. J 

Biol Chem 276: 24531-24539

62. Alonso MT, Garcia-Sancho J (2011) Nuclear Ca

2+

 signalling. Cell Cal-

cium 49: 280-289

63. Gomez RS, Guatimosim C (2003) Mechanism of action of volatile ane-

sthetics:  involvement  of  intracellular  calcium  signaling.  Curr  Drug 

Targets CNS Neurol Disord 2: 123-129

64. Pedarzani P, Stocker M (2008) Molecular and cellular basis of small--

-and intermediate-conductance, calcium-activated potassium channel 

function in the brain. Cell Mol Life Sci 65: 3196-3217

Postępy Biochemii 58 (4) 2012 

417

Role of calcium in physiology and pathology of neurons

Elżbieta Salińska

*

, Jerzy W. Łazarewicz

Mossakowski Medical Research Centre, Polish Academy of Sciences, 5 Pawińskiego St., 02-106 Warsaw, Poland

*

e-mail: elas@cmdik.pan.pl

Key  words:  calcium  homeostasis,  brain  ischemia,  calcium  channels,  neuronal  plasticity,  glutamatergic  receptors,  signal  transduction, 

neurodegeneration

ABSTRACT

In this article we present evolutionary aspects of the dual role of Ca

2+ 

as signaling molecules and cytotoxic cations. We discuss the mechanisms 

of calcium homeostasis in neurons, taking into account the specific features of excitable cells and the mechanisms of generation and transduc-

tion of calcium signals. Based on this information we outline the role of Ca

2+

 ions in specific functions of the nerve cell, such as excitability, 

propagation of the action potential, synaptic transmission, neuronal plasticity and various forms of mobility. Then we discuss the role of 

disturbances of calcium homeostasis and signaling function in the mechanisms of injury and death of neurons in acute diseases with special 

regard to cerebral ischemia, and in chronic neurodegenerative disorders.

65. von Gersdorff H, Matthews G (1994) Dynamics of synaptic vesicle fu-

sion and membrane retrieval in synaptic terminals. Nature 367: 735-

739

66. Scott R (2007) Use-dependent control of presynaptic calcium signal-

ling at central synapses. J Anat 210: 642-650

67. Ohno-Shosaku T, Hashimotodani Y, Maejima T, Kano M (2005) Cal-

cium signaling and synaptic modulation: regulation of endocannab-

inoid-mediated  synaptic  modulation  by  calcium.  Cell  Calcium  38: 

369-374

68. Hawkins RD, Zhuo M, Arancio O (1994) Nitric oxide and carbon mon-

oxide  as  possible  retrograde  messengers  in  hippocampal  long-term 

potentiation. J Neurobiol 25: 652-665

69. Bazan NG, Packard MG, Teather L, Allan G (1997) Bioactive lipids in 

excitatory neurotransmission and neuronal plasticity. Neurochem Int 

30: 225-231

70. Zheng  JQ,  Poo  MM  (2007).  Calcium  signaling  in  neuronal  motility. 

Annu Rev Cell Dev Biol 23: 375-404

71. Wang H, Hu Y, Tsien JZ (2006) Molecular and systems mechanisms of 

memory consolidation and storage. Prog Neurobiol 79: 123-135

72. Cowan N (2008) What are the differences between long-term, short-

term, and working memory. Prog Brain Res 169: 323-338

73. Miyamoto E (2006) Molecular mechanism of neuronal plasticity: In-

duction and maintenance of long-term potentiation in the hippocam-

pus. J Pharmacol Sci 1000: 433-442

74. Massey  PV,  Bashir  ZI  (2007)  Long-term  depression:  multiple  forms 

and implications for brain function. Trends Neurosci 30: 176-184

75. Malenka  RC,  Bear  MF  (2004)  LTP  and  LTD:  an  embarrassment  of 

riches. Neuron 44: 5-21

76. Citri A, Malenka RC (2008) Stnaptic plasticity: multiple forms, func-

tions and mechanisms. Neuropsychopharmacology 33: 18-41

77. Lamont MG, Weber JT (2012) The role of calcium in synaptic plasticity 

and motor learning in the cerebellar cortex. Neurosci Biobehav Rev 

36: 1153-1162

78. Anwyl  R  (2009)  Metabotropic  glutamate  receptor-dependent  long-

term potentiation. Neuropharmacology 56: 735-740

79. Reboreda A, Jimenez-Diaz L, Navarro-Lopez JD (2011) TRP channels 

and neural persistent activity. Adv Exp Med Biol 704: 595-613

80. Dan Y, Poo MM (2006) Spike timing-dependent plasticity: from syn-

apse to perception. Physiol Rev 86: 1033-1048

81. Lüscher  C,  Huber  KM  (2010)  Group  1  mGluR-dependent  synaptic 

long-term depression: mechanisms and implications for circuity and 

disease. Neuron 65: 445-459

82. Salińska E, Łazarewicz JW (2003). Ekscytotoksyczność: uniwersalny 

niespecyficzny  mechanizm  uszkodzenia  neuronów,  W:  Liberski  P, 

Mossakowski MJ (red) Neurodegeneracje, Tom II. CUP PAN, Warsza-

wa, str. 10-32

83. Szydlowska K, Tymianski M (2010) Calcium, ischemia and excitotox-

icity. Cell Calcium 47: 122-129

84. Salińska E, Danysz W, Łazarewicz JW (2005) The role of excitotoxicity 

in neurodegeneration. Folia Neuropathol 43: 322-339

85. Łazarewicz JW, Salińska E (2005) Udział jonów wapnia w patologii 

niedokrwiennej mózgu, W: Strosznajder JB, Czernicki Z (red) Mózg a 

niedokrwienie. Platan, Kraków, str. 16-46

86. Silverstein FS, Nelson C (1992) The microsomal calcium-ATPase in-

hibitor thapsigargin is a neurotoxin in perinatal rodent brain. Neurosci 

Lett 145: 157-160

87. Pessah  IN,  Cherednichenko  G,  Lein  PJ  (2010)  Minding  the  calcium 

store: Ryanodine receptor activation as a convergent mechanism of 

PCB toxicity. Pharmacol Ther 125: 260-285

88. Paschen W, Doutheil J (1999) Disturbances of the functioning of endo-

plasmic reticulum: a key mechanism underlying neuronal cell injury? 

J Cereb Blood Flow Metab 19: 1-18

89. Gleichmann  M,  Mattson  MP  (2011)  Neuronal  calcium  homeostasis 

and dysregulation. Antioxid Redox Signal 14: 1261-1273

90. Bojarski L, Herms J, Kuznicki J (2008) Calcium disregulation in Alzhe-

imer’s disease. Neurochem Int 52: 621-633

91. Kawahara  M  (2010)  Neurotoxicity  of  β-amyloid  protein:  oligomeri-

zation, channel formation, and calcium dyshomeostasis. Curr Pharm 

Des 16: 2779-2789

92. Hurley MJ, Dexter DT (2012) Voltage-gated calcium channels and Par-

kinson’s disease. Pharmacol Ther 133: 324-333

93. Chan CS, Gertler TS, Surmeier DJ (2009) Calcium homeostasis, selecti-

vite vulnerability and Parkinson’s disease. Trends Neurosci 32: 249-256

94. Giacomello M, Hudec R, Lopreiato R (2011) Huntington’s disease, cal-

cium, and mitochondria. Biofactors 37: 206-218

95. Bezprozvanny I (2011) Role od inositol 1, 4, 5-trisphosphate receptors 

in pathogenesis of Huntington’s disease and spinocerebellar ataxias. 

Neurochem Res 

36: 1186-1197

96. Verbeek DS, van de Warrenburg BP (2011) Genetics of the dominant 

ataxias

. Semin Neurol 31: 461-469

97. Crish SD, Calkins DJ (2011) Neurodegeneration in galucoma: Progres-

sion and calcium-dependent intracellular mechanisms. Neuroscience 

176: 1-11

98. Zamponi GW, Lory P (2010) Role of voltage-gated calcium channels in 

epilepsy. Pfluges Arch 460: 395-403

99. Lidow MS (2003) Calcium signaling dysfunction in schizophrenia: a 

unifying approach. Brain Res Brain Res Rev 43: 70-84

100. Giegling I, Genius J, Benninghoff J, Rujescu D (2010) Genetic findings 

in schizophrenia patients related to alterations in the intracellular Ca-

-homeostasis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 34: 1375-1380