25.03.2013 r.
Farmakologia kliniczna – wykład nr 3
Leczenie dyslipidemii i cukrzycy
prof. dr hab. n. med. Bogusław Okopień
Prolog :)
Skoro jest to wykład z farmakologii klinicznej, zawarłem w nim dodatkowo informacje szczególnie ważne w
praktyce klinicznej- dostępność leku w Polsce, cena (nie każdego stać).
Część I – Leki hipolipemizujące
Leczenie dyslipidemii:
•
statyny- LDL (18-55%), TG (7-30%),
•
fibraty- TG (25-50%), HDL (10-15%),
•
żywice jonowymienne- LDL (15-30%), HDL (3-5%),
•
kwas nikotynowy- LDL-C (15-25%), TG (20-50%), Lp(a), HDL (15-
35%).
Prawidłowe wartości stężenia LDL:
•
UE – poniżej 100 mg/dl (poniżej 80 mg/dl u osób z chorobami serca),
•
USA – poniżej 100 mg/dl (poniżej 70 mg/dl u osób z chorobami serca).
Każdy pacjent z chorobą wieńcową i wielu z nadciśnieniem tętniczym otrzymuje leczenie
hipolipemizujące.
Ryzyko rezydualne: mimo obniżenia LDL, pewna część osób z tej grupy ponosi ryzyko
naczyniowe, a wynika to z:
•
wysokich TG,
•
niskich HDL,
•
złej kontroli ciśnienia tętniczego, glikemii;
kontroluj pełny profil cholesterolu!
przy złożonych dyslipidemiach dobrze stosować statyny łącznie z fibratami.
Żywice jonowymienne- wiele działań niepożądanych:
•
wymioty,
•
biegunki, zaparcia,
•
wzdęcia.
Inną ich wadą jest wysoka cena. Stosowane są u osób, które wykonują duży wysiłek
fizyczny (ryzyko miopatii przy statynach i fibratach), u sportowców.
Substancje i preparaty:
•
cholestyramina- niedostępna w Polsce,
•
kolestipol- niedostępny w Polsce,
•
kolesewelam (Cholestagel)- cena: b/d.
Farmakologia kliniczna- wykład nr 3
1
Kwas nikotynowy i jego pochodne:
•
nie zmniejsza ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych,
•
zwiększa ryzyko krwawień śródczaszkowych,
•
pogarsza tolerancję glukozy w stanach przedcukrzycowych,
•
pogarsza kontrolę glikemii w cukrzycy,
•
może spowodować zaostrzenie choroby wrzodowej.
W Polsce niedostępne.
Statyny
Charakterystyka:
•
antyoksydanty,
•
hamują gromadzenie się lipidów w blaszce miażdżycowej (→ spadek objętości),
•
usztywniają czapę włóknistą blaszki,
•
hamują metaloproteinazy regionów brzeżnych blaszki miażdżycowej,
•
inne działania plejotropowe:
- przeciwzapalne,
- przeciwzakrzepowe,
- profibrynolityczne,
- antyutleniające.
D
ziałania niepożądane:
•
bardzo duże ryzyko miopatii! (ucinają boczny łańcuch oddychania
mitochondrialnego i gdy słaby szlak boczny ubichinonu- powodują miopatie),
•
mogą powodować utratę włosów!
•
wzrost stężenia enzymów wątrobowych.
W Polsce są dostępne (ceny przyzwoite):
•
simwastatyna,
•
atorwastatyna,
•
rozuwastatyna,
•
fluwastatyna,
•
lowastatyna,
•
prawastatyna.
Fibraty
Charakterystyka:
•
agonista receptorów jądrowych PPAR-α, które po połączeniu z ligandem tworzą
dimery z receptorem RXR dla kwasu cis-retinowego (czynniki transkrypcyjne →
zmiana aktywności genów biorących udział w metabolizmie lipoprotein),
•
wit. D – interakcje,
•
HDL - syntezy nośników białkowych apoA
1
, apoA
2
,
•
β-oksydacji WKT- stężenia we krwi; korzystne w cukrzycy-
- insulinooporności (fenofibrat zmniejsza stężenie insuliny w odpowiedzi na
krzywą glikemiczną),
•
apoA
3
- rozpoznawania LDL przez receptory (zamiast „małych, gęstych”-
Farmakologia kliniczna- wykład nr 3
2
duże LDL); pochłanianie przez receptory do lipolizy,
•
LPL- TG we krwi; korzystne przy stanach zapalnych i w zespole
metabolicznym,
•
TNF-α, IL-6 → LDL (stany zapalne pogarszają lipidemię),
•
im większa cząsteczka LDL, tym mniejsza progresja zmian miażdżycowych w
koronarografii.
D
ziałania niepożądane:
•
zwiększają litogenność żółci (ostrożnie przy kamicy żółciowej, lepiej przed
podjęciem leczenia usunąć laparoskopowo pęcherzyk),
•
dyspepsja,
•
wzrost stężenia AlAT, AspAT,
•
miopatie,
•
kamica żółciowa.
W Polsce są dostępne (ceny przyzwoite):
•
fenofibrat,
•
ciprofibrat.
Statyny i fibraty:
•
zakażanie wirusami hepatotropowymi w fazie bez aktywnej replikacji nie jest
przeciwwskazaniem do ich stosowania,
•
u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby powodują obniżenie stężenia aminotransferaz
(kontrolować),
•
gdy aktywność CPK wzrośnie 10x od początku kuracji- bezwzględnie odstawić,
podobnie jak przy trzykrotnym wzroście AlAT i/lub AspAT.
Leki wpływające na syntezę skwalenu:
•
próby syntetyzowania aktywnych form inhibitorów skwalenu,
•
tzw. kwistaty,
•
faza badań klinicznych.
Ezetymib:
•
inhibitor specyficznego dla cholesterolu transportera (NPC1L1) w rąbku
szczoteczkowym jelita,
•
hamuje absorpcję cholesterolu pochodzenia pokarmowego i żółciowego,
•
powoduje spadek liczby chylomikronów,
•
zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe,
•
umożliwia zmniejszenie dawki statyn, korzystny przy przeciwwskazaniach do nich
(synergizm) → 20 mg simwastatyny = 10 mg simwastatyny + 10 mg ezetymibu (ta
sama skuteczność przy mniejszym ryzyku miopatii)
•
nie działa jak żywice! (żywice- w świetle jelita wyłapują cholesterol i zwiększają
jego wydalanie),
•
szczególnie korzystny u cukrzyków (dwukrotnie wyższa ekspresja NPC1L1 u tych
chorych- zmniejsza ryzyko makroangiopatii cukrzycowej),
Farmakologia kliniczna- wykład nr 3
3
•
w przypadku nietolerancji również może powodować miopatie (lecz rzadziej niż
statyny czy fibraty).
Dostępny w Polsce (Ezetrol), cena 100% 145,03 zł, w wybranych wskazaniach 30% (43,51 zł).
Trapiby:
•
przedstawiciel- torcetrapib,
•
miały zwiększać stężenie HDL,
•
próby kliniczne- wzrost ciśnienia tętniczego, wzrost ryzyka zgonów, wycofane.
Wolne kwasy tłuszczowe:
•
im więcej WKT (w wyniku lipolizy, nadmiernego spożycia), tym większy blok
zużycia glukozy w tkankach (mięśnie) i spadek zużycia w wątrobie → pogorszenie
tolerancji glukozy.
Część II – Leki hipoglikemizujące
Pochodne sulfonylomocznika:
•
mechanizm działania- zamknięcie kanałów K
+
,
•
najstarsze leki przeciwcukrzycowe,
•
powodują wzrost wydzielania insuliny, hamują lipolizę,
•
zwiększają stężenie insuliny we krwi,
•
obojętne na metabolizm,
•
mogą powodować wzrost masy ciała,
•
zwiększają ryzyko hipoglikemii, zwłaszcza u osób starszych, spożywających alkohol,
z niewydolnością wątroby.
W Polsce są dostępne (ceny przyzwoite):
•
glimepiryd,
•
gliklazyd,
•
glipizyd,
•
glikwidon.
Biguanidy- metformina:
Charakterystyka:
•
zwiększa tkankowy efekt insuliny- efektywniejsze przekaźnictwo receptorowe
(uwrażliwienie tkanek na insulinę- jak glitazony),
•
hamuje częściowo wchłanianie lipidów i glukozy,
•
rejestracja w Polsce- nie do odchudzania, tylko leczenie cukrzycy,
•
silnie działająca substancja lecznicza,
•
utrata masy ciała- przydatna, ale poboczna cecha,
•
powodują glikemii, HbA
1c
po kilku tygodniach, TG, LDL, HDL,
masy ciała, insulinemii,
•
podawaj przed posiłkiem!
Farmakologia kliniczna- wykład nr 3
4
Działania niepożądane:
•
wzdęcia, biegunki, przelewania w brzuchu- zaburzenia wchłaniania,
•
podawaj probiotyki (gdy jogurty, to nietłuste i niesłodzone),
•
wolno uwalniana metformina- brak efektu jelitowego i spadek działań
niepożądanych,
•
kwasica mleczanowa- kazuistyka.
W Polsce dostępna, w przyzwoitej cenie.
Inhibitory α-glukozydazy:
•
Glucobay- akarboza.
W Polsce są dostępne, w przyzwoitych cenach (Glucobay, Adeksa).
Glitazony:
•
agoniści PPAR-γ,
•
wytwarzania glukozy w wątrobie,
•
wrażliwości na insulinę,
•
insulinemii,
•
HDL,
•
natriurezy- ryzyka obrzęków (ostrożnie w nadciśnieniu tętniczym,
niewydolności serca i nerek!),
•
drogie.
Substancje:
•
rosiglitazon- niedostępny w Polsce,
•
pioglitazon- niedostępny w Polsce.
Rimonabant:
•
selektywny agonista receptora endokannabinoidowego CB1,
•
hamowanie spożycia pokarmów,
•
spadek nastroju przez spadek głodu,
•
depresja, próby samobójcze- wycofany z rynku.
Inkretyny, inkretynomimetyki:
•
GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1) oraz GIP (polipeptyd insulinotropowy zależny
od glukozy),
•
działają krótko,
•
GLP-1:
➢
zwiększa insulinowrażliwość,
➢
działa kardioprotekcyjnie,
➢
relaksuje mięśnie gładkie tętnic,
➢
hamuje uczucie głodu (przez zaleganie pokarmu w żołądku lub poprzez receptory
w mózgu → sytość),
➢
powoduje spadek syntezy glukozy,
Farmakologia kliniczna- wykład nr 3
5
➢
hamuje opróżnianie żołądka- nie znajduje zatem zastosowania w późnej cukrzycy
(gastropareza cukrzycowa), tylko w początkowym jej etapie (→ posiłki należy
spożywać często, ale małymi porcjami),
➢
zwiększa wydzielanie insuliny,
➢
zmniejsza wydzielanie glukagonu.
➢
t
1/2
= 1,5- 2 min., rozkład przez DPP-4 (patrz niżej),
•
do terapii wprowadzono analogi GLP-1:
➢
liraglutyd:
- odporny na DPP-4 (zamiana lizyny na argininę),
- dłuższy czas półtrwania w osoczu (przyłączenie bocznego łańcucha kwasu
tłuszczowego),
- możliwość podania do tkanki podskórnej,
➢
eksenatyd,
➢
albiglutyd.
Substancje i preparaty:
•
liraglutyd (Victoza)- 2 wstrzykiwacze 3 ml- 613,66 zł (tylko 100%),
•
eksenatyd- (Byetta)- cena: b/d.
Gliptyny:
•
inhibitory enzymu rozkładającego inkretyny (DPP-4),
•
gwarantują dłuższe działanie GLP-1 i GIP,
•
przedstawiciele: sitagliptyna, wildagliptyna, saksagliptyna, alogliptyna (wszystkie
podajemy wyłącznie w skojarzeniu z metforminą!).
Substancje i preparaty (wszystkie wył. na 100%):
•
wildagliptyna (Galvus)- 28 tabl.- 116,19 zł, 56 tabl.- 230,93 zł,
•
poza tym sitagliptyna, saksagliptyna, linagliptyna- ~30 tabl., ~250 zł.
Inhibitory SGLT-2 (gliflozyny):
•
SGLT-2 jest kotransporterem sodowo-glukozowym w cewce bliższej nerki,
•
wpływ na glikemię:
➢
resorpcji zwrotnej glukozy,
➢
wydzielania glukozy przez nerki,
➢
stężenia glukozy we krwi,
•
brak zależności od insuliny (spadek glukozy we krwi nie powoduje wzrostu
insuliny),
•
ważne przy miażdżycy, ryzyku hipoglikemii,
•
powodują spadek masy ciała,
•
w niewielkim stopniu- przez wzrost wydalania- obniżają stężenie sodu (→ spadek
ciśnienia tętniczego [10 mmHg / 5 mmHg] – gliptyny też!, zmniejszenie obrzęków,
uwaga na odwodnienie!),
•
działania niepożądane- wzrost częstości zakażeń układu moczowego i dróg rodnych
(konieczne badania ginekologiczne / urologiczne, brak stanu zapalnego, higiena,
dobre leczenie zakażeń dróg moczowych- częste urosepsy u cukrzyków [antyseptyki
Farmakologia kliniczna- wykład nr 3
6
do dróg moczowych]),
•
przedstawiciel- dapagliflozyna.
W Polsce niedostępne.
Wzrost lipemii poposiłkowej:
•
hamowany przez fibraty- powodują spadek poposiłkowej triglicerydemii, gdy duże
problemy z zastosowaniem diety; metformina również wykazuje takie działanie.
Farmakologia kliniczna- wykład nr 3
7