FARMAKOLOGIA - ĆWICZENIE 1

Farmakologia ogólna

! Definicja farmakologii - inne nauki wchodzące w jej skład:

Farmakologia - nauka o lekach; nauka o wzajemnym oddziaływaniu leków na zdrowe lub chore organizmu; nauka o wzajemnym oddziaływaniu pomiędzy substancjami chemicznym i układami biologicznymi

• farmakodynamika - nauka o zmianach czynności organizmu pod wpływem leku i mechanizmach działania leku (bada wpływ leku na organizm i jego poszczególne narządy oraz mechanizm ich działania)

• farmakokinetyka - nauka o losach leku w organizmie oraz o tym jak lek wpływa na organizm (zajmuje się matematyczną oceną ilościową procesów kinetycznych, jakim lek podlega w organizmie; obejmują one wchłanianie, dostępność biologiczną, rozmieszczenie w tkankach, biotransformację i wydalanie)

• farmakoterapia - nauka o zastosowaniu terapeutycznym leków

• farmakologia kliniczna - nauka o metodach badań i działaniu leków na organizm człowieka zdrowego oraz chorego (badanie wpływu nowych lub niedawno wprowadzonych do handlu leków na organizm)

• farmakogenetyka - nauka o wpływie czynników dziedzicznych na działanie leków

• farmakologia rozwojowa - pediatryczna i geriatryczna; dotyczy dzieci i osób starszych

• farmakosologia - nauka o niepożądanych efektach działania leku

• chronofarmakologia - nauka o działaniu leków w zależności od rytmu dobowego

• toksykologia - nauka o truciznach, skutkach ich działania, o leczeniu i zapobieganiu zatruciu

• receptura - nauka o postaciach leku, ich zapisywaniu i sposobach przyrządzania

• farmakologia molekularna - zajmuje się wyjaśnianiem zagadnień farmakokinetycznych i farmakodynamicznych na poziomie molekularnym

! Inne ważne definicje:

• związek czynny - substancja wywołująca w żywym organizmie działanie biologiczne (całokształt zmian wywołanych przez związek czynny w układzie biologicznym)

• substancje lecznicze - związki czynne mogące służyć zapobieganiu, łagodzeniu, leczeniu lub rozpoznawani chorób (w przeciwieństwie do związku czynnego posiada działanie, które da się oszacować)

• lek (środek leczniczy) - przeznaczone do stosowania u ludzi lub zwierząt określone postacie środków leczniczych)

• substancja pochodzenia roślinnego, zwierzęcego lub powstała w syntezie chemicznej bądź biotechnologicznej, która po przedostaniu się do organizmu łączy się odpowiednimi receptorami, w wyniku czego dochodzi do pobudzenia lub hamowania czynności komórek, narządów, organów odwracalnie (w przypadku efektu nieodwracalnego mamy do czynienia z trucizną)

• trucizna - substancja czynna wywołująca działanie szkodliwe dla ludzkiego organizmu

• skuteczność - uzyskiwanie za pomocą danego leku wyleczenia, złagodzenia objawów lub zapobiegania określonej chorobie

! Nazewnictwo leków:

• nazwa handlowa - nazwa nadana przez producenta; jest zastrzeżona i nie może być użyta przez innych producentów wytwarzających ten sam lek

• nazwa międzynarodowa - w przeciwieństwie do nazwy handlowej orientuje o podstawowej budowie chemicznej, gdyż opiera się ona na elementach etymologicznych nazwy chemicznej; nie są zastrzeżone i mogą być używane dowolnie, przez każdego producenta dla identycznego pod względem chemicznym związku

• nazwa grupowa leku - określa sam charakter działania leku, niezależnie od jego pochodzenia, budowy chemicznej, właściwości fizykochemicznych etc.

! Działanie leku:

• działanie przyczynowe (etioterapeutyczne) - usunięcie przyczyny choroby

• działanie objawowe (symptomatyczne) - usunięcie lub złagodzenie objawów chorobowych

• działanie ośrodkowe - działanie leków bezpośrednio na komórki OUN po wchłonięciu się ich do krwioobiegu

• działanie obwodowe - działanie na inne tkanki poza OUN, zwłaszcza na zakończenia receptorów obwodowego układu nerwowego

• działanie miejscowe - działanie leków w miejscu ich podania

• działanie ogólne(systemowe) - działanie leków po ich wchłonięciu do krwioobiegu

• działanie wybiórcze - niektóre leki podawane w małych dawkach oddziałują wyłącznie na czynność określonych narządów

• akrytocyna - działanie wyłącznie na macicę kobiety ciężarnej, po porodzie na wrażliwość się kończy

! Czynniki wpływające na działanie leku:

• budowa chemiczna substancji leczniczej

• wprowadzenie nowych grup chemicznych do znanych związków może zasadniczo zmienić ich działanie:

• zastąpienie atomu wodoru w grupie wodorotlenowej morfiny grupą metylową prowadzi do powstania kodeiny o słabych właściwościach p/bólowych, ale silnych - p/kaszlowych

• dołączenie do cząsteczki morfiny grup acetylowych prowadzi do zwiększenia działania ośrodkowego (heroina)

• zastąpienie grupy metylowe rodnikiem allilowym powoduje powstanie związku o działaniu antagonistycznym w stosunku do morfiny

• na działanie farmakologiczne wpływa również konfiguracja cząsteczki:

• lewoskrętna adrenalina działa kilkanaście razy silniej niż adrenalina prawoskrętna

• wprowadzenie grupy nitrowej powoduje wzrost toksyczności związku, ale jednocześnie zwiększenie jego aktywności farmakologicznej

• działanie związków pierścieniowych i alifatycznych:

• związki alifatyczne działają najczęściej depresyjnie na OUN, a związki pierścieniowe zazwyczaj wykazują jeszcze silniejsze działanie

• obecność grup hydroksylowych zmniejsza działanie pochodnych alifatycznych (wprot proporcjonalnie)

• wrażliwość gatunkowa i rasowa

• wrażliwość gatunkowa - morfina u kota wywołuje znaczne pobudzenie szałowe, natomiast u psa - senność i depresję

• wrażliwość rasowa - morfina działa na Europejczyków uspokajająco i narkotycznie, a na Malajczyków pobudzająco, wywołując nawet ataki szału

• wiek

• dzieci i noworodki:

• nadmiernie silnie reagują na leki wpływające na gospodarkę wodno-elektrolitową i równowagę kwasowo-zasadową

• są szczególnie wrażliwe na alkaloidy fenantrenowi opium

• niewielkie dawki morfiny mogą u dziecka wywołać porażenie ośrodka oddechowego (obecność grasicy, której hormony uczulają na grasicę)

• wcześniaki są wrażliwe na wiele grup leków ze względu na brak odpowiednio wykształconej wydalniczej czynności nerek

• silnie działają leki działające ośrodkowo, ze względu na nie wykształconą odpowiednio barierę krew-mózg

• u dzieci i noworodków słabiej działa atropina, chinina, glikozydy nasercowe, fenobarbital, epinefryna

• osoby starsze:

• leki hipotensyjnie częściej wywołują utratę przytomności, senność

• starzenie się organizmu upośledza często wchłanianie oraz wydalanie poszczególnych leków

• zwiększenie tłuszczowej masy ciała może powodować zmiany w dystrybucji leków prowadzące do zatrucia

• płeć

• kobiety są bardziej wrażliwe na działanie leków, w szczególności nasennych, epinefryny i atropiny oraz strychniny

• stany fizjologiczne

• na działanie leków w znacznym stopniu wpływa dobowe napięcie układu autonomicznego:

• leki sympatykotoniczne (epinefryna) działają znacznie silniej nocą, natomiast parasympatykotoniczne - za dnia

• w dzień stwierdza się przewagę układu współczulnego, natomiast w nocy - układu przywspółczulnego

• u kobiet ciężarnych zwiększa się siła działania i toksyczność leku (zwiększona reaktywność uzależniona jest od poziomu hormonów, upośledzenia zdolności wydalniczej nerek i znacznego obciążenia układu krążenia)

• środki przeczyszczające znacznie silniej działają u kobiet miesiączkujących oraz w klimacie tropikalnym

• im niższa jest temperatura ciała, tym silniej narkotycznie działa eter

• stany patologiczne

• kofeina nieznacznie tylko podwyższa ciśnienie krwi w warunkach fizjologicznych, natomiast w zapaści znacznie je podwyższa

• glikozydy nasercowe wykazują słabsze działanie przy podwyższonej temperaturze ciała

• epinefryna znacznie podwyższa ciśnienie krwi przy normalnej temperaturze ciała, natomiast przy podwyższonej może je nawet obniżyć

• w chorobach wątroby i nerek siła działania wielu leków jest znacznie wieksza

! Punkty uchwytu leków:

• pierwszorzędowymi cząsteczkami docelowymi dla leku są głównie białka należące do rodziny receptorów błonowych, kanałów jonowych transporterów, enzymów czy czynników transkrypcyjnych

• inne punkty uchwytu leków to:

• białka strukturalne - (tu bulina, glikoproteina IIb/IIIa)

• kwasy nukleinowe - niektóre leki zmieniają funkcje komórkowe poprzez wpływ na kwasy nukleinowe (np. leki cytostatyczne)

• mRNA (np. nukleotydy antysensowne)

• enzymy i koenzymy - większość leków bezpośrednio lub pośrednio wpływa na aktywność enzymów hamując lub pobudzając ten parametr

• białka sygnałowe - punkt uchwytu dla leków immunosupresyjnych

• substraty - niektóre leki eliminują z procesów biologicznych określone składniki ustrojowe (np. mocznik)

! Rodzaje receptorów:

• do receptorów farmakologicznych zaliczamy:

• receptory związane z błoną

• receptory błonowe

• kanały jonowe

• receptory kinaz białkowych

• receptory wewnątrzkomórkowe

• enzymy

• białka sygnalizacyjne

• czynniki transkrypcyjne

• białka zewnątrzkomórkowe

• acetylocholinesteraza

• enzym konwertujący angiotensynę

• plazminogen

• antytrombina

• receptor spełnia podwójną funkcję:

• rozpoznaje sygnał na skutek oddziaływania z lekiem pod wpływem utworzenia kompleksu ligand - receptor

• wywołuje odpowiedni efekt farmakologiczny

• większość receptorów wywołuje efekt farmakologiczny nie na drodze bezpośredniej, ale pośrednictwem transdukcji sygnałów:

• związki, które pobudzają receptory nazywane są agonistami (np. działające na receptory dla hormonów lub neurotransmiterów) lub jako aktywatory (np. kanałów jonowych lub transporterów)

• związki hamujące aktywność receptora pod wpływem jego połączenia z lekiem nazywane są antagonistami, inhibitorami lub blokerami

! Receptory zewnątrzkomórkowe i wewnątrzkomórkowe:

• receptory wewnątrzkomórkowe zlokalizowane są w cytoplazmie (np. dla hormonów steroidowych, fosfodiesterazy) lub w jądrze komórkowym (np. receptory dla hormonów tarczycy)

• do receptorów wewnątrzkomórkowych należą:

• receptory dla hormonów steroidowych (glikokortykosteroidów, mineralokortykosteroidów, androgenów, estrogenów, gestagenów, hormonów witaminy D)

• receptory dla kwasu retinowego

• receptory dla hormonów tarczycy

• receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów

• enzymy stanowiące punkty uchwytu dla leku np. cyklazy guanylanowej reduktazy hydroksymetyloglutarylo-CoA, 5α-reduktazy testosteronu

• receptory zewnątrzkomórkowe to:

• cholinoesteraza (receptor dla donepezilu)

• receptory neostygminy

• enzym konwertujący angiotensynę (dla inhibitorów ACE)

• antytrombina (dla heparyny)

• plazminogen (dla rekombinowanych aktywatorów plazminogenu)

• dodatkowo substancje wydzielane przez komórki np. TNF-α mogą służyć jako receptory zewnątrzkomórkowe dla mających znaczenie terapeutyczne przeciwciał

! Receptory związane z błoną:

• receptory związane z błoną dzieli się na:

• receptory związane z białkiem G

• kanały jonowe (zależne od potencjału oraz od liganda)

• receptory związane z kinazami białkowymi

• transportery (specyficzne dla neurotransmitera i elektrolitu)

! Receptory związane z białkiem G (metabotropowe)

• receptory te wiążą się z białkiem G wchodzącym w interakcje z nukleotydem guaninowym

• receptory związane z białkiem G zawierają osiem heliakalnych domen transmembranowych, a także po trzy pętle zewnątrz- i wewnątrzkomórkowe - określane są jako receptory heptahelikalne

• ulegają one aktywacji po połączeniu z transmiterem po stronie zewnętrznej błony komórkowej

• zespalają się wtedy częściowo z białkami regulacyjnymi G błony komórkowej, aktywując enzymy generujące drugie przekaźniki informacji dla komórki

• stanowią większość w organizmie człowieka

• proces pobudzenia reakcji komórki jest znacznie wolniejszy niż w przypadku receptorów jonotropowych

• z częścią zewnątrzkomórkową receptora łączą się reszty węglowodanowe (glikolizacja)

• do tej grupy receptorów zaliczane są receptory:

• adenozynowe A₁ i A₂

• α- i β-adrenergiczne

• ATP

• dopaminowe

• GABA_B

• metabotropowe receptory glutaminergiczne

• muskarynowe (dla acetylocholiny)

• opioidowe

• serotoninowe

• w przypadku receptorów związanych z białkiem G rozpoczęcie przekazywania sygnałów rozpoczyna się od połączenia się liganda z receptorem, co powoduje zmiany konformacji białka receptorowego, co z kolei za pośrednictwem białka G wyzwala kaskadę innych reakcji

• białko G może wpływać bezpośrednio na kanały jonowe lub poprzez interakcję z określonym enzymem pobudzać lub hamować powstawanie drugiego przekaźnika

! Białka G:

• występują trzy rodzaje białek G (we wszystkich przypadkach za interakcję receptora z białkiem G odpowiada trzecia trzecia pętla wewnątrzkomórkowa - decyduje, z którym białkiem G zachodzi interakcja)

• białka G stymulujące cyklazy (białka G_s)

• białka G hamujące cyklazy (białka G_i)

• białka G pobudzające fosfolipazę C (białka G_q)

• struktura i funkcja białka G:

• tworzą rodzinę białek heterodimerowych, które składają się z podjednostek α, β i γ (podjednostka α zawiera miejsce wiązania GTP, natomiast dwie pozostałe jednostki łączą białko G z błoną komórkową) - w stanie nieaktywnym tworzą one jedną, niepodzieloną cząsteczkę białka, w której GDP związany jest z podjednostką białka

• podczas aktywacji następuje szereg procesów:

• stymulacja odpowiednich receptorów błonowych

• połączenie białka G z receptorem

• zastąpienie GDP przez GTP

• oddzielenie od siebie podjednostek α, β i γ

• uzyskanie przez podjednostkę α aktywność GTPazy - rozszczepienie GTP do GDP oraz fosforanu nieorganicznego (proces przyspieszany przez białko GAP)

• powrót do stanu początkowego

• białka efektorowe podlegające regulacji przez białka G:

• cyklaza adenylanowa (tworzenie cAMP)

• fosfolipaza C (tworzenie IP₃ oraz DAG - przekaźników II rzędu)

• fosfodiesteraza (w siatkówce rozkłada cGMP)

• kanały potasowe oraz neuronalne kanały wapniowe

• 3-kinaza fosfatydyloinozytolu

• powstałe w wyniku reakcji enzymatycznych drugie przekaźniki - cAMP, IP₃ i DAG - wywołują kolejne reakcje np. pobudzają kinazy białkowe i w wyniku tego fosforylację białek, a także uwalniają jony wapniowe

! Receptory jonotropowe:

• występują w błonach komórkowych - są to utworzone przez białka kanały jonowe, które w zależności od konformacji białka mogą być zamknięte lub otwarte

• charakteryzują się różną budową przestrzenną oraz różnym rozstawieniem ładunków elektrycznych - mogą przechodzić przez nie tylko określone jony

• siłą powodującą przepływ jonów jest gradient stężeń między przestrzenią zewnątrz- a wewnątrzbłonową oraz potencjał błonowy

• ilość przepływających jonów uzależniona jest od:

• ilości kanałów jonowych, które są otwarte

• czasu otwarcia kanałów jonowych

• przewodności kanałów, czyli ich przepuszczalności dla odpowiednich jonów

• wyróżnia się kanały:

• sodowe, potasowe, wapniowe, chlorkowe

• zależne od ligandów (otwieranie ich lub zamykanie uzależnione jest od odpowiedniego liganda)

• należą tutaj receptory ATP, benzodiazepinowe, glutaminergiczne, glicynowe

• interakcja liganda z receptorem prowadzi do zwiększenia lub zmniejszenia prawdopodobieństwa otwarcia kanału, a następnie do nasilonej lub osłabionej wymiany określonych jonów

• acetylocholina poprzez interakcje z podjednostką receptora muskarynowego doprowadza do zwiększenia napływu jonów sodowych do komórki

• zależne od potencjałów (ich otwarcie lub zamykanie uzależnione jest od występującej depolaryzacji lub hyperpolaryzacji błony komórkowej)

• mogą stanowić receptor dla leków:

• nifedypina i werapamil - blokery kanałów wapniowych, lidokaina - bloker kanałów sodowych

• otwarcie lub zamknięcie kanałów zależne od potencjału błonowego - mają istotne znacznie w tkankach pobudliwych, biorą udział w powstawaniu potencjału czynnościowego

• w większości przypadków są otwarte pod wpływem depolaryzacji, która prowadzi do powstania przejściowego, selektywnego prądu jonowego

• kanały jonowe pobudzane pod wpływem hyperpolaryzacji błony komórkowej spełniają rolę rozruszników

• do kanałów zależnych od potencjału zalicza się:

• kanały sodowe, wapniowe, potasowe

• działanie kanałów zależnych od potencjałów na przykładzie mięśnia sercowego:

• napływ jonów sodowych - gwałtowna depolaryzacja

• otwarcie zależnych od potencjału kanałów wapniowych typu L - napływające jony powodują uwolnienie jonów wapniowych z siateczki śródplazmatycznej

• pobudzane kanały potasowe prowadzą do repolaryzacji błony komórkowej, co powoduje, że nieaktywne na skutek zmian konformacyjnych kanały sodowe i wapniowe „przechodzą w stan gotowości”

! Receptory kinaz białkowych:

• do grupy tych receptorów należą:

• receptory wykazujące aktywność kinazy tyrozynowej

• receptory związane z kinazą tyrozynową

• receptory wykazujące aktywność cyklazy guanylanowej

• receptory związany z kinazą seryny.treoniny

• receptory apoptozy

• receptory wykazujące aktywność kinazy tyrozynowej:

• posiadają zewnątrzkomórkową domenę wiążącą ligand, część białka znajdująca się w cytozolu jest domeną o właściwościach kinazy tyrozynowej

• należą tu receptory dla insuliny oraz IGF-1 oraz receptory dla czynników wzrostu (np. czynniki wzrostowe naskórka)

• działanie receptora:

• połączenie liganda z receptorem doprowadza do zmian knformacyjnych lub łączenia się w dimery

• następnie autofosforylacja znajdujących się w cytosolu reszt tyrozynowych

• tworzenie miejsc przyczepu dla białek sygnałowych

• receptory związane z kinazą tyrozynową:

• występują białka monomeryczne, łączące się w dimery po przyłączeniu liganda

• nie zawiercają one żadnej własnej domeny kinazy tyrozynowej

• zaliczane są tu recepty dla kinin oraz czynników wzrostowych, prolaktyny i erytropoetyny

• działanie:

• aktywacja i dimeryzacja receptora

• fosforylacja receptora w zakresie reszt tyrozynowych przez białka JAK

• połączenie białek STAT z ufosforylowanymi domenami receptora

• fosforyzowanie połączonych białek STAT przez kinazy JAK

• ufosforylowane białka STAT ulegają dimeryzacji i są przemieszczane do jądra komórkowego, gdzie aktywują odpowiednie jony

• receptory mające aktywność cyklazy guanylanowej:

• są to receptory dla przedsionkowego peptydu natiuretycznego oraz hormonu p/pokarmowego guaniliny

• posiadają jedno zewnątrzkomórkowe miejsce wiązania ligandów i jedną domenę wewnątrzkomórkową o aktywności enzymatycznej

• działanie:

• połączenie się liganda z receptorem aktywuje cyklozę guanylanową

• powstanie cGMP z GTP - działając jako drugi przekaźnik dalsze reakcje np. zwiotczenie komórek mięśni gładkich

• receptory związane z kinazą seryny/treoniny:

• przykładem są receptory dla transformujących czynników wzrostowych β

• receptory śmierci:

• należą do rodziny receptorów czynnika martwicy nowotworów (TNF) i są połączone z błonami większości komórek

• działają poprzez pobudzanie kaskady kaspaz, które prowadzą do inaktywacji białek enzymatycznych i strukturalnych, a także do fragmentaryzacji DNA

! Przekaźniki II rzędu:

• do przekaźników II rzędu zaliczane są:

• cAMP (cykliczny adenozymonofosforan)

• cGMP (cykliczny guanidynomonofosforan)

• IP₃ i DAG (fosfatydyloinozytol i diacyloglicerol)

• jony wapniowe

• cAMP:

• działanie:

• cAMP aktywuje zależną od siebie kinazę białkową A, katalizuje ona fosforylację innych enzymów, np. w hepatocytach adrenalina lub glukagon aktywują za pośrednictwem białka G cyklazę adenylową, ta aktywuje kinazę A, a ta aktywuje fosforylazę i lipazę

• w tkance tłuszczowej kinaza białkowa A uaktywnia lipazę wrażliwą na hormony, która rozkłada triacyloglicerole do wolnych kw. tłuszczowych i gliceroli

• funkcje w komórce:

• aktywuje swoiste kinazy białkowe, które działają stymulująco na poszczególne enzymy i białka

• zwiększa przepuszczalność błon komórkowych

• jest informatorem drugiego rzędu pośredniczącym w działaniu wielu hormonów (Np: noradrenaliny, glukagonu)

• powoduje przemieszczanie w komórce jonów Na+ i K+

• jest kluczowym związkiem integrującym regulację rozpadu i syntezy glikogenu

• przyspiesza przemiany w cyklu kwasów trikarboksylowych, wzmaga utlenianie komórkowe i syntezę ATP

• stymuluje wzrost ruchliwości plemników

• wpływa na przemianę lipidów

• zwiększa glikogenogenezę w wątrobie i jest sygnałem głodu

• cGMP:

• działanie:

• rola w procesie widzenia - cGMP utrzymuje przewodność kanałów sodowych w zewnętrznym segmencie komórek pręciko- i czopkonośnych. Fotony aktywują rodopsynę, ona za pośrednictwem białka G uaktywnia fosfodiesterazę guanylowa - spadek cGMP - kanały sodowe ulegają zamknięciu - hiperpolaryzacja siatkówki

• funkcje w komórce:

• w niektórych komórkach istotną rolę odgrywa wpływ cGMP na reakcje zależne od cAMP

• wzrost cGMP hamuje cyklazę adenylową i powoduje spadek cAMP

• IP₃ i DAG:

• znaczenie w komórce:

• IP₃ oraz DAG uczestniczą w transdukcji sygnału z wielu receptorów wiążących się z różnymi ligandami

• IP₃ reguluje uwalnianie jonów wapnia w komórce

• IP₃ może być przeprowadzony do IP₄ - czynnika zwiększającego napływ Ca²⁺ do komórki (podobne działanie do IP₃) - - wpływa na stan czynnościowy plazmalemmy

• DAG - aktywacja jednej z kinaz białek C (fozforylowanie białek błonowych)

• zwiększenie stężenia wapnia w komórce

• aktywacja pompy protonowej

• jony wapniowe:

• rola Ca⁺⁺ jako przekaźnika II-ego rzędu w komórce:

• wzrost stężenia jest istotnym etapem w wielu przyczynowo - skutkowych ciągach reakcji.

• w stanach spoczynku jony te są magazynowane i stężenie ich zależy od możliwości przemieszczanie się z i do komórki oraz od dynamiki ich magazynowania w tzw. zbiornikach wapniowych komórki

! Efekt farmakologiczny i pojęcia z nim związane:

• efekt farmakologiczny leku - zmiana czynności komórki, narządów czy całego organizmu pod wpływem leku

• powinowactwo do receptora - zależność sferyczna, uwarunkowana jest stopniem dopasowania struktury cząsteczki związku do układu miejsc wiążących receptora - im jest większe, tym bardziej swoiste i trwałe jest związanie z receptorem i ukierunkowane działanie

• parametrem określającym powinowactwo do receptora jest stała dysocjacji K_d (podawana w mol/l):

K_d = [P][PR] / [PR] = K₂/K₁

[P] - stężenie wolnego leku, [R] - stężenie wolnego receptora, [PR] - stężenie kompleksu lek-receptor, K₁ - stała szybkości asocjacji, K₂ - stała szybkości dysocjacji

• aktywność wewnętrzna - określa zdolność związku do pobudzenia receptora i wyzwalania reakcji biochemicznej

! Agoniści i antagoniści:

• agoniści - substancje, które wiążą się z receptorem i go stymulują

• lek mający powinowactwo do receptora i aktywność wewnętrzną, w następstwie czego dochodzi do wyzwolenia efektu farmakologicznego w komórce

• substancje, które wiążą się z receptorem w stanie aktywowanym i dalej przesuwają równowagę w tę stronę

• wśród agonistów wyróżniamy agonistów:

• pełnych

• charakteryzują się aktywnością wewnętrzną względną równą 1 (aktywność wewnętrzna względna - iloraz efektu wywoływanego przez dany ligand i maksymalnego efektu możliwego do osiągnięcia w danym systemie biologicznym

• częściowych

• charakteryzują się aktywnością wewnętrzną poniżej 1 (ale większa od 0)

• działają dualistycznie (posiadają właściwości zarówno agonisty, jak i antagonisty)

• w obecności wysokich stężeń pełnego agonisty hamują ich działanie (częściowe działanie antagonistyczne)

• przy niskich stężeniach lub braku pełnego agonisty działają agonistycznie

• antagoniści - substancje, które hamują zachodzące za pośrednictwem danego receptora efekty lub całkowicie uniemożliwiają ich wystąpienie

• wśród antagonistów wyróżniam antagonistów:

• kompetytywnych

• są w stanie połączyć się z tym samym receptorem co agoniści, gdyż posiadają odpowiednie powinowactwo w stosunku do receptora

• w przeciwieństwie do agonistów nie są zdolne do wywoływania efektu farmakologicznego ze względu na brak aktywności wewnętrznej

• możliwe jest wyparcie antagonisty kompetycyjnego poprzez zwiększenie stężenia agonisty

• przykładami są:

• antagoniści receptorów α- i β-adrenergicznych

• związki p/histaminowe

• niekompetycyjnych:

• osłabiają działanie agonistów w różny sposób:

• działanie allosteryczne - wiązanie się antagonisty w miejscu innym niż agonista i hamowanie jego działania (dochodzi do niekorzystnej zmiany warunków wiązania agonisty do określonego miejsca) - efekt maksymalny zostaje zmniejszony

• w ich przypadku nie obowiązuje prawo działania mas - nie można wyeliminować działania antagonisty mimo wysokich stężeń agonisty

• przykłady:

• memantyna działająca na kanał receptora NMDA

• czynnościowych:

• są to substancje hamują efekt innego agonisty przez wywieranie przeciwstawnego działania agonistycznego na ten sam system biologiczny, ale za pośrednictwem odmiennych receptorów

• przykład:

• antagonistyczne oddziaływanie substancji cholinergicznych i histaminoergicznych ze związkami β-adrenergicznymi na mięśnie gładkie oskrzeli

! Efekt allosteryczny:

• efekt allosteryczny - zmiana konfiguracji przestrzennej receptora pod wpływem leku

• aktywacja allosteryczna - zwiększenie powinowactwa do agonisty

• hamowanie allosteryczne - zmniejszenie powinowactwa do agonisty

! Chemiczne wiązanie leku z receptorem:

Między receptorem a lekiem dochodzi do następujących oddziaływań (typy wiązań lek-receptor):

wiązanie elektrowalentne (jon-jon) wiązanie kowalentne wiązanie jon-dipol

mostki wodorowe

siły van der Waalsa (wiązanie spolaryzowane)

• oddziaływanie lek-receptor możliwe jest dzięki siłom Columbowskim wynikającym z praw wzajemnego oddziaływania ładunków, które umożliwiają właściwą orientację w przestrzeni cząsteczki leku w stosunku do receptora oraz decydują o sprzęganiu leku z receptorem.

• powstawanie takich sił jest możliwe z jednej strony dzięki obecności grup kwasowych lub zasadowych w białkach (-COOH, -NH₂), fosfolipidach, kwasach nukleinowych (grupa fosforanowa) oraz glikozoaminoglikanach (-SO₃H)

• aby mógł wystąpić określony skutek farmakologiczny, w następnych fazach reakcji między lekiem a receptorem powstają dodatkowe siły fizyczne, umożliwiające dokładne dopasowanie się cząsteczki leku do receptora

• może to być spowodowane oddziaływaniem między jonem a dipolem, między dipolami, wreszcie między jonami a indukowanymi dipolami

• powstawanie mostków wodorowych, obecność ugrupowań protobiorczych i protonodawczych w cząsteczce leku, uczynnione siły van der Waalsa, hydrofilność i hydrofobowość to następne elementy odgrywające rolę w reakcji leku z receptorem

! Teoria receptorowa działania leków:

• receptor - biopolimer o strukturze białkowej będący w stanie rozpoznawać określone ligandy (ligandy endogenne np. neuroprzekaźniki, ligandy egzogenne np. leki lub inne substancje)

• według tej teorii warunkiem wystąpienia działania farmakologicznego jest połączenie się cząsteczki określonego leku z właściwym dla niego miejscem na błonie komórkowej lub z odpowiednim receptorem

• receptor posiada zdolność tworzenia kompleksu aktywnego z ligandem - powoduje to szereg zmian strukturalnych i elektronowych w receptorze, a także w ligandzie, co prowadzi do określonego efektu biologicznego

• receptory mają swoisty charakter, tzn., że ich rodzaj i budowa przestrzenna grup czynnych powoduje ścisłe oddziaływanie leku z receptorem

• wiązanie się leku z receptorem uzależnione jest od dwóch właściwości:

• powinowactwa chemicznego

• aktywności wewnętrznej

Mechanizm działania leków na przykładzie receptora adrenergicznego:

Budowa receptora adrenergicznego:

Receptor adrenergiczny dzieli się na receptor α- i β-adrenergiczny. Oba te receptory stanowią 2 strony tego samego receptora i umieszczone są w zakończeniach układu współczulnego. W strukturze receptora α-adrenergicznego można wyróżnić elektroujemne centrum uwarunkowane obecnością kwasu fosforowego. Receptor β-adrenergiczny, utożsamiany z błonowym enzymem zwanym cyklazą adenylową, ma swoistą III-rzędową strukturę białkową, w której szczególną część odgrywa układ chelatujący. W układzie tym znajduje się atom magnezu

Interakcja lek-receptor:

Wiązanie się leku z receptorem polega na:

• wytworzeniu wiązania jonowego między centrum elektroujemnym receptora a elektrododatnim jonem amoniowym cząsteczki leku

• chelatowaniu z udziałem grup fenolowych leku i metalu, w tym przypadku magnezu

• uaktywnieniu sił van der Waalsa przyłożonych do płaskiego pierścienia aromatycznego - element ułatwiający przymocowanie cząsteczki aminy katecholowe w adrenoreceptorze

„Trójstykowy” kontakt leku z receptorem zapoczątkowuje powstanie określonego skutku farmakologicznego. Trwałość kompleksu lek-receptor oraz dopasowanie się do receptora cząsteczki leku uzależnione jest od jego struktury

1. Interakcja adrenaliny z receptorem:

Aminy katecholowe z wolną grupą aminową wiążą się łatwiej z elektroujemnym fragmentem struktury receptora α-adrenergicznego niż z układem chelatującym receptora β-adrenergicznego - silnie wiąże się ona wiązaniem jonowym z resztą kwasu fosforowego wchodzącego w skład tej części receptora

2. Interakcja izopraneliny z receptorem:

Izopranelina posiada grupę aminową zablokowaną rodnikiem izopropylowym, dlatego kontakt tej grupy z ujemnym centrum receptora α-adrenergicznego jest utrudniony - łączy się ona wyłącznie z receptorem β-adrenergicznym dzięki grupom fenolowym

3. Interakcja adrenaliny z receptorem:

Budowa chemiczna adrenaliny pozwala na jej jednoczesny kontakt zarówno receptorem α- jak i β-adrenergicznym

! Fizykochemiczny mechanizm działania leków:

• przykładem leków opierających swoje działanie na właściwościach fizykochemicznych są środki znieczulenia ogólnego np. eter dietylowy czy cyklopropan (gazy).

• działanie środka znieczulającego jest tym większe im środek jest bardziej lipofilny, czyli im lepiej rozpuszcza się w tłuszczach - jest to ściśle powiązane ze współczynnikiem podziału n-oktanol/woda (mierzonego przez pomiar stężenia substancji czynnej w fazie lipofilowej oraz wodnej) - im współczynnik ten jest wyższy tym środek znieczulający wykazuje większe działanie.

• związki, których współczynnik podziału jest mniejszy od 1 są słabymi środkami znieczulenia ogólnego - związki takie przechodzą zbyt wolno z płynów tkankowych do mózgu. Zwiększenie współczynnika podziału, poprzez zwiększenie rozpuszczalności substancji aktywnej farmakologicznie w tłuszczach nasila działanie znieczulające

• mechanizm działania środków znieczulających wyjaśnia teoria Paulinga:

• wg niej aktywność środków znieczulających jest uwarunkowana ich zdolnością do wywoływania zmian w procesach biochemicznych tkanki mózgowej, polegających na tworzeniu się klatratów (swoisty typ połączeń przeważnie dwóch substancji, mających niewielkie, wzajemne powinowactwo - np. wody i chloroformu)

• w określonych warunkach substancje te, pod wpływem uczynnionych sił van der Waalsa mogą połączyć się tworząc za pomocą cząsteczek wody „klatkę”, wewnątrz której występują cząsteczki innych substancji np. chloroformu (zostają one związane w sposób czysto mechaniczny, bez wytwarzania jakichkolwiek wiązań chemicznych)

• powstaje w ten sposób struktura zmieniająca rozkład wody w synapsie, zaburzająca procesy rozkładu elektrolitów oraz zwalniająca przebieg niektórych procesów enzymatycznych

• struktura klatratowa jest strukturą nietrwałą szybko rozpadającą się, gdy w ustroju będzie występowało zbyt mało środka znieczulającego - procesy biochemiczne wracają do stanu początkowego, a pacjent wybudza się z tzw. narkozy chirurgicznej

! Dawkowanie i schematy dawkowania:

• efekt farmakologiczny leku - zmiana czynności komórki, narządów czy całego organizmu pod wpływem leku

• aktywność leku - właściwość wyzwolenia określonego efektu przez określoną dawkę leku

• intensywność działania leku - właściwość wyzwolenia maksymalnego efektu określonej wielkości

• definicje dawek:

• dawka jednorazowa (pro sosi)

• dawka dobowa (pro die) - określa ilość leku zastosowaną w pojedynczych dawkach w ciągu doby;

• liczba dawek jednorazowych może być różna, jest natomiast szczególnie ważna w przypadku leków o długotrwałym działaniu, łatwo kumulujących się (glikozydy naparstnicy, pochodne hydroksykumaryny, antybiotyki)

• dawka progowa (minimalna - dosis minima) - najmniejsza ilość środka leczniczego wywołująca efekty ze strony układu; nazywana inaczej subterapeutyczną

• dawka lecznicza (dosis therapeutica) - wywołuje wyraźne zmiany w czynności narządów, charakteryzującą się pobudzeniem lub zahamowaniem w granicach fizjologicznych

• dawka maksymalna - największa dawka lecznicza

• dawka uderzeniowa - określenie dawkowania, w którym początkowe dawki są znacznie większe, zazwyczaj 2krotnie od dawek podtrzymujących

• stosowana np. w leczeniu antybiotykami, sulfonamidami, witaminą D

• stosuje się w celu szybszego uzyskania efektywnego stężenia we krwi

• dawka toksyczna - większa ilość leku, wywołująca zaburzenia czynności organizmu w granicach patologicznych (działanie trujące)

• dawka śmiertelna - najmniejsza ilość leku, która poraża ważne dla życia czynności organizmu (oddychanie, czynność serca) powodując śmierć

• indeks (wskaźnik) terapeutyczny - określa stosunek między dawką bezpieczną, działającą skutecznie a dawką mogącą wywołać niepożądane objawy toksyczne;

• indeks terapeutyczny określa się jako:

,

,

• standardowy margines bezpieczeństwa - procentowy przyrost dawki leczniczej, który okazuje się toksyczny (letalny) dla określonego odsetka przypadków

! Schematy dawkowania:

• maksymalna dawka dla dorosłych jest określana na ogół w odniesieniu do osób dojrzałych płci męskiej o masie ciała 70kg

• dawkowanie u dzieci:

• określanie dawki w oparciu o dawkę dla dorosłych z uwzględnieniem odsetka dawki dla noworodków, małych dzieci i starszych:

• w pierwszych miesiącach życia: 1/40 dawki dla dorosłych

• w pierwszym roku życia: 1/24 dawki dla dorosłych

• w drugim roku życia: 1/12 dawki

• w trzecim roku życia: 1/8 dawki

• w czwartym - 1/6 dawki

• w szóstym: ¼ dawki stosowanej u dorosłego

• obliczanie dawkowania leku dla dziecka w zależności od wieku:

• reguła wieku i odsetek (oparta na wieku dziecka, nie obejmuje niemowląt):

4 x liczba lat + 20 = odsetek dawki dorosłego

• zasady dawkowania u osób starszych:

• u osób powyżej 60 roku życia podaje się zazwyczaj dawki mniejsze - ½ - ¾ dawki maksymalnej

• dawkowanie musi podlegać korekcji ze względu na:

• upośledzenie czynności wątroby

• zaburzenia gruczołów wydzielania wewnętrznego

• zmiany miażdżycowe

• stosowanie leków inną drogą niż doustnie:

• doodbytniczo - ¾ dawki podawanej doustnie

• podskórnie - ½ - ¾ dawki podawanej doustnie

! Działania niepożądane leków:

• efekty uboczne działania leków - dodatkowe działania oprócz głównego działania leków

• pożądane i niepożądane

• niegroźne i ciężkie

• przewidywalne i nieprzewidywalne

• zależne i niezależne od dawki leku

• działania specyficzne dla substancji leczniczych, zależne od dawki

• zakres efektów niepożądanych łatwo wyjaśnić mechanizmem działania danego leku

• nasilenie działań niepożądanych jest zależne od podanej dawki

• zmiany polekowe - stany chorobowe wywołane przez środki farmakologiczne, które nierzadko pozostają po odstawieniu leku

• utrata słuchu po dłuższym stosowaniu streptomycyny

• niewydolność nerek po niewłaściwym, długotrwałym stosowaniu leków p/bólowych

• dyskinezy po podaniu neuroleptyków

• reakcje alergiczne:

• w dużym stopniu są niezależne od dawki i niespecyficzne dla substancji leczniczej

• polegają na reakcji antygen-przeciwciało, która niezależnie od struktury alergenu wyzwala w dalszej kolejności jednakowy ciąg reakcji

• warunkiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości jest pierwszy kontakt z tym samym lub podobnym alergenem (sensybilizacja)

• antygenowość grupowa - jeżeli różne chemicznie i farmakologicznie substancje lecznicze wyzwalają tę samą reakcję alergiczną

• alergia krzyżowa - reakcja alergiczna wyzwolona przez substancję bez uprzedniego pierwszego kontaktu, ale strukturalnie podobna do tej, która uczuliła organizm

• zależnie od mechanizmów reakcje alergiczne dzielimy na:

• reakcje nadwrażliwości z udziałem przeciwciał

• reakcje typu I (anafilaktyczna)

• mediatorem są przeciwciała klasy IgE znajdują się na błonach komórkowych mastocytów i granulocytów zasadochłonnych

• np. alergia na jad owadów

• ciężkie konsekwencje dla organizmu:

• anafilaksja (ciężkie zaburzenie funkcji organizmu)

• obrzęk i pokrzywka na skutek rozszerzenia naczyń krwionośnych i zwiększenia przepuszczalności kapilar

• niekiedy szok anafilaktyczny - znaczny spadek ciśnienia krwi

• reakcja typu II (cytotoksyczna)

• wyzwalane przez wiązanie IgG lub IgM z antygenami błony komórkowej komórek krwi, w następstwie czego dochodzi do aktywacji układu dopełniacza i lizy komórek

• np. niezgodności przy przetaczaniu krwi niezgodnej grupowo

• reakcja typu III (kompleksów immunologicznych)

• wywoływane są przez kompleksy immunologiczne, które na skutek aktywacji dopełniacza prowadzą do rozwoju reakcji zapalnej zarówno w krwioobiegu, jak i tkankach i jamach ciała

• reakcje nadwrażliwości z udziałem limfocytów T (nadwrażliwość komórkowa)

• opierają się na specyficznych reakcjach immunologicznych, których mediatorem są limfocyty T

• po kontakcie z antygenem limfocyty T pomocnicze CD4+ wydzielają limfokiny, które aktywują nie tylko cytotoksyczne limfocyty T CD8+, ale także inne komórki zapalne (makrofagi, neutrofile)

• klinicznie objawia się jako:

• reakcje skórne (reakcja tuberkulinowa)

• alergie kontaktowe skóry (chromiany, sole niklu, niektóre barwniki)

• reakcje przerzucania przeszczepów

• szczególne postacie alergii

• rumień - barbiturany lub sulfonamid

• zespół Lyella (toksyczna nekroliza naskórka) - barbiturany lub sulfonamidy

• zespół Stevensa - Johnsona - sulfonamidy

• limfadenopatia - fenytoina

• zespół tocznia trzewnego - hydralazyna, hydantoina, prokainamid

• działania niepożądane leków w czasie rozwoju embrionalnego i płodowego w okresie postnatalnym i w okresie karmienia piersią:

• łożysko jest przepuszczalne dla większości substancji leczniczych, a komórki embrionalne są szczególnie wrażliwe na środki farmakologiczne

• zachodzą zaburzenia w okresie:

• blastogenezy (do 18. tygodnia ciąży)

• ciężkie zaburzenia prowadzą do obumarcia zarodka

• uszkodzenia mniejszego stopnia mogą nie doprowadzać do uszkodzeń, bo komórki mają wówczas jeszcze duże zdolności regeneracyjne

• embriogenezy

• jeżeli czynnik szkodliwy zadziała na blastemę w trakcie różnicowania powstaje typowa embriopatia - pojedyncza wada rozwojowa

• wadami rozwojowymi są:

• dysgrafie (rozszczepy) np. rozszczep kręgosłupa

• wady serca i naczyń

• fetogenezy

• działanie teratogenne

• działanie uszkadzające płód, a w szczególności powodujące wady rozwojowe

• substancjami o udowodnionym działaniu teratogennym są:

• cytostatyki, leki p/padaczkowe, retinoidy, inhibitory ACE

• inne działania niepożądane w czasie ciąży:

• porażenie oddechu i objawy odstawienia po zastosowaniu opioidów

• maskulinizacja płodów żeńskich oraz feminizacja płodów męskich

• uszkodzenie słuchu wywołane antybiotykami amino glikozydowymi

• anomalnie rozwoju zębów i uszkodzenia kośćca

• niedoczynność tarczycy spowodowana tyreostatykami

! Idiosynkrazja:

• idiosynkrazacja - stan zwiększonej odczynowości organizmu na określony związek chemiczny

• jest to zależna od ilości leku reakcja organizmu i wynika z nieprawidłowości przemian biochemicznych leku w organizmie

• stan ten, uwarunkowany genetycznie lub nabyty, różni się zasadniczo od objawów uczuleniowych, przy któryc dochodzi do reakcji Ag - przeciwciało

1

δ^- δ⁺

δ^-

δ^-

δ⁺

---