BIOLOGIA

WYKŁADY

Wykład 1 – Struktura materiału genetycznego. Pozajądrowe kwasy nukleinowe w komórce

Prowadzone na początku lat 40. badania (Avery) stanowiły dowód, iż DNA jest nośnikiem informacji

genetycznej (badania nad transformacją bakteryjną). Budowę tego związku poznano wprawdzie już wczesniej –
w XIX w. na uniwersytetach niemieckich, jednak ze względu na wielką prostotę odrzucono jego rolę w procesie
przenoszenia informacji. Uważano, iż tak skomplikowane struktury jak białka mogą być kodowane tylko przez
struktury tak samo złożone, np. inne białka. Przestrzenny model cząsteczki DNA opracowany zosta w 1949 r.
przez Watsona i Cricka. Za swoje prace nagrodzenia zostali wraz z Wilkinsem nagrodą Nobla kilka lat później
(1962 r.). Co ważne – model ustalony został nie eksperymentalnie, lecz drogą prób i błędów. Zasady azotowe –
purynowe i pirymidynowe – wraz z cukrem pięciowęglowym (rybozą lub deoksyrybozą) tworzą nukleozydy,
które estryfikowane kwasem ortofosforowym dają nukleotydy. Tworzą one nić one nić kwasu
dezoksyrybonukleinowego. Dwie takie nici skręcone śrubowo w sposób antyrównoległy dają spiralnie skręconą
cząsteczkę. Pomiędzy odpowiednimi zasadami leżącymi w przeciwnych niciach tworzą się wiązania wodorowe
stabilizujące helisę. Wiązania tworzą się pomiędzy A i T (podwójne) oraz G i C (potrójne). Inna koncepcja
stabilizacji głosi, iż jest ona związana z oddziaływaniem zasocjowanych zasad połączonych w jedną nić. Trzecia
teoria uwzględnia rolę obu powyższych czynników.

Jednym z najlepiej poznanych pod względem genetycznym organizmów, stanowiących najbardziej

wierny obraz człowieka, jest pałeczka okrężnicy – Escherica coli. Pojawia się ona w naszym organizmie w
pierwszych tygodniach życia i zostaje w nim jeszcze po śmierci. Wyizolowany z niej DNA jest bardzo cienki
(średnica 2 um) i długi (rzędu centymetrów). Gdyby cząsteczka taka miała grubość nitki makaronu, to
ciągnęłaby się ponad 1 km. Materiał genetyczny wyizolowano także z niektórych wirusów za pomocą ciśnienia
osmotycznego. Jest ono zdolne do wyciągnięcia DNA na zewnątrz i jego rozplecenia. Widok ten pod
mikroskopem pokazuje jak bardzo dużą rolę ma zwinięcie i upakowanie materiału genetycznego (niewielka
cząstka wirusa otoczona „morzem” wyciągniętego z niej DNA).

Istnieje kilka modeli postaci występowania DNA. Model B, prawoskrętny, jest modelem

wyidealizowanym; w takiej postaci materiał genetyczny występuje w organizmach wyższych. Również
prawoskrętny model E różni się od poprzedniego tym, że zasady nie występują w układzie osiowym, lecz
niejako rozsuniętym. W specyficznej atmosferze zmniejszonej wilgotności powstaje model Z, posiadający w
środku wolną przestrzeń, obie nici są w nim rozsunięte. Niezależnie od postaci występowania kwasu
nukleinowego, zasady azotowe skierowane są do wewnątrz, a szkielet cukrowo-fosforanowy na zewnątrz
(sugestia R. Franklin). Chroni to informację genetyczną przez uszkodzeniem.

Stosunek komplementarnych zasad AT do GC nie jest zawsze jednakowy. Szczególne różnice

zaobserwowano u organizmów prokariotycznych i wirusów (24-70%). Dla porównania u Eucariota wartości
wahają się w zakresie 30-40%. Nici DNA charakteryzują się polarnością – na końcu 5’ obecna jest grupa
fosforanowa, a na 3’ – hydroksylowa. W odpowiednich warunkach reszty fosforanowe dysocjują, przez co
cząsteczka nabiera właściwości jonowych. Posiadanie ładunku elektrycznego umożliwia cząsteczkom wędrówkę
w polu elektrostatycznym, a praktycznie ich rozdzielenie metodą elektroforezy. Materia genetyczny może
przyjmować różne formy, z dodatkowymi preferencjami, na. mitochondrialny DNA często ma formę kulistą.
Wzajemne przechodzenie w siebie poszczególnych form organizacji materiału genetycznego ma charakter
odwracalny.

Istotne jest oddziaływanie czynników fizycznych i chemicznych na DNA.

a) Materiał genetyczny jest szalenie wrażliwy na promieniowanie. Maksimum absorpcji przypada na długość

fali 260 nm. Jest to wartość leżąca poza zakresem widzialnym, przypadająca na ultrafiolet. Fakt ten
wykorzystuje się do obserwowanie produktów elektroforezy – podświetlona folia z żelem zawierającym
DNA świeci na pomarańczowo w miejscach, gdzie znajduje się materiał genetyczny. Naświetlanie
promieniami UV powoduje często uszkodzenia w postaci w postaci mutacji punktowych (tranzycja,
transwersja, delecja, addycja, insercja). Pomimo względnie małej skali zmian są to niejednokrotnie mutacje
śmiertelne. Zjawisko to wykorzystuje się do wyjaławiania pomieszczeń lampami bakteriobójczymi
(szkodliwe dla oczu). Naświetlanie nie jest jednak w stanie zabić prionów, gdyż zbudowane są one
wyłącznie z elementów białkowych, które nie są tak wrażliwe na te długości fali co DNA.

b) W podwyższonej temperaturze (60-90

) łatwo dochodzi do dentauracji DNA, czyli zniszczenia układu

podwójnej helisy. W naturalnych warunkach proces jest z powodzeniem odwracalny – następuje
redenaturacja. Denaturacja znalazła zastosowanie w nowej technice genetycznej – PCR (polimerase chain
reaction). Pomimo znacznych kosztów wykorzystuje się ją w wielu dziedzinach nauki: w wykrywaniu
wirusów i chorób genetycznych zakaźnych (w tym HIV) czy w medycynie sądowej do identyfikacji osób na
podstawie ich DNA (płyny ustrojowe).

c) Pod wpływem szoku osmotycznego łatwo może dojść do wywinięcia materiału genetycznego na zewnątrz

komórki lub wirionu.

d) Kwasy nukleinowe wykazują wrażliwość na tzw. enzymy restrykcyjne, które tną nici DNA. Ze względu na

miejsce operacji wyróżniamy dwa ich typy: endonukleazy tną wybrane odcinki – geny, co ma znaczenie w
transgenezie, czyli przenoszeniu genów pomiędzy organizmami, z kolei egzonukleazy obcinają zasady na
obu końcach (3’ i 5’) – u bakterii i wirusów chronią one przez wniknięciem obcego materiału genetycznego.

e) Analogi zasad azotywych wywołują tranzycje, np. 5-bromouracyl zastępuje tyminę.
f) Barwniki akrydynowe wnikają pomiędzy pary zasad i powodują ich rozsunięcie. Powoduje to addycje

podczas replikacji.

g) Obniżenie pH środowiska powoduje degradację wiązań wodorowych pomiędzy zasadami

komplementarnymi.

h) Inne środki chemiczne (mocznik, iperyt) również oddziałują z DNA.

Ogromna większość materiału genetycznego zawartego w komórce znajduje się na terenie jądra

komórkowego. Okazuje się jednak, iż pewne organella komórkowe również posiadają swój własny materiał
genetyczny (pierwsze badania na drożdżach, 1962-63). Należą tu chloroplasty zawierające chlDNA oraz
mitochondria z mitDNA. Obecność odrębnego od jądrowego materiału genetycznego pozwala tym organellom
namnażać się niezależnie. Nazywamy je przez to organellami autonomicznymi. Pozajądrowy DNA występuje
najczęściej w postaci cząsteczki kolistej, tzn. genoforu. Pochodzenie materiału pozajądrowego nie jest jasne.
Teoria głosi, iż probakterie wniknęły do komórek prokariotycznych i powstały w ten sposób organella samo-
replikujące się. Konsekwencją podjęcia przez niektóre elementy funkcji odżywczej było najprawdopodobniej
przejście części heterotrofów na odżywianie autotroficzne. Autonomiczny materiał genetyczny dziedziczoy jest
w linii żeńskiej (tzw. dziedziczenie matczyne). Ma to pewne uzasadnienie w rozmiarach plemnika – wnoszącego
tylko niezbędne informacje od ojca, a komórki jajowej – widocznej niemal gołym okiem i przenoszącej
dodatkowe informacje. mitDNA odpowiedzialny jest za kodowanie enzymów sterujących procesem oddychania.
Produktem oddychania są z kolei wolne rodniki tlenowe, które oddziałując na każdy napotkany materiał
genetyczny stanowią niemałe zagrożenie dla komórki. Najpowszechniejsze z nich to: rodnik hydroksylowy
OH*, tlen singletowy O

* oraz rodnik ponadtlenkowy HO

*. Rodniki niszczące mitDNA są o wiele częstsze niż

niszczące DNA jądrowe, co może wywołać szereg chorób.

W tabeli podano tylko niektóre z chorób, które mogą być wywołane przez mutacje w mitDNA. Część z

nich bywa też spowodowana przez mutacje jądrowe lub inne procesy, które hamują funkcjonowanie
mitochondriów.
choroba objawy
choroba Alzheimera

postępująca utrata zdolności poznawczych

CPEO (chroniczny
postępujący paraliż mięśni
oka)

paraliż mięśni wzrokowych doprowadzający do ograniczenia ruchu gałek
ocznych i miopatia mitochondrialna

cukrzyca

wysoki poziom glukozy we krwi, co prowadzi do wielu komplikacji

dystonia nienormalny

ruch

obejmujący sztywność mięśni, często z degeneracją zwojów

podstawy mózgu

KSS (zespół Kearnsa-Sayre’a) CPEO połączony z takimi zaburzeniami jak degeneracja siatkówki, choroba

serca, utrata słuchu, cukrzyca i niewydolność nerek

zespół Leigha

postępująca utrata zdolności ruchowych i werbalnych oraz degeneracja zwojów
podstawy mózgu; śmiertelna choroba wieku dziecięcego

LHON (dziedziczna
neuropatia nerwu wzrokowego
– zespół Lebera)

stała lub przejściowa ślepota wynikająca z uszkodzenia nerwu wzrokowego

MELAS (encefalopatia
mitochondrialna, kwasica
mleczanowa i napady
udaropodobne)

złe funkcjonowanie tkanki mózgowej (często powodujące napady drgawkowe,
przejściowy paraliż pewnych obszarów i demencję) połączone z miopatią
mitochondrialną i toksycznym nagromadzeniem kwasu mlekowego we krwi

MERRF (padaczka
miokloniczna i tzw.
poszarpane czerwone włókna)

napady drgawkowe połączone z miopatią mitochondrialną; może też
obejmować utratę słuchu i demencję

miopatia mitochondrialna

degeneracja mięśni objawiająca się słabością i nietolerowaniem wysiłku, częste
występowanie w mięśniach poszarpanych czerwonych włókien, wypełnionych
nienormalnymi mitochondriami, które barwią się na czerwono specjalnym
barwnikiem

NARP (neuropatia obwodowa
mięśni, ataksja i barwnikowe
zwyrodnienie siatkówki)

utrata siły mięśniowej i koordynacji wraz z lokalną degeneracją mózgu oraz
siatkówki

zespół Paersona

złe funkcjonowanie szpiku kostnego u dzieci (prowadzące do utraty komórek
krwi) i niewydolność trzustki; osoby, które przeżywają, często chorują na KSS

Z wiekiem powstające w ten sposób mutacje nakładają się na siebie. Może to pociągać ze sobą szereg

niekorzystnych następstw, jak utratę pamięci i energii życiowej, co prowadzi do ogólnego zestarzenia się
organizmu (tzw. teoria mitochondrialnego starzenia się). Niektóre związki chemiczne, w tym witaminy C i E,
chronią przed niekontrolowanym utlenianiem, przez co opóźniają proces starzenia się. Hipoteza
przeciwutleniaczy została potwierdzona doświadczalnie eksperymentami prowadzonymi na zwierzętach.

Na podstawie analizy mitochondrialnego DNA opracowano kierunki rozprzestrzeniania się gatunku

ludzkiego z Afryki 130 tys. lat temu na pozostałe kontynenty. Tą drogą próbuje się również ustalić dzieje
neandertalczyka – czy został wytępiony przez nowego człowieka europejskiego, czy też się z nim skrzyżował.
Brak pokrewieństwa miedzi nimi działa jednak na niekorzyść tej drugiej wersji.

Mitochondrialne DNA wykorzystuje się w medycynie sądowej do identyfikacji osobników oraz

pokrewieństwa między nimi. Przykładowo odnaleziono w ten sposób krewnych żołnierzy amerykańskich
poległych w Korei i w Wietnamie, których stan zwłok nie pozwalał na zastosowanie klasycznych sposobów
identyfikacji.

Wykład 2 i 3 – Genetyka organizmów prokariotycznych

Rozważania dotyczące genetyki Procariota są o tyle istotne, że większość opisanych na bakteriach

zjawisk można w zmodyfikowanych formach przenieść na Eucariota. Kluczowe znaczenie w poznaniu tego
zagadnienia miało kilka historycznych doświadczeń.

W 1928 r. Griffith wykazał, iż materiał genetyczny nigdy nie ginie. Prowadził on doświadczenia nad

transformacją bakteryjną, czyli przeniesieniem informacji genetycznej pomiędzy osobnikami bakterii. Obiektem
badań była dwoinka zapalenia płuc – paciorkowiec Diplococcus pneumoniae. Niektóre szczepy tego gatunku
wytwarzają otoczkę zbudowaną z reszt glukozowych. Griffith użył do swoich obserwacji szczepu wyjściowego
zdolnego do syntezy otoczki oraz szczepu pozbawionego tej zdolności. Oba szczepy zaaplikowano myszom –
pierwsza grupa myszy padła, podczas gdy druga chorowała, ale przeżyła. Następnie doświadczenie powtórzono,
wszczepiając myszom mieszaninę termicznie zabitych bakterii z otoczkami oraz żywych bez otoczki. W
rezultacie wszystkie myszy padły. Analiza materiału punkcji otrzewnowej wykazała, że bakteria w myszach
posiadały otoczkę. Wykazano przez to, iż materiał genetyczny może być przenoszony pomiędzy osobnikami
baterii.

W 1944 r. Avery zajął się tym samym problemem co Griffith. Zadał on sobie pytanie, czy do

przeniesienia informacji potrzebny jest organizm zwierzęcia, czy też można ją przeprowadzić in vitro. Okazało
się, że informacja o syntezie otoczki przekazywana była między bakteriami również w probówce. Następnie
Avery próbował przeprowadzić podobne doświadczenie w trzech probówkach: z trypsyną, RNA-zą oraz DNA-
zą. Zjawisko nie powiodło się jedynie w ostatnim przypadku. W ten sposób bezsprzecznie stwierdzono, iż
nośnikiem informacji genetycznej jest DNA. Obalono w ten sposób hipotezę, że informacja o budowie białek
może być przenoszona tylko przez białka.

Transformacja jest procesem skomplikowanym i wieloetapowym, dotyczy ponadto wyłącznie

dwuniciowego DNA. Wiadomo natomiast, czym ów proces się cechuje. Po pierwsze: informacja przenosi się
przez środowisko, po drugie: dawcą materiału może być zarówno żywa, jak i martwa bakteria, po trzecie
wreszcie: bakteria nie chroni swego materiału genetycznego, lecz go wydala. Ostatnia informacja wymaga
uzupełnienia – w zamian za to bakteria bardzo chroni własne białka; oczywiście zdarzają się wyjątki, np. prątek
Kocha wywołujący gruźlicę. Dla poszerzenia wiadomości o transformacji wykonano kolejne doświadczenie.
Przygotowano U-rurkę z zamontowanym pomiędzy ramionami filtrem antybakteryjnym. Do obu ramion nalano
bulionu i zaszczepiono dwie odmiany bakterii. Również w tym przypadku informacja genetyczne przedostała się
przez filtr.

Transformacja składa się z dwóch podstawowych etapów, tj.: adsorpcji oraz penetracji. Adsorpcja jest

procesem dwufazowym. W pierwszej fazie następuje luźne związanie materiału z bakterią, który wówczas
wrażliwy jest na atak DNA-zy. Okazuje się, że na powierzchni nie każdej komórki może zajść adsorpcja. Musi
ona zatem zostać przygotowana, tj. znaleźć się w stanie kompetencji. Wówczas pojawiają się na powierzchni
struktury białkowe w dużej ilości, gdzie może dojść do związania materiału. Stan kompetencji jako jeden z
pierwszych na świecie opisał polski badacz Pakuła. W drugiej fazie adsorpcji DNA ściśle łączy się z komórką, a
wewnętrzne zmiany zachodzące w materiale genetycznym uodparniają go na ataki nukleaz. Na etapie penetracji
endonukleazy nacinają nici i rozdzielają je. Jedna nić wnika do wnętrza, a druga pozostaje na zewnątrz komórki.
Obcy materiał zostaje wmontowany do chromosomu i może ulegać ekspresji. Na zasadzie transformacji przenosi
się niewielka liczba genów, np. zdolność syntezy otoczki (jeden gen). W taki sposób mogą się przenosić geny
odporności na antybiotyki , dlatego nie należy stosować ich samowolnie, gdyż można tylko uodpornić bakterie
na kolejny antybiotyk. Przenoszenie odporności ilustruje schemat: x-y-z-str

Å x-y-z-Str

. W genach

położonych blisko siebie może dochodzić do jednoczesnego przenoszenia cech – sprzężenie.

Innym sposobem przenoszenia informacji pomiędzy Procariota jest transdukcja – wykorzystanie wirusa

– bakteriofaga. Wirion (pojedyncza cząsteczka wirusa) złożony jest z kwasu nukleinowego (1- lub 2-niciowe
DNA, RNA, materiał mieszany, hybrydowy DNA-RNA) zamkniętego w puszce białkowej (kapsyd) złożonej z
podjednostek białkowych (kapsomery). Otoczki białkowe mogą mieć przeróżne kształty, kuliste, pałeczkowate i
fagowe, także mieszane. Ponadto wirusy mogą zawierać enzymy, np. odwrotną transkryptazę, uaktywniające się
przy kontakcie z komórką bakteryjną. Wirusy namnażają się wyłącznie w komórkach żywych – roślinnych,
zwierzęcych bądź bakteryjnych.

Znaczące są pod tym względem badania Temina, uhonorowane nagrodą Nobla w 1975 r. Obserwował

on pojawianie się u kur tzw. guza Rausa. Pierwszym czynnikiem etiologicznym wspomnianego nowotworu jest
wirus RSV (Raus Sarcoma Virus). Początkowo uważano, iż takie przypadki obserwuje się wyłącznie u zwierząt.
Obecnie wiemy, iż RSV należy do dużej grupy retrowirusów, z której najbardziej znanym jest HIV – problem
dotyczy więc także człowieka. W retrowirusów pod wpływem działania enzymu odwrotnej transkryptazy
pierwotny materiał genetyczny w postaci RNA jest przepisywany na DNA, na bazie którego w procesie
transkrypcji powstaje mRNA do bezpośredniej syntezy białka. Podczas tych przemian powstaje hybryda DNA-
RNA. Warto zauważyć, iż w komórkach kurzych zarażonych RSV pojawił się towarzyszący wirus RAV będący
DNA-wirusem. Ponadto był tworem defektywnym, tj. osłabionym. Jego powstanie uwarunkowane jest dwoma
czynnikami: całość procesu musi zachodzić w komórce kurzej, a ta zarażona musi być wirusem podstawowym.
Z materiału genetycznego tego ostatniego (pro- lub protowirus) może więc powstawać nowa forma wirusa.

Bakteriofagi wykryte zostały w latach 1910-11 przez Tworta. Można je podzielić na złośliwe i łagodne.

Bakteriofagi łagodne wywołują w zainfekowanej komórce stan lityczny (rozkład, przez co upodabniają się do
szczepów złośliwych) lub lizogeniczny (własny materiał wmontowywany do genomu ofiary), przy czym ta
druga opcja występuje w kilku % przypadków. Wirus zawiera ok. 40 genów odpowiedzialnych za jego budowę i
namnażanie (zresztą bardzo szybkie). Na przykładzie wirusa λ E. coli proces transdukcji przypomina
transformację – dochodzi do adsorpcji na receptorze, poprzedzającej etap penetracji (kapsyd pozostaje na
zewnątrz, a materiał genetyczny wnika do środka; u Eucariota wnikają całe wiriony). Po odszukaniu
homologicznego fragmentu w DNA ofiary materiał wirusowy zostaje wmontowany w postaci profaga. W
postaci linearnej profag zachowuje się jak integralny składnik chromosomu. Powstaje cała populacja bakterii
zawierających profagi (1 podział bakteryjny w sprzyjających warunkach zajmuje 15 min.) i indukuje się stan
lizogeniczny (komórki przenosząc profagi niosą jednocześnie zapowiedź śmierci).

Przez wiele lat uważano, że do wbudowania materiału dochodzi tylko i wyłącznie w komórkach

prokariotycznych. Obecnie znamy liczne tego przykłady u Eucariota, chociażby HIV. Jego wirion osiada na
powierzchni komórek, wnika i transformuje. Pro wbudowaniu własnego profaga do materiału limfocytu staje się
przyczyną stanu chwiejnej równowagi. Pobudzenie wywołane działaniem egzo- bądź endogennego czynnika
przyczynia się do degradacji limfocytów i w najgorszym przypadku do AIDS.

Wspomniany wcześniej bakteriofag λ E. coli może tworzyć nowe fagi. Dzięki sprzężeniu fragmentu

homologicznego w genomie ofiary z genem wykorzystywania przez bakterię galaktozy może powstać
defektywny bakteriofag, o nazwie λ

, zawierający gen wykorzystywania galaktozy. Jeżeli element wbuduje się

w komórkę E. coli niezdolną do czerpania korzyści z metabolizmu galaktozy, to λ

namnaża się powoli i

opornie. Wówczas mówimy o transukcji ograniczonej.

O transdukcji ogólnej możemy mówić w przypadku bakteriofaga P

(salmonella typu himmine). W

takim przypadku istnieje wiele miejsc przyczepu oraz chromosomów homologicznych dla włączenia profaga.
Bakteriofag rozwija swój materiał, a do nowych cząsteczek wirusowego DNA dostają się geny zaatakowanej
komórki.

Podczas próby dokonywania transdukcji pomiędzy szczepami znajdującymi się w separowanych

ramionach U-rurki, wypełnionych w środowisku DNA-zami i RNA-zami obserwujemy brak przeszkód w
przenoszeniu genów przez bakteriofagi.

W komórkach prokariotycznych stwierdzono występowanie w cytoplazmie materiału genetycznego

pozachromosomowego, niezależnego od DNA jądrowego, replikującego się samoistnie nawet po zablokowaniu
chromosomów. Tworzą go tzw. wektory, geny określające dodatkowe właściwości komórek. Gdy nie wiemy,
jaka cecha fenotypowa jest wynikiem ekspresji danego wektora, nazywamy go kryptycznym lub niemym. Kwas
nukleinowy wektora stanowi dwuniciowe DNA (wyjątkiem są komórki u kukurydzy).

U Procariota wektory opisane zostały jako plazmidy. Och materiał genetyczny może występować w

różnych postaciach, które mają możliwość wzajemnego w siebie przechodzenia (klasyczna helisa, forma
linearna, półotwarta, jednak najczęściej – forma kolista). Plazmidy opisano po raz pierwszy u bakterii
jelitowych., w tym E. coli. Podczas podziału komórki macierzystej każda z komórek potomnych uzyskuje
zarówno chromosom, jak i plazmid. Jest to proces precyzyjnie zgrany, choć teoretycznie niezależny. Klonowanie
jest tu normalną formą podziału komórek bakteryjnych; wówczas plazmidy dzielą się po równo między komórki
potomne. Nie wiadomo skąd wzięły się plazmidy ani jak się rozwinęły. Najbardziej spektakularną ich cechą jest
to, iż zlokalizowane są na nich dodatkowe geny decydujące o cechach nie niezbędnych do życia. Po utracie

plazmidu lub jego mutacji barwnikami akrydynowymi bakteria wciąż rozwija się doskonale i nie zwraca w ogóle
uwagi na ten incydent.

Gdy w latach 50. wybuchła w Japonii epidemia czerwonki, Amerykanie pospieszyli z pomocą,

dostarczając kolejne transporty penicyliny. Po kilku latach euforii przyszła kolej na smutną prawdę – liczba
zachorowań ponownie osiągnęła wartości sprzed kuracji. U pałeczek pojawiła się odporność na stosowany lek
Przy ówczesnym stanie kontaktów odporność na antybiotyki rozprzestrzeniała się powoli. W dzisiejszym
świecie proces ten jest błyskawiczny i stanowi potencjalne zagrożenie. Odporność na antybiotyk jest zdolnością
bakterii do produkcji enzymu, który go rozkłada. U wspomnianego szczepu była to penicylinaza, która po
wydostaniu się na zewnątrz komórki oczyszcza środowisko z leku. Obecnie stosuje się na szeroką skalę
antybiotyki β-laktamowe, ale i współczesne bakterii produkują β-laktamazy, które je dezaktywują. Ponadto na
plazmidzie może być zawarta informacja o odporności na cały szereg antybiotyków (sekwencja kodująca liczy
np. 10-11 genów). Z tego powodu powraca się do koncepcji leczenia bakteriofagami, co może się okazać
przyszłością leczenia. Prekursorem zastosowania w Polsce tej metody był Stefan Slopek.

Przykłady plazmidów

R odporność na antybiotyki (resistance)

Hly produkcja

hemolizyn

poH

2/1

plazmidy laseczki wąglika

F płodność bakterii (fertitity)

Istnieje grupa plazmidów koniugacyjnych, które przenoszą się pomiędzy szczepami bakterii. Np. E. coli

przekazuje geny odporności innym drobnoustrojom zamieszkującym ludzki organizm. Plazmidy
niekoniugacyjne nie są wcale mniej groźne, gdyż mogą się przenosić przez włączenie w kwas nukleinowy
wirusa bakteryjnego. Ilość i masę plazmidów można odczytać stosując elektroforezę. Materiał chromosomalny
wędruje w żelu powoli, a plazmidy szybko. Poza tym jest ich zdecydowanie mniej, dlatego tworzą ledwie
widoczne kreski nad grubą warstwą materiału jądrowego. Po podświetleniu lampą UV można rozpoznać cały
szereg plazmidów znanych, jak i kryptycznych.

Znane są różnorodne typy plazmidów. Typ Hly nadaje bakteriom zdolność do syntezy hemolizyn –

toksyn rozpuszczających krwinki czerwone. Na szczęście mało jest bakterii Hly atakujących człowieka. Gdy już
do tego dojdzie, ofiarą padają także np. limfocyty. Znany drobnoustrój dla terrorysty, laseczka wąglika, zawiera
dwa kluczowe plazmidy: poH

odpowiedzialny za produkcję otoczki oraz poH

odpowiedzialny za produkcję

toksyn. Obie te cechy nadają mu właściwości wybitnie chorobotwórcze. Znamy także plazmidy odporności na
działanie metali ciężkich (p

1285

). Stosunkowo dobrze opisano plazmidy F, nadające bakteriom cechy płodności.

Mogą one występować samodzielnie, bądź jako integralna część chromosomu – mówimy wówczas o episomie.

Czasami gdy w komórce mamy obecny plazmid F1, chroni on przed wtargnięciem bardzo blisko

spokrewnionego lub identycznego plazmidu. Na powierzchni komórki powstaje wówczas białko
powierzchniowe, tzw. białko wykluczenia powierzchniowego, które oprócz ochrony przez siostrzanymi
plazmidami chroni również np. przed fagocytozą. Ominięcie mechanizmów odpornościowych zwiększa
potencjał chorobotwórczy. Istnieją plazmidy nie znoszące obcego towarzystwa w komórce. Gdy wewnątrz
znajduje się jeden z nich, chroni on przed wtargnięciem kolejnego. Ponadto podczas podziału komórki
zawierającej 2 plazmidy, do jednej potomnej wchodzą oba, zaś do drugiej tylko jeden. W kolejnych pokoleniach
plazmid wydziela enzymy supresyjne, które blokują replikację sąsiedniego plazmidu. Gdy pomimo tego inny
plazmid wtargnie, plazmid pierwotny opuszcza komórkę. W ten sposób tworzą się pary niezgodności
plazmidów.

Z powyższych rozważań wyciągamy wniosek, iż plazmidy są tworami bardzo skomplikowanymi.

Zawierają co najmniej kilka grup genów, czyli m. in. geny odpowiedzialne za replikację (replikony) i regulatory
replikacji, geny przenoszenia się do innej komórki (koniugacji) oraz geny odpowiedzialne za specyficzne cechy
fenotypowe. Fakt występowania i natura plazmidów są wyrazami tęsknoty jednochromosomalnych komórek
prokariotycznych za eukariotyzmem.

W latach 50. dwóch genetyków – Lederberg i Tatura (nagroda Nobla w 1958 r.) badało wymianę

materiału chromosomalnego u E. coli (dość rzadkie zjawisko). U Procariota występuje tylko jeden chromosom,
przy czym u E, coli został on najlepiej poznany. Składa się on z DNA, mniejszej ilości RNA i białek
histonowych bogatych w Agr i Met, a ubogich w Trp i CysSSCys. Badacze dysponowali szczepem wyjściowym
(prototrofem) nie wymagającym na podłożu żadnych dodatkowych składników (całkowicie wystarczalna była
pożywka glukozowa) oraz szczepami szczególnymi (auksotrofami), którym do wzrostu potrzebne były określone
elementy podłoża (specyficzne aminokwasy). Aby wykluczyć możliwość mutacji rewersyjnych (wstecznych, o
prawdopodobieństwie zajścia 10

-6

) posłużyli się dwoma podwójnymi auksotrofami (spadek do 10

-12

): E. coli I

Trp

Agr

Lys

Leu

oraz E. coli II Trp

Arg

Lys

Leu

.Gdy hodowano je osobno na pożywce glukozowej, żaden

szczep nie wyrósł. Wspólna hodowla zakończyła się wzrostem całej kolonii. Aby wykluczyć transformację czy
transdukcję, doświadczenie przeprowadzono w U-rurce, nie otrzymując rezultatu. Badacze wykazali przez to, iż
nieodzownym czynnikiem wymiany informacji genetycznej jest w tym przypadku bezpośredni kontakt bakterii.

Eksperymenty innych badaczy dowiodły, iż za koniugację odpowiedzialny jest plazmid F. Ponadto

przekazywanie informacji jest jednostronne. Pozwala to wyróżnić szczepy F

i F

; sytuacja jest analogiczna jak

w przypadku płci organizmów wyżej zorganizowanych. Wyniki elektroforezy potwierdzają działanie akrydyny –
szczep F

przechodzi w F

. Normalnie częstość przekazywania plazmidów jest niewielka. Włoski badacz Cavalio

zadziałał mutagennym iperytem azotowym na szczep F+, przekształcając go w super-szczep F

HFT

(high

frequency transformation). Szybkość przekazu wzrastała na skutek wchodzenia plazmidu F

do chromosomu

jądrowego. Kwestia płodności przedstawiała się między szczepami następująco: F

x F

płodne, F

x F

płodne,

HFT

x F

super-płodne, F

HFT

x F

płodne, jedynie F

x F

bezpłodne.

Proces koniugacji składa się zt rzech zasadniczych etapów. W pierwszym szczep F

lub F

HFT

wytwarza

cienkie wyrostki cytoplazmatyczne – fimbrie – widoczne tylko w mikroskopie elektronowym. Komórki
koniugujące ulegają wówczas sczepieniu. W drugim etapie dochodzi do skurczu fimbrii, przyciągnięciu i
zetknięciu komórek. Ostatecznie obydwie ściany komórkowe pękają i następuje utworzenie połączenia
cytoplazmatycznego. Wymianę informacji tłumaczy teoria rozwijanej szpuli. Gdy tworzy się połączenie
cytoplazmatyczne, chromosom pęka i następuje mobilizacja – koniec F

zbliża się do otworu, nić zostaje

rozplątana i nacięta przez nukleazy. Podobnie wygląda mobilizacja od strony biorcy. Materiał przenoszony
przechodzi przez otwór i łączy się z genomem biorcy. Powstaje trójczłonowy twór, oba materiały łączą się i
informacja dawcy zostaje wbudowana do biorcy. Przyspieszająca rola F

HFT

polega na nadawaniu rozpędu

końcowi F

, który niczym lokomotywa rozciąga materiał dawcy i przewija go na drugą szpulę (biorcy).

Główne kierunki badań rozwinięte z obserwacji Procariota:
P → rekombinacja }
operon

}→ ekspresja genu

replikon

→ sztuczny chromosom

ewolucja

genu

enzymy

restrykcyjne

→ klonowanie

transpozony bakteryjne (ruchome elementy chromosomów) → szereg transpozonów odpowiedzialnych

odporność na antybiotyki (T

– penicylina, T

– kamomycyna)

Wykład 04 – Transgeneza

Transgeneza polega na tworzeniu nowych – transgenicznych – organizmów o zmodyfikowanym DNA

(wycięcie, dodanie, mutacja celowa). Transgenezę przeprowadza się na organizmach o bardzo różnych
poziomach organizacji. Najczęściej obiektem badań są rośliny, co wykorzystuje się w celach komercyjnych,
medycznych i humanitarnych (np. zwalczanie głodu). Zwierzęta transgeniczne tworzy się na potrzeby nauk
medycznych. U bakterii transgeneza występuje naturalnie (por. zjawisko transformacji czy transdukcji), można
również wywołać ją sztucznie.

Transgeneza stosowana jest powszechnie w medycynie:

• Transgeneza w układzie wirusa WZW typu B (HBV) i komórki drożdży piekarniczych. Na powierzchni

wirusa występuje antygen HBsAg, pobudzający organizm do produkcji przeciw niemu przeciwciał.
Klasyczna hodowla jest dosyć trudna i ciężko otrzymać dużo antygenu. Jednak przy pomocy endonukleaz
wycięto gen i wprowadzono go do komórki drożdżowej (przeskoczenie Procariota), która zaczęła
wytwarzać na powierzchni antygen. Enzymy restrykcyjne zastosowano do układu flankującego, co dawało
małe prawdopodobieństwo uszkodzenia genu s HBV. W ten sposób rozpoczęła się na skalę przemysłową
produkcja polskiej szczepionki przeciw żółtaczce.

• Zakończone z powodzeniem próby przeniesienia ludzkiego genu odpowiedzialnego za syntezę insuliny do

komórki E. coli.

• Terapia genowa z zastosowaniem transgenicznych wirusów daje możliwości leczenia inne niż antybiotyki.

Najczęściej wykorzystywane są retrowirusy. Zmienione cząstki wbudowują się do genomu ludzkiego,
produkując substancje zwalczające infekcje.

Badania nad roślinami transgenicznymi rozpoczęły się w USA w latach 60. – 70. i od samego początku

budziły wiele kontrowersji. Prowadzone w Szkocji doświadczenia (Arpad Pusztai) polegały na wprowadzeniu do
ziemniaka genu pochodzącego z przebiśniegu, a odpowiedzialnego za syntezę lektyny. Pozwalało to na
skuteczną ochronę przed robakami, głównie owadami i nicieniami glebowymi. Niestety podczas kontroli
okazało się, iż żywione na niezmodyfikowanych ziemniakach szczury rozwijały się normalnie, a na
transgenicznych – występował niedorozwój fizyczny i umysłowy. Natomiast po wszczepieniu czystej
wyizolowanej z przebiśniegu lektyny rozwój przebiegał normalnie. Uznano wówczas, iż degradującą rolę należy
przypisać fragmentom flankującym. Fizjologicznie człowiek zjadając surowe rośliny wprowadza do swojego
organizmu cała masę materiału genetycznego, który zostaje dokładnie strawiony, wchłonięty i wykorzystany na
potrzeby organizmu. Istnieje zagrożenie, iż rośliny transgeniczne mogą wypierać szczepy naturalne z ich nisz
ekologicznych; są one na ogół nietrwałe, gdyż wbudowanie nowego genu zwiększa niestabilność (stosuje się

specjalne techniki przeciw odrzucaniu). Wydajność włączania genów do roślin jest niewielka 1/60 – 1/70, a jest
to proces bardzo kosztowny.

Przykłady roślin transgenicznych:

• ziemniaki z lektyną nie wpływające niekorzystnie na człowieka,

• pomidory Savar z genem odpowiedzialnym za produkcję poligalaktourynazy – zwiększona odporność na

gnicie i łatwość transportu,

• kukurydza i soja z genami z laseczki Bacillus turingensis odpowiedzialnymi za produkcję toksyny

zabijającej larwy motyli, muchówek i chrząszczy; toksyna ma charakter białkowy i nie działa na inne owady
(pszczoły), zwierzęta i człowieka,

• rośliny kiełkujące w klimacie zimnym bądź półpustynnym (ziemniaki),

• syncielowa sałata z dodatkiem HBsAg – naturalnie uodporniona roślina (PAN Poznań),

• tytoń neutralizujący laseczki wąglika,

• len produkujący ekologiczny plastik rozkładający się naturalnie w przyrodzie (Uniwersytet Wrocławski),

• rzepak produkujący ekologiczne składniki farb olejnych

• bawełna w kolorze jeansów, jabłka chroniące przed próchnicą.

Znane są również zwierzęta transgeniczne. Badania prowadzi się najczęściej na myszach, co jest

uzasadnione jej dużym podobieństwem do człowieka. Po pierwsze – poznano budowę i położenie 6 tys. genów
myszy, które w 99% pełnią takie same funkcje jak u człowieka, a w 90% mają podobną budowę; w wielu
przypadkach identyczne jest położenie par genów sprzężonych. Po drugie – myszy i ludzie chorują na podobne
choroby, jak arterioskleroza, cukrzyca czy nadciśnienie tętnicze oraz mają podobne symptomy starzenia się. Po
trzecie – mysz charakteryzuje się krótkim okresem ciąży (20 dni), przez co szybko uzyskuje się wyniki badań.
Stosuje się dwie techniki. W pierwszej z jajowodów ciężarnych myszy izoluje się zarodki, w jedno z jąder
komórkowych wprowadza się roztwór obcego DNA, po czym chirurgicznie wszczepia się go do jajowodu matki
zastępczej. Ta musi znajdować się w stanie pseudociąży, po odbyciu stosunku z bezpłodnym samcem, aby
wytworzyć odpowiednie enzymy. Po urodzeniu pobiera się wycinki z ogonów młodych myszy i bada pod kątem
powodzenia transgenezy. Druga metoda wykorzystuje retrowirusy, które wiążą się z genomem zaatakowanego
organizmu i przekazują mu swój materiał genetyczny. Przeżywalność transgenicznych mysich noworodków
waha się w granicach 70-90%, szanse na podjęcie ciąży: 90%, liczba transgenicznych osobników w miocie: 15-
20%. Mysz stanowi bardzo dobry model do badań immunologicznych. Podobnie jak u człowieka, u myszy
występuje białko p53, strażnik genomowy posiadający duże znaczenie w kancerogenezie – jego uszkodzenie
powoduje rozwój szeregu nowotworów. Obecnie myszy służą do badań nad licznymi schorzeniami, jak choroba
Alzheimera, mukowiscydoza, dystrofia mięśni, stwardnienie rozsiane, osteoporoza czy otyłość uwarunkowana
genetycznie. Laboratoria chętnie produkują organizmy transgeniczne za odpowiednią cenę – w 2003 r. jedna
mysz transgeniczna kosztowała 3 tys. $, a szczur – 10 tys. $.

Uzyskiwanie innych transgenicznych zwierząt napotyka szereg trudności, np.:

• aby uzyskać jedno transgeniczne ciele, trzeba przeprowadzić ok. tysiąca wprowadzeń obcego DNA do

oocytów,

• otrzymanie takich samych osobników jest bardzo mało prawdopodobne,

• powstaje zawsze pytanie czy zwierzę jest płodne oraz czy wprowadzony gen podlega dziedziczeniu,

• przygotowanie płodnego organizmu trwa bardzo długo: świnie 5 lat, bydło 6-8 lat.

Wykład 05 – Choroby prionowe

Choroby prionowe są o tyle niebezpieczne, iż zupełnie nie potrafimy ich leczyć. Najczęściej powodują

one uszkodzenia mózgu w postaci dziur w tkance nerwowej, tzw. encefalopatie gąbczaste. Na szczęście są to
choroby rzadkie (częstość 10

-6

, a niektórych postaci 10

-8

). Na uwagę zasługuje interesujący przebieg procesu

chorobowego: okres od zakażenia do wystąpienia objawów rozciąga się do 18 – 20 lat, po czym w kilka
miesięcy proces chorobowy doprowadza do zgonu. U ludzi starszych symptomy obejmują m. in. demencję
(otępienie), niezborność ruchów i ślepotę. Choroby mogą mieć charakter zakaźny lub genetyczny. Często
pojawieniu się ubytków w tkance towarzyszy powstanie amyloidu, formującego płytki w przestrzeni
międzykomórkowej. Płytki składają się z białka włóknistego, białka P oraz z glikozoaminoglikanu. Podczas
barwienia barwnikiem Kongo płytki barwią się na pomarańczowo, a fluoresceiną i obserwowane pod
mikroskopem fluorescencyjnym mają kolor żółtozielony. Nie ma możliwości trafnej diagnostyki chorób
prionowych. Ze względów praktycznych dzielimy je na choroby dotyczące człowieka oraz inne gatunki.

Najstarszą ludzką chorobą prionową jest tzw. choroba kuru. Występowała ona tylko na Nowej Gwinei,

gdzie żyła plemię Fore, którego członkowie mieli zwyczaj zjadani mózgów rodziców i smarowania się nimi.
Choroba objawiała się niezbornością ruchów, charakterystyczny był grymaśny wyraz twarzy (tzw. choroba
śmiejącej się śmierci), po latach kończyła się zgonem. Amerykański lekarz i biolog Gajdus zajął się tym
problemem i wykazał doświadczalnie zakaźność choroby (szympansy w wszczepioną próbką mózgu umierały).
Gajdus uważał, iż przyczyną choroby był wolna namnażający się wirus. Otrzymał on nagrodę Nobla w 1956 r.

Na wniosek władz Nowej Gwinei wprowadzono przepisy administracyjne, które ostatecznie zwalczyły chorobę
kuru.

Najbardziej znaną ze współcześnie występujących chorób prionowych jest choroba Creutzfelda –

Jacoba (CJD). W Polsce jako pierwszy opisał ją prof. Kulczycki z Białegostoku, neurolog. Schorzenie występuje
w kilku postaciach:
• sporadyczna CJD (SCJD) – występuje rzadko (10

-6

), nie przenosi się z człowieka na człowieka, może

występować u młodych ludzi (14 lat) i starców; objawy obejmują: otępienie umysłowe, ruchy mimowolne,
czasami ślepota; nie jest znana etiologia – nie jest to choroba ani zakaźna ani genetyczna,

• rodzinna CJD (RCJD) – ma podłoże genetyczne, jest dziedziczna, chorzy na nią stanowią 15-20%

wszystkich cierpiących na choroby prionowe; rozpada się na dwie jednostki chorobowe:

zespół Gertsmanna – Strauslera – Scheinkera – opisana w 1936 r. przez austriackich neurologów, bardzo
rzadka (10

-8

); charakterystyczną cechą jest narastające otępienie, któremu towarzyszy ślepota i głuchota;

choroba ma charakter zakaźny, można ją przenosić,

dziedziczna śmiertelna bezsenność – rzadka, opisana u 6 rodzin na świecie, dotknięta osoba nie śpi
tygodniami, po czym umiera,

• postać jatrogenna CJD – przenoszona przy udziale personelu medycznego, opisana w 1920 r.; przenosząca

się z człowieka na człowieka głównie przez operacje neurochirurgiczne: przeszczep siatkówki – 3
przypadki, przeszczep opony twardej – 114, źle wyjałowiona narzędzia neurochirurgiczne – 10, przeszczep
przysadki, leczenie gonadotropii; w sumie zarejestrowano ponad 150 przypadków; występuje
charakterystyczne dla chorób prionowych ogromne rozszczepienie wiekowe – np. po 30 latach od
rozpoczęcia terapii hormonalnej; schorzenia nie opisano u techników laboratoryjnych zajmujących się
zwłokami,

• wariant CJD (WCJD) – związana bezpośrednio z chorobą szalonych krów.

choroba przyczyna uszkodzenia

OUN

WCJD konsumpcja

skażonego mięsa kora

mózgowa

jatrogenna używanie nie wyjałowionych narzędzi medycznych

bezsenność

mutacja w genie P

P wzgórze

wzrokowe

RCJD (GSS) mutacja w genie P

kora mózgowa, móżdżek

kuru zakażenie przez konsumpcję mózgowia

kora mózgowa, móżdżek

Oprócz ludzkich, znanych jest wiele zwierzęcych chorób wywoływanych przez priony.

• Scratie (od scratch of woll) opisana została w Szkocji w 1770 r. U chorych owiec występowało wyrywanie

wełny zębami, wydrapywanie kopytami, swędzenie skóry, biegunki i ostatecznie śmierć po ok. 1,5 roku. U
padłych zwierząt obecne były zmiany w obrębie mózgowia. Odchody zwierząt okazały się zakaźne.

• Choroba szalonych krów w Anglii i Szkocji przybrała pod koniec XX w. ogromne rozmiary. W ciągu 7 lat

liczba przypadków zwiększyła się z 16 do 40 tys. Do objawów należały: szalona płochliwość i niezborność
ruchów (zwierze umiera nie mogąc wstać). W okresie panowania choroby zauważono zwiększoną
zachorowalność na CJD. Choroba powstała niejako z winy samego człowieka, chcącego narzucić bydłu
mięsożerność przez dodawanie do paszy mączek kostnych sporządzanych z padłych owiec. Wyraźnie
widać, jak negatywnie odbija się ingerencja w przyrodę.

• Schorzenia podobne do choroby szalonych krów występują u wielu zwierząt, np. u jeleni hodowanych w

USA (samce zarażały się przez mocz samic). Pierwotna etiologia nie została poznana.

Badania nad czynnikiem powodującym choroby prionowe prowadził Prusiner (nagroda Nobla w latach

90.). Stwierdził on występowanie w chorych tkankach dodatkowego białka. Priony są nieprawidłowymi
cząsteczkami białkowymi, nie połączonymi z DNA. Nie zawierają materiału genetycznego, przez co wykazują
odporność na czynniki fizyczne i chemiczne niszczące wirusy i bakterie. Na powierzchni nieprawidłowego
białka występuje łańcuch nie spotykany nigdzie indziej. Prusiner zatrudnił genetyków do konstrukcji sondy
genetycznej mającej wyśledzić źródło choroby. Odcinek homologiczny do sondy odnaleziony został u człowieka
na chromosomie 20, a u myszy na 2. Fragmenty te odpowiedzialne są za produkcję białka prionowego,
występującego fizjologicznie u wszystkich kręgowców w formie P

(komórkowe białko związane z prionami,

prion-related-protein cellular), które ma krótki okres półtrwania i jest podatne na enzymy proteolityczne.
Nieprawidłowa forma P

(prion-related-protein Scrapie) jest niewrażliwa na działanie enzymów, nie posiada

struktury β, lecz przypomina zmiętą kartkę papieru. Białko P

P reguluje stężenie wapnia w komórkach

nerwowych, reguluje cykl życiowy i sen, bierze udział w procesach uczenia się i zapamiętywania, chroni
komórkę przez stresem tlenowym (jest przeciwutleniaczem). Brak P

lub obecność P

powoduje

zwiększenie poziomu wapnia, a przez to zaprogramowanie śmierci komórki. Gdy do próbki zawierającej P

dodano niewielkie ilości P

, po niedługim czasie proporcja form uległa odwróceniu. Wynika stąd, iż kontakt

niepoprawnie sfałdowanego białka z białkiem prawidłowym, powoduje zmianę konformacji tego ostatniego.
Gdy w komórce nerwowej pojawia się dużo formy S, dochodzi do degradacji. Największa ekspresja białka P

występuje w tkance nerwowej, śledzionie, grasicy, jelitach, sercu i płucach. Do kontaktu z materiałem zakaźnym
dochodzi podczas ciąży, transfuzji, operacji oraz inhalacji kurzu zakażonego prionami.

Przez lata o przebiegu chorób prionowych dowiadywano się jedynie pośmiertnie, w wyniku sekcji

zwłok chorych. Chociaż dla wnikających do komórek obcych białek (antygenów) powstają wysoce swoiste
przeciwciała, pozwalające na stwierdzenie zakażenia, to priony są wyjątkiem od tej reguły. Jedynie w przypadku
SCJD można badać płyn mózgowy na obecność enolazy neuronowej. U osób lub zwierząt przenoszących priony
(nie u wszystkich) wykrywa się białko 1433.

Wykład 06 – Transplantologia

Marzenia zastąpienia chorych organów zdrowymi towarzyszy człowiekowi od początku cywilizacji.

Wystarczy przytoczyć postaci ludzko-zwierzęce w mitologiach starożytnych, odrośnięcie ucha w Ogrodzie
Oliwnym czy obraz przedstawiający św. Cyryla i Metodego przyszywających królowi nogę Murzyna.
Zauważano jednak, iż próby przetaczania krwi czy transplantacji narządów kończyły się szybką i przykrą
śmiercią pacjenta. Pierwszą próbę podjęli bracia Śniadeccy w połowie XIX w., przeszczepiając fragment skóry
owcy innej owcy, po czym rany ulegały wygojeniu. Aby z powodzeniem przeszczepiać narządy wewnętrzne,
niezbędne było opanowanie sztuki łączenia końców naczyń krwionośnych. Pionierskie w tej dziedzinie były
prace dr Carrela (nagroda Nobla w 1912 r.), który użył techniki szwów naczyniowych do zamiany łapy psa
białego i czarnego. Zaledwie kilka lat później zaczęto realnie traktować perspektywę przeszczepiania narządów,
rozmyślano nad tym problemem na wielu uniwersytetach. Jako pierwsze chciano przeszczepić nerki, gdyż jest to
narząd parzysty, a niezbędny do życia. W 1913 r. przeszczepiono nerkę małpy człowiekowi, która po połączeniu
naczyń wydzielała mocz. Późniejsze eksperymenty z wykorzystaniem innych zwierząt nie dawały rezultatu.
Dopiero w 1933 r. rosyjski lekarz przeszczepił nerkę nieboszczyka kobiecie zatrutej rtęcią; narząd przyszyty
został do tętnicy udowej, a pacjentka przeżyła dwa dni, co uznano za przełom.

Z obserwacji wiadomo było, iż istnieje kilka istotnych przeszkód na drodze do udanych transplantacji.

Należała tu m. in. gwałtowna reakcja organizmu na kontakt z obcą tkanką, bariera immunologiczna we
współżyciu niezgodnych ze sobą tkanek. Z tego powodu wielu sceptyków całkowicie przekreślało możliwość
przeszczepiania narządów. Dużo odkryć dostarczyły badania prowadzone podczas II wojny światowej.
Udowodniono istnienie na powierzchni leukocytów charakterystycznych glikoprotein, analogicznych do
występujących na innych komórkach ciała. Stwierdzono, iż u bliźniaków garnitur antygenowy jest niemal
identyczny, a zbliżony u osób o zgodnej grupie krwi. W 1953 r. dokonano przeszczepu nerki między bliźniakami
jednojajowymi (Murray, nagroda Nobla), choć istotna była tu kwestia przypadku. Udało się dokonać
przeszczepu wątroby u 5-latka, przeszczepu jelita, kawałka trzustki, a wreszcie serca (Bernard w Kapsztadzie).
Wciąż jednak nie wiedziano jak pokonać barierę wytwarzania przeciwciał i odrzucania przeszczepu. Badania
skierowano na immunosupresję, eksperymentując z różnymi substancjami chemicznymi (iperyt, sterydy itp.).
Czas pokazywał, iż początkowe sukcesy połączone były z odrzucanie na dłuższą metę. Na początku lat 70.
entuzjazm osiągnięć transplantologii znacznie przycichł, kiedy znów dokonano przypadkowego odkrycia. Grupa
badaczy zajmująca się porostami wyodrębniła nowy antybiotyk – cyklosporynę – co prawda słabo
bakteriobójczy, ale za to ogromnie immunosupresyjny. Udane użycie tego związku do przeszczepu nerek w
1980 r. nagrodzone zostało nagrodą Nobla. Od tamtej pory rozwinęła się nowoczesna transplantologia.

. Transplantologia stała się najnowocześniejszą dziedziną kliniczną. Zaczęto przeszczepiać narządy w

przypadku ich ciężkiej niewydolności lub schorzenia. Pierwszego we Francji przeszczepu nerki dokonano w
1963 r., a we Wrocławiu i w Warszawie – w 1966 r. Pod koniec lat 80. podjęto się w Polsce próby przeszczepu
wątroby (Szczecin – prof. Zieliński, Warszawa – prof. Polański, Wrocław – prof. Szyber), następnie serca
(Warszawa, Zabrze, Kraków) i od 1986 r. – płuco-serca (bardzo trudno). Rozpoczęto badania w kilku
kierunkach, m. in. coraz mniej szkodliwych leków immunosupresyjnych (cyklosporyna była nefrotoksyczna),
przeszczepów od zwierząt oraz konstrukcji sztucznych narządów, gł. serca. W tym ostatnim przypadku w
okresie oczekiwania na właściwy przeszczep zaczęto wszczepiać rozruszniki; problemem konstrukcji sztucznego
serca nie było zbudowanie pompy, lecz jej zasilanie. Wciąż trwają prace nad genetyczną ingerencją w
powstawanie narządów u zwierząt oraz tworzeniem banków organów zwierzęcych , które można by z
powodzeniem wszczepiać ludziom (budzi to zrozumiałe obawy moralne i etyczne). Mniej prawdopodobna ze
względów humanitarnych wydaje się perspektywa klonowania i przeszczepiania pacjentom narządów pobranych
od ich kopii.

Wymianie podlegają narządy nieodwracalnie uszkodzone lub niewydolne. Przykładowo w nerkach po

zapaleniu może rozwijać się marskość; ratunkiem są aparatu dializowe, pozwalające na wieloletnie oczekiwanie
na zabieg. W przypadku ostrej niewydolności wątroby lub serca (kardiomiopatie) przeszczepu należy dokonać w
ciągu kilku godzin, sytuacja jest zatem mniej komfortowa. Poważny problem stwarza źródło narządów –
najprościej pobiera się od bliźniaków jednojajowych, często ze zwłok zanim rozwiną się martwicze zmiany
biologiczne, podobnie od pacjentów w stanie śmierci mózgowej (pnia mózgu, osobniczej). W tym ostatnim
przypadku powstały odpowiednie przepisy prawne. O stanie śmierci orzeka 3-osobowa komisja złożona z

neurologa, anestezjologa i trzeciego lekarza, najczęściej sądowego; zespół taki dokonuje 3 pomiarów czynności
życiowych w czasie 24 h. Przed pobraniem swoich organów można się zabezpieczyć składając wniosek w
Centralnym Rejestrze Sprzeciwów. Wg przepisu z 1995 r. zwłoki należą do państwa i nie trzeba uzyskiwać od
członków rodziny zgody na pobranie. Świadomość społeczna w dziedzinie transplantacji znacznie się poprawiła,
choć wciąż pokutują argumenty psudonaukowe i parapsychologiczne. Punktem budzącym niepokój może być co
najwyżej sama procedura stwierdzania śmierci pnia, po tym fakcie bowiem z całą pewnością nic już nie można
zrobić. Istotny jest również aspekt ekonomiczny, gdyż utrzymanie organizmu w stanie śmierci mózgowej przy
życiu przez jeden dzień kosztuje tysiące złotych.

Wykład 07 – Klonowanie

Słowo klon pochodzi z języka greckiego i oznacza odrost lub gałązkę, inaczej sposób na rozmnażanie

wegetatywne. U Procariota i niektórych pierwotniaków jest to podstawowy sposób rozmnażania. Nie jest to
proces zupełnie prosty, choć i nie tak skomplikowany jak podział komórki eukariotycznej. Przykładem
naturalnego klonowania u Eucariota jest powstawanie bliźniąt jednojajowych, pod względem genetycznym są to
identyczne osobniki (dzieląca się zygota tworzy blastocystę z węzłem zarodkowym – może powstać więcej
takich tworów). Pojedyncze komórki można uznać za początkowe komórki macierzyste o chrakterze
totipotencjalnym. Na tym etapie powstaje etyczny problem klonowania, bowiem pobranie jednej komórki z
takiego tworu wymaga uśmiercenia całej blastocysty.

Pierwszym sztucznie sklonowanym organizmem była owieczka Dolly, urodzona 5.07.1996 r.

Zajmujący się doświadczeniem Willmuth pracował w instytucie rolniczym Roslin niedaleko Edynburga. Brane
do doświadczenia zwierzęta różniły się wielkością, ubarwieniem i porożem – szeregiem cech utrwalonych
genetycznie. Od jednej z owiec pobrano komórkę jajową, usunięto z niej jądro i na to miejsce wprowadzono
jądro z komórki gruczołu sutkowego innej owcy w 3 trymestrze ciąży. Większość tych informacji nie miała
większego znaczenia, chodziło tylko o wszczepienie komórki innego organizmu. Istotne natomiast było, iż nie
posłużono się komórką totipotencjalną, lecz już wyspecjalizowaną. Za pomocą elektrowstrząsu wprowadzono
jądro do cytoplazmy, uzyskując 277 gamet zastępczych. Po dłuższej hodowli w stanie głodzenia przeżyło ok.,
które chirurgicznie wprowadzono do przygotowanych owiec-matek. Tylko jedna samica donosiła ciążę, a
urodzoną owieczkę nazwano na cześć znanej wówczas piosenkarki szkockiej. Willmuth wyjaśniał, iż w trakcie
głodzenia dochodzi do uśpienia genów we wszczepionych jądrach, a w cytoplazmie gamety pojawiają się białka
transkrypcyjne, mogące specyficznie kontrolować ekspresję genów i zmieniać ich konformację. Po raz pierwszy
zjawisko to wykryto na żabach i komórkach drożdży. Na rozwój osobniczy wpływa zatem zarówno środowisko,
jak i geny jądrowe. Następnie przeniesienie komórki do normalnych warunków i przerwanie głodzenia miało
ożywić geny. Geny znajdujące się w obcym środowisku po okresie głodzenia tracą pamięć i zaczynają
zachowywać się jak komórki totipotencjalne, dlatego z jednej komórki macierzystej może rozwinąć się całe
zwierze (zjawisko to nie jest do końca jasne). Jak przy każdej ingerencji w naturę, tak i w przypadku Dolly
pojawiły się problemy. Miała ona o wiele krótsze telomery, wskutek czego szybko się starzała. Rosła również
podatność na choroby, m. in. na zapalenie płuc.

W 1991 r. urodził się samiec uzyskany w wyniku klonowania materiału pobranego z ogona myszy

(fibroblasty). Komórki macierzyste budzą najwięcej problemów etycznych. Znane są dwa ich rodzaje:
embrionalne o charakterze totipotencjalnym oraz tkankowe u osobników dorosłych (szpik kostny, skóra,
surowica). Na ich podstawie również można przeprowadzać klonowanie. Zawierają one w swoim zestawie dwa
typy genów – uruchamiane natychmiast, odpowiedzialne za funkcje metaboliczne komórki oraz uśpione,
odpowiedzialne za specyficzną dalszą specjalizację – po ich uruchomieniu komórka jest zdeterminowana
rozwojowo. Komórki osobnika dorosłego pobrane z różnych tkanek różnią się tylko drugim zestawem genów.
Doświadczenia na komórkach embrionalnych uznaje się za nieetyczne, podczas gdy zazwyczaj nie ma sprzeciwu
co do komórek macierzystych osobników dorosłych. Jak na złość jednak procesy z udziałem komórek
embrionalnych zachodzą o wiele bardziej wydajnie.

Klonowanie ma znaczenie naukowe, zwłaszcza w embriologii. Stanowi również dowód, iż środowisko

ma wpływ na określoną formę organizmu. Praktycznie klonowanie można zastosować do produkcji w
organizmach zwierzęcych określonych substancji chemicznych, np. czynników krzepnięcia. Istnieje wiele zalet
klonowania, np. w porównaniu z transgenezą, m. in. natychmiastowe przyjęcie genu. Klonowanie daje szansę na
ratowanie zagrożonych gatunków (udało się to w przypadku gaura).

Do historycznych osiągnięć rozwoju klonowania należy zaliczyć kilka wydarzeń:

• sklonowanie cielęcia przez zespół japoński,

• wyeliminowanie elementu wstrząsu elektrycznego uśmiercającego komórki przy doświadczeniach na

myszach w technice Honolulu (Uniwersytet Hawajski),

• klonowanie zagrożonego gatunku – azjatyckiego gaura,

• doświadczenia na świniach nad odrzucaniem narządów przy przeszczepianiu ich do człowieka,

• klonowanie naczelnych z rodziny małpiatek, których przedstawiciele mogą być modelami do badań nad

terapią genową i szczepionkami genetycznymi na ludzkie choroby (cukrzyca, Alzheimer, Parkinson),

• klonowanie żab z komórek jajowych (1992),

• urodziny Dolly (VII 1996),

• skonowanie cielaka tą samą metodą co Dolly (Mr. Jefferson) (II 1998),

• klon – małpka Tetra (I 2000),

• potepienie przez papieża klonowania z komórek embrionalnych (VII 2000),

• zabronienie klonowania przez Kongres USA (VII 2001),

• sklonowanie muflona z Sardynii (2001),

• uśpienie Dolly z powodu reumatycznego starzenia się i załamania funkcji układu odpornościowego (III

2003).

Klonowanie budzi wiele nadziei, związanych m. in. z hodowlą całych tkanek ludzkich na podstawie

komórek, terapią genową (szansa na zwalczenie chorób prionowych) oraz możliwością potomstwa w przypadku
bezpłodności uzyskanego z własnych komórek. Powstaje jednak wiele obaw, jak np. możliwość prób
klonowania szaleńców (Stalin, Hitler), tworzenie dzieci dla par homoseksualnych oraz nikła wydajność
klonowania człowieka (powstanie 1 klonu wymaga udziału 500-1000 kobiet). Prosty aparat do klonowania
składa się z dobrego mikroskopu na odpowiednim statywie, cienkich strzykawek z odpowiedniego szkła oraz
mikrometru do precyzyjnego wyjęcia jądra z komórki i wszczepienia nowego materiału genetycznego.

Wykład 08 i 09 – Wstęp do immunologii

Najprościej mówiąc, układ immunologiczny zajmuje się odróżnianiem tego co własne od tego co obce.

Organizm wytwarza różne mechanizmy odporności (odporność swoista nabyta) i naturalne bariery (odporność
nieswoista). Odporność ma również istotne znaczenie przy niszczeniu komórek nowotworowych. Natomiast
podczas przeszczepów pojawia się problem odrzucenia, ponieważ organizm rozpoznaje element jako obcy i
atakuje go. W tym sensie mechanizmy odpornościowe są ślepe, gdyż nie weryfikują korzyści tylko obcość. Cały
system odpornościowy składa się z tkanek, komórek i ciał we krwi.

Przeciwstawienie właściwości odporności wrodzonej i nabytej

odporność wrodzona

nabyta

charakterystyka

nie zmieniana przez powtarzające się
zakażenia

doskonalona przez powtarzające się
zakażenia, tzw. pamięć immunologiczna

swoistość

ogólnie skuteczna przeciw wszystkim
mikroorganizmom

swoista dla stymulującego organizmu

ważne komórki

fagocyty, komórki NK (naturalnie
zabijające, w tym komórki nowotworowe)

limfocyty

ważne cząsteczki

lizozym (enzym powszechny, np. w
surowicy, łzach), dopełniacz (ok. 30
białek), białka ostrej fazy, interferony

przeciwciała (immunoglobuliny),
cytokiny limfocytów

Warto zwrócić uwagę, iż ta sama bakteria (E. coli) znajdująca się w przewodzie pokarmowym

odczytywana jest jako własna część organizmu, natomiast po przejściu jej np. do układu moczowego
rozpoznawana jest jako obca i skierowana jest przeciwko niej reakcja odpornościowa.

Białko C3 adsorbuje się na różnych obcych komórkach, które są wówczas o wiele łatwiej fagocytowane

(rola opłaszczająca). Ponadto po aktywacji rozpada się na dwie podjednostki b i a, z czego druga umożliwia
alternatywne drogi i aktywuje późne białka dopełniacza. Opisywany układ dopełniacza występuje u wszystkich
kręgowców (po raz pierwszy opisany został u rekina spodoustego).

Bardzo ważny układ stanowią interferony, cząstki będące podstawową bronią przeciwko zakażeniom

wirusowym. Choć nie działają bezpośrednio na same wirusy, zmieniają metabolizm komórki w ten sposób, że
same je zwalcza, przekształcając obecne powszechnie w komórkach proenzymy w zwalczające wirusy enzymy.
Dzięki temu zwalczane są drobne infekcje wirusowe.

Znanych jest wiele systemów odporności nieswoistej. Należą tu m. in.:

• łzy (lizozym),

• usuwanie wydzieliny śluzowej (oczyszczanie dróg podczas przeziębienia),

• śluz w oskrzelach i płucach (mechaniczne oczyszczanie narządów),

• występowanie kwasu solnego w żołądku – silne zakwaszenie środowiska chroni przed zakażeniami (np.

Helicobacter pylori – wrzody i nowotwory w żołądku),

• na skórze – warstwa zrogowaciałego naskórka odporna na penetrację (przedostają się przez nią tylko

niektóre bakterie, grzyby i wrzecionowce), naturalna flora , kwaśny odczyn potu,

• w układzie moczowym – system mechanicznego usuwania zakażeń, wypłukiwanie bakterii z moczem.

Najważniejszym systemem odporności nieswoistej jest fagocytoza. Makrofagi napotykają na bakterię i

wytwarzają wówczas tan zapalny. Komórki żerne krążące swobodnie we krwi wydostają się wówczas poza
obręb naczyń, wędrują do miejsca zapalenia (diapedeza) i mogą nieswoiście łączyć się z bakteriami. Poza tym na
komórce żernej może występować połączenie C3b z antygenem. Zaadsorbowane C3b to opsonina, dlatego cały
proces opłaszczania nazywa się opsonizacją – występuje wówczas bardziej wydajna immunofagocytoza. Ma
miejsce pochłonięcie drobnoustroju, powstaje wakuola, z którą łączą się lizosomy, następuje zabicie i strawienie,
wakuola otwiera się i resztki wydalone zostają do środowiska. Zabicie bakterii może odbywać się dzięki
czynnikom tlenowym lub beztlenowym (np. lizozym). Jest to najskuteczniejszy mechanizm odporności
nieswoistej.

Odporność nabyta jest doskonalona przez powtarzające się zakażenia (organizm zapamiętuje

zakażenie). Ciężko jest bronić się przeciw bardzo zmiennym drobnoustrojom (np. wirus grypy). Odporność
nabyta jest swoista, czyli skierowana przeciwko konkretnemu patogenowi. Typowymi komórkami są tu
limfocyty; wszystkie one powstają w układzie rdzeniowym, jednak T dojrzewają w grasicy; typ B jest
odpowiedzialny za produkcję przeciwciał. Antygenem nazywamy substancję, która wprowadzona do organizmu
wyższego drogą pozajelitową powoduje produkcję przeciwciał i jest rozpoznawana swoiście przez oba rodzaje
limfocytów. Przy podaniu jelitowym większość ulega strawieniu poza nielicznymi wyjątkami (tyfus). Każde
zakażające ciało nie jest pojedynczym antygenem, lecz przedstawia mozaikę antygenową. Bakterie posiadające
antygen somatyczny i otoczkę należą do szczepu złośliwego, np. k1 u E. coli – zarażenie przewodu
pokarmowego czy zapalenie opon mózgowych u dzieci. Bakteria ma również najczęściej wić lub rzęski. Wirusy
również posiadają antygeny, np. na powierzchni wirusa HIV występują grzybki zawierające antygeny
glikoproteinowe (GP120 na szyjce oraz GP41 na główce). Z tego powodu wytwarzane są przeciwko nim swoiste
przeciwciała, na podstawie których można precyzyjnie diagnozować przebieg choroby (nie tylko AIDS ale np.
WZW).

Istnieje szereg klas przeciwciał o bardzo zróżnicowanej roli. Mogą powstawać wg schematu: do

komórki wnikają wirusy, gdzie ulegają rozłożeniu, a ich fragmenty eksponowane są na zewnątrz komórki i
wytwarzane są przeciwko nim przeciwciała. W powstawaniu przeciwciał bierze udział limfocyt T

, który ulega

stymulacji (powstawanie i wydzielanie cytokin) i w tej formie oddziałuje na limfocyt B. Ten nawiązuje kontakt z
antygenem, ulega podziałowi i specjalizacji. Najpierw powstają przeciwciała typu IgM. Druga grupa to tzw.
przeciwciała pamięci (limfocyty B pamięci – zapamiętanie zarażenia i błyskawiczna wtórna odpowiedź
immunologiczna). Gdy limfocyt B zacznie wydzielać jedną klasę przeciwciał, to pozostaje tak już do końca.
Podczas zakażenia HIV materiał genetyczny wirusa wnika do limfocytów T

, które tracą moc i nie stymulują

dłużej limfocytów B – nie powstają wówczas przeciwciała i chory zaraża się banalnymi chorobami, np.
grzybicze zakażenia jamy ustnej przez Candida albicans.

Istnieją dwie grupy przeciwciał. Pierwsze to zmienione białka krwi głównie z frakcji γ-globulin,

powstałe w wyniku działania antygenu; przeciwciała odpornościowe mogą w przypadku niektórych chorób
zakaźnych przebywać w organizmie i dawać odporność, podczas gdy inne są zeń szybko usuwane. Drugie to
izoprzeciwciała odpowiedzialne za przynależną grupową krwi (badania Hirszfelda i Landsteinera) – nie powstają
one w wyniku kontaktu z antygenem, lecz ich obecność jest uwarunkowana genetycznie.

Podstawowa jednostka przeciwciała (immunoglobuliny) ma kształt litery Y. Wyróżniamy 5 klas

przeciwciał:

• IgG – ochrona zewnętrzna obszaru pozanaczyniowego przed drobnoustrojami i ich toksynami,

• IgD – wpływ na funkcje limfocytów,

• IgE – ochrona przed pasożytami jelitowymi, odpowiedzialność za różne rodzaje alergii,

• IgM – 5 zagregowanych Y na kształt rozgwiazdy, pierwsza linia obrony przed drobnoustrojami w krążeniu,

• IgA – występuje w dwóch wersjach, jako postać monomeryczna lub dimeryczna (2 zagregowane Y

połączone wiązaniem dwusiarczkowym), ma zdolność przenikania ze światła naczyń do tkanek, ma
kapitalne znaczenie w ochronie organizmu ludzkiego przez wirusami; przy zakażeniu błony śluzowej
informacja o tym fakcie jest przenoszona do innych błoń śluzowych.

Immunoglobuliny występują we krwi w określonym stosunku: najwięcej jest IgG, 4-5x mniej IgA, IgM jest z
kolei 2,5x mniej niż IgA ale 2,5x więcej niż IgD i IgE razem wziętych.

Charakterystyka klas immunoglobulin

łożysko sekrecja aktywacja

dopełniacza (C)

działanie

bakteriobójcze

działanie

na wirusy

działanie na

pierwotniaki

A (siara, ochr.

prenatalna)

+++ odp. hum.

swoista miejsc.

+ ?

+++

G +++

grypa ++

+++ ++ ++

M. - -

+++ +++ + +

? ? ?

- - -

Każda podjednostka Y immunoglobulin składa się z dwóch łańcuchów lekkich i dwóch ciężkich. Znane

są dwie wersje łańcuchów lekkich (λ i κ) oraz pięć wersji łańcuchów ciężkich (α, γ, δ, ε i μ). Od obecności
konkretnego łańcucha ciężkiego zależy nazwa i właściwości całego przeciwciała (IgA – α, IgG – γ, IgD – δ, IgE
– ε, IgM – μ). Zarówno łańcuch lekki (L) jak i ciężki (H) posiadają obszary stałe (odpowiednio C

i C

) oraz

zmienne (V

i V

). Cząsteczkę immunoglobuliny można również podzielić na fragment wiążący antygen

(antygen binding fragment – F

) oraz fragment krystalizujący (crystalizable fragment – F

), zwany także

komórkowym, gdyż łączy się z mastocytami, makrofagami, limfocytami i bazofilami. Pomiędzy antygenem a
odpowiadającym mu przeciwciałem istnieje wysokie powinowactwo.

Genetyczne aspekty syntezy immunoglobulin badali dwaj japońscy naukowcy – Hozumi i Tanegawa.

Zastosowali oni w tym celu enzymy restrykcyjne i techniki klonowania DNA do wyizolowania genów
odpowiedzialnych za syntezę przeciwciał (nagroda Nobla w 1987 r.). Geny strukturalne znajdują się w trzech
różnych loci – tzw. translokony. Geny odpowiedzialne za syntezę łańcucha lekkiego λ znajdują się na
chromosomie 22, a za syntezę κ – na 2. Część zmienna łańcucha lekkiego kodowana jest przez dwa rodzaje
genów: v (varible) (2) oraz j (joining) (3). Synteza łańcuchów ciężkich jest bardziej skomplikowana, bowiem
genom limfocytu zawiera ok. 200 genów v, 12 genów d i 4 geny j. Dzięki temu aparat genetyczny limfocytu B
jest w stanie wytworzyć ponad 1,5 miliarda różnych typów przeciwciał. Przypomnijmy, iż każde atakujące ciało
jest mozaiką antygenów, a przeciwko każdemu z nich musi zostać wyprodukowane i skierowane odpowiednio
inne przeciwciało. Tak ogromna liczba genów musi ze sobą w ścisły sposób współpracować, w przeciwnym
bowiem wypadku dochodzi do zahamowania funkcji odpornościowych, czyli do niedoboru immunologicznego.
Niedobory dzielimy na pierwotne (wrodzone) oraz wtórne (np. AIDS). Niedobory pierwotne mogą dotyczyć:

• produkcji przeciwciał:
-

wrodzony niedobór przeciwciał klas G, A i E, czemu towarzyszy nadprodukcja M i D; schorzenie to
związane jest z płcią męską, gdyż mutacje dotyczą chromosomu Y; występują nawracające zakażenia
bakteryjne oraz znaczne powiększenie wątroby i śledziony (szczególnie niepokojące u dzieci),

wrodzony niedobór przeciwciał klasy A; obecne są nawracające zakażenia wirusowe i częste zakażenia płuc
z powodu braku przeciwciał we krwi i wydzielinach błon śluzowych,

• niedoborów i defektów limfocytów T i B – są to bardzo ciężkie niedobory odpornościowe wywołane np.

niedostateczną aktywnością enzymu deaminazy adenozynowej (locus genu na chromosomie 20); schorzenie
dotyczy zwłaszcza limfocytów T, w których dochodzi do gromadzenia się różnych toksycznych
metabolitów, co zmniejsza ich aktywność podziałową oraz zdolność do pobudzania limfocytów B; pociąga
to za sobą znaczne obniżenie poziomu przeciwciał, co często kończy się śmiercią do 2 lat,

• defektów fagocytozy, tj. niedoboru komórek żernych, ich nieprawidłowego funkcjonowania bądź zaburzeń

migracji (opóźnienie w docieraniu do ogniska zapalnego),

• neutropenii – jest to dziedziczy niedobór granulocytów obojętnochłonnych, co powoduje poważne

zakażenia układu oddechowego i pokarmowego oraz jest przyczyną częstych zgonów pacjentów z białaczką

Odporność pasożytnicza – najważniejsze pasożyty zakażające człowieka

pasożyt choroba

liczba

zarażonych

pierwotniaki (Protozoa)

zarodźce (plasmodia)

zimnica (malaria)

350 mln

leischmanie (leischmaniae)

leischmaniozy (leischmaniosis)

12 mln

świdrowce (trypanosoma)

choroba Chagasa, śpiączka afrykańska 25

mln

przywry (Trematoda)

przywry krwi (schisostoma)

schizostomoza (schizostomosis)

250 mln

nicienie (Nematoda)

glista (ascaris)

glistnica (ascariasis)

1 mld

tęgoryjec (arcylostoma nector) arcylostomoza (arcylostomosis)

900 mln

Wunchereria, Ouchocerca

filariozy (filariasis), słoniowacizna,
ouchocerkoza

Przeciwko chorobom pasożytniczym stosuje się szczepienia ochronne, niestety nie zawsze skuteczne.

Przeciwko chorobie Chagasa pojawiają się IgG, a przeciwko rzęsistkom (zagrożenie na basenach) – IgE, mogące
współpracować z pewnymi komórkami fagocytarnymi. W ramach odpowiedzi komórkowej uczestniczą
limfocyty. Limfocyty T nie tylko aktywują B, lecz również niektóre komórki żerne, np. makrofagi przy
chorobach pierwotniakowych. Pasożyty wytwarzają szereg mechanizmów pozwalającym im na omijanie
systemów odpornościowych. Niektóre sposoby wykorzystywane przez pasożyty w celu uniknięcia ataku i
zniszczenia przez układ immunologiczny żywiciela przedstawiona zostały poniżej.
a) ukrywanie się:
-

rozwój wewnątrz komórek żywiciela (np. erytrocyty, limfocyty),

ukrywanie się wewnątrz torebki wytwarzanej przez pasożyta (otoczka, analogia do bakterii),

ukrywanie się wewnątrz cysty,

przebywanie w miejscach uprzywilejowanych, w których nie ma układu odpornościowego,

mimika – upodabnianie własnych antygenów do antygenów żywiciela,

otaczanie się płaszczem z antygenami żywiciela (podobnie jak wirus HIV),

b) zmiana antygenowości:
-

mutacje genów kodującym antygeny,

programowana ekspresja tylko jednego z wielu różnych genów kodujących antygeny,

rekombinacja genów kodujących antygeny,

c) immunosupresja:
-

nieswoiste sposoby immunologiczne,

swoiste sposoby immunologiczne – osłabianie funkcji makrofagów lub limfocytów T (brak zdolności do
pobudzania B); niektóre organizmy wytwarzają proteazy niszczące przeciwciała

Wykład 10 – Podstawy onkogenezy

Nowotwór jest szczególnym rodzajem tkanki wytworzonej de novo w ukształtowanym już organizmie,

która skutecznie wyłamuje się spod mechanizmów kontroli organizmu i wprowadza zakłócenia, głównie w
zakresie podziałów. Nowotwory tworzą się na bazie tkanek już istniejących – strukturalnie ukształtowanych i
wyspecjalizowanych. Od tkanki macierzystej odróżniają je niekontrolowane podziały, pojawiające się w wyniku
transformacji nowotworowej. Nowotwór ciągle rośnie, o ile ma do tego warunki, zabija komórki tkanki
wyjściowej, opanowuje inne części narządu i upośledza ich funkcje. Jego fragmenty mogą ulegać
rozprzestrzenianiu przez krew, a w nowym miejscu może rozwijać się kolejny nowotwór. Przerzutom mają
zapobiegać mechanizmy odpornościowe dopełniacza.

Proces nowotworowy jest długotrwały i składa się z kilku etapów:

• inicjacja – wywołanie przez czynniki mutagenne i kancerogenne zmian w DNA nie dających żadnych zmian

fenotypowych,

• promocja – inaktywacja antyonkogenu prowadzi do niekontrolowanych podziałów komórkowych – faza ta

przebiega powoli i trwa długo (do 30 lat), dlatego tak ważna jest profilaktyka onkologiczna; organizm broni
się przez nowotworami m. in. przez obecność ubikwityn (białka biorące udział w degradacji innych
starzejących się białek – nagroda Nobla w 2004 r. dla Ciechanowe i Rosse), białek opiekuńczych (białek
szoku cieplnego, chaperonów) oraz strażnika genowego – białka p53; gdy jednak p53 połączy się z
enzymem NDN2, do powstałego kompleksu przyłączają się ubikwityny ulega on rozłożeniu – te same
białka mogą więc w różnych warunkach powstrzymywać bądź wywoływać nowotwory; obecnie prowadzi
się badania genetyczne w celu ograniczenia wybiórczego działania ubikwityn na p53,

• konwersja – kolejne mutacje w komórkach nowotworowych czynią powrót do zdrowia coraz trudniejszy,

• progresja – naciekanie tkanek i narządów,

• faza przerzutowa.
Podstępność choroby nowotworowej polega na nie wywoływaniu efekty fenotypowego oraz na powolnym
rozwoju komórek.

Przyczyny powstania chorób nowotworowych są bardzo liczne, np.:

• związki kancerogenne,

• związku mutagenne,

• związki prokancerogenne – początkowo nieszkodliwe, w organizmie ulegają przekształceniu w formy

bardziej agresywne oraz wolne rodniki tlenowe (np. potrawy z grilla – dioksyny, spaliny – WWA, dym
tytoniowy, konserwanty – azotany),

• aktywatory, substancje promujące rozwój komórek nowotworowych (np. alkohol, azbest, dioksyny),

• zanieczyszczenia środowiska,

• infekcje wirusowe (wirus brodawczaka (HPV) wywołujący raka szyjki macicy, wirus zapalenia wątroby

typu B – HBV) i bakteryjne (Helicobacter pylori – rak żołądka),

• niewłaściwe odżywianie (nadmiar soli i tłuszczów zwierzęcych),

• predyspozycje genetyczne (możliwość dziedziczenia zmutowanego genu zwiększającego ryzyko raka –

podobno w ten sposób na dziedzicznego raka żołądka zmarł Napoleon).

Czynnikami kancerogennymi nazywamy ogół czynników zwiększających ryzyko rozwoju nowotworu

przy współistnieniu predestynacji genetycznych (np. niedobory odpornościowe) danego osobnika. Możemy
podzielić je na:
• fizyczne, np. azbest, UV, promieniowanie jonizujące (powstawanie wolnych rodników),

• chemiczne, m. in.: metale ciężkie (miedź, żelazo, arsen), pestycydy, benzen i jego pochodne,

wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, iperyt, czterochlorek węgla, pył drzewny (rak płuc u

drwali), substancje smoliste w dymie tytoniowym, duże ilości alkoholu, niektóre leki, hormony (estrogeny,
leki antykoncepcyjne),

• biologiczne zakażenia pasożytami – motylica wątrobowa, cały szereg wirusów onkogennych (HIV,

białaczka, HBV, opryszczka pospolita – typ występujący na wargach oraz na narządach płciowych, wirus
brodawczaka – HPV, wirus Epistein – Barr – EBV – wywołujący chłoniak Burkitta),

• związane z życiem seksualnym, ponieważ styl życia zwiększa ryzyko ekspozycji (rozpoczęcie współżycia

we wczesnym wieku, późna menopauza, bezdzietność).

Zjawisko powstawania nowotworów ma ścisły związek z genetyką, gdyż są one konsekwencjami

mutacji genów. Uczestniczą w tym onko- i antyonkogeny, geny supresorowe, geny naprawy DNA i inne. Każda
komórka posiada naturalnie protoonkogeny, odpowiedzialne za regulację procesów wzrostu. W wyniku ich
mutacji mogą powstawać onkogeny, które różnią się tym, iż stają się niewrażliwe na zewnętrzne bodźce
regulacyjne. Nie ustaje w nich jednak produkcja wielu białek, m. in. czynników wzrostu i ich receptorów, co
daje poważna zaburzenia wzrostu i rozwoju. Samo pojawienie się onkogenu nie przesądza jeszcze o powstaniu
nowotworu, konieczne są jeszcze dalsze mutacje i zaburzenia genetyczne pierwotnie zmienionych komórek
dotyczące genów supresorowych. Fizjologicznie bowiem dalsze podziały zmiennych komórek zostają
zatrzymane, a one same giną w wyniku programowanej śmierci, czyli apoptozy. Dopiero gdy zawiodą
mechanizmy naprawcze (np. mutacja p53), dochodzi do rozwoju nowotworowego klonu komórki, a w wyniku
podziałów powstaje ich coraz więcej.

Nazwy nowotworów tworzy się od nazw narządów, w których się pojawiają. Miejscem ich

powstawania może być również nabłonek gruczołów, mówimy wówczas o gruczolakoraku. Nowotwór może być
guzem lub tworem rozsianym. Guz jest pojedynczym tworem, czasem otoczonym torebką i / lub posiadającym
własny system naczyniowy; o ile nie przybiera olbrzymich rozmiarów, można go łatwo usunąć. Twór rozsiany
powstaje w następstwie jednoczesnego pierwotnego wzrostu zmienionych komórek w różnych częściach ciała;
rozwija się w tkankach powszechnych – łącznej, tłuszczowej, nerwowej – np. mnoga tłuszczakowatość czy
włókniakowatość. Nie wszystkie nowotwory pierwotne są jednolitymi guzami, przykładowo komórki
białaczkowe rozsiane są we krwi. Bardzo istotna jest pod tym względem obrona immunologiczna, głównie
rozpoznanie obcych elementów.

Nowotwór może przez wiele lat pozostawać w ukryciu i nie dawać widocznych symptomów. Czasami

mogą wystąpić niespecyficzne objawy, wyprzedzające objawy kliniczne o kilka lat. Jest to tzw. zespół
paranowotworowy, dotyczący zwłaszcza układu nerwowego, np. paranowotworowe zwyrodnienie móżdżku,
siatkówki, a także skóry i mięśni; możliwa jest też amylopatia. W fazie klinicznej występuje wielofazowy okres
objawów zarówno miejscowych (wskutek naciekania organu pierwotnego) jak i odległych (przerzuty) i
ogólnoustrojowych. Objawy miejscowe mogą mieć zróżnicowany charakter ze względu na rozmaitość funkcji
pełnionych przez narządy, np.:
-

guz przełyku – dysgafia (szczególnie przykra u dzieci),

guzy jelita grubego rosnące do światła – zmiana charakteru wypróżnień, zaparci lub biegunki,

rak płuca – długi kaszel, duszności, krwioplucie,

rak krtani lub płucna naciekający na nerwy krtaniowy – długotrwała chrypka,

trzustka lub drogi żółciowe – nagłe objawy zażółcenia skóry,

rak prostaty – utrudnione oddawanie moczu,

nowotwory OUN – zaburzenia widzenia, równowagi, niedowłady porażenia, napady padaczkowe (objawy
neurologiczna podobne są do obrazu klinicznego chorób prionowych),

ziarnica złośliwa – niebolesne powiększenie węzłów chłonnych,

rak jelita grubego – obecność świeżej krwi w stolcu,

nowotwory macicy – nietypowe czasem obfite krwawienia,

rak nerki lub pęcherza – obecność krwi w moczu.

W fazie przerzutowej objawy ogólnoustrojowe mogą obejmować np.:
-

nowotwory w jamie brzusznej, np. torbielowate rozrosty jajników, powodują nadprodukcję płynu
surowiczego i w konsekwencji powiększenie obwodu brzucha; nowotwory jamy brzusznej mogą przenosić
się na otrzewną, stąd podobna sytuacja zachodzi niekiedy w jamie opłucnej czy w osierdziu,

rozrost guzów może powodować ucisk na naczynia krwionośne, a poniżej zwężonego miejsca rozwija się
obrzęk (przy guzach z miednicy małej – obrzęki kończyn dolnych; guzy śródpiersia – tzw. zespół żyły
głównej górnej obejmujący m. in. przekrwienie oczu i bóle głowy),

rozmaite objawy ogólne, jak gorączka, osłabienie, utrata wagi, brak apetytu, pocenie nocne, niechęć do
pracy.

Nowotwory dzieli się ponadto na łagodne i złośliwe. Łagodne nie wykazują skłonności do przerzutów,

są wyraźnie wyodrębnione na tle otaczającej tkanki i mają formę kulisto – elipsoidalną (np. nerwiaki, włókniaki,
tłuszczaki). Złośliwe cechują się często niekontrolowaną proliferacją, naciekaniem i niszczeniem otaczających
tkanek oraz skłonnością do przerzutów.

Nowotwory są problemem epidemiologicznym. W Polsce co roku umiera z ich powodu 45 tys.

mężczyzn i 35 tys. kobiet. Do zwiększenia ryzyka przyczyniają się niektóre czynniki środowiskowe, zmiany
stylu życia oraz stres związany z rozwojem cywilizacji.

Wykład 11 – Zagrożenia ekologiczne spowodowane metalami ciężkimi, siarką i azbestem

Do skażenia ołowiem przyczyniło się w znacznym stopniu wprowadzenie jego pochodnych (głównie

czteroetylku ołowiu) do motoryzacji jako środków przeciwstukowych. Użycie organicznych związków ołowiu
podwyższało liczbę oktanową benzyny – takie paliwo nazywano etyliną. Aż do lat 80. XX w. benzyny ołowiowe
używane były na całym świecie. Obecnie są one wycofywane, nawet w Polsce. Ołów jako metal ciężki jest
praktycznie nieusuwalny zarówno ze środowiska, jak i z naszego organizmu. W ciele ludzkim ulega kumulacji,
wywołuje halucynacje, zmiany neurologiczne, zaburzenia krążenia, nowotwory, wypadanie włosów, wywiera
negatywny wpływ na serce. Ostre zatrucie może zakończyć się zgonem. U osób przewlekle narażonych na
kontakt z ołowiem może występować tzw. rąbek ołowiany na wargach (obecnie rzadko). Ołów odkłada się
również w całym środowisku, np. w wodzie. Interesująca jest możliwość śledzenia poziomu ołowiu w oceanie
na przestrzeni lat na podstawie oceny jego stężenia w warstwach lodowca grenlandzkiego. Związki ołowiu
uwalniane są również w wyniku erupcji wulkanicznych (czynnik niezależny od człowieka). Budowanie rur
wodociągowych z ołowiu uważa się za jedną z przyczyn upadku Cesarstwa Rzymskiego. W XIX w. Beniamin
Franklin zauważył na sobie skutki zatrucia ołowiem. W historii figuruje wiele faktów masowych zatruć
ołowiem, np. w 1924 r. w New Jersy zmarło z tego powodu 50 robotników, a u 35 pojawiła się demencja.
Zaczęły pojawiać się wówczas pierwsze przepisy BHP. Rozwinięto projekty badań na zwierzętach dotyczące
szkodliwego wpływu ołowiu i wywnioskowano jak bardzo rozwój przemysłu wpływa ujemnie na zdrowie
ludzkości. W latach 1923-89 w samym USA całkowita ilość ołowiu uwolniona do środowiska oszacowana
została na 30 milionów ton. Ołów może dostawać się do organizmu drogą wziewną, pokarmową oraz przez
skórę. Ze względu na absorpcję z pokarmów nie powinno się planować pól uprawnych w pobliżu tras
samochodowych (w Polsce jest to zupełnie ignorowane). Objawy chorobowe mogą wystąpić po bardzo długim
narażeniu. Objawy ołowicy obejmują m. in.: rąbek ołowiowy, szarzenie skóry, osłabienie i bezsenność,
niedokrwistość, bóle i zawroty głowy, brak łaknienia i drżenie mięśni. Zagrożenie ekologiczne spowodowane
ołowiem wiąże się ze skażeniem wody oraz trwałym skażeniem gleby, a w związku z tym – zanieczyszczeniem
roślin spożywanych przez człowieka. Prof. Kolasińska z Poznania wykazała zmniejszenie pogłowia kaczek
krzyżówek w dorzeczu Odry, czego przyczyną jest stan zanieczyszczenia rzeki. Toksyny obniżają zdolność
ptaków do rozrodu oraz ich odporność na pasożyty. Ołów i jego związki mogą swobodnie przenosić się przez
powietrze.

Wiedza o wpływie rtęci na organizm człowieka rozwijała się już od starożytności. Hipokrates twierdził,

iż może ona posiadać właściwości lecznicze; w XIX w. rtęć wchodziła w skład tzw. szarej maści stosowanej do
leczenia kiły, której wcieranie w błonę śluzową narządów płciowych dawało pewne pozytywne rezultaty.
Ogólnie jednak rtęć jest toksyczna dla organizmu – atakuje głównie system nerwowy, błony śluzowe i skórę oraz
obniża odporność. Długotrwały kontakt może powodować głuchotę, ślepotę i zejście śmiertelne. Spektakularny
przykład wpływu rtęci na żywe organizmy miał miejsce w 1956 r. w zatoce Minamata w Japonii – obserwowano
objawy ostrego zatrucia u ptaków, kotów i ludzi, obejmujące m. in.: drgawki, tiki, porażenia mięśni przełyku,
zaburzenia ruchowe, następnie mimowolne wrzaski, śpiączkę i wreszcie śmierć. Inspekcja wykazała, iż winę
ponosiły zakłady wypuszczające rtęć do wody, gdzie ulegała przekształceniu w dwumetylortęć CH

HgCH

, jej

najbardziej trujący związek. Oceniono, iż na dnie zatoki spoczywało ok. 150 t organicznych pochodnych rtęci,
które odkładały się w glonach planktonowych i bentosowych, którymi żywiły się ryby. Rybami z kolei żywiły
się ptaki, a ptakami – koty i ludzie. Tym tłumaczono samobójcze zachowania kotów w pobliżu zatoki (skakanie
z wysokości – kamikadze:). Udowodniono, iż rtęć przenosi się przez powietrze i ma zdolność skażenia rzek i
jezior odległych o setki kilometrów od miejsca jej uwolnienia do środowiska. Pomimo to rtęć używana jest w
przemyśle – najwięcej w celulozowym, chemicznym (produkcja chloru) oraz elektrycznym (świetlówki). W
Polsce skażenie występuje na obszarze Kotliny Jeleniogórskiej, worka turoszowskiego w okolicach Świeradowa
oraz w Bałtyku, głównie za sprawą fińskich i rosyjskich fabryk celulozowych nad Zatoką Botnicką. Na dnie
Bałtyku znajdują się jedno- i dwumetylowe pochodne rtęci oraz potencjalnie nieszkodliwy cynober (siarczek
rtęci); ponieważ jednak z północy napływają czasem utlenione wody, więc morze oddycha, a siarczek utlenia się
do siarczanu – ten zaś bezpośrednio wpływa na ryby. Na granicy Polski i NRD istniała w Szapał fabryka
Bunachemischewerke, produkująca elektrody rtęciowe z chloru i sody kaustycznej, odpowiedzialna za 40%
zanieczyszczenia w Europie. Jeszcze w dwa lata po zamknięciu poziom rtęci przekraczał o 100% dopuszczalne
normy, a rtęciowe opary wydobywały się z gleby.

Zawodowe narażenie na mangan występuje w: górnictwie i hutnictwie, produkcji stopów i stali

szlachetnej, spawalnictwie, produkcji gumy, linoleum, farb i nawozów sztucznych. W USA i Kanadzie do
benzyny dodawano związków manganu zamiast ołowiu, co powodowało emisję średnio 0,1 mg na kilometr
przejechanej drogi. Mangan dostaje się do organizmu droga wziewną i pokarmową, po czym zostaje wydalony z

żółcią. Ponadto akumuluje się w organach z dużą ilością mitochondriów (wątroba, nerki, płuca). Przenika przez
barierę krew-łożysko oraz krew-mózg, szczególnie u młodych osobników. Stwierdzono, iż jest mutagenny; w
mitochondrialnej polimerazie DNA zastępuje magnez. Działa szkodliwie na cały układ nerwowy, indukuje
zmiany piramidowe i móżdżkowe, nasila psychozy. Ponadto uszkadza wątrobę. Jednak absolutny brak mangan
w organizmie również nie jest korzystny – obserwuje się wówczas spadek wagi ciała, stany zapalne skóry,
wolniejszy wzrost włosów i zmianę ich barwy oraz nudności i wymioty.

Jedno z największych w historii zatruć arsenem miało miejsce w Bangladeszu. W ramach

międzynarodowej akcji pomocy mieszkańcom kraju, wybudowano w każdej wiosce studnię ze świeżą wodą,
głównie w celu zmniejszenia liczby chorób zakaźnych. Jednak po jakimś czasie u obdarowanych zaczęły
pojawiać się objawy, obejmujące początkowo brązowe przebarwienia na dłoniach, przechodzące w rany.
Ulegały one łatwym zakażeniom i martwicom, co najczęściej kończyło się amputacją. Badania wykazały u
ludności zatrucie arsenem. Co gorsza, polewając glebę i rośliny skażoną wodą, je także zanieczyszczono. W celu
filtracji wody opracowano technikę przepuszczania przez 3 dzbany: na dnie pierwszego znajdował się piasek,
opiłki żelazne i tkanina, w drugim – piasek i węgiel drzewny, do trzeciego trafiała oczyszczona już woda.
Badania geologiczne wykazały ponadto istnienie głębokich warstw czystej wody, nie wiadomo jednak jak się do
nich dokopać, nie zalewając ich leżącą powyżej wodą skażoną arsenem. Co najsmutniejsze, nie udało się w
ogóle ustalić źródła skażenia. Do grupy krajów najbardziej zanieczyszczonych arsenem należą: Tajwan,
Tajlandia, Wietnam, Mongolia, Węgry, Rumunia, Chile, Argentyna oraz USA i Meksyk n zachodnim wybrzeżu
(Kalifornia).

Siarka jest produktem przemysłowego oczyszczania gazu ziemnego i ropy. Przemysł energetyczny

produkuje jej rocznie ponad 60 milionów ton. W małym miasteczku w Kanadzie odkryto 20-metrową hałdę
odpadów siarkowych (ok. 5 milionów ton, wiadomość z 2002 r.). Transport siarki na sprzedaż jest nieopłacalny,
toteż pozostawia się ją niedaleko miejsca powstania. Zagrożenia dla zdrowia związane jest z drażniącym
działaniem pyłu siarkowego na oczy i układ oddechowy; ponadto wywołuje on bóle głowy. Duża ilość siarki
składowana w jednym miejscu może ulec samozapaleniu, jak to się stało na jednym statku wiążącym transport
do Brazylii. Padające deszcze powodują rozpuszczanie spoczywających na powierzchni ziemi zanieczyszczeń
siarkowych i ich transport do wód gruntowych. Podobnie wiatr porywa pył i unosi go na znaczne odległości.
Unosząca się w atmosferze siarka może ulec utlenieniu i depozycji mokrej – powstałe w ten sposób kwaśne
deszcze przyczyniają się do zniszczenia zabytków i drzew oraz zwiększenia ryzyka chorób u ludzi.

Azbest w Polsce produkowany był w Szczucinie (40 km od Tarnowa) gdzie przez 40 lat (1959-1999)

funkcjonowała fabryka termitu. U ludności zamieszkującej pobliskie tereny zwiększyła się zapadalność na
choroby układu oddechowego oraz nowotwory jelit i trzustki. Najbardziej agresywny okazał się związany z
azbestem nowotwór - międzybłoniak opłucnej; jego objawy są niespecyficzne (kaszel, osłabienie, brak łaknienia,
bezsenność), dlatego zgłoszenia do leczenia były najczęściej spóźnione. Choroba jest bardzo zdradliwa, u
emigrantów pojawiła się kilkadziesiąt lat po ekspozycji, a włókienka azbestu zalegają w płucach przez wiele lat.
Po zdiagnozowaniu nowotworu niewiele można już zrobić. Zgon następuje najczęściej szybciej niż rok po
wystąpieniu objawów. U kobiet mających kontakt z azbestem ryzyko międzybłonaka wzrasta 30x, a u mężczyzn
– 70x. Niestety wiele artykułów zawierających azbest zostało wmontowanych w nasze otoczenie, np. dachówki
termitowe, drogi utwardzone azbestem (ok. 100 km), boiska szkolne, podwórka domów, poidła dla zwierząt
gospodarczych itp. Badania ekologiczne w latach 90. wykazały iż do środowiska przedostało się 18 t azbestu, z
czego 4 t to tzw. niebieski azbest (krokidolit) – najbardziej szkodliwy. Od 2001 r. usuwa się azbest z Polski
(m. in. dachy domów i rury ocieplające); projekt rozłożono na 20 lat, a koszty mają wynosić ok. 47 miliardów
złotych. Po wstąpieniu do UE pojawiło się pewne wsparcie. Największym problemem mogą okazać się prywatne
posesje, zawierające elementy azbestowe, a na których modernizację nie ma już środków.

Wykład 12 – Bioterroryzm i agroterroryzm

Bioterroryzm, czyli biologiczne akty terrorystyczne, to zagrożenia wynikające z użycia broni

biologicznej, żywych organizmów lub ich pochodnych. Podzielić je można na wymierzone bezpośrednio w
człowieka (sensu stricto) oraz na działające na zwierzęta i rośliny, w tym uprawne, co ma na celu wygłodzenie
społeczeństwa (agroterroryzm).

Czynnikami bezpośrednio atakującymi są drobnoustroje – bakterie. Dla terrorysty posiadają one kilka

ważnych cech: można je łatwo produkować przez hodowlę w prymitywnych warunkach (łatwa broń
biologiczna), szybko się namnażają dając liczne potomstwo, wreszcie charakteryzują się szybkim działaniem
(np. laseczka wąglika daje widoczne objawy po upływie 1 doby od zakażenia).

Atakom terrorystycznym towarzyszą określone wskaźniki – przesłanki medyczne, do których należą:

• (pierwszy objaw) powszechny nagły wzrost zachorowań – problemy z oddychaniem, duszność torsje,

początkowo objawy choroby są niepozorne a właściwe źródło choroby jest trudne do zlokalizowania,

• gwałtowny wzrost liczby wypadków śmiertelnych – duża liczba zgonów, np. dla laseczki wąglika po 24 h,

• nagła choroba nękająca społeczeństwo zdrowe i rozwijające się.

Zapobieganie rozprzestrzenianiu się epidemii poprzedzone jest wyizolowaniem zarazków, przeciwko

którym testuje się różne leki. W zwalczaniu objawów stosuje się antybiotyki i szczepionki nadające odporność
swoistą; często izoluje się chorych od reszty społeczeństwa.

Do czynników sprzyjających chorobotwórczości drobnoustrojów zaliczamy czynniki morfologficzne

(jak np. wytwarzanie otoczek), produkcję toksycznych enzymów, odporność na antybiotyki, manipulacje
genowe i inne. W przypadku dwoinki zapalenia płuc (Diplococcus pneumoniae) brak lub obecność otoczki
warunkuje jej zaraźliwy charakter. Laseczka wąglika po wniknięciu do organizmu rozpoczyna produkcję
otoczki, aby nie zostać zidentyfikowaną przez system immunologiczny ofiary. Występująca powszechnie w
jelicie Escherica coli może produkować otoczkę i po przedostaniu się do krwi zarażać drogi moczowe u dzieci i
dorosłych; w skład otoczki wchodzą kwasy sjalowe obecne również na powierzchni komórek ludzkich, co
utrudnia rozpoznanie przez układ odpornościowy. Wszystkie laseczki wytwarzają w niesprzyjających warunkach
przetrwalniki, przez co staja się niewrażliwe na działanie czynników dezynfekcyjnych. Często występuje
również wytwarzanie przez bakterię rzęsek, co ułatwia poruszanie się, np. w moczu (płynięcie pod prąd). Wiele
bakterii wytwarza jady zwane toksynami – są to metabolity wydalane przez żywą komórkę na zewnątrz;
substancje te należą do najgroźniejszych w przyrodzie. Stosuje się przeciwko nim surowice (już po zakażeniu)
oraz szczepionki (przez zakażeniem – dawka zawierająca nie-chorobotwórczy antygen uodparnia nań organizm
za młodu). Jednymi z najniebezpieczniejszych bakteryjnych enzymów chorobotwórczych są hemolizyny:
rozpuszczają one krwinki czerwone oraz działają toksycznie na limfocyty i komórki żerne, stanowiące elementy
okładu odpornościowego. Większość hemolizyn działa na organizmy zwierzęce, są jednak i takie, które działają
na organizm ludzki. Bakterie szybko uodparniają się na antybiotyki, dlatego też firmy farmaceutyczne niechętnie
je produkują; długi okres przygotowań do badań nad szczepionką powoduje nabycie przez bakterie odporności w
przeciągu kilku miesięcy. Drobnoustroje modyfikują swoje zdolności przez trandukcję, a czasami nadaje im się
je sztucznie; podczas prowadzonych badań wykazano możliwość uzyskania szczepów odpornych na wszystkie
antybiotyki i surowice.

Historię bioterroryzmu można w skrócie zawrzeć w kilku punktach:

• 1346 r. – wrzucenie zmarłych zakażonych w obręb miasta celem podboju, tzw. latające zwłoki z Kaffy,

• stosowanie ospy i grypy przeciw Indianom w Brazylii,

• 1914-17 r. – podczas I wojny światowej Niemcy używają laseczki wąglika w celu zabicia zwierząt

hodowlanych,

• 1941 r. – w wyniku zatruwania wód przez Japończyków w Mandżurii na dżumę i cholerę padło ok. 10 tys.

ofiar,

• 1941-42 r. – Brytyjczycy przeprowadzają próby użycia bomb rozpylających laseczki wąglika,

• 1986 r. – w wyniku wylęgnięcia przetrwalników masowo padają w Wielkiej Brytanii owce,

• 2001-03 r. – fala ataków terrorystycznych w USA, „listy z wąglikiem” powodują śmierć 5 osób.

Ogólnie broń biologiczną dzielimy na dwie grupy – A i B. Do pierwszej należą środki stosunkowo

łatwo dostępne, np. wąglik, dżuma czy ospa prawdziwa. Do drugiej z kolei należą mikroby trudne do uzyskania,
jak np. wirus gorączki krwotocznej czy wirus Ebola.

Laseczka wąglika jest drobnoustrojem tlenowym. Podobnie jak reszta laseczek tworzy przetrwalniki

zdolne zachowywać aktywność przez 40 lat. Są one praktycznie oporne na promieniowanie UV, brak wody –
wysychanie, skrajne wartości pH czy działania formaliny. Z tego powodu środowisko raz skażone wykazuje
właściwości patogenne przez wiele lat, np. badania Brytyjczyków w Afryce Południowej skaziły kości zwierząt
do 200 lat. W przypadku zarażenia choroba posocznicowa rozwija się u zwierząt bardo szybko; krew wykazuje
obniżoną krzepliwość i m. ciemną barwę, przypominającą węglik – stąd nazwa drobnoustroju. Laseczka posiada
plazmidy nadające jej negatywne właściwości: pX01 – toksyny czy pX02 – produkcja otoczek. wiele
manipulacji genetycznych polega właśnie na przenoszeniu między szczepami odpowiednich plazmidów. W
przyrodzie z wąglikiem spotykamy się w glebie oraz w roślinach. U człowieka wyróżniamy 3 postaci zakażenia
wąglikiem:
• postać skórna jest chorobą zawodową rolników, objawami są czarne krosty na skórze,

• postać jelitowa może być następstwem spożycia surowego zakażonego mięsa (np. tzw. tartar),

• postać płucna jest najgroźniejsza, gdyż w 90% kończy się śmiercią, jej przetrwalniki rozpylane z samolotów

unoszą się w powietrzu przez długi czas.

Produkcja przetrwalników jest stosunkowo łatwa, obarczona minimalnymi kosztami, są one trudne do wykrycia
detektorami a można je wprowadzić do aerozolu. Gdy w 1979 r. w ZSRR z laboratorium wydostało się 10 g
przetrwalnika, ilość ta rozniesiona przez wiatr spowodowała śmierć 68 osób oraz chorobę dalszych 70.
Amerykańskie badania symulacyjne wykazały, że rozprzestrzenianiem laseczki w powietrzu można skazić
ogromny teren. W 1997 r w Rosji w wyniku manipulacji genetycznych wyhodowano szczepy odporne na
wszystkie dostępne szczepionki i surowice. Wąglik wykorzystany agroterrorystycznie może skazić glebę, wodę,
paszę i ogólnie całe środowisko. Stanowi wielkie zagrożenie dla człowieka przez ewentualną możliwość
wygłodzenia społeczeństwa.

Dżuma („czarna śmierć”) jest chorobą zakaźną roznoszona przez szczury (czarnego i wędrownego).

Występuje stale na świecie, np. w Indiach. Spośród zarażonych umiera 20-50%. W średniowiecznej Europie
miało miejsce ok. 150 epidemii dżumy. Podczas II wojny światowej Japończycy rozwinęli produkcję pcheł
zarażonych pałeczkami dżumy i testowali je na swoich preriach. W latach 80. Rosjanie wyhodowali szczepy
odporne na większość antybiotyków. Dżuma stanowi zagrożenia agroterrorystyczne – rozwija się w
środowiskach wilgotnych, może namnażać się w glebie i w wodzie, po czym tworzy przetrwalniki. W przypadku
użycia zarazków w aerozolu rozwija się postać płucna dające objawy śmiertelne w czasie 5-6 dni.

Tularemia jest również chorobą stwarzającą zagrożenie bio- i agroterrorystyczne. Występuje w

Ameryce Północnej, Europie i Azji. Źródło zakażenia stanowią zające, owce, psy i koty, zakażenie ma miejsce
przez płyny ustrojowe i tkanki, a więc przez bezpośredni kontakt. Łatwo jest otrzymać długotrwałe skażenie
ekologiczne wody i powierzchni lądowej. Japończycy eksperymentowali nad tularemią w Mandżurii.
Amerykanie uzyskali nie tylko skuteczny w walce aerozol, ale i skuteczną szczepionkę. Rosjanom natomiast
udało się zwiększyć zjadliwość pałeczek i uodpornić je na antybiotyki.

Zarazki ospy prawdziwej są odporne na działanie czynników zewnętrznych, mogą przetrwać w stanie

utajonym długi okres czasu. Na szczęście dzięki szczepieniom ochronnym udało się niemal całkowicie
zlikwidować występowanie ospy.

Istnieją również specyficzne organizmy, którymi można na szeroką skalę niekorzystnie oddziaływać na

środowisko – uprawy rolne. Przykładowo grzyb Pucinia gramidis wywołuje rdzę źdźbłową i niszczy przez to
pszenicę, zaś Pucinia oryze niszczy uprawy ryżu.

Wykład 13 – Farmakogenetyka, ekogenetyka, teratogeneza

Wymienione pojęcia są m. in. związane z działaniem na organizm leków wywołujących zmiany w

materiale genetycznym, w ten często chemioterapii używanej do zwalczania nowotworów. Substancje takie
działają na wszystkie komórki ciała – zarówno zmienione nowotworowo, jak i pracujące normalnie; leczenie
docelowe znajduje się dopiero w fazie rozwojowej. Leki te mają na celu zahamowanie rozwoju komórek
nowotworowych poprzez swoiste oddziaływanie z materiałem genetycznym. Możemy substancje takie podzielić
na kilka grup.
a) podstawniki i analogi zasad azotowych
-

5-fluorouracyl stosowany jest w nowotworach żołądka, trzustki i jelita grubego; po podaniu ulega
przekształceniu w trójfosforan 5-fluorouracylu, który swoiście blokuje syntazę tymidynową; blok syntezy
kwasu nukleinowego powoduje śmierć komórki nowotworowej; 5-fluorouracyl wbudowuje się zarówno do
DNA i RNA, nowo powstałe RNA ma zmienioną budowę,

cytargina jest analogiem 2’-dezoksycytydyny (ryboza podstawiona została arabionozą); używana jest w
białaczkach szpikowych oraz ziarnicy złośliwej, hamuje aktywność polimerazy DNA, oddziałuje szkodliwie
na szpik kostny i nabłonek przewodu pokarmowego, powodując krwawienia,

6-merkaptopuryna wykorzystywana jest w terapii białaczek szpikowych i limfatycznych; hamuje syntezę
DNA, wywołuje niedokrwistość i częste biegunki,

b) leki alkalizujące – oligonukleotydy – hamują postęp procesu nowotworowego przez blokowanie

nadmiernego namnażania komórek; włączają się do DNA lub mRNA blokując ekspresję onkogenu;
oddziałują na procesy transkrypcji i translacji, anty-sens łączy się z początkowym odcinkiem mRNA,

c) antybiotyki działające na syntezę kwasów nukleinowych
-

aktynomycyna D wiąże się swoiście z DNA, specyficznie włączając się pomiędzy pary G i C, przez co
hamuje lub całkowicie wyłącza transkrypcję; wbudowuje się do mRNA i hamuje syntezę białek
komórkowych; stosowana jest w chemioterapii, choć nie jest do końca wybiórcza,

mitocyna stosowana jest również w onkologii, łączy się z obiema nićmi DNA dając dodatkowe wiązania
(sieciowanie, ang. cross-linking); hamuje replikację i transkrypcję,

wiele antybiotyków oddziałuje na polisomy przez blokowanie łączenia się podjednostek rybosomowych,
hamują tym samym syntezę białek komórkowych (np. streptomycyna, gentamycyna, anikacyna).

Farmakogenetyka jest wąską dziedziną genetyki związaną ze zmianami w materiale genetycznym

organizmu, zwłaszcza płodu i małego dziecka, jakie zachodzą pod wpływem podawania różnych substancji.
Najczęściej efekty są niezamierzone i szkodliwe.
-

Fawizm jest chorobą związaną z brakiem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej w wyniku uszkodzenia
genu na chromosomie X. Charakteryzuje się napadową hemolizą erytrocytów występującą po kontakcie z
określonymi substancjami, np. sulfonamidami (pierwotna grupa substancji antybiotycznych) czy kwasem
nirydoksynowym.

Porfirie to choroby wywołane defektami enzymów syntetyzujących porfyryny – prekursory hemu i tym
samym hemoglobiny. Objawami są bóle brzucha, symptomu neurologiczne dotyczące szczególnie kończyn
dolnych – w tym częściowe porażenie, zmiany skórne, zniekształcenia wyglądu i światłowstręt. 30%
pacjentów bez rozpoznanej porfirii umiera wskutek zmian w układzie oddechowym. Induktorami napadów

porfirii są: sulfonamidy, leki nasenne (jak oksazepan i relanium) oraz leki przeciwbólowe (piramidon,
metindol, piramidyna).

Alkohol etylowy ulega w wątrobie przemianom do aldehydu octowego (dehydrogenaza etanolowa), a ten do
kwasu octowego (dehydrogenaza aldehydu octowego), który spalany jest w cyklu Krebsa. U rasy żółtej, a
zwłaszcza u Japończyków, występuje niedobór dehydrogenazy aldehydu octowego, dlatego są oni
naturalnie odporni na picie alkoholu (małe ilości powodują u nich wielkiego kaca). U Europejczyków
poziom enzymu jest wyższy. Wiele leków hamujących pociąg do alkoholu opartych jest na inhibitorach tego
enzymu.

Przykładowo po spożyciu 100 ml 45% napoju alkoholowego:

poziom etanolu we krwi [umol/l] poziom aldehydu octowego we krwi [umol/l]

osoba z prawidłową

aktywnością enzymu

10,3±1,85 2,1±1,7

osoba z deficytem

enzymatycznym

10,93±1,31 35,4±12,5

Teratogeneza jest procesem powstawania nienormalności w budowie organizmu ludzkiego,

wywołanym najczęściej oddziaływaniem niekorzystnych czynników na płód. Pojawiają się wówczas zaburzenia
rozwoju, defekty funkcji fizycznych i umysłowych noworodka. W Polsce ok. 3% urodzonych żywych dzieci ma
wrodzone zmiany anatomiczne, z czego 10-15% spowodowane jest działaniem czynników teratogennych. Te
ostatnie możemy podzielić na: fizyczne, chemiczne, biologiczne oraz farmakologiczne (niektóre leki).
a) czynniki fizyczne
Oddziaływanie promieniowania jonizującego powoduje powstawanie wolnych rodników tlenowych, które
zaburzając działanie kwasów nukleinowych i białek hamują podziały komórek. Szczególnie narażone są
komórki szybko dzielące się, a więc głównie zarodka i płodu. Noworodki poddane prenatalnie działaniu
promieniowania często rodzą się z mikrocefalią oraz w związku z tym z niedorozwojem umysłowym. Powstają u
nich zmiany nowotworowe, szczególnie krwi (białaczki). Dużą wrażliwość na promieniowanie wykazują
neuroblasty – pierwotne komórki nerwowe. Szkodliwe może być również promieniowanie UV w dużych
ilościach.
b) czynniki chemiczne i farmakologiczne
-

kwas retinolowy,

metotreksat (ametopteryna) – analog kwasu foliowego,

bisulfan,

enoloksan

difenylohydantonina,

węglan litu,

związki rtęci,

ołów czysty i jego związki,

niektóre hormony sterydowe (androgeny, kortyzole) wywołują rozszczep podniebienia,

alkohol etylowy – matki pijące w czasie ciąży często rodzą dzieci z zespołem głodu alkoholowego (niska
waga ciała, wyraźne zahamowanie wzrostu, niedorozwój umysłowy, wady serca, zmieniony rozwój twarzy
– m. in. mały i zadarty nos),

antybiotyki: penicylina stosowana m. in. w reumatoidalnym zapaleniu stawów wiąże miedź, zaś tetracykliny
(np. vibromycyna) wiążą się z rybsomami i hamują przez to translację,

c) czynniki biologiczne – zakażenia wirusowe i pierwotniakowe
-

Wirus różyczki wywołuje u dzieci łagodnie przebiegającą chorobę, natomiast u ciężarnych atakuje płód
powodując poronienie lub uszkadzając komórki. Dziecko często rodzi się ślepe, głuche, cierpi na zapalenie
siatkówki, ma uszkodzone nerki, wątrobę, śledzionę, mięsień sercowy, występuje mikrocefalia, wady
uzębienia oraz defekty umysłowe.

Wirus cytomegalii (CMV) przenika przez łożysko i staje się przyczyną poronień. Duży odsetek wywołanych
tym niedonoszeń płodu jest problemem w Polsce wciąż nieopanowanym. U dzieci atakowany jest układ
nerwowy, co powoduje wrodzoną ślepotę i głuchotę, ponadto pojawiają się zaburzenia umysłowe,
uszkodzenie narządów miąższowych oraz powiększenie wątroby wywołane żółtaczką.

Wirus opryszczki (HSV) powoduje uszkodzenie wewnętrzne oka, upośledzenie wzroku lub całkowitą
ślepotę, uszkodzenie OUN oraz zapalenie mózgu manifestujące się porażeniem.

Pierwotniakiem Toxoplasma gondii zarazić się łatwo od zwierząt domowych, stanowiących jego stały
rezerwuar. Poprzez łożysko dochodzi do zakażenia płodu; jeśli ma to miejsce w pierwszym trymetrze ciąży,
to doprowadza do porażenia lub toksoplazmozy, jeśli zaś w ostatnim (krótko przed porodem), obserwuje się
u noworodka objawy nasilonej żółtaczki. Choroba manifestuje się zapaleniem mózgu, rdzenia, siatkówki, a
w skrajnych przypadkach ślepotą.

GENETYKA KLASYCZNA

Zagadnienia dziedziczenia interesowały człowieka od bardzo dawna. Przykładowo Maupertynius

obserwował występowanie w rodzinach 6 palca, Lord Dalton opisał chorobę nazwana na jego cześć
daltonizmem, a Dierżoń opracowywał krzyżówki. Jednak za właściwego ojca genetyki uznaje się czeskiego
zakonnika Grzegorza Mendla, głównie z powodu przedstawienia przez niego wyników swoich prac w sposób
statystyczny (krzyżówki dużej liczby osobników, zaokrąglanie wyników do konkretnych liczb). W czasach gdy
pracował nie były znane ani mechanizmy podziału komórek czy gametogenezy, ani struktura materiału
genetycznego. Mendel nie ukończył żadnych studiów; być może m. in. z tego powodu jego odkrycia przeszły
początkowo bez większego echa i na 30 lat zostały zapomniane. Ich wagę docenili dopiero w 1900 r. Correns,
Tschermak i de Vries.

Obiektem prac Mendla był groch jadalny (Pisum sativum). Posiadał on kilka cech ułatwiających

śledzenie procesów dziedziczenia:
• posiadał komplet łatwych do obserwowania, przeciwstawnych cech fenotypowych

cecha dominacja

recesywność

kolor kwiatów

czerwone

białe

powierzchnia nasion

gładkie pomarszczone

kolor nasion

żółte białe

kolor strąków

żółte zielone

wysokość pędów wysokie

karłowate

umieszczenie pąków na pędzie boczne

szczytowe

kolor substancji zapasowej z nasionach

żółta biała

• jest łatwy w rozmnażaniu bo samopylny (spadnięcie pyłku na znamię słupka przez otwarciem kwiatu)

• cechuje się jednolitością genetyczną – Mendel w ciągu dwóch lat otrzymał linie czyste (inaczej linie

utrzymujące się w typie).

Mendel nie posługiwał się pojęciem genu (wprowadzono je dopiero w 1906 r.). Zamiast tego używał

określeń: czynnik dziedziczny lub zawiązka cechy. Przed Mendlem nie zwracano również uwagi, czy
dziedziczone cechy pochodzą od ojca czy od matki. Swoje przemyślenia Mendel zawarł w 5 zasadach:
a) Każdy organizm żywy jest sumą ogromnej liczby jednostkowych cech, które dziedziczą się niezależnie od

siebie.

b) Każdej z tych cech można przypisać tzw. czynnik dziedziczności, który ma charakter z jednej strony

fizyczny, czyli materialny, a z drugiej korpuskularny (jeden czynnik odpowiedzialny za jedną cechę – 1:1).

c) Na każdą cechę przypadają dwa czynniki dziedziczne i są one przekazywane z pokolenia na pokolenie.
d) U każdego organizmu podczas tworzenia komórek rozrodczych dochodzi do rozdzielenia czynników

dziedzicznych w ten sposób, że jeden czynnik wchodzi do jednej komórki rozrodczej.

e) Organizmy produkują bardzo dużą ilość komórek rozrodczych, które łączą się ze sobą w sposób losowy

(bez preferencji).

Obecnie posługujemy się pojęciem genu jako fragmentu DNA zawierającego informację o

pojedynczym polipeptydzie (najczęściej, gdyż może to być też kodowanie rRNA, tRNA czy regulatorów).
Różne odmiany tego samego genu to allele. Allel dominujący to ujawniający się w heterozygocie, a recesywny –
w homozygocie recesywnej. Allele równosilne mają taki sam wpływ na powstawanie cechy. Jeżeli warunkiem
pojawienia się określonej cechy w fenotypie jest działanie kilku genów, to mówimy o współdziałaniu genów.

Współcześnie myśl Mendla sformułowano w dwa prawa. Pierwsze z nich głosi, iż do każdej gamety

przechodzi jeden allel z pary. Jego potwierdzeniem jest poniższa krzyżówka (P – rodzice, G- gamety, F

–

pokolenie pierwsze, F

– pokolenie drugie):

A – allel barwy czerwonej, a – allel barwy białej
P:

AA czerwony

aa biały

100%

Aa czerwony 100%

x F

: Aa czerwony

Aa czerwony

G: A

a A a

: AA Aa Aa aa

czerwony 75 %

biały 25%

stosunek fenotypowy: 3:1
stosunek genotypowy: 1:2:1
Jest to dziedziczenie typu pisum (od łac. groszek).

Zjawisko dominacji niezupełnej można obserwować na przykładzie dziwaczka różowego (Mirabilis

jalpa).

– allel barwy czerwonej, A

– allel barwy białej

P: A

czerwone x

białe

G: A

100%

różowe

s. f. = s. g. = 4:0 / 100%

x F

: A

różowe x

różowe

G: A1 A2

: A

czerwone 25% różowe 50%

białe 25%

s. f. = s. g. = 1:2:1

Jest to dziedziczenie typu zea (od łac. kukurydza).

Drugie prawo Mendla głosi, iż cechy dziedziczą się nie zależnie od siebie i mogą tworzyć różne

kombinacje. Potwierdza to krzyżówka szczepów groszku różniących się dwoma cechami: kolorem kwiatów i
powierzchnią nasion.
A – allel barwy czerwonej (cz.), a – allel barwy białej (b)
B – allel nasion gładkich (g), b – allel nasion pomarszczonych (p)
P:

AABB cz. / g

aabb b / p

G: AB

100% ab

100%

AaBb cz. / g 100%

x F

AaBb x

AaBb

AB aB Ab ab (po 25%) AB aB Ab ab (po 25%)

♀ \ ♂

AB aB Ab ab

AB AABB AaBB AABb AaBb

aB AaBB aaBB AaBa aaBb

Ab AABb AaBb AAbb Abbb

ab AaBb aaBb Aabb aabb

cz. / g – A_B_ – 9
cz. / p – A_bb – 3
b / g – aaB_ – 3
b / p – aabb – 1
s. f. = 9:3:3:1
s. g. = 1:2:1:2:4:2:1:2:1

Rodzaje współdziałania genów i odstępstwa od praw Mendla

a) geny uzupełniające się (dopełniające się) – można zaobserwować na przykładzie sycylijskiego groszku

pachnącego (Lathyrus odoratis); jego dzika odmiana ma barwę czerwono-purpurową, zawdzięczaną
antocyjanom; produkowane są one z bezbarwnego chromogenu przy udziale oksydazy, zatem oba te
elementy są niezbędne do powstania dzikiego zabarwienia

A – allel produkcji prekursora barwnika
a – allel braku produkcji prekursora barwnika
B – allel produkcji oksydazy
b – allel braku produkcji oksydazy
P: AAbb

x aaBB

biały (brak oksydazy)

biały (brak prekursora)

Ab 100%

aB 100%

AaBb czerwony 100%

x F

AaBb x

AaBb

AB aB Ab ab (po 25%) AB aB Ab ab (po 25%)

♀ \ ♂

AB aB Ab ab

AB AABB AaBB AABb AaBb

aB AaBB aaBB AaBa aaBb

Ab AABb AaBb AAbb Abbb

ab AaBb aaBb Aabb aabb

czerwone – A_B_ – 9
białe – reszta (aaB_, A_bb, aabb) – 7
s. f. = 9:7
s. g. = 1:2:1:2:4:2:1:2:1

b) epistaza i hipostaza
Gen epistatyczny to taki, który sam bezpośrednio nie warunkuje żadnej cechy fenotypowej, natomiast jego
produkt hamuje ekspresję produktu genu hipostatycznego. Istnieją 3 typy epistazy:
-

epistaza w układzie homozygoty dominującej (hhee – __BB; heterozygota – przebarwienia),

epistaza w układzie homozygoty recesywnej (hhee – __bb; heterozygota – całkowite ujawnienie),

epistaza w układzie heterozygoty (hhee - __Bb; wystarczy tylko jeden allel dominujący)

Krzyżówka na epistazę w układzie homozygoty dominującej:
A – allel barwy czerwonej
a – allel barwy żółtej
B – allel nie pozwalający ujawnić się żadnej barwie
b – allel pozwalający ujawnić się każdej barwie
P: AABB

biały x aabb

żółty

G: AB

100% ab

100%

AaBb cebule z lekkimi przebarwieniami czerwonymi 100%

(barwa się przebija ponieważ następuje niepełne hamowanie,

a jest czerwona, bo mamy dominujący allel czerwieni)

x F

AaBb x

AaBb

AB aB Ab ab (po 25%) AB aB Ab ab (po 25%)

♀ \ ♂

AB aB Ab ab

AB AABB AaBB AABb AaBb

aB AaBB aaBB AaBa aaBb

Ab AABb AaBb AAbb Abbb

ab AaBb aaBb Aabb aabb

całkiem białe – (__BB) – 4
białe z przebarwieniami czerwonymi – (A_Bb) – 6
białe z przebarwieniami żółtymi – (aaBb) – 2
całe czerwone – (A_bb) – 3
całe żółte – (aabb) – 1
s. f. = 12:3:1 (białe : czerwone : żółte, przy czym w białych 4 są bez przebarwień, 6 z czerwonymi a 2 z żółtymi)

Krzyżówka na epistazę w układzie heterozygoty:
A – allel barwy czarnej
a – allel barwy białej
B – allel hamujący barwę
b – allel nie hamujący barwy
P:

AAbb czarny

aaBB biały

Ab 100%

aB 100%

AaBb

białe, gdyż występuje allel dominujący na hamowanie ubarwienia 100%

x F

AaBb x

AaBb

AB aB Ab ab (po 25%) AB aB Ab ab (po 25%)

♀ \ ♂

AB aB Ab ab

AB AABB AaBB AABb AaBb

aB AaBB aaBB AaBa aaBb

Ab AABb AaBb AAbb Abbb

ab AaBb aaBb Aabb aabb

barwa biała – (__B_ lub aa__) – 13
barwa czarna (A_bb) – 3
s. f. = 13:3 (biała : czarna)

Krzyżówka na epistazę w układzie homozygoty recesywnej:
A – allel barwy czerwonej
a – allel barwy żółtej
B – allel pozwalający ujawnić się każdej barwie
b – allel nie pozwalający ujawnić się żadnej barwie
P: AAbb

biała x aaBB

żółta

Ab 100%

aB 100%

AaBb czerwone, gdyż może się ujawnić barwa i w tym przypadku jest czerwona 100%

x F

AaBb x

AaBb

AB aB Ab ab (po 25%) AB aB Ab ab (po 25%)

♀ \ ♂

AB aB Ab ab

AB AABB AaBB AABb AaBb

aB AaBB aaBB AaBa aaBb

Ab AABb AaBb AAbb Abbb

ab AaBb aaBb Aabb aabb

barwa czerwona – (A_B_) – 9
barwa biała – (__bb) – 4
barwa żółta – (aaB_) – 3
s. f. = 9:4:3 (czerwone : białe: żółte)

c) poligeny lub geny polimeryczne – są to geny których działanie podlega sumowaniu; przykładem jest

dziedziczenie barwy koloru skóry u człowieka

– podstawowa porcja barwnika

– dodatkowa porcja barwnika

– człowiek biały

– osobnik czarny

P: A

biały

czarny

(wszystkie allele odpowiedzialne

za podstawową porcję barwnika)

za dodatkową porcję barwnika)

G: A

100%

(mulat z dwiema dodatkowymi porcjami barwika)

x F

G: A

♀ \ ♂

0 – A

– biały – 1

I – jedna dodatkowa porcja barwnika – 4
II – dwie dodatkowe porcje barwnika – 6
III – trzy dodatkowe porcje barwnika – 4
IV – wszystkie dodatkowe porcje barwnika – 1
s. f. = 1:14:1 (biały : mulaci : czarny, przy czym mulaci z różnymi porcjami – 4:6:4)

Poligenia oznacza, że jedna cecha uwarunkowana jest przez więcej niż jedną parę alleli (więcej niż jeden gen),
przy czym każda z tych par w jednakowy sposób wpływa na ujawnienie się tej cechy. Allele tych genów są
równosilne. Efekt działania tych genów sumuje się, dlatego inaczej nazywa się genami kumulatywnymi. Wraz ze
wzrostem liczby genów związanych z daną cechą rozkład fenotypowy coraz bardziej przypomina statystyczny
rozkład normalny (Gaussa).

d) geny modyfikatory lub modyfikujące – są to geny nie kodujące żadnych cech fenotypowych, a

modyfikujące ekspresję innych genów, np. wielkość łat na sierści psa

A - jednolite ubarwienie sierści, a – łaty
B – większa ilość barwnika, b – mniejsza ilość barwnika
Łaciatość u psa zależy od specyficznego kompletu modyfikatorów podstawowego genu łaciatości, które mogą
też wpływać na zmianę dominacji / recesywności genów.

e) geny plejotropowe – są to geny warunkujące więcej niż jedną cechę, np. u królika albinizm i czerwone oczy,

czy odporność na malarię przy anemii sierpowatej (plejotropizm rzeczywisty)

plejotropizm rzekomy na przykładzie szurpatości kur:
G --> cecha

– nastraszone pióra (podłoże genetyczne) --> cecha

– utrata ciepła (podłoże metaboliczne) -->

cecha

– zmiany w narządach wewnętrznych, spadek nośności (j. w.) --> efekt letalny

Bardzo znaczącą rolę pełni w tym przypadku strefa klimatyczna (generalnie środowisko maskuje efekt letalny w
plejotropizmie).

f) geny letalne (śmiercionośne) – są to geny powodujące śmierć w rozwoju osobniczym przed osiągnięciem

dojrzałości płciowej (w stadium gamet, embrionu, płodu lub noworodka); przykładem jest dziedziczenie
barwy sierści u myszy

A – barwa żółta
a – barwa szara
P: Aa

żółta

Aa żółta

G: A a A a
F

: AA 25% (†)

Aa 50% żółte

aa 25% szare

s. f. = 2:1 (żółte : szare)
Gen żółtej barwy sierści jest w tym przypadku letalny.
U człowieka w wyniku mutacji mogą wykształcić się geny semiletalne, związane z progerią, czyli
przyspieszonym starzeniem się dzieci.

Cykl komórkowy (cykl życiowy komórki) składa się z fazy M, czyli podziału oraz tzw. interfazy (okres

między podziałami). Interfaza trwa zdecydowanie dłużej i składa się z 3 faz. W pierwszej z nich – G

mają

miejsce intensywne syntezy, gdyż następuje ona po podziale i komórka musi dojść do odpowiednich rozmiarów;
syntetyzowane są białka regulujące cykl komórkowy (cykliny), RNA, polimerazy oraz enzymy replikacji. W
fazie S ma miejsce replikacja materiału genetycznego, jako że komórka uzyskała tylko połowę materiału od
komórki rodzicielskiej. W fazie G

zachodzi intensywna synteza białek składających się na wrzeciono

podziałowe (m. in. tubuliny), bo komórka wkrótce ma ponownie się podzielić. Komórki ludzkiego organizmu
po wejściu w fazę G

mogą się różnicować, czyli przejść w fazę G

. Niektóre (nie wszystkie) mają również

zdolność przejścia z fazy G

do G

, czyli odróżnicować się.

Długość cyklu komórkowego bywa bardzo różna. Przykładowa dla komórek zarodka muchy trwa 8

minut, a dla komórek wątroby około roku. Przecięty czas dla ludzkich komórek waha się od godziny do 1 dnia.

Wyróżniamy kilka rodzajów podziałów komórkowych. Mitoza polega na podziale komórki

rodzicielskiej na dwie identyczne komórki potomne. Amitoza zwana jest podziałem bezpośrednim, gdyż
komórka dosłownie dzieli się na pół, bez wcześniejszego rozdzielania materiału genetycznego na dwie części;
podziały takie występują w świecie zwierzęcym, ale nie u człowieka (chyba że są objawem starzenia się
komórek). Mejoza jest szczególnym rodzajem podziału, gdyż w jej wyniku powstają komórki płciowe (gamety);
w mejozę mogą wchodzić wyłącznie komórki diploidalne (2n).

Mejoza składa się z dwóch podziałów (I i II), z których każdy dzieli się na cztery etapy: profazę,

metafazę, anafazę i telofazę.

• Profaza I jest etapem bardzo długim, składającym się z 5 części.
-

Leptoten jest to stadium cienkich nici układających się w specyficzny sposób: polaryzacja nici prowadzi do
ich skupienia się wokół bliżej centrioli, stąd określenie - stadium bukietów. Na niciach można wyróżnić
zgrubienia – chromomery – będące miejscami większego splątania.

Zygoten jest czasem koniugacji, czyli łączenia się parami chromosomów homologicznych, w wyniku czego
powstają biwalenty lub tetrady (2 chromosomy x 2 chromatydy). Chromosomy zbliżają się do siebie i
rozpoznają chromomer po chromomerze. Zygoten określa się równiej jako stadium synapsis. Etap ten
wyjaśnia izolację genetyczną gatunków (osobnik powstały z krzyżówki dwóch różnych gatunków jest
bezpłodny gdyż nie posiada chromosomów homologicznych).

Pachyten jest etapem grubych nici. Dochodzi do zwiększenia kondensacji oraz wyodrębnienia połówek
chromosomów, czyli chromatyd. Obie nici pękają i zachodzi wymiana odcinków DNA między
chromosomami homologicznymi (ang. crossing-over). Miejsca pęknięć i wymiany elementów to chiazmy.
Pachyten tłumaczy zmienność genetyczną (dziecko nie jest klonem rodzica).

Diploten jest fazę oddzielania się chromosomów. Chromosomy homologiczne rozplatane są od
centromerów do końców i pozostają szczepione tylko chiazmami terminalnymi.

Diakineza jest ostatnią z części profazy I. Dochodzi tu do maksymalnej kondensacji, rozkładu otoczki
jądrowej i jąderka, w cytoplazmie zauważalne są elementy tworzącego się wrzeciona podziałowego
(kariokinetycznego), a chromosomy pozostają złączone końcami.

• Metafaza I – biwalenty układają się w płaszczyźnie równikowej i pojawia się wrzeciona kariokinetyczne.

• Anafaza I – w wyniku skurczu wrzeciona podziałowego całe chromosomy losowo rozchodzą się do

przeciwległych biegunów, w wyniku czego ich liczba redukuje się o połowę.

• Telofaza I – często odtwarzane są otoczki jądrowe i jąderka; widoczne są dwa jądra – każde z połową

wyjściowego materiału genetycznego. W przeciwieństwie do mitozy, po telofazie I mejozy nie następuje
cytokineza (podział innych niż jądro elementów komórkowych i rozdzielenie komórek).

• Profaza II – zanikają błony jądrowe i jąderka a chromatyna kondensuje w chromosomy. Często telofaza I i

profaza II ulegają zlaniu w czasie, tak iż nie wyróżnia się dwóch osobnych faz.

• Metafaza II – pojawiają się wrzeciona kariokinetyczne a chromosomu układają się w płaszczyźnie

równikowej.

• Anafaza II – w wyniku skurczu wrzecion poszczególne chromatydy rozchodzą się do przeciwległych

biegunów komórki.

• Telofaza II – zanikają wrzeciona podziałowe, odtwarzają się błony jądrowe i jąderka, chromosomy

rozluźniają się w chromatynę, zakładają się wrzeciona cytokinetyczne i dochodzi do cytokinezy.

W wyniku mejozy z jednej komórki macierzystej powstają cztery komórki potomne o dwukrotnie mniejszej
liczbie chromosomów niż komórka wyjściowa. W ten sposób powstają komórki rozrodcze, czyli gamety.
Źródłem różnorodności genetycznej są: rekombinacja (pachyten) oraz losowe rozchodzenie się chromosomów i
chromatyd do przeciwległych biegunów komórek (obie anafazy).

Proces tworzenia komórek rozrodczych (gamet) nazywamy gametogenezą. W przepadku osobników

męskich jest to spermatogeneza, a żeńskich – oogeneza.

Powstanie owotydy (ootydy, komórka jajowej) jest procesem jednoetapowym, nazywanym oogenezą.

Pierwotne komórki płciowe wędrują we wczesnych stadiach rozwoju płodowego do mezodermalnego nabłonka
powierzchni zawiązka jajnika. Tworzą tam oocyty pierwotne (oogonia, 2n) zorganizowane w pasma Pflugera.
Oocyty pierwotne dzielą się mitotycznie, lecz tylko w okresie płodowym (por. spermatogeneza), tak że w 3
miesiącu życia płodowego jest ich ok. 400 tys. Pula komórek rozrodczych zaczyna wchodzić w mejozę jeszcze
przed narodzinami. Oogonia przechodzą interfazę mejotyczną przekształcając się w oocyty I rzędu (2n). W
pęcherzykach jajnikowych Graffa płodu oocyty I rzędu wchodzą w mejozę, jednak w diplotenie profazy I
podział redukcyjny zostaje zatrzymany na kilkanaście lat (etap ten określa się jako diktioten). W dniu narodzin
dziewczynka posiada kilka tysięcy oocytów zatrzymanych w rozwoju aż do osiągnięcia przez organizm
dojrzałości płciowej. W wieku pokwitania wiele pęcherzyków jajnikowych wraz z oocytami rozpoczyna
dojrzewanie, jednak większość ulega zanikowi. Proces dojrzewania polega na dokończeniu pierwszego podziału
mitotycznego. Powstają wówczas dwie komórki potomne: duży oocyt II rzędu (n) i niewielki polocyt I rzędu (n).
Ta pierwsza odziedziczyła prawie całą cytoplazmę i będzie się rozwijała dalej, ten drugi zazwyczaj przekształca
się w tzw. ciałko kierunkowe. Drugi podział mejotyczny w oocycie II rzędu dochodzi do stadium metafazy II i
mejoza zostanie ponownie zatrzymana. Mówi się, iż powstaje owotyda (nośnik materiału genetycznego) i ciałko
kierunkowe I rzędu, chociaż nie następuje to aż do momentu ewentualnego zapłodnienia. Powstały w I podziale
polocyt I rzędu dzieli się na 2 polocyty II rzędu, które degenerują. Tak więc proces powstawania pojedynczej
komórki jajowej może trwać kilkadziesiąt lat (początek przed narodzeniem, koniec – nawet 45 lat później – tak
długo jak kobieta jest płodna). Wyjaśnia to częściowo dlaczego tak gwałtownie rośnie wraz z wiekiem matki
ryzyka wystąpienia u dziecka mutacji aneuploidalnych, np. trisomii.

Spermatogeneza jest procesem prowadzącym do powstawania plemników, czyli spermatozoidów. Jądra

aż do 7. roku życia chłopca posiadają w miąższu jedynie pasma komórek o charakterze embrionalnym. Cześć z
nich, zwana gonocytami, stanowi kontynuację linii płciowej pierwotnych komórek rozrodczych. W okresie
pokwitania pasma komórek przekształcają się w kanaliki nasienne – niewielkie poskręcane rurki o ścianach
zbudowanych m. in. z gonocytów. W ścianach kanalików nasiennych gonocyty przechodzą podziały mitotyczne
i powstają spermatogonia (2n). Są to pierwsze komórki płciowe, które w wieku rozrodczym ulegają stale
proliferacji. Dalszy proces powstawania plemników dzieli się na dwa etapy. W czasie właściwej spermatogenezy
część spermatogoniów zwiększa kilkukrotnie swoje rozmiary i przekształca się w spermatocyty I rzędu (2n)
(zawsze jednak pozostaje grupa spermatogonii zachowująca pierwotny charakter – jest to tzw. stała pula
komórek namnażających się). Spermatocyt I rzędu wchodzi w mejozę, dając 2 spermatocyty II rzędu (n), które
szybko wchodzą w drugi podział, dając 4 spermatydy (n). Następnie ma miejsce spermiogeneza, polegająca na
przekształceniu spermatyd w plemniki (dojrzewanie i różnicowanie się). Właściwa spermatogeneza trwa ok. 74
dni, a spermiogeneza – ok. 14; w sumie więc pojedynczy plemnik powstaje 3 miesiące (por. czas powstawania
komórki jajowej).

W 1912 r. Thomas Morgan sformułował swoją chromosomową teorię dziedziczenia. Pomocna była

znajomość prac Mendla oraz przebiegu mejozy. Obiektem jego badań była muszka owocowa (Drosophilia
melanogaster). Gatunek ten posiada 2n=8 chromosomów, tj. 3 pary autosomów oraz parę chromosomów płci
(samica XX, samiec XY); w jego gruczołach ślinowych występują chromosomy politeniczne – ze
zwielokrotnionym materiałem genetycznym, o olbrzymich rozmiarach i przez to łatwe do obserwacji. Morgan
obserwował m. in. dziedziczenie barwy oczu u muszki i stwierdzał, iż samice zawsze miały oczy czerwone, a
samce – w połowie czerwone, a w połowie białe. Stwierdził przez to, iż barwa oczu musi być u muszki cechą
sprzężoną z płcią, czyli dziedziczącą się jak chromosom X.
B – allel oczu czerwonych
b – allel oczy białych
P:

♀ X

czerwone

♂ X

białe

G: X

100%

i Y

po 50 %

♀ X

♂ X

♀ X

♂ X

czerwone czerwone czerwone czerwone
G:

♀ X

♂ X

czerwone czerwone czerwone białe
s. f. = 3:1 (czerwone : białe)
krzyżówka odwrotna:
P:

♀ X

białe x

♂ X

czerwone

G: X

100%

i Y

po 50 %

♀ X

♂ X

♀ X

♂ X

czerwone białe

czerwone

białe

♀ X

♂ X

czerwone białe

czerwone

białe

s. f. = 1:1 (czerwone : białe)

Morgan stwierdził na tej podstawie iż niektóre cechy dziedziczą się niezgodnie z prawami Mendla,

bowiem dziedziczenie cech sprzężonych z płcią zależy od płci rodzica wnoszącego allel dominujący na daną
cechę, jak widać na powyższym przykładzie krzyżówki prostej i odwrotnej. Taka sama zasada obowiązuje przy
dziedziczeniu barwy upierzenia u kur i kogutów (przy czym tam samiec jest XX a samica XY) oraz przy
dziedziczeniu u człowieka chorób związanych z płcią, jak hemofilia czy daltonizm.

Ponadto Morgan stwierdził, iż II prawo Mendla mówiące o niezależnym dziedziczeniu cech nie zawsze

się sprawdza. Obserwował m. in. dziedziczenie u muszek dwóch cech: rozmiaru skrzydeł oraz barwy ciała.
V – allel skrzydeł normalnych, v – allel skrzydeł szczątkowych
B – allel szarej barwy ciała, b – allel czarnej barwy ciała
P:

VB x vb

G: V| |B v| |b
V|

VvBb nor, szare 100%

: VvBb x

VvBb

G: VB vb VB vb
F

VVBB

VvBb

vvbb

norm, szare

szczątkowe, czarne

Jak widać osobniki z normalnymi skrzydłami były zawsze szare, a ze szczątkowymi – czarne. Morgan
stwierdził, iż geny odpowiedzialne za kodowanie tych cech muszą być ze sobą sprzężone, tj. położone na
jednym chromosomie i z tego powodu dziedziczą się wspólnie. Powtarzając doświadczenie udało mu się w
kolejnych pokoleniach uzyskać osobniki szare ze skrzydłami szczątkowymi oraz czarne z normalnymi, a
obserwowane zerwanie sprzężenia skojarzył z crossing-over podczas mejozy (rekombinacja). Zjawisko
wzajemnego sprzężenia genów podzielił na sprzężenie całkowite, kiedy cechy zawsze dziedziczą się wspólnie
oraz sprzężenie częściowe, kiedy może dojść do zerwania sprzężenia. Ponadto zauważył, iż częstość
rekombinacji zależy od odległości między sprzężonymi genami, toteż na podstawie częstości występowania
rekombinacji między poszczególnymi genami stworzył mapy chromosomowe, ilustrujące położenie genów w
obrębie chromosomów.

Podstawowe założenia chromosomowej teorii Morgana można przedstawić w kilku punktach:

• geny zlokalizowane są na chromosomach w określonej kolejności,

• geny alleliczne znajdują się w tych samych loci chromosomów homologicznych,

• poszczególne chromosomy zawierają różną liczbę genów, a zestaw ich jest charakterystyczny dla danego

chromosomu,

• geny zlokalizowane w obrębie każdej pary chromosomów homologicznych są ze sobą sprzężone,

• częstość występowania crossing-over zależy od odległości między genami,

• częstość crossing-over między genami w obrębie tej samej pary chromosomów homologicznych jest stała

dla danego gatunku,

• organizmy powstałe z rekombinacji po crossing-over noszą nazwę rekombinantów.

Cechy zależne od płci (związane z płcią) są determinowane przez geny położone na autosomach, jednak

ich przejawianie się jest uwarunkowane lub modyfikowane przez płeć danego osobnika (przy tym samym
genotypie samiec i samica mogą mieć różne fenotypy). Przykładem są wtórne cechy płciowe, jak łysienie,
rogatość bydła, obecność grzebieni u kogutów lub korali u indyków.

Typy dziedziczenia płci mają związek z heterochromosomami. Poniższa tabela opisuje

najpopularniejsze typy dziedziczenia płci w przyrodzie.

heterochromosomy

heterogametyczność

samca samicy

nazwa

dziedziczenia

przykłady

Lygeus

muszka owocowa, ssaki, rośliny jednopienne

męska

X0 XX Protenor

pluskwiaki

XX XY Abraxas

większość motyli, niektóre ryby i płazy, ptaki,
gady, poziomka, niektóre skrzypy

żeńska

Fumea

motyle z rodzaju Fumea

U muszki owocowej decydujący jest stosunek liczby chromosomów X do ilości kompletów autosomów.

U normalnej samicy wskaźnik ten wynosi 2X/2A=1, zaś u samca – XY/2A=½. W przypadku zwiększenia liczby
kompletów autosomów u samicy o 1 powstaje intersex (2X/3A=2/3), posiadający cechy pośrednie między płcią
męską a żeńską. Ten sam przypadek u samca spowoduje powstanie tzw. nadsamca (megasamiec, supersamiec):
X/3A=1/3. Podobnie zwiększenie liczby chromosomów płci o 1 u samicy spowoduje powstanie supersamicy:
3X/2A=3/2. Bardziej skrajne wartości wskaźnika są zazwyczaj letalne. Chromosom Y zawiera u muszki geny
odpowiedzialne za obecność szczecinek na powierzchni ciała oraz za ruchliwość plemników, natomiast u
człowieka – odpowiedzialne za budowę jąder (zatem w obu przypadkach jego utrata powoduje bezpłodność).
Mutacje nondysjunkcujne w czasie pierwszych podziałów mitotycznych zygoty muszki mogą spowodować
powstanie tzw. osobników gynandromorficznych, których połowa ciała jest męska (nondysjunkcja: X/2A=½), a
połowa żeńska (2X/2A=1).

U wielu gatunków występuje środowiskowa determinacja płci. U szczetnicy (Bonellia viridis, morska

pierścienica) z pasożytniczego związku powstaje orzęsiona larwa; decydujący jest kontakt dotykowy – jeśli
larwa nie zetknie się z niczym, staje się samicą, jeśli dotknie ryjka samicy – staje się samcem, a jeśli po
kontakcie oderwie się od niego – powstanie intersex. Wiele gadzin, np. żółw jaszczurowaty, otrzymuje płeć
zależną od temperatury inkubacji – przy 22-26

rozwijają się w większości samce, a w temperaturach skrajnych

(<20, >30) – prawie wyłącznie samiczki. Również u muszki owocowej podwyższenie temperatury może
przekształcić intersexa w samicę, pomimo iż genotyp pozostaje niezmieniony. U ogórka przewaga auksyn daje
kwiat żeński, a giberelin – kwiat męski.

U człowieka wyróżnia się aż 9 kryteriów płci: płeć chromosomalna (chromosom Y lub jego brak),

genetyczna (SDR lub brak), chromatynowa (ciałko Barra lub brak), gonadalna, narządowa zewnętrzna,
narządowa wewnętrzna, hormonalna, metrykalna, psychiczna.

Ciałko Barra i hipoteza Lyon
a) wstęp

• istnieje różnica pomiędzy chromosomami X i Y (płeć XX lub XY),

• geny sprzężone z płcią, czyli dziedziczące się tak jak chromosom X, mają różną aktywność w

homozygotach i hemizygotach,

• w celu wyrównania aktywności funkcjonuje mechanizm kompensacji dawki, np. u muszki owocowej samiec

znacznie większa aktywność metaboliczną; ma to znaczenie dla przeżywalności aberracji
heterochromosomów,

• u samic ssaków w 16 dniu życia płodowego (wczesne stadium rozwoju embrionalnego, kiedy zarodek

tworzony jest przez stosunkowo niewielką liczbę komórek) dochodzi do lionizacji jednego z chromosomów
X – następuje bardzo silna spiralizacja, produkt cechuje się dużą stabilnością (odpornością na czynniki
genetyczne) i opóźnioną replikacją, nie rozplata się nawet w interfazie; warunkiem jest istnienie na długim
ramieniu chromosomu X obszaru XIC; silna kondensacja powoduje intensywniejsze zabarwienie, dlatego
jądro interfazowe komórki pochodzącej z tkanki osobnika żeńskiego ma na obwodzie grudkę chromatyny
płciowej, czyli ciałka Barra, widoczne w mikroskopie świetlnym (jest to treśc hipotezy Lyon);
potwierdzeniem hipotezy jest m. in. fakt, iż u człowieka występuje sprzężony z płcią gen odpowiedzialny za
syntezę enzymu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, a u mężczyzn i kobiet występuje podobna ilość
enzymu

b) cechy

• w żadnej tkance ciałka Barra nie pojawiają się we wszystkich komórkach: w nabłonku jamy ustnej 20-60%,

w neurocytach 90%, w populacjach komórek dzielących się wyraźnie spada,

• najczęściej obserwuje się ciałka Barra pochodzące z komórek nabłonka jamy ustnej, komórek płynu

owodniowego oraz w białych ciałkach krwi jako. tzw. pałeczki dobosza,

• grudki chromatyny płciowej mają zazwyczaj wymiary poprzeczne 0,7-1 um, podłużne 1-1,4 um, często

mają miejsce odstępstwa od podstawowego kształtu, np. kształt trójkątny,

c) konsekwencje
Dezaktywacja chromosomu X ma ważne konsekwencje. Uwidacznia się to w momencie, gdy mamy do
czynienia z heterozygotyczną samicą w odniesieniu do genu sprzężonego z płcią. W każdej komórce dochodzi

do losowego włączenia jednego z alleli, statystycznie po połowie. Czasami ujawnia się to jako cecha
fenotypowa, np. u myszy i kotów występują liczne geny odpowiedzialne za barwę sierści; heterozygotyczne
samice wskutek losowej aktywacji alleli mogą mieć kolorowe łaty na tle sierści o innej barwie – np. kot
szylkretowy (biało-czarny i rudy). Zjawisko to nazywamy wariegacją, czyli mozaikowatością fenotypową.
d) aberracje
• Często spotykamy się z różnorodnymi patologiami, czyli aberracjami chromatyny X. Zmiany te mogą

dotyczyć wielkości i / lub kształtu ciałka Barra (patologia jakościowe) bądź też ilości ciałek (patologie
ilościowe). Ciałko Barra uznaje się za obecne, gdy występuje w co najmniej 15% pobranych komórek.
Każdy kolejny nieaktywny chromosom X może być obserwowany jako nowe ciałka Barra. Przy badaniu
chromatyny X posługujemy się wzorem Harndena: 2S=h(n-1), gdzie S to liczba ciałek Barra, n – liczba
chromosomów X, a h – liczba haploidalnych zespołów autosomów w komórce.

• Fizjologicznie mężczyzna nie ma ciałka Barra, a kobieta posiada w większości komórek jedno (określenie

płci chromatynowej). Istnieją jednak różnorakie dewiacje, np. u mężczyzny z zespołem Klinefeltera
(47XXY) ciałko jest obecne, a u kobiety z zespołem Turnera (45X) – nie. Możliwości jest jednak znacznie
więcej.

S heterochromosomy

0 45X,

46XY,

47XYY

1 46XX,

47XXY,

48XXYY

2 47XXX, 48XXXY, 49XXXYY
3 49XXXXY

• Badania na obecność ciałek Barra wykonuje się w medycynie sądowej i diagnostyce prenatalnej w celu

określenia płci oraz w profilaktyce nowotworowej (ich niski odsetek w komórkach nowotworowych
świadczy o złośliwości guza).

GENETYKA MOLEKULARNA

Budowa i własności kwasów nukleinowych

Wśród kwasów rybonukleinowych wyróżnia się: tRNA (2-3%), rRNA (50%), mRNA (18-30S, czas

półtrwania u Procariota rzędu minut, a u Eucariota rzędu doby), snRNA (starterowy jądrowy odcinek replikacji),
nhRNA (jądrowy heterogenny).

U człowieka 3 nukleotydy tworzą kodon, czyli kodują pojedynczy aminokwas (określa się, że kod

genetyczny jest trójkowy). Istnieje kilka trójek niekodujących: AUG (START, a u Procariota aminokwas
metionino lub formylometionina), UAG (amber), UGA (opal), UAA (orche) – 3 trójki STOP (u orzęsków UAG i
UAA kodują glutaminę). Dla porównania w drożdżach oraz w materiale mitochondrialnym aminokwas
kodowany jest przez 2 nukleotydy (kod dwójkowy). Ponadto kod genetyczny jest: zdegenerowany
(wieloznaczny), nie nakładający się, bezprzecinkowy, zdeterminowany (jednoznaczny), uniwersalny, kolinearny
oraz posiada pośredni charakter. Rodziny antykodonów dzielą się na słabe, średnie i silne.

Organizmy prymitywne posiadają nukleoid, czyli genofor otoczony cytoplazmą. Dodatkowo mogą

występować plazmidy; plazmid ruchomo przyłączony do genoforu to episom. Materiał genetyczny w 75%
stanowią geny, a w 25% materiał międzygenowy. Przy kolistym DNA u bakterii w miejscach replikacji wstępuje
połączenie z błoną.

Organella półautonomiczne: chloroplasty i mitochondria posiadają własne kwasy nukleinowe (chlDNA,

mitDNA).

Chromatyna składa się z DNA (37%), białek histonowych (37%) i niehistonowych (24%) oraz z RNA

(15%; satelita, centromer, długie ramie X). Dzieli się na aktywną euchromatynę oraz nieaktywną
heterochromatynę; ta z kolei dzieli się na konstytutywną (barwi prążki chromosomów) oraz fakultatywną (może
się rozluźniać – ciałka Barra). Białka histonowe (po 2 z każdego rodzaju - H2A, H2B, H3, H4) łączą się w
oktamer, stanowiący rdzeń nukleosomu. Na rdzeń nawija się DNA, okręcają się prawie dwukrotnie (1,8), tak iż
na skręt przypada 146 par zasad. Dodatkowo między miejscami nawinięć przyłącza się białko histonowe H1.
Powstały twór to nukleosom. Stabilizującą rolę pełnią również białka niehisonowe, znajdujące się pomiędzy
nukleosomami, gdyż chronią one przed atakiem enzymów. Nić nukleosomów tworzy nukleofilament, który
zwija się i powstaje solenoid, zawierający 6 nukleosomów w każdej pętli. Solenoid powtórnie ulega zwinięciu,
tworząc domeny, przyczepiające się do białek macierzy jądrowej (matrix jądrowa). Maksymalne upakowanie
materiału genetycznego występuje w chromosomie metafazowym – jest on wówczas widoczny w mikroskopie
po zablokowaniu kariogenezy kolchicyną. Wymiary nici na poszczególnych stopniach zwinięcia przedstawiają
się następująco: pojedyncza nić (2 nm), filament (11 nm), solenoid (30 nm), domeny (300 nm), część
chromosomu (700 nm), chromosom metafazowy (1400 nm). Chromosomy (chroma – barwa, soma – ciało)
odkryto pod koniec XIX w. Pojedynczy chromosom przedstawia się jako pałeczkowaty twór posiadający

nierówną grubość wzdłuż osi długiej. W każdym chromosomie występuje centromer, stanowiąc kryterium
podziału: jeżeli ramiona po obu stronach centromeru są równej długości, to jest to chromosom metacentryczny;
jeżeli długości nieznacznie się różnią – submetacentryczny; jeśli jedno ramię jest ledwie widoczne –
akrocentryczny; jeśli po jednej stronie centromeru w ogóle brak ramion – telocentryczny. W obrębie
chromosomu występują chromomery, tj. silniej barwiące się fragmenty o stałych charakterze – wykazują one
swoistość gatunkową i są przyczyną izolacji gatunków. Chromosomy politeniczne występują w gruczołach
ślinowych muszki owocowej, replikują się 10x i wzajemnie kondensują; zbity chromosom tworzy pufy, będące
miejscami transkrypcji. Chromosomy szczoteczkowe obecne są w niedojrzałych oocytach niektórych płazów i
posiadają charakterystyczne elementy, od których wzięła się ich nazwa.

Replikacja DNA

Replikacja jest procesem kopiowania (podwojenia) ilości DNA. Zachodzi w fazie S interfazy, czyli

przed zamierzonym podziałem komórki. Replikacja zachodzi wg modelu semikonserwatywnego (Messelson i
Stahl) – synteza zachodzi na matrycy materiału rodzicielskiego oraz w każdej z dwóch nowo powstałych
cząsteczek DNA jedna nić jest stara, a druga nowo zsyntetyzowana. Do replikacji potrzebne są: właściwe DNA,
enzymy, nukleotydy oraz jony Mg

służące do stabilizacji struktur. Cały proces replikacji dzieli się na 3 fazy:

inicjację, elongację i terminację.

Replikacja zaczyna się od miejsca zwanego origin (w skrócie: ori). U Procariota ori jest jedno (np. u

E. coli jest to tzw. ori C), zaś u Eucariota – wiele. W związku z tym u Procariota obecny jest jeden replikon, a u
Eucariota więcej. Dlatego chociaż nominalnie replikacja u prostszych gatunków zachodzi szybciej (30 tys. / min)
niż u wyższych (3 tys. / min), to obecność wielu miejsc inicjacji sprawia, iż Eucariota replikuje bardziej
wydajnie. U E. coli fragment ori C składa się z 145 par zasad i posiada pewne istotne cechy budowy. Po
pierwsze zawiera 4 9-nukleotydowe fragmenty o identycznej sekwencji, ułożone po dwa przeciwstawnie do
siebie: ← → ← →. Fragmenty te posiadają budowę: TTATNCANA – zawierają dużo par A=T ze słabszymi
wiązaniami podwójnymi (dobra miejsce na rozplecenie nici i inicjację replikacji). Po drugie ori C zawiera 3
fragmenty 13-nukleotydowe ułożone „początkiem do końca” (→ → →) o składzie: GATCTNTTNTTTT. Aby
rozpleć replikowaną nić DNA potrzebne są 4 cząsteczki białka (ekspresja genu dnaA daje białko DNA-A), które
przyłączają się do 4 odcinków 9-nukleotydowych. Następnie przyczepiają się kolejne proteiny, tak iż powstaej
kompleks ok. 40 białek. Do powstałego kompleksu zamkniętego dołączają się bakteryjne czynniki: HU, FIS i
IHC. DNA owija się wokół kompleksu białek, po czym wiązania między nićmi zaczynają się rozrywać,
począwszy od odcinków 13-nukleotydowych (prawie same wiązania podwójne). Powstaje wówczas kompleks
otwarty – formuje się oczko replikacyjne i widełki replikacyjne. Do otwartego kompleksu przyłącza się białko
DNA-B (helikaza), tworzące kompleks z DNA-C (pomaga transportować DNA-B). Inhibitorem helikazy jest
czynnik TUS przyłączający się do sekwencji ter. Powstaje heksamer proteinowy o składzie (DNA-C)

(DNA-

, który zostaje wprowadzony do widełek replikacyjnych. Kompleks rozpada się, a odchodzące białko DNA-C

odciąga jednocześnie element już niepotrzebny, czyli DNA-A. Enzymy gyrazy o właściwościach topoizomeraz
tworzą przejściowe pęknięcie na jednej z nici, przed widełkami replikacyjnymi, co umożliwia obrót; zabieg ten
pozwala na likwidację powstałych naprężeń i zapobiega rozerwaniu. Topoizomerazy są blokowane przez
niektóre antybiotyki. Aby nie doszło do ponownego połączenia nici, pojawiają się białka SSB (ang. wiążące
pojedynczą nić) i oplatają jak płaszczem fragmenty do czasu replikacji.

Tak przygotowane oczko replikacyjne gotowe jest do elongacji. Enzym primaza (DNA-G) syntetyzuje

początkowe (starterowe) sekwencje RNA, czyli primery, posiadające wolną grupę 3’ (jest to ważne, gdyż
polimerazy potrafią jedynie dołączać odpowiednie nukleotydy do fragmentu już istniejącej nici). Enzym
polimeraza DNA III (replikaza) odpowiada za syntezę kolejnych nukleotydów komplementarnych w kierunku
od 5’OH do 3’H. Substratami tej reakcji są trójfosforany dezoksyrybonukleotydów (dATP, dGTP, dCTP, dTTP),
a zmagazynowana w nich energia wykorzystywana jest do łączenia z istniejącym wolnym końcem 3’ nowo
syntetyzowanej nici. Ponieważ nici DNA są antyrównoległe, a polimeraza potrafi budować nowa nić tylko w
jednym kierunku, na jednej nici synteza zachodzi w sposób ciągły (tzw. nić wiodąca lub liderowa), a na drugiej
w sposób skokowy (tzw. nić opóźniona). Na nici opóźnionej powstają tylko tzw. fragmenty Okazaki. Następnie
polimeraza DNA I kontroluje komplementarność obu nici, odpowiadając za eliminację błędów podczas
replikacji. Z fragmentów Okazaki wycinane są primery, a miejsca po nich zostają uzupełnione (polimeraza
DNA II). Za łączenie końców 3’ z 5’ odpowiedzialne są enzymy ligazy, wykorzystujące w tym celu energię
związaną we wiązaniach β- i γ-fosforanowych.

Miejsce terminacji replikacji położone jest naprzeciwko miejsca ori C i obejmuje obszar ok. 600 par

zasad. Występują tam 4 sekwencje terminalne TER, do których przyłączają się białka terA, terB, terC i terD.
Jeżeli polimeraza przesuwa się w oczku zgodnie z kierunkiem ruchu wskazówek zegara, to przechodzi przez
punkty A i D, zatrzymując się na B i C, jeżeli zaś przeciwnie, to przechodzi przez B i C, zatrzymując się na A i
D (dzięki temu widełki zatrzymane zostają w odpowiednim miejscu). Rozplecione nici schodzą się z powrotem
w jedno oczko i cząsteczki DNA rozdzielają się. Replikacja jest w tym momencie zakończona.

Transkrypcja DNA

Istotą transkrypcji jest przepisywanie informacji zawartej w DNA na mRNA. Fragment DNA

podlegający transkrypcji nazywa się jednostką transkrypcyjną i składa się z sekwencji promotora, właściwego
odcinka DNA (genu) oraz z sekwencji terminatora. Jedna z nici jest tzw. sensowną, podczas gdy druga –
antysensowną (ta stanowi matrycę transkrypcji). Promotor u E. coli zawiera kilka charakterystycznych
sekwencji. Jedną z nich jest tzw. ramka Pribnowa (-10 box) o budowie: TATAAT, położona w odległości 5-9
par zasad przed miejscem początku transkrypcji, oznaczanym jako +1. Druga położona jest jeszcze wcześniej (-
35 box) i wygląda następująco: TTGACA. W miejscu +1 obecna jest z reguły guanina, a czasem adenina.

5’ ----- TTGACA ----- TATAAT ----- | +1 -----> 3’
3’ ----- AACTGT ----- ATATTA ----- | +1 -----> 5’

Polimeraza RNA u E. coli ma budowę podjednostkową, składa się z rdzenia oraz podjednostki σ

(gr. sigma), które wspólnie tworzą holoenzym. Część rdzeniowa ma budowę α

ββ’: podjednostka α (36,5 kDa)

odpowiada za montaż rdzenia enzymu, β (151 kDa) – za wiązanie rybonukleotydów, β’ (155 kDa) – za wiązanie
enzymu z cząsteczką DNA. Podjednostka σ jest różna dla różnych bakterii, np. dla E. coli jest to σ

; jest ona

niezbędna, gdyż odpowiada za rozpoznanie promotora na nici DNA. σ jest ruchomo połączona z kompleksem i
po pewnym czasie w trakcie syntezy RNA odłącza się, po czym może wejść w skład innego kompleksu – dzięki
temu transkrypcja może mieć taką samą wydajność przy mniejszej liczbie σ niż rdzeni w komórce. Podjednostka
σ

rozpoznaje w promotorze sekwencję –35, po czym tworzy się kompleks zamknięty. Gdy polimeraza odczyta

ramkę Pribnowa (-10), zaczyna się przesuwać po nici. DNA ulega rozpleceniu (topnieniu), choć nigdy na
odcinku większym niż 17 bp (ang. par zasad), powstaje kompleks otwarty i zaczyna się tworzyć bąbel
transkrypcyjny. Etap ten decyduje o powodzeniu transkrypcji – albo nastąpi tzw. inicjacja poronna – zostanie
zsyntetyzowanych kilka nukleotydów, które oderwą się od kompleksu albo też polimeraza napotka miejsce
startu (+1) i wówczas jest niemal pewne iż transkrypcja dojdzie do końca.

Elongacja transkrypcji bardzo przypomina elongację replikacji, z tym że zachodzi ona tylko na jednej

nici, a produktem jest mRNA.

W procesie terminacji mogą brać udział białka NusA oraz Rhoσ, a ze względu na to kryterium mówimy

o terminacji Rho-zależnej i Rho-niezależnej. Terminacja Rho-niezależna lub spontaniczna ma miejsce po dojściu
aparatu transkrypcyjnego do sekwencji terminatora. Ma ona specyficzną budowę, określaną jako sekwencja
palindromowa – posiada ona oś symetrii, tak iż sekwencja czytana w przeciwne strony oznacza dokładnie to
samo. Syntetyzowana jest nić RNA komplementarna sama ze sobą, która dąży do sparowania, dając strukturę
„spinki do włosów”. Struktura ta konkuruje z aparatem transkrypcyjnym, w wyniku czego konformacja
przestrzenna polimerazy zmienia się na tyle, że kompleks rozpada się. Za sekwencją polindromową obecnych
jest wiele zasad A, dających po transkrypcji U – istniejące pomiędzy nimi wiązania A=U jest słabe i łatwo
dochodzi do rozdzielenia wzorcowego DNA od nowo zsyntetyzowanego mRNA. Inaczej kompleks DNA, RNA
i polimerazy ulega dysocjacji. W terminacji Rho-zależnej niezbędny jest odpowiedni czynnik w postaci
białkowego heksameru Rho (3 dimery), który wiąże się z transkryptem w miejscu rut, zaczyna przesuwać się
wzdłuż transkryptu i gdy spotka się z polimerazą, zmienia jej konformację tak, iż kompleks ulega rozpadowi. W
czasie terminacji Rho-niezależnej kompleks szpilkowy występuje zawsze, natomiast w terminacji Rho-zależnej
zazwyczaj nie, chociaż może pojawić się dodatkowo.

Różnice w transkrypcji u Procariota i Eucariota:

Procariota Eucariota

jeden rodzaj polimerazy RNA, z której
funkcji powstają wszystkie rodzaje mRNA

trzy różne polimerazy: RNA I – syntetyzuje rRNA, RNA II –
właściwa transkryptaza dająca mRNA, RNA III – syntetyzuje
tRNA

budowa promotora – dwa istotne miejsca: -
10 pb (ramka Pribnowa) oraz –35 pb

istotne miejsca: -30 pb (ramka Haggesa) TATA, -80 bp CAAT

powstający produkt nie ulega obróbce
posttranskrypcyjnej

powstały produkt – nhRNA (jądrowy heterogenny RNA) podlega
obróbce, tzw. dojrzewaniu: wycinane są introny i łączone eksony
(u Eucariota występują geny podzielone), a dla zabezpieczenia do
końca 5’ przyłączana jest reszta 7-metyloguanozynowa (ang. cap
– czapeczka), a do 3’ – łańcuch wielu reszt adeninowych – poliA
(ang. tail – ogonek)

RNA zwany jest policistronowym, gdyż
kilka genów ułożonych blisko siebie
znajduje się pod kontrolą jednego promotora

RNA jest monocistronowy, gdyż każdy gen posiada swój własny
promotor

Translacja RNA

Translacja jest procesem syntezy białka na podstawie mRNA. Aby mogła zajść, potrzebne są: mRNA,

tRNA, rybosomy, aminokwasy oraz Mg

. tRNA jest cząsteczką transportującą aminokwasy, tak aby mogły

zostać zbudowane w nowo powstające białko. Cząsteczka tRNA ma kształt liścia koniczyny i posiada 5
wypukłości. Na jednym z końców znajdują się wolne zakończenia cząsteczki: 5’H oraz 3’OH – to zaczyna się od
nukleotydów ACC i jest miejscem wiązania aminokwasu. Następnie obecne jest ramię DHU, nazwane tak od
obecności w nim dihydrouracylu; ramię to zawiera sekwencję rozpoznawalną przez enzym przyłączający
aminokwas do końca 3’ tRNA. Dalej występuje ramię antykodonowe, którego 3 środkowe nukleotydy tworzą
antykodon, łączący się komplementarnie z kodonem na mRNA. Wyróżniamy ponadto ramię zmienne oraz ramię
TψC, zawierające taką sekwencję (ψ oznacza pseudourydynę, tj. uracyl przyłączony do rybozy pozycją atomem
C

zamiast C

). Każdy aminokwas posiada własny tRNA, różniący się nieco od innych; mamy zatem ponad 20

rodzajów tRNA. Przyłączenie aminokwasu do końca 3’ jest reakcją enzymatyczną, zwaną aminoacylacją: grupa
karboksylowa łączy się z ostatnią zasadą końca 3’. Katalizują to aminoacylo-tRNA-syntetazy, a powstały
produkt to aminoacylo-tRNA. Określenia jaki aminokwas kodowany jest przez dany kodon dokonali Kornberg i
Ochoa (nagroda Nobla w 1959 r.). Kodonem określającym miejsce startu translacji jest u człowieka AUG, a u
bakterii dodatkowo GUG i UUG kodujące N-formylometioninę. Zakończenie translacji odbywa się na jednej z
trójek: UAG, UGA, UAA.

Inicjacja translacji polega na powstaniu tzw. kompleksu inicjującego. Do małej podjednostki rybosomu

przyłączają się czynniki bakteryjne IF1, IF2 (związany z GTP) oraz IF3. Zadaniem czynnika 1 i 3 jest
zablokowanie przyłączenia podjednostki dużej, a 2 z GTP odpowiada za przyłączenie tRNA załadowanego
formylometioniną. Następnie przyłącza się mRNA, co ułatwiają IF3 oraz Mg

. Miejsce wiązania rybosomu

znajduje się na eukariotycznym mRNA w sekwencji Shine – Dalgarno: 5’-AGGAGGU-3’ położonej ok. 10
nukleotydów przed kodonem startowym. Do trójki AUG przyłącza się aminoacylo-tRNA

fMet

. Następnie oddziela

się IF3 i zostaje kompleks 30S, do którego swobodnie może przyłączyć się duża podjednostka 50S, dając
kompleks 70S.

W kompleksie translacyjnym można wyróżnić miejsce P (peptydowe), w którym początkowo obecny

jest tRNA z formylometioniną oraz A (akceptorowe), gdzie przyłącza się następny tRNA z odpowiednim
aminokwasem. Podczas elongacji pojawiają się kolejne czynniki bakteryjne: EF-Tu, EF-Ts i EF-G , z czego
pierwszy związany jest z GTP i wiąże aminoacylo-tRNA, a drugi ma za zadanie regeneracje pierwszego. Po
przyłączeniu w miejsce A aminoacylo-tRNA EF-Tu jest związany z GDP, który zostaje wyparty przez EF-Ts,
tak iż do EF-Tu znów może przyłączyć się GTP. Gdy w miejscu A pojawi się nowy aminokwas (zależny od
kodonu na mRNA), peptydylotransferaza przenosi formylometioninę w jego pobliże, po czym
peptydylosyntetaza wytwarza między nimi wiązanie peptydowe. Wolny tRNA przesuwa się do miejsca E i
opuszcza kompleks. Następnie tRNA połączony z oboma aminokwasami zostaje przeniesiony przez translokazę
(EF-G) z pierwotnie zajmowanego miejsca A do zwolnionego przez tRNA miejsca P. Na miejsce A może znów
wejść aminoacylo-tRNA i tak kolejne cykle stopniowo wydłużają powstający polipeptyd.

Terminacja ma miejsce gdy w miejscu A pojawia się jeden z kodonów: UAG, UGA lub UAA. Nie

kodują one żadnych aminokwasów, natomiast powodują przyłączenie się do kompleksu czynników
uwalniających (terminacyjnych): RF1 (przy UAA lub UAG), RF2 (przy UAA lub UGA) oraz RF3
(odpowiedzialny za aktywację poprzednich). Wówczas peptydylotransferaza przenosi łańcuch aminokwasów na
cząsteczkę wody i nowo powstały peptyd zostaje uwolniony. Czynniki uwalniające RF oraz translokaza EF-G
powodują rozpad aparatu translacyjnego na elementy składowe (podjednostki rybosomu, mRNA i tRNA).

Powstały polipeptyd ulega następnie obróbce posttranslacyjnej – odcięty zostaje pierwszy aminokwas,

dodawane są fragmenty sacharydowe, atomy metali itp.

Różnice w translacji u Procariota i Eucariota

cecha Procariota

Eucariota

kodon inicjujący

AUG, GUG, UUG kodujące
N-formylometioninę

AUG kodujący metioninę (brak enzymu transformylazy)

czynniki
inicjujące

IF1, IF2 (+GTP), IF3

ok. 8-9 czynników transkrypcyjnych eIF

połączonych z

GTP i ATP

czynniki elongacji EF-Tu, EF-Ts, EF-G

eEF1α, eEF1βγ, eEF2

skład rybosomu

30S + 50S = 70S

40S + 60S = 80S; obecność polisomów

lokalizacja
komórkowa

transkrypcja i translacja nie
są rozdzielone w czasie i
przestrzeni

transkrypcja zachodzi w jądrze, po czym mRNA
przenoszony jest do cytoplazmy, gdzie służy jako matryca
translacji

Wyjątki od uniwersalności kodu genetycznego – kod w mitochondriach różni się od kodu działającego podczas
translacji na rybosomach cytoplazmatycznych

mitochondria

kodon kod

uniwersalny ssaków drożdży

Neurospora sp. i Aspergillus sp.

AGA, AGG

Arg

STOP

Arg

AUA, AUU

Ile

Met

Ile

UGA STOP Trp

Trp

Regulacja ekspresji genów

Istnieje kilka mechanizmów regulacji ekspresji genów, jak np. zmiana częstości transkrypcji czy okresu

półtrwania mRNA. Operony są to jednostki transkrypcyjne złożone z kilku genów kodujących białka powiązane
ze sobą funkcjonalnie i kontrolowane przez geny kodujące białka represorowe. Wyróżniamy operony
indukowane i represorowe: te pierwsze związane są ze szlakami katabolicznymi i kontrolowane są przez
substrat, podczas gdy drugie – ze szlakami anabolicznymi i polegają kontroli produktu.

Przykładem operonu indukowanego jest operon laktozowy o składzie: promotor regulatora – regulator

lac – odstęp (gen regulator nie wchodzi w skład operonu) – promotor lac – operator lac – lac Z – lac Y – lac A.
Regulator lac koduje tetrameryczne białko zwane represorem, które wykazuje powinowactwo do operatora lac i
łączy się z nim; produkowane jest w komórce stale i w formie aktywnej (od razu gotowe do przyłączenia).
Promotor lac jest miejscem przyłączenia polimerazy RNA, gdzie rozpoczyna się transkrypcja. Operator lac to
miejsce przyłączenia białka represorowego kodowanego przez gen regulatorowy. Lac Z, lac Y oraz lac A zwane
są genami struktury i kodują enzymy potrzebne komórce do degradacji laktozy: lac Z koduje β-galaktozydazę
rozkładającą laktozę do glukozy i galaktozy, lac Y – permeazę laktozową przyspieszającą transport laktozy do
wnętrz komórki, zaś lac A – transacetylazę galaktozydową przekształcającą galaktozę w glukozę.

Produkcja represora oraz brak laktozy w podłożu powodują blokadę operatora przez aktywną postać

represora. Jednoczenie 2-3x zwiększa się powinowactwo polimerazy RNA do promotora, która wobec tego
przyłącza się łatwo, lecz nie może przejść na geny struktury z powodu blokady operatora. Gdy w otoczeniu
pojawi się laktoza (induktor, derepresor), wówczas enzymy transglikozylazy przekształcają niewielką jej ilość w
izomer – allolaktozę. Ta ostatnia wykazuje powinowactwo do represora, który pod tym wpływem odłącza się od
operatora i umożliwia transkrypcję genów struktury. Powstałe 3 enzymy pozwalają bakterii na odżywianie się
laktozą z podłoża.

Istnieje ponadto dodatkowy mechanizm, przewidziany na sytuację, gdy w podłoży znajduje się

jednocześnie glukoza (główne źródło energii) oraz laktoza (źródło alternatywne). Jest on nazywany glukozową
represją kataboliczną, a ma na celu zmuszenie komórki do odżywiania się przede wszystkim glukozą, a dopiero
gdy tej zabraknie – syntezę enzymów degradujących laktozę. Miejsce wiązania białka CAP położone jest przed
promotorem; w wyniku przyłączenia się CAP ma ono zdolność zwiększania aktywności polimerazy. Drugim
składnikiem jest cykliczny AMP (cAMP), który po przyłączeniu się do CAP skłania je do wiązania się z
wymienionym miejscem. Powstanie cAMP warunkowane jest przez enzym cyklazę adenylanową, na aktywność
którego ma wpływ sama glukoza. Gdy w podłożu występuje obfitość glukozy, rezerwy metaboliczne nie są
wykorzystywane, w wyniku czego poziom cAMP jest niski, polimeraza nie jest mobilizowana i komórka żywi
się głównie glukozą. Gdy natomiast nadchodzi głód glukozowy, wykorzystane zostają rezerwy ATP,
przekształcane w ADP, z którego cyklaza tworzy cAMP – łączy się ono z CAP, a powstały kompleks przyłącza
się przed promotorem, zachodząc nań częściowo i prowokując do syntezy enzymów szlaku laktozy.]

Przykładem operonu represowanego jest operon tryptofanowy o składzie: promotor regulatora –

regulator trp – odstęp – promotor trp – operator trp – sekwencja liderowa – E – D – C – B – A. Produktem
ekspresji regulatora trp jest białko represorowe występujące w formie nieaktywnej (aporepresor). Geny struktury
(A – E) kodują z kolei enzymy pozwalające komórce na syntezę tryptofanu, który jednocześnie wykazuje
powinowactwo do aporepresora, czyli jest korepresorem. Białko regulatorowe aktywowane przez tryptofan
przyłącza się do operatora trp, hamując transkrypcję genów struktury.

Jeżeli tryptofan jest obecny w komórce, wówczas operator jest zablokowany i geny nie ulegają

ekspresji. Jeżeli natomiast tryptofanu zaczyna brakować, wówczas białko regulatorowe nie posiada aktywatora,
więc nie blokuje operatora, polimeraza odczytuje geny syntezy tryptofanu i aminokwas ten jest syntetyzowany
przez komórkę.

Dodatkowo obecny jest mechanizm kontrolny zwany atenuacją, który wrażliwy jest na

wewnątrzkomórkowe stężenie tryptofanu i również reguluje szybkość transkrypcji. W wyniku ekspresji
sekwencji liderowej syntetyzowane jest 4-częściowe mRNA; pierwsza część produktu zawiera 14 kodonów, w
tym dwa tryptofanowe; odcinek 3 lidera jest komplementarny zarówno do części 2 jak i 4. Istotne jest ponadto,
iż z powodu braku rozdzielnia czasowo-przestrzennego transkrypcji i translacji, po świeżo zsyntetyzowanym
mRNA od razu przebiegają rybosomy. Jeżeli tryptofanu nie brakuje, rybosomy natrafiając na kodony
tryptofanowe szybko przez nie przechodzą, tak iż z odcinków 3 i 4 tworzy się mała pętla o konformacji szpilki,
która zmienia strukturę przestrzenną polimerazy RNA na tyle, iż odłącza się ona i transkrypcja zostaje
przerwana (pętla mała jest terminująca – atenuator). Jeżeli natomiast tryptofanu brakuje, rybosomy zatrzymują

się na kodujących je kodonach, a z odcinków 2 i 3 powstaje duża pętla (antyterminator) – z powodu dużej
odległości nie wpływa ona na zmianę konformacji polimerazy i transkrypcja przebiega niezakłócona.

GENETYKA CZŁOWIEKA

Mutacja jest to trwała (nieodwracalna), nagła (spontaniczna bądź wyindukowana), skokowa (bez etapów
przejściowych) zmiana w informacji genetycznej. Istnieje kilka kryteriów, według których dzielimy mutacje.
a) ze względu na zakres dzielimy mutacje na genowe (punktowe, dotyczące obszaru maksymalnie jednego

genu), chromosomowe (chromosomowe strukturalne – obszar zmian zamyka się w obrębie jednego
chromosomu) oraz genomowe (chromosomowe liczbowe, polegające na zmianie liczby chromosomów)

b) ze względu na skutki – na pozytywne (występują rzadko), neutralne, subletalne oraz letalne
c) ze względu na obszar – somatyczne (nie dziedziczące się, zmiana dotyczy komórek wegetatywnych) oraz

generatywne (dziedziczące się, mutacja dotyczy gamet)

d) ze względu na przyczynę na:

• spontaniczne (samorzutne) – w ten sposób powstają zwykle mutacje o najmniejszej liczbie zmian, częstość

ich zachodzenia jest bardzo mała i waha się w granicach 10-6 – 10-9; mogą one powstwać na skutek
przypadkowego oddziaływanie trudno uchwytnych czynników zewnątrz- i wewnątrzkomórkowych na
konformację przestrzenną aparatu replikacyjnego albo jako inherentna własność procesu replikacji, tj.
wynikająca z samego poziomu złożoności procesu replikacji,

• indukowane – powstające w efekcie działania czynnika fizycznego, chemicznego lub biologicznego na

materiał genetyczny

Mutacje genowe (punktowe) polegają na zmianie sekwencji nukleotydów w obrębie genu; mogą mieć charakter:
a) substytucji, czyli zamiany jednej zasady w drugą; substytucje dzielimy na:
• tranzycje, gdy dochodzi do zamiany puryny na purynę bądź pirymidyny na pirymidynę,

•  transwersje, gdy dochodzi do zamiany puryny na pirymidynę lub odwrotnie,
b)  delecji – wypadnięcia pewnej liczby nukleotydów z genu,
c)  insercji – wstawienia dodatkowych nukleotydów do genu.
Mutacje genowe, choć zakresowa mało rozległe, mogą mieć różnego rodzaju skutki przez zmianę sekwencji
aminokwasów w kodowanym białku.
a)  Mutacja neutralna (niema, milcząca) ma miejsce gdy w wyniku substytucji powstała trójka koduje ten sam

aminokwas co trójka wyjściowa. Zwykle ma to miejsce przy substytucji ostatniej (trzeciej) zasady w
kodonie.

b) Mutacja zmiany sensu polega na tym, że wskutek substytucji kodowany jest inny aminokwas niż pierwotnie.

Jeżeli produktem jest ważna dla ustroju białko, to wówczas jego defekt może być letalny.

c) Mutacja nonsensowna to efekt substytucja zasady w ten sposób, że powstała trójka daje sygnał zakończenia

translacji. W efekcie powstaje skrócone białko, posiadające wyłącznie aminokwasy kodowane przez trójki
leżące przed miejscem mutacji.

d) Zmiana ramki odczytu (ang. frameshift) to efekt delecji lub insercji. W wyniku pozbawienia genu pewnej

liczby zasad następne są błędnie odczytywane, gdyż zmienia się numeracja trójek – w efekcie powstaje
zupełnie inny produkt. W wyjątkowych przypadkach zmiany o 3 nukleotydy lub wielokrotność tej liczby
otrzymujemy białko o zwiększonej bądź zmniejszonej liczbie aminokwasów.

Aberracje chromosomowe strukturalne polegają na poprzecznym pękaniu chromosomów i przemieszczaniu się
ich odcinków. Wyróżniamy kilka ich rodzajów:
a) inwersja powstaje na skutek dwóch pęknięć jednego chromosomu i odwróceniu o 180

odcinka

ograniczonego przez te pęknięcia; inwersja może być:

perycentryczna, gdy obejmuje odcinek zawierający centromer,

paracentryczna, gdy obrócony odcinek nie zawiera w sobie centromeru,

b) translokacja to przemieszczenia się fragmentu chromosomu w inne miejsce tego samego lub innego

chromosomu, a także połączenie dwóch chromosomów (tzw. translokacja robertsonowska); możemy
wyróżnić tu kilka kryteriów podziałowych:

• translokacja intrachromosomalna (wewnętrzna) zachodzi między chromosomami homologicznymi

siostrzanymi, podczas gdy interchromosolmalna (zewnętrzna) ma miejsce między chromosomami
niehomologicznymi,

• translokacja może mieć charakter transpozycji (przeniesienie odcinka z jednego chromosomu do drugiego,

wymiana jednostronna), translokacji wzajemnej (wymiennej, dwustronna wymiana, wzajemna wymiana
odcinków między chromosomami) bądź translokacji niewzajemnej (przeniesienie fragmentu chromosomu w
inne miejsce we własnym obrębie),

• translokacja robertsonowska polega na łączeniu się całych lub prawie całych długich ramion różnych

chromosomów (połączenie centryczne); miejscem połączenia jest region centromeru, a ramiona krótsze
zostają utracone; w kariotypie stwierdza się wówczas o jeden chromosom mniej; możemy mówić o
translokacji robertsonowskiej zrównoważonej i niezrównoważonej,

c) duplikacja polega na podwojeniu określonego odcinka danego chromosomu, najczęściej jest wynikiem

translokacji fragmentu lub całego chromosomu homologicznego,

d) delecja polega na utracie odcinka chromosomu; jeżeli dochodzi do odcięcia końcowego odcinka, wówczas

mówimy o deficjencji; w wyniku tej ostatniej może powstać chromosom kolisty – gdy pozbawione końców
części połączą się ze sobą, tworząc pierścień,

e) złe rozejście centromerów może przyczynić się do powstania izochromosomów, kiedy łączą się tylko

ramiona długie bądź krótkie (każe z nich między sobą).

Aberracje chromosomowe liczbowe (mutacje genomowe) można podzielić na dwa rodzaje:
a) aneuploidalność to efekt nie rozchodzenia się (nondysjunkcji) chromosomów podczas podziału

komórkowego mitotycznego bądź mejotycznego; polega na zmniejszeniu lub zwiększeniu genomu o
pojedyncze chromosomy; teoretycznie dzielimy je na kilka typów:

nullisomia (2n-2) (wybitnie letalna)

monosomia (2n-1)

trisomia (2n+1)

tetrasomia (2n+2) (wybitnie letalna)

b) euploidalność (poliploidalność) jest zjawiskiem zwielokrotnienia całego genomu – mówimy o

triploidalności, tetrapolidalności itd.; u człowieka mutacja ta nie występuje, tzn. cechuje się bezwzględną
letalnością; wyróżniamy tu dwie kategorie:

autoploidalność jest zwielokrotnieniem tego samego genomu, czyli tego samego zestawu chromosomów;
zwielokrotnione chromosomy są homologiczne i mogą dzielić się mejotycznie; może być to efekt podziału
bezpośredniego (amitotycznego) komórki,

alloploidalność (amfiploidalność) występuje, gdy garnitur chromosomowy danego organizmu pochodzi od
dwóch różnych gatunkowo osobników.

Poliploidalność występuje często u roślin (czasami indukowana jest sztucznie w celu zwiększenia plonów), a
rzadko u zwierząt (chociaż mamy np. poliploidalny makronukleus u pantofelka – pierwotniaka z grupy orzęsek).

Genomem nazywamy całość kwasu nukleinowego, który zawiera informację genetyczną organizmu. U prostych
wirusów genom stanowi pojedyncza nić kwasu nukleinowego, podczas gdy w komórkach eukariotycznych
genom to kilka cząsteczek DNA. U człowieka taki zestaw zawiera n=23 chromosomy.
Suma wszystkich chromosomów w komórce (u człowieka 2n=46) stanowi kariotyp. Chromosomy ludzkiego
kariotypu sklasyfikowano przyjmując za kryteria podziału ich wielkość, położenie centromeru oraz
rozmieszczenie prążków (G, Q, R). Na tej podstawie wyodrębniono poszczególne pary homologicznych
chromosomów somatycznych (autosomów) oznaczone numerami 1-22. Chromosomy płci (heterochromosomy)
wyodrębniono jako osobną parę i oznaczono symbolami X i Y. Autosomy podzielono na 7 grup od A do G.
Chromosom X jest najbardziej podobny do chromosomów 6. pary, więc zaliczono go do grupy C, a chromosom
Y przyporządkowano do grupy G.
a) Do grupy A zaliczono pary od 1 do 3. Chromosomy 1 i 3 to duże chromosomy metacentryczne. Chromosom

2 jest submetacentryczny.

b) Do grupy B zaliczono parę 4 i 5, są to duże chromosomy submetacentryczne.
c) Do grupy C należą chromosomy pary 6-12 oraz chromosom X. Wszystkie chromosomy w tej grupie są

submetacentryczne, średniej wielkości i odróżnienie poszczególnych par oraz chromosomu X w barwieniu
rutynowym nie jest możliwe.

d) Do grupy D należą pary 13-15, są to duże chromosomy akrocentryczne, mogą posiadać nitki satelitarne i

satelity.

e) Do grupy E zalicza się chromosomy pary 16-18, para 16 to chromosomy małe, prawie metacentryczne,

natomiast para 17-18 to małe chromosomy submetacentryczne.

f) Grupa F obejmuje parę 19-20 i są to najmniejsze chromosomy metacentryczne.
g) Grupa G obejmuje parę 21-22 oraz chromosom Y. Chromosomy pary 21-22 są to małe chromosomy

akrocentryczne, mogą posiadać nitki satelitarne i satelity. Chromosomy pary 21 są mniejsze od pary 22.
Chromosom Y nigdy nie posiada satelitów. W barwieniu rutynowym można go odróżnić od chromosomów
pary 21 i 22 po charakterystycznym równoległym ułożeniu ramion długich.

A 1-3

E 16-18

B 4-5

F 19-20

C 6-12,

X G 21-22,

D 13-15

I Aneuploidie to zespoły chorobowe wynikające z nieprawidłowej ilości chromosomów (zmienionej o
poszczególne jednostki). Może to być wynikiem nondysjunkcji chromosomów w anafazie na etapie tworzenia
gamet bądź później – powstają wówczas liczne mozaiki. Czynnikami zwiększającymi prawdopodobieństwo
wystąpienia aneuploidii są: wiek matki, niedoczynność tarczycy, napromieniowanie, infekcje wirusowe oraz
skłonności rodzinne.
1. Aberracje chromosomowe liczbowe autosomalne
a) Zespół Downa to trisomia 21 pary chromosomów: 47XX,+21, 47XY,+21. Do schorzenia w 99% dochodzi

wskutek złego rozdziału par chromatyd w procesie mejozy podczas tworzenia gamet (przed utworzeniem
zygoty). Pozostałe 1% to nondysjunkcja w trakcie podziału zygoty utworzonej z prawidłowych gamet. W
przypadku tym objawy choroby ulegają złagodzeniu, gdyż organizm jest mozaiką genotypową
46XX/47XX,+21, 46XY/47XY,+21. Statystyki pokazują silny wzrost prawdopodobieństwa wystąpienia
zespołu Downa wraz z wiekiem matki: 20 lat – 3 / 10 tys., 40 lat – 400 / 10 tys. 60% przypadków to
samoistne poronienia, w 20% rodzi się martwy płód, a 20% to urodzenie żywego dziecka z zespołem
Downa. Lista cech klinicznych jest bardzo długa, zaliczamy do niej m. in.: zmarszczkę nakątną
(epicanthus), szpary powiekowe szerokie i wygięte ku górze, ogólnie mongoidalne rysy twarzy, plamki
Brunshfielda na tęczówce wywołane brakiem barwnika, płaska i szeroka twarz, zapadnięty grzbiet nosa, u
noworodków nadmiar skóry na karku (tzw. szyja płetwiasta, szyja Sfinksa), obniżone napięcie mięśniowe,
poprzeczna bruzda zgięciowa dłoni (tzw. małpia bruzda, w 50% przypadków) klinodaktylia (krótkie i
powyginane palce, w 50% przypadków), upośledzenie inteligencji (zmniejszające się w charakterze
mozaikowym), wrodzone wady serca, zaćma, padaczka, zahamowane lub opóźnione dojrzewanie płciowe
(chłopcy bezpłodni, dziewczynki w 50%), wcześniej niż u innych osób (około 40 roku życia) występuje
otępienie starcze, połączone z zespołem Alzheimera.

b) Zespół Edwardsa to efekt trisomii 18 pary: 47XX,+18, 47XY,+18. Choroba występuje z częstością 1-3 tys.

– 1-5 tys. urodzeń. Wykazuje związek z wiekiem matki. Donoszenie ciąży ma miejsce zaledwie w 5%.
Wśród cech klinicznych wyróżniamy: bardzo niską masę urodzeniową, dysmorfię zwłaszcza w okolicach
głowy, mała brodę, wypukłą potylicę, zniekształcenia małżowin usznych, zachodzenia palców na siebie,
cepowate stopy. Około 30% dzieci umiera przed ukończeniem pierwszego miesiąca życia, tylko 10%
przeżywa pierwszy rok.

c) Zespół Patau to trisomia pary 13: 47XX,+13, 47XY,+13. Częstość występowania waha się w granicach 1:5

tys. – 1:10 tys. i zasadniczo rośnie z wiekiem matki. Wśród cech klinicznych wyróżniamy: hipoteloryzm
(zbyt mała odległość między źrenicami), silne zniekształcenia głowy, nieregularny nos, częsty rozszczep
podniebienia, nadmiar skóry na karku (płetwiasta szyja), ścisk palców, bruzda na dłoni, obecność wody w
narządach wewnętrznych, polidaktylia (zbyt duża ilość palców), wnętrostwo (nie zstapienie jąder do
moszny), głuchota, wady narządów wewnętrznych – nerek, serca i mózgu. Osoby dotknięte zespołem Patau
zazwyczaj szybko umierają.

d) Trisomia 8 pary chromosomów nie ma żadnej nazwy klinicznej: 47XX,+8, 47XY,+8. Osoby takie cechuje:

zahamowanie wzrostu, zaburzenia w budowie czaszki, w tym wysokie czoło oraz częste skrzywienia w
obrębie kręgosłupa.

2. Aberracja chromosomowe liczbowe heterochromosomalne
a) Zespół Turnera polega na utracie chromosomu Y w kariotypie: 45X. Występuje on z częstością 1:5 tys.

kobiet, przy czym aż 99% przypadków to poronienia. Genetycznie spowodowane jest to połączeniem się
komórki jajowej z plemnikiem nie zawierającym chromosomu płci. Wśród objawów wyróżniamy: szyję
Sfinksa obecną przez całe życie, obrzęki limfatyczne – zwłaszcza u noworodków, zaburzenia kobiecych
kształtów ciała, szeroką klatkę piersiową, wyrównanie krzywizn kręgosłupa, w 20% występują poważna
wady narządów wewnętrznych, głównie nerek i serca. Kobiety dotknięte zespołem Turnera są bezpłodne,
gdyż w 15 tygodniu życia płodowego następuje degeneracja jajników. Obecnie do leczenia stosuje się
terapię hormonalną, pozwalającą na zniwelowanie niekorzystnych cech fenotypowych.

b) Zespół Klinefeltera to obecność u mężczyzny dodatkowego chromosomu X: 47XXY. Mężczyzna taki

posiada ciałka Barra. W obrazie klinicznym obserwujemy niedorozwój męskich cech płciowych, w 40%
ginekomastię – przerost piersi, zaburzenie proporcji ciała, słaby zarost twarzy, zmieniony rozkład tkanki
tłuszczowej, bardzo wysoki wzrost, lekkie obniżenie inteligencji, bezpłodność. W 60% przyczyną jest
odziedziczenie dodatkowego chromosomu od matki. Do zespołu Klinefeltera zaliczamy również jeszcze
bardziej zmienione genotypy jak: 48XXXY czy 49 XXXXY. U osób takich objawy chorobowe ulegają
naturalnemu nasileniu, co objawia się jeszcze bardziej kobiecym typem ciała.

c) Zespół mężczyzny 47XYY występuje z częstością 1:1000 urodzeń i zależy wyraźnie od wieku rodziców,

zwiększając się dodatkowo przy występowaniu u nich niedorozwoju umysłowego. Mężczyźni tacy rosną
bardzo szybko, cechują się nieznacznym obniżeniem inteligencji (o 10-15

), są normalnie płodnymi

osobnikami, występują u nich zaburzenia psychiczne objawiające się trudnościami w pohamowaniu

negatywnych emocji. Z tego powodu istniała koncepcja, jakoby osoby z takim kariotypem mogły mieć
skłonności przestępcze, co jednak obalono.

d) U kobiety z dodatkowym chromosomem X: 47XXX obserwujemy zaburzenia miesiączkowania,

wcześniejsze wystąpienie menopauzy oraz lekkie obniżenie inteligencji (o 10-15

e) Dosyć osobliwym przypadkiem jest występowanie mężczyzn z kariotypem pozornie zdrowej kobiety:

46XX. Dochodzi u nich do translokacji zawartości chromosomu Y na X. Są oni bezpłodni.

II Aberracje chromosomowe strukturalne
a) Zespół Wolfa-Hirschhorna jest wynikiem delecji terminalnej fragmentu ramienia krótkiego chromosomu

pary 4: 46XX,del(4)(p16.3), 46XY,del(4)(p16.3). Schorzenie występuje z częstością 1:50 tys. Osoby nie
dotknięte cechuje w 100% upośledzenie umysłowe, małogłowie, zaburzenia wzrosty, hiperteloryzm
(szeroko rozstawione gałki oczne), niedorozwój żuchwy, zmieniony kształt małżowin usznych, zaburzenia
w rozwoju narządów płciowych.

b) Zespół cri-du-chat (dosł. zespół kociego krzyku) jest wynikiem utraty fragmentu chromosomu 5:

46XX,del(5)(p15), 46XY,del(5)(p15). Należy do rzadkich schorzeń, gdyż występuje z częstością 1:50 tys. –
1:100 tys. Deformacje w budowie krtani powodują iż płacz noworodka przypomina miauczenie kota. Do
obrazu klinicznego należy: małogłowie, okrągła twarz (jak księżyc w pełni), hipoteloryzm, zez zbieżny,
małe i nisko osadzone małżowiny uszne, syndaktylia (palcozrosty), zaburzenia mózgu w ośrodku 44 Brocka
– odpowiedzialnym za mowę, opóźniony rozwój psychoruchowy i wady serca.

c) Wypadnięcie fragmentu z chromosomu pary 13 między prążkiem 14. i 22. nie posiada nazwy jednostki

chorobowej: 46XX,del(13)(p14,p22), 46XY,del(13)(p14,p22). Osoby z taka mutacja cechują się:
mikrocefalią, zniekształceniami twarzoczaszki, trójkątną głową, zaburzeniami rozwoju komór,
hipoteloryzmem, wąskimi szparami powiek oraz wadami elementów oczu, np. tęczówek.

d) Zespół Pradera-Willego cechuje kariotyp: 46XX,del(15)(q11,q13), 46XY,del(15)(q11,q13). W 20%

dochodzą do tego jeszcze inne mutacje. W życiu płodowym występują słabe ruchy, hipotonia mięśniowa,
brak odruchu ssania, poród odbywa się bez postępu ze strony dziecka. Występuje opóźnienie rozwoju
psychoruchowego, a w wieku 2-3 lat nagłe zwiększenie łaknienia, nadwaga przekształca się w otyłość, co
pociąga za sobą dalsze choroby – cukrzycę, płaskostopie czy nadciśnienie tętnicze. Występuje dystrofia
twarzy, zmniejszenie szerokości czoła, skośna szpary powiek, tzw. rybie usta (małe i trójkątne), wąska
górna warga, małe dłonie i stopy. Około 3-5 roku życia maja miejsce zaburzenia zachowania i osobowości
dziecka objawiające się agresją i kapryśnością. Osoby z zespołem Pradera-Willego są bezpłodne.

e) Delecja krótkich i długich ramion chromosomu 18 pary: 46XX,del(18)(p,q), 46XY,del(18)(p,q) powoduje

zahamowanie rozwoju, występowanie zmarszczki nakątnej, opadanie kącików ust i obwisła wargę dolną
(tzw. karpie usta).

f) Mutacja 46XX,+10q wywołuje zwężenie twarzy, upośledzenie umysłowe oraz wady w budowie serca.
g) Zespół Filadelfia polega na translokacji fragmentu chromosomu 9 na 22: 46XX,trans(9q34→22q11),

46XY,trans(9q34→22q11). Chromosom Filadelfia odpowiedzialny jest za powstawanie przewlekłej
białaczki szpikowej. Onkogen z chromosomu 9 zostaje przeniesiony do 22 pary – w wyniku takiego
przegrupowania dochodzi do powstania białka CML o zmienionej konformacji, które wydaje się być
odpowiedzialne za powstawanie tego typu nowotworu.

III Mutacje genowe
1. Autosomalne dominujące
Ogólne informacje:

• dziedziczą się zgodnie z prawami Mendla:
-

ze związku heterozygoty z osoba zdrową 50% potomstwa jest obarczone chorobą, a 50% to osobnicy
zdrowi, nie posiadający zmutowanego genu warunkującego wystąpienie danej choroby,

jeżeli obaj rodzice są heterozygotyczni, to 25% potomstwa będzie homozygotami dominującymi (często
letalnymi), 50% – chorymi heterozygotami, a 25% - zdrowymi homozygotami recesywnymi,

• większość spowodowana jest mutacjami genów strukturalnych, tj. kodujących białka strukturalne (np.

kolagen) bądź pełniących w organizmie funkcje specjalne (np. hemoglobina), choć możliwe są także
mutacje genów regulujących,

• cecha jest przekazywana przeważnie z pokolenia na pokolenie bez przeskoku (występuje w każdym

pokoleniu),

• geny dominujące wykazują czasem niepełną penetrację, stąd zjawisko wyciszenia typowych objawów

chorobowych, aż do ich zupełnego braku; w wyniku tego zjawiska może dojść do dziedziczenia z
przeskokiem pokoleniowym – chorują np. dziadkowie i wnuki, podczas gdy rodzice są zdrowi,

• niektóre choroby monogenowe ujawniają się w późnym wieku,

• choroba występuje z taka samą częstością u obu płci.

a) Achondroplazja (chondrodystrofia, karłowatość chondrodystroficzna). Choroba występuje z częstością

1:15 tys. – 1:17 tys. urodzeń, która rośnie wraz z wiekiem ojca. Jest to najbardziej rozpowszechniona
przyczyna występowania krótkich kończyn. Dotyczy w równym stopniu obu płci i wszystkich ras. W 75-
80% jest wynikiem powstania nowej mutacji w populacji (rodzice dzieci z tym defektem są normalni
genotypowo i fenotypowo), a w 20-25% jest wynikiem dziedziczenia genu już istniejącego w populacji
(jedno z rodziców jest obarczona karłowatością). Odpowiedzialny za występowanie choroby gen (4p16.3)
koduje receptor czynnika wzrostu fibroblastów (fibroblast growth factor receptor 3 – FGFR3). W
nukleotydzie 1138 tego genu może wystąpić tranzycja G→A lub transwersja G→C, w wyniku czego
następuje zmiana glicyny (G) na argininę (R) w 380 pozycji w łańcuchu białka (G380R). Cecha występuje z
pełną penetracją i małą znamiennością ekspresji. Mutacje stwierdza się częściej u dzieci z ostatnich niż
pierwszych porodów. Homozygotyczność dominująca powoduje tak duże zniekształcenie, że dzieci
umierają we wczesnym okresie życia (do 1 roku). W wyniku mutacji chrząstki wzrostowe kości kończyn
tracą częściowo lub całkowicie zdolność wzrostu na długość; typowe jest większe skrócenie bliższych
części kończyn, tj, ud i ramion. Tułów jest normalnej wielkości, więc występuje zaburzenie proporcji ciała.
Średni wzrost dorosłego mężczyzny wynosi 131-2 cm, a kobiety 123-4 cm. Chory ma nieproporcjonalnie
dużą głowę, wystające czoło, zapadniętą nasadę nosa, małe ręce i stopy (mikromelia). Mogą występować
również zaburzenia osi kończyn (szpotawość kolan), przykurcze w stawach, mała lordoza lędźwiowa
kręgosłupa oraz objawy neurologiczne związane z patologią kanału kręgowego i otworu potylicznego
wielkiego. Rozwój umysłowy jest z reguły prawidłowy. Leczenie odbywa się na drodze terapii hormonalnej
hormonem wzrostu (GH) oraz głównie chirurgicznie metodą Ilizarowa.

b) Zespół Marfana (arachnodaktylia, pająkowatość palców). Chorobę te opisał po raz pierwszy paryski pediatra

A. B. Marfan w 1896 r. Częstość występowania choroby waha się między 1:5 tys. a 1:70 tys. U dotkniętych
dochodzi do mutacji genu FBN1 (15q21.1) kodującego fibrylinę. Gen powodujący za powstawanie zespołu
cechuje się wysokim stopniem penetracji i zmienną ekspresją. 15-30% przypadków to nowe mutacje, reszta
jest dziedziczona. Czynnikiem sprzyjającym jest zaawansowany wiek ojca. W wyniku mutacji produkowana
jest wadliwa fibrylina – białko tkanki łącznej obecne we wszystkich narządach, w kościach i więzadłach.
Dochodzi do uszkodzenia włókien sprężystych oraz zaburzeń w tworzeniu kolagenu i substancji
podstawowej tkanki łącznej. Więzadła są luźne i rozciągnięte. Ich duża wiotkość grozi osłabieniem
kręgosłupa i całego układu kostnego. Chorzy miewają nienaturalnie długie i cienkie kości, wąską i długą
czaszkę, wysoko wysklepione („gotyckie”) podniebienie, długie i wąskie łuki zębowe powodujące ściskanie
zębów i wady zgryzu. Klatka piersiowa ma kształt lejkowaty lub kurzy, plecy są wąskie, kręgosłup
częściowo skrzywiony. Kończyny górne i dolne są również nadmiernie wydłużone, może pojawić się
koślawość kolan, płaskostopie, pająkowate (długie i cienki) palce. Często obecne są wrodzone wady serca,
objawiające się niedomykaniem zastawek półksiężycowatych aorty lub pnia płucnego, zespołem wypadania
zastawki dwudzielnej (mitralnej) do lewego przedsionka, komorowymi zaburzeniami rytmu pracy serca oraz
uszkodzeniami błony środkowej aorty, prowadzącymi do tętniaka. Występują zaburzenia widzenia
spowodowane zwichnięciem lub powichnięciem soczewek (również ich wrodzonym brakiem, ubytkiem lub
kulistością), zaćma wrodzona, zaburzenia źrenic, wrodzony brak / ubytki / różnobarwność tęczówek,
niebieskie twardówki, brak rzęs daltonizm, oczopląs, zez, jaskra, krótko- lub dalekowzroczność. Poza tym
można zaobserwować brak podściółki tłuszczowej, obniżone napięcie mięśniowe, nadmiernie elastyczną
skórę, wrodzone wady płuc i nerek.

c) Polidaktylia (wielopalczastość) – przyczyną są zaburzenia chromosomowe liczbowe (np. trisomia pary 13

lub 18), zaburzenia monogenowe autosomalne dominujące lub nieznane czynniki etiologiczne. Jest to
najczęściej występująca wada kończyn górnych (125 tys.). Często występuje z innymi wadami, np.
syndaktylią (palcozrostem). Najczęściej stwierdza się dodatkowy palec I lub V. Dodatkowe palce mogą
występować po stronie kciuka lub po stronie małego palca. Wada ta występuje 10x częściej u Murzynów niż
u Europejczyków, a u rasy kaukaskiej 1:2 tys. urodzonych ma co najmniej jeden dodatkowy palec.

d) Syndaktylia (palcozrost) jest często spotykaną wadą rozwojową rąk i stóp człowieka. Występuje z

częstością 1:1 tys. Nieprawidłowość ta występuje jako objaw towarzyszący innym genetycznie
uwarunkowanym zespołom chorobowym, np. zespołowi Aperta (akrocefalosyndaktylia). Zrost palców może
dotyczyć kości lub tylko tkanek miękkich. Etiologia jest różnorodna – syndaktylia może być wynikiem
trisomii pary 17 lub 18. Jeżeli rodzice mają prawidłowo wykształcone palce, ryzyko wystąpienia izolowanej
syndaktylii jest niewielkie.

e) Kamptodaktylia (skrzywienie palców) – częstość występowania u Europejczyków wynosi 1:1,5 tys. Defekt

polega na skrzywieniu paliczków obwodowych w stawach międzypaliczkowych. Najczęściej dotyczy palca
V, rzadziej pozostałych. dziedziczy się z niepełną penetracją i różnym stopniem ekspresji.

f) Brachydaktylia (krótkopalczastość) – z względu na rozległość i lokalizację wyodrębniono 8 typów tej wady.

Najczęściej występuje skrócenie końcowych paliczków kciuka i palucha oraz pozostałych paliczków
środkowych wszystkich palców rak i nóg.

g) Pląsawica Huntingtona (choroba Huntingtona, HD). Choroba odnotowana po raz pierwszy przez

dr G. Huntingtona w 1872 r. W 1993 r. wykryto gen mutacji, a mechanizm zachodzący w mózgu poznano w
2002 r. Przyczyną choroby jest zwiększenie ilości powtórzeń trójki nukleotydów CAG w genie HD
(4p16.3). Zdrowi ludzie posiadają ich około 10-29, chorzy – około 40 , a nawet do 90. Produktem ekspresji
jest białko huntingtyna zawierające zbyt długi łańcuch glutamin ustawionych w bezpośrednim sąsiedztwie.
Wówczas taje się ono toksyczne dla neuronów – uszkodzone cząsteczki agregują w formy, których komórki
nerwowe nie są w stanie rozbić, a obecność grudek białkowych upośledza i niszczy komórkę. Cząsteczki
huntingtyny są cięte przez enzymy kapsazy uruchamiane podczas apoptozy (samodestrukcji komórki).
Zmodyfikowane białko może więc uruchamiać w neuronach program samobójczej śmierci. Zmiany
neuropatyczne prowadzą do zaniku małych neuronów w jądrze ogoniastym i skorupie oraz dużych
neuronów gałki bladej. Wiąże się to z zaburzeniami emocji i procesów poznawczych (np. utrata pamięci),
występowaniem niekontrolowanych ruchów kończyn, drgawek, nieprawidłowości napięcia mięśniowego
oraz upośledzenia mimiki. Chory systematycznie traci na wadze, co prowadzi do osłabienia organizmu. W
większości (90%) przypadków objawy pojawiaj się wieku dojrzałym (30-60 lat), choć istnieje także
odmiana młodzieńcza, charakteryzująca się gwałtowniejszym przebiegiem. Pląsawica jest choroba
nieuleczalną, pogłębia się z roku na rok, prowadzą do niepełnosprawności i śmierci po kilkunastu latach od
zdiagnozowania. Występuje z częstością ok. 4-7/100 tys. Gdy jedno z rodziców (obojętnie które) jest chore,
prawdopodobieństwo odziedziczenia wynosi 50%. Nie ma również znaczenia płeć dziecka. Podobnie jak
inne choroby uwarunkowane mutacjami dynamicznymi, tak i HD wykazuje antycypację, tj. występuje w
coraz młodszym wieku i z coraz cięższym przebiegiem w kolejnych pokoleniach. Antycypacja jest mocniej
wyrażona, jeśli zmutowany gen jest przekazywany przez ojca. Amerykańskie pismo „Nature” donosi o
badaniach Harvard Medical School nad rolą czerwieni Kongo w hamowaniu postępu pląsawicy.
Wstrzyknięcie barwika do mózgu myszy opóźniło wystąpienie objawów neurologicznych przez wydłużenie
życia neuronów – spowolnienie powstawanie złogów zmienionej huntingtyny. Nie ma póki co możliwości
analogicznego zastosowania środka u ludzi, gdyż trudno jest wstrzykiwać coś bezpośrednio do mózgu, a
barwnik podawany dożylnie hamowany jest na granicy krew-mózg. Prowadzi się próby modyfikacji
czerwieni, aby przechodziła przez barierę naczyniową. Istnieją nadzieje na zastosowanie jej w leczeniu
innych schorzeń, jak AD czy CJD. Pojawiły się wcześniejsze informacje o hamującym wpływie substancji
zawartej w żółci oraz przeszczepie z komórek mózgu płodu, mogących naprawić zniszczenia związane z
pląsawicą.

h) Choroba Alzheimera (AD, zespół Alzheimera) została po raz pierwszy opisana przez niemieckiego lekarza

Aloisa Alzheimera w 1907 r. Jest ona jednym z otępień wywoływanych przez zwyrodnienie mózgu i
zdecydowanie najpoważniejszym z nich. Częstość jej występowania gwałtownie rośnie w miarę starzenia
się ludności świata, Choruje na nią 10% osób powyżej 65 roku życia, a w wieku 85 lat – 40%. Obecnie
cierpi na nią 4 miliony Amerykanów a w 2025 r. na całym świecie ma być 22 miliony chorych. Prowadzone
badania dowodzą, iż na rozwój AD mają wpływ czynniki dziedziczne. Członkowie niektórych rodzin
zapadają na nią częściej, czasem przekazywana jest z pokolenia na pokolenie połowie potomstwa obu płci,
skąd można wnioskować o dziedziczeniu autosomalnym dominującym. Statystycznie dziedziczenie
odgrywa rolę w 40% przypadków – reszta spowodowana jest mieszanymi czynnikami etiologicznymi, np.
działaniem środowiska czy wpływem prionów. Główną przyczyną są silne zaburzenia przemian
białkowych, przez co neurony OUN zaśmiecane są ich toksycznymi fragmentami. Etiologia taka zbliża AD
do innych chorób zwyrodnieniowych mózgu: otępienia czołowo – skroniowego, choroby Parkinsona i CJD.
Na 21q21.3 (locus AD1) znajduje się gen kodujący β-APP (β-amyloid precursor protein). W wyniku jego
ekspresji powstaje białko β-APP złożone z 695-770 aminokwasów, produkowane przez wiele komórek.
Najprawdopodobniej spełnia ono funkcje regulatorowe ze względu na obecność obszaru regulującego
działanie proteaz. Tkwi ono w błonie komórkowej swoją sekwencją 597-636, tak że jego końce znajdują się
po obu stronach błony. Peptyd wycinany jest z białka błonowego na dwa sposoby: przez działanie dwóch
domniemanych enzymów α- i γ-sekretazy, w wyniku czego powstaje nieszkodliwy fragment p3 bądź przez
działanie β-sekretazy rozcinającej białko na β-APP-C99 i inny fragment, rozcinany przez β-sekretazę na
peptyd i β-amyloid. Większość łańcuchów β-amyloidu liczy 40 aminokwasów, zaś w mnie niż 10%
przypadków pojawiają się dwa dodatkowe. Druga forma jest toksyczna i odkłada się w postaci blaszek
amyloidowych w neuronach. Wówczas następuje zaburzenie mechanizmu regulacji poziomu wapnia oraz
uszkodzenia mitochondriów, co powoduje powstanie wolnych rodników tlenowych uszkadzających
cząsteczki białek i kwasów nukleinowych. Może to powodować uwolnienie składników komórkowych na
zewnątrz, co wywołuje proces zapalny. Ma miejsce ubytek tkanki nerwowej – głównie w hipokampie,
(odpowiedzialnym z pamięć), korze (rozumienie, pamięć, mowa, ważne procesy myślowe), jądrach
migdałowatych i innych ośrodkach mózgu. Wiele degenerujących nerwów składa się z neuronów
cholinergicznych, dlatego próbuje się temu zapobiec stosowaniem taksyny i donepezilu, które blokują
acetylocholinesterazy. W niektórych rodzinach dotkniętych AD gen β-APP może być uszkodzony w ten
sposób, że powstające białka β-APP ma w pozycji 642 izoleucynę zamiast waliny. Wiadomo że osoby

cierpiące na zespół Downa (ze zwiększoną ilością chromosomów pary 21) wykazują objawy AD
przedwcześnie, około 40 roku życia – z tego powodu można wnioskować, że to gen β-APP jest miejscem
mutacji odpowiedzialnej za niektóre przypadki AD. Mutacje odbywają się dokładnie w miejscach cięć
sekretaz, co wywołuje zwiększenie produkcji peptydu, z którego pochodzi β-amyloid lub nasilenie produkcji
jego dłuższej i toksycznej wersji. W sumie na jedno wychodzi, gdyż im więcej peptydu pre-β-amyloidu
powstaje, tym bardziej jest on przetwarzany w ciągu alternatywnym, prowadzącym do powstania toksyny.
Mutacje dotyczą również genów kodujących sekretazy, tj. genu presenilin 1 (PSEN1 – 17q24.3 – locus
AD3) i presenilin 2 (PSEN2 – 1q31-q42 – locus AD4). Zwiększa się wówczas liczba cięć dokonywanych
przez γ-sekretazę i produkcja szkodliwej formy β-amyloidu. Mutacje te odpowiedzialne są za bardzo
agresywną postać AD, stanowiącą 50% wersji rodzinnej AD (family Alzheimer disease – FAD), czyli około
5% ogółu. Z atypową formę AD ma być odpowiedzialny gen (19q13.2 – locus AD2) kodujący
apolipoproteinę E (apoE), odpowiedzialną za transport cholesterolu i naprawę komórek. Występuje on w
postaci trzech alleli: normalnego ε3 (40-90% ludności), ε2 (2%) oraz ε4 (6-37%). U pacjentów z AD
obserwuje się zwiększenie formy ε4. W układzie homozygotycznym zwiększa ona ośmiokrotnie ryzyko
zachorowania. Forma ta konkuruje z β-amyloidem w kwestii usunięcia z przestrzeni wewnątrzkomórkowej,
powodując jego wzmożone odkładanie. W związku z tym prawdopodobieństwo zachorowania na AD
zwiększa się wybitnie u osób z jednoczesną mutacją genu β-APP oraz ε4. Gen kodujący białko τ znajduje
się na 17 chromosomie. Mutacja w jego obrębie doprowadza do magazynowanie splotów białka τ, które
rozpychają mikrotubule, zmieniając ich kształt i funkcjonowanie. Zwyrodnienia neurofibrylne powodują
zaburzenie funkcji cytoszkieletu. To właśnie przyjmuje się za przyczynę AD, gdyż zaawansowanie
degradacji białka τ odpowiada w pewien sposób postępowi i stopniowi nasilenia zewnętrznych objawów
choroby, w przeciwieństwie do procesu odkładania białek amyloidowych. Prawdopodobnie ten ostatni
uruchamia kaskadę zdarzeń, które ostatecznie owocują degradacją białka τ i cytoszkieletu neuronów.

i) Choroba Recklinghausena (nerwiakowłókniakowatość, neurofibromatosis – NF) jest chorobą heterogenną.

Poznano jej dwie postacie: NF1 i NF2. Gen NF2 (17q11.2) (podobnie jak drugi) przejawia pełną penetracją,
ale zmienną ekspresję. Delecje w obrębie genu występują z jednakową częstością u kobiet i mężczyzn.
Połowę nowych zachorowań stanowią nowe mutacje, najczęściej pochodzenia ojcowskiego. Obniżony
poziom produktu tego genu, neufofibroniny, sprzyja rozwojowi nowotworów. Częstość choroby wynosi
1:3,5 tys. urodzeń. We wczesnym dzieciństwie na skórze stwierdza się zmiany barwnikowe określane jako
plam kolory kawy z mlekiem. W okresie dojrzewania rozwijają się liczne guzki wywodzące się z nerwów
obwodowych: włókniaki, nerwiakowłókniaki oraz glejaki nerwu wzrokowego. Gzy te są zwykle łagodne,
jednak w 3-12% ulegają zezłośliwieniu. Występuje niedorozwój umysłowy (10%) i padaczka, drgawki
(3%), guz OUN, ucisk rdzenia i korzeni, skolioza (5%), układowe nadciśnienie w związku z dysplazją
włóknistomięśniową tętnic nerkowych, rzekome zapalenie stawów kości piszczelowych (1%). Gen NF2
(22q12.2) koduje białko cytoszkieletu merlinę. Mutacja powoduje powstawanie nerwiaków osłonkowych
nerwu słuchowego i oponiaków rdzenia, a także zmętnienie soczewek. Częstość występowania wynosi
1:35 tys. – 1:40 tys. urodzeń.

j) Zespół Ehlersa i Danlosa to schorzenie, które od dawna uważano za chorobę tkanki łącznej.

Charakterystycznym jego objawem jest nadmierna elastyczność skóry i zwiększona ruchomość stawów.
Zespół można podzielić na kilka podtypów klinicznych, różniących się pod względem rodzajów i stopnia
nasilenia objawów oraz sposobu dziedziczenia. Kilka typów wiąże się z uszkodzeniami kolagenu.
Klasyczne formy zespołu to typ I (postać ciężka) oraz typ II (postać łagodna), w której zmiany obejmują
głównie stawy i skórę. U niektórych chorych wykryto nieprawidłowości w kolagenie typu V spowodowane
mutacjami w COL5A1 lub COL5A2, nie u wszystkich rodzin jednak stwierdzono jakiekolwiek zależności
między objawami choroby a mutacjami w tych genach. W typie IV, określanym jako naczyniowy lub
wybroczynowy, skóra jest cienka i przezroczysta, z widocznymi naczyniami. Mogą występować żylaki,
skóra jest wrażliwa na zranienia, ale nadmierna ruchomość stawów nie jest szczególnie zaznaczona.
Głównym problemem klinicznym w tym schorzeniu są spontaniczne pęknięcia dużych tętnic, jelita grubego
oraz macicy. Wydarzenia takie mogą stanowić zagrożenie życia i wystąpić w każdym wieku, ale najczęściej
zdarzają się u osób, które ukończyły 20 lat. Przewidywana długość życia rzadko przekracza 50 lat. Poza
szybkim rozpoznaniem pęknięć naczyń i natychmiastową interwencją chirurgiczną nie ma innego leczenia.
Typ IV spowodowany jest mutacją genu COL3A1 kodującego łańcuch białkowy wchodzący w skład
kolagenu typu III, stanowiącego podstawowy element ścian tętnic, jelita i macicy – głównych narządów
osłabionych w tej chorobie. Fenotyp biochemiczny polega na niewystarczającej syntezie kolagenu typu III.
Pozostałe trzy typu zespołu związane są z nieprawidłowym kolagenem, chociaż mutacje nie dotyczą
bezpośrednio genów kolagenu. Typ VI zespołu charakteryzuje się umiarkowanym zwiększenie
elstyczoności skóry, nadmierną ruchomością stawów i kruchością gałek ocznych. Schorzenie to dziedziczy
się autosomalnie recesywnie. Jego przyczyną jest mutacja genu kodującego hydroksylaze lizynową,
odpowiedzialną za posttranslacyjne modyfikacje reszt lizynowych w kolagenie, czego skutkiem jest
zakłócenie powstawania wiązań wodorowych między łańcuchami białkowymi tworzącymi potrójną helisę.

Typ VII charakteryzuje się wrodzonymi zwichnięciami stawów oraz ich znacznie zwiększoną ruchomością.
dziedziczy się autosomalnie recesywnie i spowodowany jest mutacjami w genie kodującym peptydazę
prokolagenową – enzym konieczny do pozakomórkowej modyfikacji prokolagenu. Typ IX dziedziczy się
heterosomalnie recesywnie (jest sprzężony z płcią). Charakteryzuje się wiotką skórą, uchyłkami i
pęknięciami pęcherza moczowego oraz zniekształceniami kośćca. Zwykle występuje u mężczyzn ze
względu na sposób dziedziczenia. Powoduje zaburzenia metabolizmu miedzi, co prowadzi do obniżenia
aktywności enzymów zależnych od tego pierwiastka, jak np. oksydaza lizynowa.

k) Zespół Sturge – Webera (naczyniakowatość twarzowo – mózgowa) polega na występowaniu naczyniaków

płaskich skóry twarzy, niekiedy szyi i klatki piersiowej, w obrębie mózgu i opon. Klinicznie manifestuje się
ponadto padaczką, niedowładem i słabszym rozwojem kończyn po stronie przeciwnej do naczyniaka oraz
zmianami ocznymi, głównie o typie jaskry, względnie obecnością naczyniaków w obrębie siatkówki. W
dużym odsetku przypadków u dzieci występuje upośledzenie umysłowe.

l) Glejak siatkówki (siatkówczak płodowy, retinoblastoma) występuje z częstością 1:15 tys. – 1:18 tys.

urodzeń. Zaczyna się zwykle (2 pierwsze lata) od białego refleksu kociego oka lub zeza. Jest to najczęstszy
nowotwór gałki ocznej wieku niemowlęcego i wczesnodziecięcego. Pojawia się najczęściej sporadycznie
lub w postaci rodzinnej. Nowotwór występuje jedno- (15%) lub obustronnie – ta druga postać jest
najczęściej dziedziczna. Przyczyną jest mikrodelecja w regionie 13q14.1 lub mutacja genu RB
zlokalizowanego w tym regionie. Przypadki rodzinne są autosomalne dominujące z 90% penetracją.
Siatkówczak rozwinie się u osoby, która odziedziczyła mutację tylko wówczas, gdy dochodzi do
inaktywacji lub utraty drugiego allelu genu RB w retinoblaście (niezróżnicowanej komórce siatkówki w
rozwijającym się embrionie). Gen ten składa się z 27 eksonów. Białko przezeń kodowane wiąże czynnik
transkrypcyjny E2F, odgrywający ważną rolę w cyklu komórkowym. Zmutowany gen może być
dziedziczony albo powstaje w wyniku mutacji de novo. Inaktywacja genu RB zachodzi wg mechanizmu
„dwóch strzał” zaproponowanego przez Kundsona. Badania wykazały, że komórki nowotworowe zawierają
dwa zmutowane allele. W przypadku postaci rodzinnej jeden zmutowany allel genu pochodzi od jednego z
rodziców i występuje we wszystkich tkankach organizmu. Mutacja drugiego allelu, która jest mutacja
somatyczną, warunkuje wystąpienie nowotworu. W przypadku sporadycznego występowania siatkówczaka
mutacje dotyczą obu alleli i są mutacjami somatycznymi powstającymi w tej samej komórce siatkówki
(retinoblaście). Proliferacja zmienionych komórek potomnych prowadzi do powstania nowotworu. Choroba
jest wyleczalna w 90%, jeśli zmian są jednostronne i małe.

m) Otoskleroza jest chorobą dotyczącą struktur ucha środkowego i wewnętrznego, które ulegają anatomicznej i

czynnościowej degeneracji. Objawia się narastającym niedosłuchem (jedno- lub obustronnym), któremu
mogą towarzyszyć szmery uszne i zawroty głowy. Penetracja wynosi 25-40%. Choroba ta częściej dotyczy
kobiet, występuje rodzinnie (ale nie jest to regułą), rozwija się u kobiet często w okresach zmian
hormonalnych, np. w trakcie ciąży. Otoskleroza młodzieńcza rozwija się nawet u kilkuletnich dzieci i jest
znacznie trudniejsza do leczenia. Częstość występowania u rasy kaukaskiej wynosi 1:330, u Murzynów
1:3300, a u Azjatów 1:333 tys. Otosklerozę można podejrzewać na podstawie wywiadu (postępujący
niedosłuch bez uchwytnej przyczyny, szum uszny, występowanie rodzinne). W badaniu otoskopowym
najczęściej nie stwierdza się żadnych zmian, a w badaniach audiometrycznych stwierdza się niedosłuch i
brak odruchów z mięśnia strzemiączkowego. Na tej podstawie można wysnuć podejrzenie, jednak
ostateczne rozpoznanie stawia się dopiero po potwierdzeniu śródoperacyjnym. Zmiany chorobowe w uchu
środkowym powodują upośledzenie ruchomości strzemiączka, co pogarsza przewodzenie dźwięków do uch
wewnętrznego i objawia się niedosłuchem przewodzeniowym. Zmiany w uchu wewnętrznym wpływają na
pogorszenie wydolności układu odbiorczego ucha, powodując niedosłuch odbiorczy i są przyczyna
powstawania szumów usznych i ewentualnych zawrotów głowy. Często oba typy niedosłuchu współistnieją
– mówimy wówczas o niedosłuchu mieszanym. Nie jest znana żadna skuteczna metoda farmakologicznego
leczenia otosklerozy. Stosowanie wspomagających terapię leków naczyniowych poprawiających ukrwienie
OUN oraz ucha wewnętrznego w niektórych przypadkach jest wskazane i skuteczne, ale nie jest rutynową
metodą leczenia. Najczęstszym i najbardziej dokuczliwym objawem otosklerozy jest niedosłuch, który może
być leczony operacyjnie. Stapedotomia umożliwia przywrócenie prawidłowych funkcji łańcuszka kosteczek
słuchowych, eliminując lub zmniejszając niedosłuch oraz w wielu przypadkach znosząc lub osłabiając
szumy uszne. Alternatywą leczenia operacyjnego jest zastosowanie aparatu słuchowego, jednak postęp
choroby powoduje konieczność korzystania z coraz silniejszych urządzeń, a w końcu może doprowadzić do
całkowitego braku efektów słuchowych. Nie jest możliwe przewidywanie szybkości postępowania choroby.

n) Hipercholosterolemia typ II (hiperlipidemia typ II, hiperlipoproteinemia typ II, HF) spowodowana jest

mutacją genu kodującego receptor dla lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) (19p13). Typ II jest postacią
homozygotyczną choroby, występuje rzadko – 1:1 milion. Homozygoty są poważniej dotknięte chorobą niż
heterozygoty (poziom cholesterolu w zakresie 600-1200). U chorych dochodzi do powstawania zmian
miażdżycowych już poniżej 20 roku życia i wczesnej śmierci z powodu zawałów serca w wyniku
zwiększonego stężenia LDL i cholesterolu w związku z obniżonym ich usuwaniem przez defektywne

receptory LDL. Zdarzały się przypadki zawału w wieku 18 miesięcy. Przy braku leczenia większość
homozygot HF umiera przed osiągnięciem 30 roku życia.

o) Zespół Peutza – Jeghersa jest rzadkim dziedzicznym zaburzeniem charakteryzującym się występowaniem

plam barwnikowych skóry podobnych do piegów, często wokół ust, na błonach śluzowych oczy i jamy
ustnej, skojarzonym z polipowatością jelit. Pierwsze objawy pojawiają się w wieku dziecięcym. Początkowo
są to plamy barwnikowe, później dołączają się zmiany żołądkowo – jelitowe. Plamy koloru kawy z mlekiem
mają kształt okrągły lub owalny, barwę jasnobrązową, umiejscowione są w poziomie skóry i występują u 2-
10% ludzi zdrowych. Obecne są przy urodzeniu lub pojawiają się wkrótce po porodzie. Wraz z wiekiem
mogą zwiększać swoje rozmiary. W części przypadków są objawem nerwiakowłókniakowatości
(neufofibromatosis).

p) Ostra porfiria obejmuje cztery pokrewne dziedziczne jednostki chorobowe: ostrą przerywaną porfirię (AIP),

porfirię mieszaną (VP), dziedziczną koproporfirię (HCP) oraz porfirię z niedoboru dehydratazy kwasu δ-
aminolewulinowego (ALADP). Występują one pod wspólną nazwą, ponieważ w każdej z nich może
wystąpić ostry atak choroby. W porfirii mieszanej i w koproporfirii dziedzicznej mogą występować również
aminy skórne. W przypadku porfirii mieszanej zmiany skórne i ataki nie muszą występować równocześnie.
Ataki porfirii występują rzadko i są trudne do zdiagnozowania. W większości krajów Europy najczęściej
występuje ostra przerywana porfiria o częstości 1:75 tys. (w Polsce 1:20 tys.). Cecha powoduje
zmniejszenie stężenia syntazy uroporfirynogenu I (enzymu kodowanego przez gen blisko końca 11q) w
komórkach wątroby, fibro- i erytroblastach. Jest ona wyjątkiem, gdyż efekty enzymatyczne są z reguły
dziedziczone jako cechy autosomalne recesywne. Większość osób nie ma objawów, jeśli brak est
czynników wywołujących, do których należą: leki (barbiturany, sulfonamidy, gryzeofulwina, ferrytaina,
estrogeny, leki nasenne, uspokajające, przeciwbólowe, niektóre antybiotyki i inne) oraz zakażenia i
głodzenie. Pacjenta często uważa się za przypadek sporadyczny dopóki nie przebada się rodziny pod kątem
defektu enzymu. Po narażeniu na jeden z czynników wywołujących dochodzi do ataku. Do objawów w
trakcie ataku zaliczamy: bóle brzucha, wymioty, niedowłady i porażenia kończyn, zespoły lękowe i
histeryczne, a nawet zaburzenia świadomości w postaci majaczenia, ciemne zabarwienie oczu,
polineuropatia, która może doprowadzić do porażenia układu oddechowego. W wyniku tego ostatniego
może nastąpić zgon (25% osób mających ataki).

q) Zespół błękitnych białkówek (osteogenesis imperfecta) występuje w Europie z częstością 1:25 tys. Choroba

polega na zaburzeniu dojrzewania kolagenu (polimeryzacja, sieciowanie). Zmiana patologiczna dotyczy
zazwyczaj białka strukturalnego kolagenu typu I, który jest głównym kolagenem kości. Beleczki kostne są
cienkie, kości długie i nadmiernie łamliwe. Przyczyną defektu jest prawdopodobnie zaburzenie funkcji
osteoblastów. Pierwsze objawy kliniczne występują już we wczesnym dzieciństwie. Dochodzi do złamań
kości pod wpływem niewielkich urazów, na jakie są narażone dzieci w życiu codziennym. Występujące
często złamania powodują wtórną deformację i skrócenie kończyn. Twardówki są zabarwione na niebiesko
(z powodu prześwitywania drobnych naczyń żylnych), rzadziej występują przebarwienia zębów i niekiedy
głuchota na tle otosklerozy.

2. Autosomalne recesywne
Ogólne informacje:
• choroba ujawnia się u homozygot recesywnych niezależnie od płci,

• rodzice i krewni są zazwyczaj zdrowi,

• ze związku heterozygot prawdopodobieństwo urodzenia chorego wynosi 25%,

• ze związku homozygoty dominującej z heterozygotą potomstwo nie jest chore, lecz 50% jest nosicielami,

• występują częściej u rodziców spokrewnionych,

• są najczęściej wynikiem mutacji genów enzymatycznych,

• poznano ok. 150 bloków metabolicznych.
a) Fenyloketonuria (PKU) jest rzadko występującą chorobą metaboliczną. Przyczyna jest mutacja w obrębie

genu (12q) kodującego hydroksylazę fenyloalaninową (PAH) – enzym wytwarzany w wątrobie. W wyniku
mutacji produkowane jest zmienione białko: R408W (arginina zastąpiona jest przez tryptofan). W wyniku
tego organizm nie jest zdolny do przetwarzania fenyloalaniny, która gromadzi się we krwi i w innych
tkankach: u zdrowego dziecka poziom wynosi 2mg%, zaś u nie leczonego zazwyczaj 10x więcej. W efekcie
mają miejsce zaburzenia rozwoju układu nerwowego prowadzące do ciężkiego uszkodzenia mózgu.
Najniebezpieczniejsze jest to w pierwszych latach życia dziecka, podczas najintensywniejszego rozwoju
mózgu. Nie leczona choroba charakteryzuje się m. in. niedorozwojem umysłowym, opóźnieniem rozwoju
mowy, wypryskami, wzmożonym napięciem mięśni i odruchami ścięgnowymi, napadami padaczki i
drgawkami, w 2/3 przypadków małogłowiem, zaburzeniami zachowania i fobiami, słabą pigmentacją skóry,
wystającą szczęką oraz przykrym mysim zapachem moczu (objaw często rozpoznawany przez matki).
Każdy noworodek poddawany jest badaniu przesiewowemu pod kątem fenyloketonurii (tzw. test Gutriego
na zwiększony poziom fenyloalaniny we krwi), gdyż leczenie jest tym skuteczniejsze, im wcześniej się

rozpocznie. Polega ono na utrzymaniu ścisłej kontroli metabolicznej za pomocą diety o małej zawartości
fenyloalaniny, co wymaga zastosowania specjalnych leczniczych produktów żywieniowych. Z jadłospisu
eliminuje się w znacznym stopniu produkty mięsne, ryby, jaja, ser, mleko i jego przetwory, chleb, a także w
mniejszym stopniu produkty zbożowe, warzywa i owoce. Zamiast nich używa się sztucznie przyrządzonych
preparatów (np. Lofenalac). Skuteczność programów badań przesiewowych noworodków w kierunku PKU
jest duża – niemowlęta, i których rozpoznano we wczesnym okresie życia i natychmiast rozpoczęto
leczenie, uzyskując dobrą metaboliczną kontrolę choroby, pozostawały zdrowe i prawidłowo się rozwijały,
a ich oczekiwana długość życia będzie prawdopodobnie taka sama jak w populacji ogólnej.

b) Albinizm (bielactwo wrodzone) występuje z częstością 1:10 tys. Schorzenie polega na niemożności

wytwarzania barwnika melaniny. Produkujące go normalnie melanocyty obecne są w skórze, tęczówce i
innych narządach. Zarówno wytwarzanie tych komórek, jak i ich budowa są prawidłowe, brakuje natomiast
odpowiedniego enzymu. Dziecko z tym schorzeniem ma od urodzenia bardzo jasną i różową skórę, co jest
przeświecaniem naczyń krwionośnych. Jest także wybitnie nadwrażliwe na światło słoneczne, gdyż
wytwarzanie melaniny stanowi jeden z mechanizmów obrony skóry przed szkodliwym działaniem słońca.
Łatwo dochodzi u niego do powstawania rumieni, pęcherzy, nadżerek i nadmiernego rogowacenia.
Ponieważ barwnika pozbawione są wszystkie narządy, dlatego włosy są białe lub biało-żółte, tęczówki
różowe, a źrenice czerwone (brak melaniny w naczyniówce i tęczówce). Całkowitemu bielactwu towarzyszą
nierzadko zaburzenia oczne (światłowstręt, oczopląs, wady refrakcji, zmiany w siatkówce) i psychiczne. W
odmianie bielactwa dziedziczącej się autosomalnie dominująco (tzw. zespół Tietza) występuje
głuchoniemota, a nie ma zmian ocznych.

c) Alkaptonuria polega na mutacji w obrębie genu HGA (3q) kodującego białko enzymu oksydazy kwasu

homogentyzynowego. Ten ostatni gromadzi się w chrząstkach, stawach, ścięgnach, naczyniach
krwionośnych i skórze. Prowadzi przez to zmian zapalnych i zwyrodnień stawów oraz ścięgien. Pojawia się
ochranoza, tj. przebarwienia na nosie, białkówkach i za uszami, wyglądające podobnie jak chrząstki przy
autopsji. Kwas homogentyzynowy wydalany jest również z moczem, który w wyniku konta ku z
powietrzem utlenia się dając niebiesko-brunatne produkty (stąd określenie „choroba niebieskich pieluch”).
Procesowi temu zapobiega przeciwutleniacz – kwas askorbinowy, dlatego chorzy zażywają witaminę C.

d) Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate trzustki, cystic fibrosis – CF) jest najczęstszym schorzeniem

genetycznym rasy białej, występującym z częstością 1:3 tys. urodzeń. Przyczyną choroby jest mutacja genu
(7q31-32) kodującego błonowy regulator przewodnictwa CFTR (cystic fibrosis transmembrane regularor).
Białko to składa się z 1480 aminokwasów tworzących 3 domeny – regulacyjną oraz dwie cytoplazmatyczne.
W 80% przypadków mutacja polega na delecji kodonu CTT kodującego fenyloalaninę (Δ508). Normalnie
CFTR jest białkiem transbłonowym związanym z błonowym kanałem dla jonów chlorkowych. Jego
uszkodzenie upośledza funkcje kanału, co prowadzi do zaburzeń wydzielania elektrolitów i wody w
nabłonku narządów posiadających gruczoły śluzowe (m. in. drogi oddechowe, jelito, wątroba, trzustka,
narządy rozrodcze). Dochodzi do nadprodukcji i zalegania gęstej śluzowej wydzieliny, która utrudnia
oddychanie i stanowi idealne podłoże dla wtórnych zakażeń wirusowych i bakteryjnych. Mukowiscydoza
jest choroba ogólnoustrojową, objawiająca się przede wszystkim przewlekłą chorobą oskrzelowo – płucną
oraz ostrą niewydolnością enzymatyczną trzustki z następowymi zaburzeniami trawienia i wchłaniania.
gruczoły potowe wydzielają pot o podwyższonym stężeniu jonów sodu i potasu, tzw. słony pot, który można
zauważyć przy całowaniu bobasa.

e) Galaktozemia (GAL) występuje z częstością 1:40 tys. urodzeń. Przyczyną jest mutacja genu (9. chromosom)

odpowiedzialnego za syntezę urydylotransferazy galaktozo-1-fosforanowej. Niedobór lub brak enzymu
prowadzi do gromadzenia się w organizmie galaktozo-1-fosforanu, co wpływa na zahamowanie przemian
glukozy, a dodatkowo galaktozyd działa toksycznie na neurony. Choroba powoduje uszkodzenia OUN,
wątroby i soczewek. Pojawia się brak łaknienia, biegunka, wymioty, zaćma, marskość wątroby, zmniejszone
stężenie glukozy kontrastujące z podwyższonym stężeniem galaktozy, poza tym zaburzenia umysłowe.
Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, gdyż już po 1 miesiącu zmiany w mózgu dziecka mogą być
nieodwracalne. Stosuje się suche testy na podwyższony poziom galaktozy. Leczenie polegające na
wyeliminowaniu z diety galaktozy i zastąpieniu jej preparatami (np. Nutramigen) musi być prowadzone
przez całe życie chorego. Diagnostyka molekularna umożliwia weryfikację rozpoznania klinicznego oraz
identyfikację nosicieli w rodzinie. Molekularna charakterystyka – określenie genotypu pacjenta – ułatwia
prognozowanie przebiegu choroby i leczenie. Rozwój diagnostyki prenatalnej umożliwił działania
łagodzące, aż do urodzenia całkowicie zdrowego dziecka.

f) Glikogenozy są zaburzeniami metabolizmu cukrowców. Przykładem jest choroba von Gierke’a polegająca

na niedostatecznej ilości fosfatazy glukozo-6-fosforanowej, co hamuje glikogenolizę (rozkład glikogenu do
glukozy). Powoduje to nawet trzykrotną hipoglikemię. Choroba atakuje wątrobę, powodując jej przerost
(hepatomegalia), a także korę nerek i błonę śluzową jelita. Ponadto obserwuje się zmniejszenie napięcia
mięśniowego (hipotonia). Rozwój umysłowy jest zazwyczaj normalny.

g) Mukopolisacharydozy polegają na zaburzeniach lizosomów mukopolisacharydowych (obniżony jest poziom

enzymów lizosomalnych). Do grupy tej zaliczamy 7 różnych rodzajów choroby. Przykładem jest zespół
Gertrudy Hurler, w którym dochodzi do obniżenia aktywności enzymu α-L-iduronidazy. Obserwuje się
maszkaronizm, upośledzenie rozwoju umysłowego, powiększenie wątroby i śledziony oraz częste choroby
narządów wewnętrznych – płuc i serca.

h) Lipidozy polegają na zaburzeniach funkcji enzymów metabolizujących lipidy złożone. Wyróżniamy tu kilka

jednostek chorobowych.

• Choroba Gauchera spowodowana jest mutacją genu (1. chromosom) kodującego β-glukozydazę, która

rozkłada glukocerebrozyd do glukozy i cerebrozydu. Nie rozłożony substrat odkłada się w komórkach
fagocytarnych MPS – tzw. komórkach Gauchera. Choroba atakuje głównie narządy wewnętrzne – wątrobę,
śledzionę i płuca. Podczas postaci ostrej zgon następuje w ciągu 1-2 roku życia.

• Choroba Niemanna – Picka jest efektem mutacji genu (15. chromosom) kodującego sfingomielinazę,

rozkładającą sfingomielinę do ceramidu i fosfocholiny. Nie rozłożony substrat odkładany jest w komórkach
OUN i MPS. W obrazie klinicznym obserwuje się powiększenie wątroby i śledziony, brunatno-żółtawe
zabarwienie skóry i wyniszczenie organizmu.

• Choroba Tay – Sachsa powodowana jest mutacją genu (15. chromosom) i związanym z tym brakiem N-

acetyloheksozoaminidazy, rozkładającej gangliozydy do glikolipidów i N-acetylogalaktozy. Gromadzenie
gangliozydów w komórkach OUN powoduje apatię, ślepotę i nadwrażliwość na dźwięki. Zgon następuje do
3-4 roku życia. Cechą charakterystyczna jest obecność wiśniowej plamki na dnie oka w okolicy plamki
żółtej.

i) Hemoglobinopatie są zaburzeniami budowy hemoglobiny, spowodowanymi mutacjami w obrębie genów

kodujących łańcuchy α i β (odpowiednio – 16. i 11. chromosom). Przykładowo typ M polega na zastąpieniu
w dystalnym lub proksymalnym fragmencie łańcucha histydyny przez tyrozynę. Homozygoty są letalne, u
heterozygot występuje sinica i umiarkowana niedokrwistość hemolityczna oraz methemoglobinemia. Często
czynnikiem inicjującym jest podawanie sulfonamidów.

j) Hemoglobiny niestabilne to zaburzenia strukturalne hemoglobiny polegające na osłabieniu oddziaływań

Van der Vaalsa, które indukuje rozdzielnie tetrameru białkowego hemoglobiny kolejno na dimery i
monomery. Osadzanie się tych ostatnich w erytrocytach powoduje ich hemolizę do tzw. ciałek Heinza
(wyróżniamy ich aż 35 rodzajów). Obserwuje się skrócenie czasu życia krwinek czerwonych,
niedokrwistości hemolityczną, powiększenie śledziony oraz sinicę.

k) Talasemie to choroby polegające na zaburzeniach w syntezie hemoglobiny, spowodowane opóźnieniem

powstawania jednego z jej łańcuchów w stosunku do pozostałych. Ze względu na to, którego łańcucha
dotyczy opóźnienie, wyróżniamy talasemie α i β. U homozygot ma miejsce postać ostra, u heterozygot
łagodniejsza. Na talasemie chorują głównie osoby z rejonu Morza Śródziemnego. U chorych obserwuje się
niedokrwistość, zmiany w śledzionie oraz obecność we krwi erytroblastów (niedojrzałych erytrocytów).

l) Anemia sierpowata (niedokrwistość sierpowatokrwinkowa) wywołana jest mutacją w obrębie genu

kodującego łańcuch β hemoglobiny, tak iż kwas glutaminowy zastąpiony zostaje waliną. Powstaje forma
HbS, nieprawidłowo transportująca tlen. Erytrocyty ulegają wówczas łatwej hemolizie, a lepkość krwi ulega
zwiększeniu. U heterozygot przebieg jest łagodny i prawie bezobjawowy, natomiast u homozygot
obserwujemy ciężkie powikłania, zatory, niedokrwistość i zapalenie szpiku kostnego. Gen HbS uodparnia
na malarię, dlatego na obszarach narażonych na zarodźca malarii preferowane są heterozygoty.

m) Zespół Hutchingsona – Gilforda (progeria wieku dziecięcego) objawia się przedwczesnym starzeniem,

karłowatością typu proporcjonalnego, suchą i pomarszczona skórą, wypadaniem brwi i rzęs, dużą czaszką z
hipoplastyczną częścią twarzową, niedorozwojem narządów płciowych. Osoby dotknięte rzadko osiągają
wiek 10 lat ze względu na postępującą miażdżycą tętnic.

3. Heterosomalne dominujące i recesywne – sprzężone z płcią
Cechy uwarunkowane przez geny znajdujące się na chromosomie X zwane są cechami sprzężonymi, ponieważ
dziedziczą się jak chromosom X i sprzężone są przez to z dziedziczeniem płci. Choroby dominujące sprzężone z
płcią przebiegają u mężczyzn bardzo ciężko, mogą być nawet letalne.
Kryteria dziedziczenia:
• chory mężczyzna może mieć wyłączenie zdrowych synów i wyłącznie chore córki (cecha dominująca),

• chore kobiety heterozygoty przekazują cechę połowie potomstwa niezależnie od jego płci, homozygoty

przekazują cechę wszystkim dzieciom,

• w potomstwie kobiety nosicielki i zdrowego mężczyzny połowa synów będzie chorych a 50% córek będzie

nosicielkami.

Choroby dominujące:
a) Zespół Blocha i Sulzbergera występuje z częstością 1:75 tys. Zaraz po urodzeniu pojawiają się u dzieci

plamy na skórze zawierające pęcherzyki o średnicy 2-4 mm, które po kilku tygodniach rogowacieją.
Chorują głównie dziewczęta, ponieważ dla płodów męskich jest to zespól letalny. Jednym z objawów jest

naturalny tatuaż skóry – melanina zamiast zatrzymywać się w naskórku gromadzi się w melanoforach skóry
właściwej. Często występuje zez, wady układu kostnego i serca, u połowy – defekty układu nerwowego –
niedorozwój umysłowy, porażenia oraz napady drgawek.

b) Krzywica hipofosfatemiczna odporna na działanie witaminy D. Objawy ujawniają się po pierwszym roku

życia i tylko u chłopców. Należą do nich: rozmiękanie kośćca z krzywiczymi zmianami i zniekształceniami
czaszki oraz niski wzrost. Powodem jest defekt genu powodujące deficyt hydrolaz utleniających w nerkach i
wątrobie witaminę D do aktywnych pochodnych hydroksylowych, co powoduje zaburzenia czynności
cewek nerkowych. Klinicznie podobna do krzywicy z niedoboru witaminy D. Chory wydala duże ilości
fosforanów, co powoduje hipofosfatemię. Podawanie witaminy D nie daje skutku, a jedynie
dwuhydroksypochodnych.

Choroby recesywne:
c) Hemofilia A występuje w Polsce z częstością 1:12 tys. Przyczyną jest zmiana genu (Xq28) kodującego

czynnik krzepnięcia krwi VIII – globulinę antyhemofilową (AHG). Jest on syntetyzowany w wątrobie i
konieczny do tworzenia tromboplastyny osoczowej oraz trombiny. W chorobie czynnik ten ma zmienioną
budowę i zachowuje aktywność w przypadkach: hemofilii względnie łagodnej – 1%, łagodnej – 5-25%,
utajonej – 25-60%. U pacjentów czas krzepnięcia jest wydłużony. Objawy pojawiają się we wczesnym
dzieciństwie i obejmują: pourazowe krwawienia, krwawienia z błon śluzowych i nosa oraz krwotoki
wewnętrzne. W 20% przypadków choroba jest wynikiem mutacji w czasie spermatogenezy.

d) Hemofilia B występuje z częstością 1:30 tys. W wyniku mutacji dochodzi do braku czynnika krzepnięcia

IX. Klinicznie nie różni się od hemofilii A. Długość życia przy podawanym dożylnie czynniku jest nieomal
normalna. Patologia obejmuje całkowite lub częściowe delecje genu i mutacje punktowe powodujące
defektywną obróbkę DNA.

e) Dystrofia mięśniowa dziecięca Duchenne’a (częstość 1:3,5 tys.) jest często letalną postacią zaniku mięśni.

Objawy zauważalne są w wieku 3-5 lat i obejmują: symetryczny zanik mięśni obręczy miednicznej, a
później barkowej oraz zmiany mięśnia sercowego, u dzieci – kaczkowaty chód, trudności z poruszaniem się
po schodach i schodzeniem z łóżka. Chorzy dożywają do 30 lat. Przyczyną jest mutacja genu DMD (Xp21)
kodującego dystrofinę. Pełni ona funkcje strukturalne w membranach włókien mięśniowych, które przy
dystrofii wykazują niestabilność. Gen DMD jest największym genem genomu ludzkiego – zawiera około
2,5 miliona par zasad, co stanowi ok. 1% chromosomu X. W 10% przypadków dystrofia spowodowana jest
mutacją istotnej sekwencji DNA.

f) Fawizm występuje w krajach śródziemnomorskich 3x, a u Afroamerykanów 10x częściej niż w Europie

środkowej. Choroba jest wynikiem niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, głównie w
erytrocytach, co prowadzi do zahamowania cyklu pentozowego i inhibicji syntezy NADPH, co prowadzi do
zmniejszenia ilości zredukowanej formy glutationu. Ten z kolei potrzebny jest do utrzymania normalnej
struktury erytrocytów, a przy jego niedoborze krwinki hemolizują. Choroba charakteryzuje się napadową
hemolizą erytrocytów po zażyciu niektórych leków, np. aspiryny czy sulfonamidów, jak również naftalenu,
bobu i innych roślin strączkowych (stąd nazwa choroby). Inne objawy to: dreszcze, bóle brzucha i żółtaczka.
Niedobór dehydrogenazy chroni przez malarią.

g) Daltonizm występuje z częstością 5-9%. Wyróżniamy trzy jego typy – ślepotę na barwę czerwoną

(protanopia), niebieską (tritanopia) oraz zieloną (deutaranopia). Powszechniejsze są przypadki częściowego
niedowidzenia barw: protanomalia, deuteranomalia i tritanomalia. Przyczyną są defekty czopków w oku.
Kodujące geny to: RCP i GCP (Xq28) oraz BCP (7).

h) Zespół Lescha – Nyhana to zaburzenie syntezy nukleotydów purynowych z H i G z powodu zmniejszonej

zawartości fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej w erytrocytach. Patologia polega na
delecjach fragmentów genu. Chorują wyłącznie chłopcy. Obserwuje się zwiększone wytwarzanie puryn,
wysokie stężenie kwasu moczowego we krwi i w moczu. U noworodków przebiega bezobjawowo,
następnie pojawiają się niedowłady spastyczne i niedorozwój umysłowy. Brak czucia bólu prowadzi do
samo okaleczeń. Zgon następuje najczęściej przed osiągnięciem okresu dojrzewania.

i) Agammaglobulinemia występuje z częstością 1:500 tys. – 1:1 milion. Polega na niedoborze γ-globulin krwi

z klas IgM, IgA oraz IgG, przy czym zachowany zostaje typ komórkowy. Brak leczenia prowadzi do zgonu
w dzieciństwie.

IMPRINTING GENOMOWY

Z najnowszych badań na myszach (opisanych przez „New Scientist” w numerze 2080.) wynika, że to

geny matki odrywają dominującą rolę w rozwoju partii mózgu odpowiedzialnych za inteligencję, po ojcu zaś
dziedziczone są geny sfery emocjonalnej. Na razie najbardziej poruszeni są sami uczeni, ci zwłaszcza, którzy
bagatelizowali rolę tzw. genów podlegających piętnu genomowego (ang. imprinted genes).

Geny występują parami – każdy z nas otrzymuje dwa ich komplety – jeden od matki w drugi od ojca.

Prze wiele lat nikt nie wątpił, że aktywność oby kopii danego genu jest jednakowa. Jednak ewolucjonista i
neurobiolog Eric „Barney” Keverne oraz genetyk Azim Surami, obaj z Uniwersytetu Cambridge, przekonali się,

że jest inaczej. W roku 1984 uczeni chcieli wyjaśnić, dlaczego ssaki w przeciwieństwie do wielu innych zwierząt
nie mogą rozwijać się partenogenetycznie, czyli z nie zapłodnionej komórki jajowej. Spekulowali, iż być może
potrzebna są dwa komplety genów. Z zapłodnionej komórki jajowej myszy usunęli jądro i zastąpili je jądrami z
dwóch nie zapłodnionych komórek jajowych. Taka komórka miała co prawda podwójny komplet genów, ale
pochodziły one tylko od matki (zarodki gynogenetyczne). Zrobili też jej męski odpowiednik – z dwoma
kompletami ojcowskich genów (zarodki androgenetyczne). Okazało się, pomimo iż obie komórki jajowe –
męska i żeńska – miały wymaganą liczbę genów, nie rozwijały się normalnie – obumierały zwykle po kilku lub
kilkunastu podziałach. Zatem do prawidłowego rozwoju embrionu potrzebne są geny pochodzące nie od
jednego, lecz od obojga rodziców. Powód mógł być tylko jeden – najwyraźniej niektóre geny zachowują się
różnie w zależności od tego, od kogo pochodzą: od matki czy od ojca. W swoich domysłach poszli dalej i
spreparowali embriony – chimery, w których połowa komórek pochodziła od oby rodziców, a połowa tylko od
jednego. Były to więc jakby formy pośrednie pomiędzy normalnymi embrionami, a tymi, jakie otrzymali w
poprzednim doświadczeniu. Mieli nadzieję, że mniejsze tym razem efekty rozwojowe nie spowodują tak
wczesnego obumarcia organizmu i nie pomylili się. Na świat przyszły dwie kuriozalnie wyglądające myszy:
jedna miała głowę nieproporcjonalnie małą do w stosunku do masywnego ciała (efekt nadmiaru „męskich”
genów), druga odwrotnie – ogromy łeb osadzony na wątłym korpusie (nadmiar genów „żeńskich”). Obie na
szczęście nie żyły zbyt długo. Uczeni zaś triumfowali – różnica w działaniu genów pochodzących od matki i od
ojca były aż nadto widoczne. Nie poprzestali jednak na tym i powtórzyli eksperyment z mysimi chimerami,
jednak komórki zawierające geny tylko jednego z rodziców oznaczyli tym razem specjalnymi genetycznymi
markerami. dzięki temu mogli potem łatwo wyśledzić ich położenie. Okazało się, że jedne i drugie komórki
lokowały się w różnych partiach mózgu: „męskie” w podwzgórzu, ciele migdałowatym, jądrze przegrody, a
wiek w strukturach regulujących czynności emocjonalne i popędliwe (jak pragnienia, głód, sytość, płciowość i
wściekłość), zaś „żeńskie” w ciele prążkowanym i korze (u ludzi odpowiadają one za uczenie się, pamięć,
analizę i przewidywanie). Co ciekawe zaobserwowano, że wiele komórek, które zapuściły się na nie swój teren
ulega degradacji; z wiekiem więc podział na „męskie” i „żeńskie” partie mózgu jeszcze się pogłębia. Do
normalnego rozwoju zarodka ssaka konieczna jest obecność genom żeńskiego, jak i męskiego, z czego wynika,
że genomy rodzicielskie nie są równowartościowe, lecz muszą być w jakiś sposób zaznaczone czy też
napiętnowane. Zjawisko to określa się jako imprinting genomu rodzicielskiego.

Imprinting genomowy polega na różnicującej modyfikacji materiału genetycznego zygoty, w zależności

od tego, czy pochodzi ona od ojca, czy od matki. Modyfikacja ta prowadzi do zróżnicowanej ekspresji alleli
rodzicielskich podczas ontogenezy. Termin imprinting – piętno – jest zapożyczony przez genetykę z etologii,
gdzie oznacza wysoce wyspecjalizowaną, a jednocześnie ograniczoną formę uczenia się. Idea, że aktywność
pewnych genów może zależeć od tego, czy pochodzą od ojca, czy od matki, z początku wielu uczonym
wydawała się niedorzeczna. Z czasem ustalono, że tym, co różnicuje obie kopie, są czynniki i procesy
biochemiczne. Wśród nich najważniejsza jest metylacja, czyli przyłączenie reszty metylowej do DNA
tworzącego gen. Skutkiem metylacji jest czasowe unieczynnienie genu (metylacja DNA jest procesem
odwracalnym). Istnieją geny, które ulegają zmetylowaniu tylko wtedy, gdy pochodzą od ojca oraz takie, w
których unieczynniane są tylko ojcowskie kopie. O jednych i drugich mówi się, że są to geny piętnowane lub
podlegające rodzicielskiemu piętnu genomowemu. Na podstawie dotychczasowych badań wydaje się
prawdopodobny model zakładający, że różnice w genomach rodzicielskich powstają w czasie gametogenezy
jako specyficzne dla linii płciowej modyfikacje DNA w pewnych określonych odcinkach chromosomów.
Imprinting ten jest przekazywany przez gamety do zygoty, gdzie utrzymuje się przez cały czas rozwoju
zarodkowego, a prawdopodobnie nawet do końca życia, ale tylko w komórkach somatycznych. Natomiast w
komórkach linii płciowej imprinting odziedziczony po rodzicach zostaje w pewnym momencie wymazany, a
wprowadzony nowy, którego specyfika zależy od płci przekazującego rodzica. Już pod koniec lat 80. znaleziono
pierwszy taki gen u myszy i ludzi: IGF-2 (insulinopodobny czynnik wzrostu typu II). Gen ten ulega metylacji,
kiedy pochodzi od matki i nie jest metylowany, kiedy jest przekazywany przez ojca. Taka różnica w metylacji
utrzymywana jest we wszystkich komórkach organizmu. Aktywny jest tylko odziedziczony od ojca allel genu
IGF-2 (11p). W praktyce imprinting może się ujawnić, jeżeli przypadkowo dziecko dziedziczy obie kopie
imprintingowanego chromosomu od jednego rodzica, a żadnej od drugiego. Przykładowo brak normalnego 15.
chromosomu od ojca wywołuje syndrom Pradera – Willego, natomiast brak tego samego chromosomu od matki
prowadzi do syndromu Angelmana.

Podsumowując – imprinting polega na wyłączeniu ekspresji jednego z dwóch alleli danego genu. Do

niedawna nie było wiadomo, skąd biorą się różnice w metylacji matczynych i ojcowskich alleli, jednak Birger i
współpracownicy zaproponowali interesujące i proste rozwiązanie tej zagadki. Izraelscy biolodzy odnaleźli w
części regulatorowej genu IGF-2 dwie krótkie sekwencje regulatorowe odpowiadające za prawidłowy imprinting
tego genu. Jedna z tych sekwencji (ADS) wiąże białko ADP znajdujące się w przedjąrzdu męskim i w ten sposób
nie pozwala na metylację ojcowskiego allelu. Druga sekwencja (DNS) przyłącza białko DNP, co stanowi sygnał
do metylacji allelu matczynego. Związanie białka ADP z allelem IGF-2 wyklucza przyłączenie białka DNP do
tego samego allelu. W ten sposób allel przekazywany przez ojca zostaje zabezpieczony przed metylacją, której

ulega allel matczyny (wg „Nature”). Choć do dziś poznano 15 innych u myszy i niespełna 10 u ludzi, to nawet
sceptycznie nastawieni uczeni są zdania, że może ich być nawet setka.

Eksperymenty Keverne’a i Suraniego na myszach zdają się potwierdzać teorię z 1991 r. o tzw. wojnie

rodzicielskich genów. Jej twórcy – Amerykanin David Haig i Anglik Tom Moore – podjęli próbę wytłumaczenia
sensu istnienia genów piętnowanych. Twierdzą, że zadaniem ojcowskich genów jest zapewnienie potomstwu jak
największych szans na przeżycie poprzez faworyzowanie tkanek odżywiających płód. Matczyne kopie –
odwrotnie: mają ograniczać rozwój płodu, by jak najdłużej zapewnić samicy płodność. Samiec nie jest
zainteresowany przyszłym potomstwem swojej obecnej partnerki, jako że nie ma pewności, czy będzie jego. Dla
matki zaś każda kolejna ciąża jest szansa na rozprowadzenie swoich genów, dlatego też chce być płodną jak
najdłużej.

Nieco odmienny pogląd prezentują Brytyjczycy – Gil McVean i Lawrence Hurst. Ich zdaniem geny

męskie i żeńskie rywalizują ze sobą dlatego, by wymusić na sobie coraz to nowe zmiany. Szybko ewoluujące
geny to łatwiejsze przystosowanie się organizmu do zmian środowiska. Na tej samej zasadzie pasożyty
wywołujące malarię od wieków rywalizują z komórkami układu odpornościowego człowieka.

ZANIECZYSZCZENIA ŚRODOWISKA

ZANIECZYSZCZENIA RADIOAKTYWNE

Zanieczyszczenia radioaktywne – najgroźniejsze dla organizmów żywych przez działanie mutagenne i

teratogenne. Są one źródłem promieniowania jonizującego. To ostatnie dzielimy na:
-

pochodzenia naturalnego – wynikające z obecności w atmosferze i glebie naturalnych pierwiastków
promieniotwórczych (

226

Ra,

232

Th,

H) oraz promieniowanie kosmiczne,

promieniowanie wynikające z rozwoju cywilizacji ludzkiej.

Główne źródła zanieczyszczeń radioaktywnych:
a) energetyka
-

elektrownie jądrowe,

atomowe łodzie podwodne,

pojazdy kosmiczne,

b) przemysł
-

tarcze zegarków i kompasów,

do wyrobu koszulek, palników turystycznych, świetlówek,

radon wydalany z dymem kominowym,

przemysł ciężki i chemiczny – kontrola i ułatwianie procesów technologicznych,

c)  zastosowania wojenne – broń jądrowa i termojądrowa,
d)  medycyna – radiodiagnostyka i radioterapia,
e)  radiosterylizacja – wyjaławianie artykułów konsumpcyjnych za pomocą promieniowania (płody rolne,

artykuły mięsne, środki lecznicze),

f) badania – geologia, hydrologia, oceanografia, górnictwo, nauki biologiczne,
g) rolnictwo i hodowla – metody radiacyjne do otrzymywania nowych roślin uprawnych i zwierząt

hodowlanych, walka ze szkodnikami.

Typy promieniowania jonizującego:
a) korpuskularne
-

promieniowanie α – jądra helu

, duża masa i energia, silnie jonizujące, mało przenikliwe – łatwe do

zatrzymania przez naskórek, sierść, pióra, ubranie, dlatego szkodliwe przy działaniu wewnętrznym,
naturalne źródła:

210

Po,

226

Ra,

232

Th,

235

239

Pu,

promieniowanie β – szybkie elektrony e- (negatony) bądż pozytony e+ (mają masę i ładunek elektronu),
duża energia, bardzo przenikliwe – do lilku cm w tkankach, szkodliwe wdziałaniu wewnętrznym i
zewnętrznym, naturalne źródła:

Fe,

Co,

Sr,

131

137

Cs,

198

Au,

b) elektromagnetyczne
-

promieniowanie γ – strumień kwantów energii o wysokiej częstotliwości, wysoce przenikliwe, bardzo
szkodliwe przy napromieniowaniu zewnętrznym, naturalne źródła:

Co,

131

Cs,

193

Ir,

226

Ra,

131

promieniowanie X (RTG).

Skutki wywołane promieniowaniem zależą od:
a) czynników fizycznych napromieniowania:
-

rodzaj promieniowania (α, β – największe znaczenie jako wewnętrzne źródło promieniowania, γ – jako
zewnętrzne),

natężenie promieniowania,

czas ekspozycji,

odległość od źródła promieniowania,

sposób napromieniowania (jednorazowe ostre / niewielkie wielorazowe / stałe),

b) charakter efektu biologicznego:
-

rodzaj obiekt: hodowla komórkowa / izolowany narząd / narząd in situ / część lub okolica ciała / cały
organizm / zespół organizmów określonej biocenozy,

właściwości organizmu napromieniowanego: gatunek, płeć, wiek, wrażliwość osobnicza,

stan obiektu w czasie ekspozycji: faza rozwoju, aktualny stan fizjologiczny, współdziałające zmiany i
zaburzenia (dieta, głód, wysiłek fizyczny, choroby),

c) warunki napromieniowania:
-

środowisko (temperatura, skład atmosfery, podawane leki),

jednoczesne działanie wielu czynników szkodliwych lub korzystnych.

Wrażliwość na promieniowanie różnych gatunków:
-

rośliny i drobnoustroje są mniej wrażliwe niż zwierzęta,

bakteria Micrococcus Radiodiureans znosi dawki rzędu setek tysięcy R,

wartości DL

dla różnych organizmów:

• drobne ssaki: 400-800 R,

• człowiek: 300 R,

• złota rybka: 700 R,

• traszka: 3000 R,

• Escherica coli: 10

• ameba: 10

• Micrococcus Radiodiureans: 10

Wrażliwość na promieniowanie w zależności od wieku i fazy rozwoju:
stadia młodsze i starsze są bardziej wrażliwe niż osobniki w pełnej kondycji biologicznej, np. dla Drosophilia
melanogaster dawki DL

wynoszą:

• jajo w czasie bruzdkowania: 163 R,

• embrion 3-godzinny: 861 R,

• embrion 5,5-godzinny: 1044 R,

• młoda larwa: 1300 R,

• poczwarka: 2800 R,

• imago: 85000 – 100000 R.

Działanie promieniowania na organizm ludzki – choroba popromienna – wystąpienie i stopień nasilenia zależy
głównie od 3 czynników:
a) wielkość napromieniowanego obszaru ciała:
-

napromieniowanie niewielkiej części ciała prowadzi jedynie do zmian miejscowych,

ekspozycja całego ciała lub dużych jego obszarów prowadzi do rozwoju choroby popromiennej,

b) wielkości pochłoniętej dawki,
c) natężenie promieniowania.

dawka ekspozycyjna

objawy popromienne

< 25 R

brak uchwytnych zmian

50 – 100 R

zmiana obrazy krwi wykrywalna tylko hematologicznie

100 – 200 R

przemijające zmiany hematologiczne, mdłości, wymioty, wyczerpanie, zmniejszona
żywotność, lekka postać choroby popromiennej, dawka 200 R jest dawką progową,
powyżej pojawiają się zmiany kliniczne typowe dla ostrej choroby popromiennej

200 – 400 R

mdłości, wymioty, niezdolność do pracy, śmiertelność do 50%

400 – 600 R

ciężka choroba popromienna, śmiertelność wynosi 50 – 100 % u ludzi nie leczonych w
ciągu 2 – 6 tygodni

> 600 R

bardzo ciężka choroba popromienna zazwyczaj kończąca się śmiercią po kilkunastu
dniach w niemal 100%

Wrażliwość na promieniowanie narządów, organów i tkanek:
a) silnie radiowrażliwe są:
-

układ limfatyczny (limfoblasty i limfocyty),

grasica (tymocyty),

szpik i krew obwodowa,

nabłonek żołądkowo – jelitowy,

nabłonek rozrodczy w jądrach i oocyty w jajnikach,

tkanki płodowe,

b) średnio radiowrażliwe są:
-

narządy zmysłów, np. rogówka, spojówka, soczewka,

śródbłonek naczyń,

skóra,

ślinianki,

nerki, wątroba, płuca,

rosnące kości i chrząstki,

c) słabo radiowrażliwe:
-

ośrodkowy układ nerwowy,

gruczoły wydzielania wewnętrznego (oprócz gonad),

kolagen i tkanka łączna,

serce,

d) radioodporne:
-

układ ruchu (mięśnie, kości i chrząstki).

Mechanizm uszkodzeń promieniowych (6 faz):
a) fizyczna – pochłonięcie przez żywą tkankę energii powodującej jonizację oraz wzbudzenie cząstek i

atomów,

b)  fizykochemiczna – wzbudzenie szeregu procesów fizykochemicznych na skutek jonizacji,
c)  biochemiczna – zaburzenie przebiegu procesów metabolicznych,
d)  patofizjologiczna – zaburzenia przepuszczalności błon, przyswajania substancji odżywczych, zahamowanie

podziałów komórkowych, zaburzenia układu krążenia, wydalania, oddychania,

e) morfologiczna – zmiana budowy histologicznej i anatomicznej tkanek i narządów, np. cytopenia szpiku

kostnego, układu chłonnego i krwi obwodowej, zniszczenie śluzówki przewodu pokarmowego, martwica,

f) zejściowa – w przypadku przewagi procesów naprawy i odnowy dochodzi do całkowitego lub częściowego

wyzdrowienia (przewlekła choroba popromienna) albo śmierci napromieniowanego organizmu.

Postacie choroby popromiennej;
a) ostre
-

objawy zwiastunowe pojawiają się po kilku lub kilkunastu godzinach: niepokój, bezsenność, bóle i zawroty
głowy, osłabienie mięsni, mdłości i wymioty,

okres utajenia – objawy zmniejszają się lub zanikają,

w zależności od natężenia pochłoniętej dawki wyróżniamy trzy postaci ostrej choroby popromiennej:

•  postać hematologiczna:
Î  powyżej 100 R następuje przejściowy wzrost liczby leukocytów i zaburzenia krzepliwości krwi,
Î  powyżej 200 R obserwujemy spadek liczby RBC, WBC i płytek krwi, co prowadzi do niedokrwistości i

skaz krwotocznych (wynik dużego spadku ilości trombocytów), wybroczyny i wylewy podskórne,
krwawienia z nosa i dziąseł, krwiomocz, rumień skóry przekształcający się w ostre zapalenie skóry z
wytworzeniem pęcherzy i ognisk ustawicznych, utrata owłosienia,

• postać jelitowa – wywołana dawką około 500 R (wartość progowa dla nabłonka jelitowego, powyżej której

następuje jego zniszczenia)

Î występują uporczywe wymioty i biegunka prowadzące do zaburzeń w gospodarce jonowo – elektrolitowej,

czasami występuje niedrożność i porażenie jelit: błona śluzowa nabłonka stanowi wrota dla zakażeń
bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (dochodzi do zakażeń krwi),

Î zanik ciał odpornościowych we krwi i zniszczenie węzłów chłonnych prowadzi do prowadzi do

immunologicznej bezbronności ustroju,

Î śmierć następuje w kilkanaście dni po napromieniowaniu,

•  postać mózgowa:
Î  dawką progową jest około 2000 R na całe ciało,
Î  w 2-3 godziny po napromieniowaniu występuje apatia, niepokój, stan letargu i śpiączki, napięcie

mięśniowe, drgawki, zaburzenia w oddychaniu, ciężkie porażenie OUN, utrata przytomności, śmierć,

b) przewlekła – powstaje w warunkach długotrwałego narażenia organizmu na promieniowanie o niskim

natężeniu; uszkodzenia dotyczą:

układy krwionośnego (spadek wskaźników hematologicznych),

skóry, która jest sucha, lśniąca, cienka, gładka, łatwo pęka, łuszczy się, występują zmiany pigmentacji,
zanik linii papilarnych, paznokcie są krucze i łamliwe, urazy mechaniczne przekształcają się w trudno
gojące się owrzodzenia, uszkodzenie torebek włosowych prowadzi do łysienia,

oczu – powstaje zmętnienie soczewek tzw. zaćma, zapalenie spojówek i tętniaki w siatkówce,

kości – rozrzedzenie utkania → zmniejszona wytrzymałość na urazy mechaniczne → dochodzi do
samoistnych złamań kości długich, żuchwy lub kręgów,

zwłóknienia wątroby, płuc i nerek → marskość,

układu nerwowego,

regulacji neurohormonalnej,

termoregulacji,

spadku odporności.

Późne skutki somatyczne promieniowania jonizującego – występują u osób poddanych niewielkim dawkom
promieniowania; osoby te nie wykazują objawów chorobowych, jednak po kilkunastu latach mogą pojawić się u
nich efekty wcześniejszego napromieniowania, tj.:
-

wzrost częstości nowotworów,

białaczki, niedokrwistości, skazy krwotoczne,

nasilenie procesów zwyrodnieniowych lub / i zanikowych,

skracanie okresu życia lub przyspieszenie procesów starzenia,

działanie zaćmotwórcze,

upośledzenie rozrodczości,

ujemny wpływ na rozwój i stan zdrowia osobników eksponowanych na promieniowanie w okresie życia
wewnątrzmacicznego.

ZANIECZYSZCENIA POWIETRZA
Dzielimy je na pierwotne (stałe, ciekłe i gazowe) oraz wtórne.

Zanieczyszczenia pierwotne
a) CO

wytwarzany przez energetykę cieplną, przemysł cementowy (w małym procencie), górnictwo, zawarty w
dymie papierosowym,

źródła naturalne: pyły kosmiczne i wulkaniczne,

jego wysoki poziom hamuje procesy oddechowe, mimo iż w niewielkich stężeniach stymuluje
bezwarunkowy proces oddychania,

powoduje efekt cieplarniany – promienie słoneczne są odbijane od powierzchni Ziemi i ciepło emitowane
jest poza atmosferę; duże stężenie CO

zagęszcza atmosferę i emisja ciepła poza jej granice jest utrudniona;

w wyniku tego ociepla się klimat, powodując wtórne niebezpieczeństwa:

• ocieplają się wody oceaniczne (rozszerzalność temperaturowa wody), podniesienie poziomu wód,

• odrywanie się skał lodowcowych i ich wędrówka,

• zachwianie okresu wegetacji roślin

b) dym papierosowy – policykliczne węglowodory aromatyczne (benzopiren), tlenki azotu, cyjanowodór,

furfural

c) CO – gaz bezbarwny i bezwonny
-

powstaje ze spalania węgla, wydzielany jest przez komunikację i przemysł,

ma większe powinowactwo do hemoglobiny niż tlen, trudno oddysocjowuje tworząc trwałe powiązania
(HBCO), wypiera tlen z krwi,

reaguje ze wszystkimi związkami zawierającymi hem (mioglobina, cytochromy, oksydaza cytochromowa),

przy większym zatruciu występuje anoksemia (brak tlenu),

dłuższe działanie w małych dawkach powoduje hipoksemię objawiającą się zaburzeniami układu
nerwowego, wymiotami, zaburzeniami równowagi i zmniejszeniem ostrości widzenia,

stopniowa reakcja organizmu na obecność CO:

I bóle głowy, wymioty, osłabienie, nudności
II zaburzenia równowagi, wzroku, słuchu, tachykardia, drżenie kończyn
III zaburzenia świadomości, wzmożone napięcie mięśniowe, drgawki
IV utrata przytomności

d) SO

bezbarwny gaz o duszącym i drażniącym zapachu,

powstaje w wyniku spalania węgla i paliwa, w hutnictwie,

działa drażniąco na układ oddechowy, gdyż absorpcja następuje drogą inhalacyjną – przez błony śluzowe
górnych dróg oddechowych,

skutki obecności SO

w organizmie (działa w stężeniu 1-2 ppm):

• obrzęk krtani, drażnienie nabłonka dróg oddechowych, stąd częste zapalenia tchawicy, oskrzeli oraz inne

choroby układu oddechowego,

• nagłe skurcze oskrzeli, krtani i nagłośni (wraz z obrzękiem),

• charakter mutagenny i kancerogenny,

• z płuc dostaje się do krwi, wędrując do wątroby, skąd po przetworzeniu wydalany jest z moczem,
-

jest przyczyną powstawania „kwaśnych aerozoli” (woda z pyłem siarkowym daje kwas siarkowy),

jest składnikiem kwaśnych opadów, które zmieniają odczyn gleby, rośliny obumierają, człowiek wchłania
drogą pokarmową,

niszczenie zabytków zbudowanych z węglanu wapnia

e) tlenki azotu (NO

)

powstają przy wyładowaniach elektrycznych, wybuchach wulkanów, w przemyśle pirotechnicznym, z
padliny,

z wodą tworzą jony azotanowe niebezpieczne dla roślin,

wnikają przez układ oddechowy do głębszych partii dróg oddechowych, gdzie tworzą z wodą kwasy, w
wyniku zobojętnienia zasadami organicznymi tworzą sole oraz przyczyniają się do powstawania
methemoglobiny (Fe3+) i nitrozohemoglobiny (nie ma możliwości transportu tlenu), co powoduje obrzęk
płuc i obniżenie ciśnienia krwi,

tlenki azotu wchodzą w skład smogu fotochemicznego,

są prekursorami powstających w glebie nitrozoamin o wielkim działaniu mutagennym i kancerogennym,

uszkadzają materiały (korozja stopów niklowo – mosiężnych),

zwiększają przepuszczalność naczyń krwionośnych, powodując łatwiejsze wnikanie drobnoustrojów
(zwiększenie podatności na choroby infekcyjne dróg oddechowych)

Zanieczyszczenia wtórne
f) smogi (ang. smoke + fog = zanieczyszczenia pierwotne + pyły + woda, zanieczyszczenia roznoszące się z

mgłą)

smog fotochemiczny (typu Los Angeles)

smog kwaśny (typu Londyn)

powstaje przy dużym nasłonecznieniu bardzo
zanieczyszczonego powietrza,

najgroźniejszy po południu,

skład: CO, NO

, NO, aldehydy, pył węglowy i

węglowodory aromatyczne, alkeny, nadtlenki organiczne,

powoduje nekrozę roślin, u ludzi duszności i łzawienia,
rozpad tworzyw sztucznych

duże nasłonecznienie i duża wilgotność
powietrza, powstaje o świcie w wyniku
inwersji termicznej,

skład: SO

, CO

, pył węglowy,

bardzo niebezpieczny dla ludzi i zwierząt,
powoduje porażenie układu krążenia, dróg
oddechowych i oskrzeli (XI / XII 1952 r.)

g) ozon (O

)

ma zapach czosnku, powstaje przy wyładowaniach elektrycznych, tworzy się w górnych warstwach
atmosfery, w pomieszczeniach zamkniętych gdzie pracuja spawarki, w pobliż źródeł UV,

absorbuje się poprzez drogi oddechowe,

w nadmiarze jest szkodliwy, działa na układ oddechowy (pęcherzyki płucne), powoduje rozedmę płuc,
niszczy ściany naczyń włosowatych przez hemolizę krwinek w kapilarach,

przez działanie silnie utleniające przyczynia się do zachwiania metabolizmu (tworzenie nadtlanków,
inaktywacja enzymów – utlenianie grup SH),

inhibitor syntezy kwasów nukleinowych,

inaktywacja przeciwciał

h) freony – związki C, H, Cl, F, z czego najgroźniejszy jest Cl, reagują z ozonem niszcząc jego ochronną

warstwę, działanie podobne do stężonego azotu

i) fluor (F)
-

powstaje w hutach aluminium, przy produkcji szkła, nawozów, w energetyce opartej na spalaniu węgla,

absorbowany jest drogą pokarmową i oddechową, łatwo przenika do krwi, powoduje zmniejszenie WBC,
RBC, Fe,

jon fluorkowy łączy się we krwi z Mg

, powstający MgF

odkłada się w kościach i wiąże magnez, przez co

z niedoboru aktywatora enzymów jest mało ATP, konsekwentnie zanikają różne czynności komórki:

• obniżenie zdolności fagocytarnej,

• rozpad limfocytów,

• porażenie nabłonka migawkowego w drogach oddechowych (brak ochrony przed zarazkami),

• skurcze i drżenia mięśni,

• degeneracja włókien nerwowych,
-

odkładanie fluoru w kościach powoduje:

• większą podatność na złamania,

• wpływ mutagenny i kancerogenny (najczęściej delecje chromosomów, zmiany w chromosomie X),

• sztywnienie kręgosłupa,

• zmniejszenie ruchomości w stawach,
-

u ludzi pracujących w kopalniach i hutach częściej obserwuje się zachorowania na raka układu
oddechowego

ZANIECZYSZCZENIA WODY
a) detergenty – obniżają napięcie powierzchniowe
-

działanie na człowieka: zmniejszają napięcie powierzchniowe tłuszczy budujących skórę, która traci swe
funkcje ochronne i obronne; skóra sucha i popękana stanowi otwartą drogę dla infekcji,

działanie na ryby (detergenty w zbiornikach wodnych): na nabłonek jak u człowieka, ponadto uszkadzają
delikatny nabłonek skrzeli, otwierając przez to drogę dla infekcji,

działają niszcząco na białka bakterii i roślin

b) wypełniacze do proszków (krzemiany i fosforany)
-

przyczyniają się do eutrofizacji wód, powodując ich stopniowe zarastanie, flora na dnie zbiornika staje się
zbyt żyzna, zmienia się skład wody, obrastanie urządzeń wodnych i kadłubów statków,

wykazują działanie kancerogenne (część wchłaniana przez jelito),

c) fenole
-

powstają z rozkładu roślin, nadmierna ilość ze ścieków komunalnych i przemysłowych (farby, tartaki,
obróbka drewna, procesy koksownicze),

w namiarze powodują biodegenerację (bakterie nie są w stanie wszystkiego rozłożyć, następuje kumulacja
w organizmach wodnych, np. rybach, co czyni je niejadalnymi)

METALE CIĘZKIE
-

ich emisja jest bardzo niebezpieczna,

są kancerogenne (nowotwór określonego narządu),

szkodliwe działanie wzmożone jest kumulacją w organizmie (nie są przezeń metabolizowane),

pierwiastki te kumulują się na różnych szczeblach łańcucha pokarmowego człowieka (np. DDT: w
fitoplanktonie, zjadanym przez drobne żyjątka, , te z kolei przez ryby, które trafiają do organizmu
człowieka),

działanie mutagenne i teratogenne (uszkodzenie płodu),

zanieczyszczenia metalami ciężkimi pochodzą głównie z przemysłu, będąc produktami różnych technik
przemysłowych czy wydobywania rud,

szkodliwe stają się również pierwiastki występujące normalnie w organizmie (mikroelementy), jednak
podane w zbyt dużych ilościach

a) ołów (Pb)
-

źródła: przemysł papierniczy, komunikacja, produkcja pestycydów, spalanie gazów spalinowych, benzyny,
farby, lakiery, ołowiane rury wodociągowe ( w małym stopniu skażenie wody), wydobycie i hutnictwo rud
(głównie siarczku ołowiu), produkcja akumulatorów,

do organizmu ludzkiego wnika droga oddechową lub pokarmową (z nawozów, z emaliowanych naczyń),

najbardziej narażeni są ludzie pracujący w przemyśle ołowiowym – występuje u nich choroba zwana
ołowicą, będąca zebraniem wszystkich negatywnych skutków kumulacji,

odkłada się w narządach, do których wykazuje powinowactwo (miesień sercowy, nabłonek cewek
nerkowych, kości – bardzo niebezpieczny dla szpiku),

efekty kumulacji:

• uszkodzenie metabolizmu,

• obrzmienie błon komórkowych erytrocytów (zaburzenie oddychania),

• upośledzenie wytwarzania przeciwciał (uszkodzony szpik), zmniejszenie odporności organizmu, zaburzenie

produkcji interferonu,

• hamowanie syntezy cytochromów w wątrobie,

• wzmaga ryzyko raka prostaty, nerek, tarczycy,

• obrzmienie komórek kory mózgowej (zaburzenie funkcji mózgu),

• łączenie z białkami osocza (krążenie z nimi we krwi), działanie toksyczne na układ sercowo – naczyniowy,

• wakuolizacja komórek, głównie erytrocytów, prowadzi do anemii, co hamuje biosyntezę i zmniejsza

stężenie mioglobiny w mięśniach,

• uszkodzenie układu nerwowego (zmiany w zachowaniu, problemy z koncentracją i uczeniem się),

• osłabienie widzenia, zwłaszcza po zmroku (upośledzenie reakcji pręcików),

• inhibitor enzymów,

• działanie mutagenne,
-

wydalanie głównie z kałem, 10% z moczem,

czteroetylek ołowiu – dodawany do etylin, trucizna układu nerwowego,

obecność ołowiu stwierdzono w sałacie, korzeniach marchwi, korze drzew i liściach – absorpcja następuje
głównie z atmosfery, a w niewielkim procencie z wody

b) rtęć (Hg)
-

źródła: przemysł chemiczny, fotografia, medycyna, przemysł tworzyw sztucznych, tkanin i papieru,
rolnictwo (zaprawianie grzybobójcze związkami alkilortęciowymi), ścieki (głównie przemysłowe),
zanieczyszczone wody Renu wchodzą do Morza Północnego powodując wymieranie fok,

wchłania się przez układ oddechowy, pokarmowy i przez skórę (łatwo rozpuszcza się w tłuszczach,
zwłaszcza związki takie jak dwumetylortęć)

efektu kumulacji:

• rtęcica,

• działanie na OUN (90%), nerki i śledzionę,

• działanie mutagenne,

• nawet małe dawki maja działanie teratogenne (mózg płodu),

• w Iraku w latach 1971-71 w wyniku skażenia fungicydami zanieczyszczono zboże, z którego wypiekano

chleb; spowodował o to 5 tys. zgonów i 7 tys. przypadków hospitalizacji; ginęły i chorowały ziarnojady, co
zaburzało cała sieć troficzną

c) kadm (Cd)
-

źródła: nawozy fosforowe, oczyszczanie ścieków, produkcja akumulatorów, tworzyw sztucznych i wyrobów
gumowych, w mazucie i olejach stosowanych do silników wysokoprężnych, produkcja lakierów i glazur,
zabezpieczenie antykorozyjne powierzchni, przy spalaniu wydziela się do atmosfery,

wchłania się drogą oddechową (z atmosfery) i pokarmową (z wodą i pożywieniem),

efekty kumulacji:

• blokuje grupy SH, przez co upośledza funkcje enzymów,

• odwapnienia kości (choroba itai-itai): w następstwie pojawiają się uszkodzenia, zmiękczenie i deformacja,
-

w Japonii wydobywano rudy cynku, ołowiu i kadmu, przez co nastąpiło skażenie gleb służących pod
uprawę ryżu oraz wód, co doprowadziło do itai-itai (dzieci rodziły się z deformacjami szkieletu i chorobami
nerek),

toksyczność kadmu zależna jest od diety: uboga w białko, żelazo i witaminę D zwiększa skutki kumulacji,

bardziej narażone są kobiety przez comiesięczne utraty żelaza,

palacza mają 2x większe stężenie kadmu w organizmie,

w temperaturze ok. 400

kadm staje się lotny (huty) – powoduje schorzenia i rozedmę płuc oraz nowotwory

skóry,

niebezpiecznym rezerwuarem kadmu i ołowiu są grzyby – powstaje rąbek kadmowy w postaci żółtej otoczki
na szyjkach zębów,

d) arsen (As)
-

źródła: huty miedzi i cynku, używany do produkcji szkła, pigmentów, pestycydów, występuje w rudach
naturalnych siarczków metali, w węglu kamiennym (po spaleniu 20% dostaje się do atmosfery), w
popiołach po spawalniczych, w detergentach i środkach zmywających (skażenie wód i zagrożenie dla
skóry), stosowany niegdyś do zwalczania szkodników winorośli kumulował się w wodzie i w roślinach,

toksyczne działanie arsenu jest częściowo spowodowane jego podobieństwem do fosforu, dlatego włącza się
w metabolizm i zaburza jego przebieg,

efekty kumulacji:

• kancerogenny (skóra, płuca, wątroba, układ limfatyczny, białaczki szpikowe),

• inhibitor enzymów,

• odkładanie we włosach, skórze, nerkach i wątrobie,
-

wydalany z kałem, moczem, potem, a w małym procencie wydychany

e) cynk (Zn)
-

źródła: produkcja pestycydów, naczynia cynkowe, stale cynkowane (do budowy ogrodzeń i parkanów), rury
cynkowe, ścieki, hutnictwo, stosowany w medycynie jako składnik maści wysuszających,

Document Outline