Antybiotyki część 2

Sulfonamidy i sulfony

Sulfonamidy

• Klasyczne leki chemioterapeutyczne, odkryte w 1935r przez Domagka

• Poch kwasu sulfanilowego, działającego p/bakteryjnie, moczopędnie i hipoglikemicznie

• Mech działania: antagoniści PABA, który jest niezbędny do synt kw.foliowego przez bakterie (kw.foliowy zaś, jest niezbędny do synt puryn i rozmnażania bakterii)

• Bakterie same wytw PABA sa oporne na sulfonamidy

• Obecnie rzadko stosowane, gł uzywany jest sulfametoksazol+trimetoprim=ko-trimoksazol

Zakres działania i oporność nabyta:

• G(+) i G(-), różna skuteczność w zależności od rodzaju bakterii

• Nadal leki z wyboru w nokardiozie i wrzodzie miekkim

• Sulfakarbamid niekiedy stos w zakażeniach dolnego odc dd moczowych

• Nabyta oporność: dwoinki, zap płuc, dwoinki rzeżączki i gronkowce

• Oporność może mieć tez charakter transportowy - utrudnienie przenikania leku do kom

Farmakokinetyka:

• Dobrze wchł z ppok po podaniu p.o.

• Maks stęż po podaniu p.o. po 2-3h

• Wyjątek to sulfonamidy stos w zakażeniach ppok - nie wchł się

• Równomierne rozmieszczenie w organizmie, choć słabo przenikają do PMR (lepiej w zap opon)

• Łatwo przenikają barierę łożyskową

• Metabolizm gł w wątrobie: acetylacja, utlenianie, sprzęganie z kw.glukuronowym

• Acetylowane poch nie są bakteriostatyczne

• Produkty utleniania sa alergizujące dla skóry

• Wydalane w postaci wolnej i jako nieczynny metabolit przez nerki (przesączanie)

• Gł podajemy p.o., rzadko domm i dożż, mało skuteczne jako maści i zasypki (+alergie)

• Działanie bakteriostatyczne zależy od wolnej grupy aminowej przy pierścieniu benzenowym, pozycja para w stosunku do grupy sulfonamidowej

Niepożądane działania sulfonamidów

• Ukł krwiotwórczy: agranulocytoza, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość aplastyczna i hemolityczna (gł po grupie 2)

• Skąpomocz, bbmocz, krwinkomocz, przy starszych preparatach krystalizacja leków w kanalikach

• Duży potencjał alergizujący: wysypki, obrzęki bł śluz, stawów, odczyny hipertermiczne

• Krzyżowa oporność i krzyżowa alergia (też z lekami o strukturze sulfamidopodobną, np poch sulfonylomocznika stos w cukrzycy, furosemid, torasemid, hydrochlorotiazyd)

• Zespół Stevensa-Jonesa (rodzaj rumienia wielopostaciowego, przebiegającego z owrzodzeniem spojówek, j.ustnej i cewki moczowej), zgony

• p.o.: zmniejszenie łaknienia, nudności, bóle brzucha, biegunki, żółtaczka

• ukł nn: bóle głowy, depresja, ataksja, zap nn obwodowych

P/wsk do stosowania

• Nadwrażliwość

• Niewydolność nerek i wątroby

• Zmiany w ukł krwionośnym

• Ciąża

• Wiek niemowlęcy

• Przeciwskazane opalanie i naświetlanie -> rr fototoksyczna

Interakcje

• Leki miejscowo znieczulające: znoszą działanie sulfonamidów

• Nienarkotyczne leki p/bólowe o działaniu p/zap oraz alkohol potęgują działanie toksyczne sulfonamidów względem ukł krwiotwórczego, nerek i wątroby

• Sulfonamidy wzmacniają działanie poch sulfonylomocznika przez wypieranie ich z poł z bb, zwolnienia biotransf i szybkości wydalania

• Sulfonamidy wzmacniają działanie leków p/zakrzepowych

• Leki zobojętniające zmniejszaja wchł przyjmowanych p.o. sulfonamidów

Podział

1 grupa: Sulfonamidy krótko działające	Wchł z ppok i szybko wydalane Wydalane przez nerki Obecnie rzadko stosowane	Sulfafurazol - stos w zakażeniach dd moczowych Sulfakarbamid - stos w zak dd mocz i zapobiegawczo przy cystoskopii i cewnikowaniu
2 grupa: o przedłużonym czasie działania	Wchł z ppok, wolno wydalane Wiążą się z albuminami krwi	Sulfametoksazol
3 grupa	S. słabo wchł z ppok, działają tylko w świetle ppok B.rzadko stosowane	Sulfaguanidyna - kiedyś stoswana w chorobach ppok, ale przesłuża trwanie choroby i obecnie nie stosowana Sukcynylosulfatiazol Ftalilosulfatiazol

Sulfonamidy nadal stosowane w leczeniu

Sulfasalazyna

• Zawiera kwas 5-aminosalicylowy - ham PG w jelicie (mesalazyna też jest stosowana, także hamuje synt PG, ale ma mniej działań niepożądanych)

• Działa bakteriostatycznie i p/zap oraz immsupresyjnie

• Stosowana w CU i w ch.L-C oraz RZS (też w RZS stos jest olsalazyna)

• Koryguje zaburzenia gosp sodowej i wodnej w chorym jelicie

• Podawana p.o.

• olsalazyna to prolek - rozpada się dopiero w okrężnicy

Działanie niepożądane

• ze str ppok: utrata łaknienia, nudności, ból brzucha

• włókniejące zap płuc

• niedobór IgA

• przejściowa niepłodność u mężczyzn

• przewlekle stos: działania niepożądane jak przy innych

• skórne alergie

Sulfanilamid - stos w postaci zasypki w ropnych zakażeniach skórnych

Sulfacteamid - krople do oczu, zap spojowek na tle bakteryjnym

Sulfadikramid - maść do oczu, zap spojowek na tle bakteryjnym

Sole srebrowe sulfadiazyny i sulfatiazolu - miejscowe stosowanie, gł w nadkażeniach ran, owrzodzeniach, odleżynach i oparzeniach (przypuszczalnie sulfonamid to nośnik dla jonów Ag)

Preparaty złożone sulfonamidów i inhibitorów reduktazy kwasu dihydrofoliowego

Trimetoprim to chemioterapeutyk stosowany w zakażeniach ukł moczowego przez Enterobacter, E.coli, Proteus mirabilis, CNS, S.saprophyticus oraz w zakażeniach dd oddechowych przez Pneuocystis carinii. Łatwo przenika do PMR i wnętrza komórki. Jest p/wsk u ciężarnych. Działania niepożądane są opdobne jak w przypadku sulfonamidów. Jego analog to tetraoksoprim - ma krótszy T½ i jest stosowany w połączeniu z sulfadiazyną.

Ko-trimoksazol

=trimetoprim + sulfamteoksazol (w stosunku 1:5)

Spektrum:

• G(+) i G(-)(e.coli, Proteus vulgaris, Salmonella, Shigella)

• P.carinii

Stosowanie:

• Toksoplazmoza, bruceloza, nokardioza, wrzód miękki

• Zakażenia ukł moczowego, oddechoweko, pokarmowego i narządów płciowych

• Dury i paradury, zwalczanie nosicielstwa

• Zapalenia gruczołu krokowego (dobra przenikalność)

Działanie:

• Bakteriostatyczne

• Łatwo wchł z ppok

• Dobrze przenika do tkanek, duże stęż w nerkach, płucach (większe niż w surowicy)

• Wydalanie przez nerki

• Rzadko oporność

P/wsk

• Uczulenie

• Uszk miąższowe nerek lub wątroby, uszk ukł krwiotwórczego

• Ciąża, karmienie

Działania niepożądane:

• Jak sulfonamidy (gł skórne odczyny alergiczne, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, rumień wielopostaciowy, rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona

• Zaburzenia ze str ppok, ukł krwiotwórczego, ukł nerwowego

• Zaburza prowadzenie pojazdów mechanicznych

Ko-trimazyna: podobne właściwości do ko-trimoksazolu; połączenie sulfadiazyny i trimetoprimu (1:5). Gł stosowana w zakazeniach dd moczowych

Ko-trifamol: trimetoprim i sulfamoksol

Ko-zoltrim: trimetoprim i sulfametrol

Kelfiprim: trimetoprim i sulfometapirazyna

Sulfony

• Podobny mech działania jak sulfonamidy

• bakteriostatyczne w stosunku do G(+) i G(-)

• gł leczenie trądu (Mycobacterium leprae)

Dapson

• Leczenie trądu

• Skuteczny p/prątkom gruźlicy, ale nie ma szerokiego zastosowania w terapii gruźlicy (czasem stos w oportunistycznych zakażeniach gruźlicą u chorych na AIDS oraz pomocniczo w pneumocystozie)

• Wolno, prawie całkowicie się wchł z ppok

• Działania niepożądane: brak łaknienia, nudności, wymioty, bóle głowy, bezsenność, skórne odczyny alergiczne, rzadziej parestezje, psychozy, odczyny hipertermiczne i zmiany w ukł krwiotwórczym (hemoliza, methemoglobinemia, anemia hemolityczna, agranulocytoza), po 5-6tyg podawania może wystąpić reakcja Jarisha-Herxheimera

• Aby uniknąć oporności M.leprae na dapson stosuje się terapie skojarzoną np. z rifampicyną lub klofazyminą (to współcześnie stosowany lek w zakażeniach M.avium intracellulare)

Inny przedstawiciel to aldesulfon.

Inne syntetyczne leki chemioterapeutyczne

Pochodne nitroimidazolu

- zostały zsyntetyzowane jako leki p/pierwotniakowe, mech działania p/bakteryjnego jest nie do końca poznany (leki wnikają do kom bakterii, są redukowane przez ukł red-ox do wysoce reaktywnych, cytotoksycznych związków pośrednich, które uszk DNA i ulegają rozkładowi)

Metronidazol

Spektrum:

• Wrażliwe: bakterie beztlenowe, w tym Bacteroides, Fusobacterium, Clostridium, Veillonella

• Mniej wrażliwe: paciorkowce beztl (Peptococcus, Peptostreptococcus)

• Aktywny wobec H.pylori!

Działanie i metabolizm:

• Rzadko oporność, z wyjątkiem H.pylori (u 40% występuje)

• Bakteriobójczy, bakterie giną w stęż równym lub co najwyżej 2x większym od MIC

• Dobre wchłanianie z ppok, nieznacznie zmniejszane przez pokarm

• Efektywne stęż w płynie owodniowym, dd żółciowych, jamach surowiczych, PMR i ropniach mózgu, ślinie, pokarmie; w cieczy wodnistej przedniej komory oka stęż = ½ - ¹/₃ stęż we krwi

• Do 80% wydalany przez nerki, gł nieczynne metabolity, 15% z kałem

• T ½ 8h, nie zmienia się w niewydolności nerek! (ale stęż metabolitów mogą rosnąć)

• Niewydolność wątroby zwalnia eliminację

Zastosowanie:

• Zakażenia bakteriami beztl (-> dożż), gł Bacteroides, często tow zabiegom na j.grubym lub na narządach miednicy mniejszej

• Rzekomobłoniaste zap jj (bo działa na Clostridium difficile)

• Angina Plauta-Vincenta

• Leczenie choroby wrzodowej w przebiegu H.pylori (terapia skojarzona)

Działania niepożądane:

• Metaliczny smak i suchość w ustach, obłożony język, zap j.ustnej lub języka

• Po p.o.: nudności, wymioty

• Rzadziej wysypki, parestezje, ataksja, zap nn obwodowych lub drgawki

• Reakcja disulfiramowa

• U dzieci niewielki wzrost częstości nowotworów (niepewne)

Tinidazol

• Podobne działanie i aktywność jak metronidazol

• T ½ 10-13h

• Gł profilaktyka przedoperacyjna zakażeń beztlenowcami

Pochodne nitrofuranu

- szerokie spektrum, różnorodna kinetyka leków, leki ulegają redukcji w kom bakteryjnej do cytotoksycznych metabolitów, prowadząc do rozfragmentowania nici DNA bakterii

Nitrofurantoina

Spektrum:

• E.coli, słabiej Citrobacter spp i Klebsiella spp, b.słabo Proteus

• P.aeruginosa jest na nią oporna

Działanie i metabolizm:

• Szybko wchł z ppok, T ½ 20min, b.szybka eliminacja - p/bakteryjnie działa tylko w moczu

• W kwaśnym moczu duża część wchł się zwrotnie

• Wydalanie proporcjonalne do klirensu kreatyniny, jeśli <60ml/min - toksyczna kumulacja

• Przenika do OUN i płodu

Zastosowanie:

• Zakażenia ukł moczowego, zapobieganie ich nawroto,

• Ostre zakażenia dolnych dd moczowych

• Nie stosować >14 dni (roimy przerwy)

• Nie stosować gdy klirens krea jest niski i u dzieci < 1 m-ca życia

Działania niepożądane:

• nudności i wymioty (nawet 60% chorych), nasilenie proporcjonalne do stęż w surowicy

• makrokrystaliczna postać leku wolniej się wchł i rzadziej powoduje wymioty

• skórne rr alergiczne

• rr płucne, ostra postać naśladuje zap płuc: gorączka, kaszel, duszność, dreszcze, ból w klp, objawy nacieczenia tkanki płucnej z wysiękiem opłucnowym i eozynofilią

• postaci przewlekłe rr płucnych mogą powodować zwłóknienie płuc (gdy leczenie > 6 m-cy)

• rr szpikowe: leuko- i granulocytopenia z eozynofilią

• u osób z niedoborem dh g-6p: hemoliza

• rr neurologiczne: ból i zawroty głowy z oczopląsem, polineuropatie obwodowe

Furazydyna

• j/w, ale rzadziej powoduje działania niepożądane

• dawki 2x większe niż nitrofurantoiny

Furazolidon

Spektrum:

• E.coli, Salmonella, Shigella, Proteus, Aerobacter aerogenes, Vibrio cholerae, Giardia intestinalis

• H.pylori

Działanie i metabolizm:

• działa w ppok

• małe ilości się wchł, ale mogą wywołać ogólne działania niepożądane i barwić mocz

Zastosowanie:

• zakażenia ppok

Działania niepożądane:

• nudności, wymioty, ból głowy, złe samopoczucie

• rr.alergiczne

• reakcja disulfiramowa

• słaby inhibitor MAO, więc zwiększa aktywność na niektóre aminy, co może powodować zaburzenia w ukł krążenia włącznie z przełomem nadciśnieniowym

Nifuroksazyd i nifurzyd - też stos w zakażeniach ppok

Nitrofural=Nitrofurazon

• Stosowany zewnętrznie, działa na S.aureus, Streptococcus, E.coli, Proteus, Aerobacter aerogenes

• Wywołuje rr alergicznie o typie kontaktowego zap skóry

• Stosowany jako masci, zasypki itp w powierzchownych zakażeniach powłok, a także jako tabletki do odkażania jamy ustnej

Chinolony p/bakteryjne

Cztery generacje, I gen ma znaczenie głównie historyczne

Gen.	Przedstawiciele	Cechy charakterystyczne
I	Kw.pipemidowy*, cinoksacyna	Wyłącznie zakażenia dd moczowych, przestarzałe
II		„klasyczne chinolony” zakażenia tlenowymi G(-), w tym E.coli, Salmonella, Shigella, Yersinia, Neisseria, Proteus, Citrobacter, Enterobacter i Haemophilus umiarkowane działanie na wewnkom patogeny: Chlamydia, Legionella, Mycoplasma C.ieiuni, L.monocytogenes, gronkowce (bez MRSA) oraz B.anthracis
		Ciprofloksacyna*	Największa aktywn p/bakteryjna z tej grupy (P. aeruginosa) Nie nadaje się do monoterapii gronkowców, b.słaba wobec paciorkowców tlenowych Stosowanie: Zakażenia dd moczowych, skóry, tk.miękkich, kk i stawów oraz zakażenia wewnbrzuszne przez G(-) Niepowikłane zap cewki mocz i szyjki macicy przez N.gonorrhoeae Zakażenia dolnych dd oddech przez wrażliwe G(-)
		Ofloksacyna*	Mniejsza aktywn niż ciprofloksacyna, ale silniej na Chlamydia Brak interakcji z lekami metabol przez CYP450 Zakażenia narządów miednicy mniejszej przez Chlamydia trachomatis
		Pefloksacyna	Jeszcze mniejsza aktywn p/bakteryjna Zakażenia dd mocz, gruczołu krokowego, kk i stawów oraz dolnych dd oddech przez G(-), ale b.wąskie spektrum bakterii Najczęściej powoduje tendinopatie
		Norfloksacyna*	Najstarszy lek tej grupy Zakażenia dd moczowych i miejscowo jako krople do oczu
	III		Podwyższona aktywność wobec G(+), gł gronkowce i paciorkowce tlenowe
		Sparfloksacyna*,	Wysoka aktywn wobec gronkowców i paciorkowców tlenowych (w por do II gen) B.aktywna wobec antygenów atypowych Często powoduje zaburzenia rytmu i objawy fototoksyczne Stos w pozaszpitalnych zap płuc i zaostrzeniach przewlekłej zaporowej choroby płucnej powodowanej przez typowe patogeny oddechowe oraz Chlamydia pneumoniae
		Lewofloksacyna*	Lewoskrętny izomer ofloksacyny, 2x b.aktywn wobec G(-) niż ofloksacyna, ale nadal mniej niż ciprofloksacyna; silniej niz ofloksacyna na G(+) Brak interakcji z lekami metabol przez CYP450 Stos w ostrym zap zatok przynosowych, zaostrzeniach POChP, pozaszpitalnych zap płuc powodowanych przez typowe i atypowe patogeny, powikłane zakażenia dd moczowych o przebiegu łagodnym do umiarkowanego powodowanych przez typowe uropatogeny Zakażenia skóry powodowane przez S.aureus i S.pyogenes!!!
	IV		Podwyższona aktywność wobec G(+) i beztlenowców
		Moksyfloksacyna*	Aktywna wobec atypowych patogenów oddechowych Brak interakcji z CYP450 (inny mechanizm metabol w wątrobie) Zaostrzenia POChP, ostre zap zatok obocznych nosa, pozaszpitalne zap płuc
		Gatifloksacyna	Stosowany raz na dobę Nie zaburza aktywn P450 Nie jest fototoksyczny, nie wydłuża QT Zakażenia dd oddechowych j/w, zakażenia dd moczowych, zakażenia N.gonorrhoeae

*dostępne w Polsce

Fluorowane chinolony

• II i III generacja chinolonów, atom fluoru w cząsteczce

Działanie:

• Hamują dwa enzymy bakteryjne: topoizomerazę IV i gyrazę DNA, enzymy te odp za strukturę DNA

• Powoduja nieodwracalne łączenie enzymów z DNA -> śmierć komórki

Oporność

• Oporność: zmiana sekwencji aa w cząsteczce enzymu, rozwija się wilostopniowo, zal od liczny zmienionych aa, oporność ma charakter trwały

• Drugi mechanizm oporności: wypompowywanie leku z kom bakterii (mechanizm może pojawić się nie w wyniku kontaktu z antybiotykiem, ale też w zanieczyszczonym środowisku, np. Pseudomonas rozwija go, gdy gleba jest skażona ropa naftową)

• Trudno ulegają biodegradacji, mogą się gromadzić w środowisku, co sprzyja selekcjonowaniu mutantów opornych

• Łatwo powstaje oporność wśród Gram (+) (paciorkowce tlenowe, gronkowce z MRSA i MRSE), C.ieiuni, N.gonorrhoeae, P.aeruginosa

Farmakokinetyka

• Dobrze wchł z ppok, biodostępność 60-90%, pokarm trochę opóźnia wchł, ale nie wpływa na biodostępność

• Upośl wchł po alkalizacji treści żołądkowej

• Maks stęż 1-2h po podaniu p.o.

• Krew płodu: 90% stęż we krwi matki

• Wysokie stęż (>150% stęż w surowicy) w moczu, bł śluzowej oskrzeli, płucach, tkance nerki, płynie maziowym,

• Mniejsze stęż (50-150%) w wydzielinie gruczołów oskrzelowych, mm i macicy

• Małe stęż (<50%) w PMR, tk tłuszczowej, gałce ocznej, wydzielinie gruczołu krokowego (jednak nadal możliwość uzyskania stęż terapeutycznego)

• Metabolizowane przez cyt P450

Działania niepożądane:

• W większości dobrze tolerowane

• 4 preparaty wycofane: temafloksacyna (powodowała hemolizę), grepafloksacyna (zaburzenia rytmu), klinafloksacyna (fototoksyczność), trowafloksacyna (hepatotoksyczność)

• ze str ppok: nudności, wymioty, biegunka, brak łaknienia, rzekomobł zap jj (rzadko)

• 1-2% chorych ma rr ze str OUN: bóle i zawroty głowy, senność, zaburzenia widzenia, pobudzenie, niepokój, aż do ostrych psychoz, splątania, majaczenia, drgawek (gł u osób z wywiadem neurologicznym lub psychiatrycznym) -> fluorochinolony antagonizują receptory GABA-ergiczne

• rr ze str wątroby i nerek (w zasadowym moczu leki krystalizują, krystaluria)

• objawy skórne: wysypki, świąd, pokrzywka, fototoksyczność (u osób b.wrażliwych nawet po naświetleniu światłem sztucznym, odbitym)->: sparfloksacyna (najbardziej fototoksyczna), ciprofloksacyna, ofloksacyna i lewofloksacyna

• u dzieci stos tylko w przypadku zagrożenia życia, bo uszkadzają chrząstkę stawową, co prowadzi do stałego chromania

• u dorosłych: obrzęk, ból, sztywnośc stawów

• tendinopatie prowadzące do uszk ścięgien, nawet pęknięcia (gł ś.Achillesa), gł pefloksacyna -> czynn ryzyka to wiek>50lat, upośl czynn nerek i jednoczesne stosowanie GKS

• rr ze str ukł krążenia: spadek ciśnienia, tachykardia, omdlenia, wydłużenie QT(może powodować zaburzenie rytmu komorowego, w tym torsade de pointes), grozi zgonem -> sparfloksacyna

Interakcje:

• hamują P450 (gł izoenzym CYP 1A2)

• wydłużają T ½ teofiliny z 6 do 8,5h (kumulacja: nudności, niepokój, drżenia, rzadko drgawki)

• ofloksacyna, lewofloksacyna i gatifloksacyna nie maja interakcji z teofiliną, bo nie są metabolizowane przez CYP 450

• nasilenie działania leków p/zakrzepowych, antydepresyjnych

• jony metali dwu- i więcej wartościowych i alkalizacja treści w żołądku np przez leki zawierające glin, magnez i wapń: spadek wchł fluorochinolonów (nawet do 50%)

Leki przeciwgrzybicze

Syntetyczne leki p/grzybicze działają poprzez ham procesów biosyntezy ergosterolu, natomiast antybiotyki łączą się ze sterolami bł kom powodując upośl ochronnej funkcji błony (często nie tylko grzyba, ale i żywiciela).

Antybiotyki p/grzybicze

Grizeofulwina

Właściwości:

• Synt przez Penicillium griseofulvum, ham biosy nt chityny w ścianach grzybni i biosynt TNA

• Dobrze wchł z ppok, lepiej z pokarmem!

• Odkłada się w keratynie włosów, paznokci i skóry

• Stos zewn NIE działa funginostatycznie

Spektrum:

• Microsporon spp, Trichophyton spp, Epidermophyton spp

• Nie działa na C.albicans i bakterie

Wskazania:

• Stos tylko w grzybicach zakażeniowych skóry, włosów i paznokci

Działania niepożądane:

• Bóle głowy

• Nudności, wymioty, biegunki

• Zap j.ustnej i języka

• Zmiany skórne

• Rzadko leukopenia

• Długotrwałe leczenie (zwykle konieczne kilka tyg lub m-cy): badamy enzymy wątrobowe

Interakcje:

• Osłabia działanie NLPZ (indukuje ee,mikrosomalne wątroby)

• Barbiturany zmniejszają jej aktywność (zmniejszenie wchł i indukcja enzymatyczna)

• Potęguje działanie alkoholu!

P/wskazania:

• Ciąża

• Uszk miąższu wątroby

• Znosi działanie doustnej antykoncepcji

• Jest genotoksyczna i mutagenna - nie stosujemy <6 m-cy przed próbą poczęcia (u obu płci)

Nystatyna

• Otrzymywana syntetycznie z promieniowca Streptomyces mursei

• Antybiotyk polienowy

• Fungistatyczna i grzybobójcza (zal od stęż), uszkadza bł kom grzyba

• Nie wchł z ppok, podana p.o. tylko do leczenia grzybic ppok (może powodować nudności, wymioty i biegunkę)

• Leczenie grzybic i zakażeń drożdżakowych miejscowych wywołanych przez C.albicans, Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, Trichophyton, Microsporon

Hachimycyna

• Antybiotyk polienowy

• p/grzybiczy i p/pierwotniakowy

• Trichophyton, C.albicans i T.vaginalis

• p.o. i dopochwowo

Amfoterycyna B

Właściwości:

• Antybiotyk polienowy otrzymywany ze Streptomyces nodosus

• Grzybobójcza lub fungistatyczna w zal od stężenia

• Źle wchł z ppok, podana p.o. działa miejscowo

• Stos dożż w układowych zakażeniach grzybiczych

• Przenikanie do tkanek i PMR jest małe

Spektrum:

• Stęż 0,03-0,1 ug/l - Histoplasma, Cryptococcus, Coccidioides, Blastomyces, Candida

Wskazania:

• Leczenie grzybic narządowych

Działanie niepożądane:

• B.toksyczna, nawet w dawkach terapeutycznych

• Rr uczuleniowe (rzadko wstrząs)

• Hipertermia

• Bóle głowy

• Spadek ciśn tt

• Zaburzenia żoł-jj

• Niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek, zakrzepowe zap żż, rzadko zaburzenia krzepnięcia, agranulocytoza, leukopenia, eozynofilia

• Światłowstręt, rzadziej neuropatia odwodowa, bardzo rzadko utrata słuchu i drgawki

P/wsk:

• Uszk wątroby i nerek

• Uczulenie na lek

• Badania krwi, czynn nerek i wątroby podczas stosowania (terapia trwa 4-6tyg)

Amfoterycyna B lizosomalna: postać inkorporowana do fosfolipidów, osiąga większe stęż w osoczu, jest mniej toksyczna, można stos większe dawki

Natamycyna

• p/grzybicza i p/drożdżakowi

• Otrzymywana ze Streptomyces natalensis

• Grzybice pochwy, ppok, j.ustnej i skory

• Tabl dopochwowe, doustne, krople, zawiesiny, kremy

• Wymioty, nudności i biegunka mogą wystąpić w pierwszych dniach podawania p.o.

Syntetyczne leki p/grzybicze

• Gł poch imidazolu i poch triazolowe

• Uszkadzaja bł cytopl przez zaham biosy nt ergosterolu w wyniku ham aktywn 14-alfa-demetylazy sterolowej

• Posakonazol: niedawno wprowadzony, szczególnie aktywny wobec Cryptococcus

• Szerokie spektrum

Klotrimazol

• Leczenie drożdżycy i rzęsistkowicy pochwy (tabl dopochwowe)

• Wyprzenia drożdżakowate i zap bł śluz - krem, płyn 1%

Ekonazol

• j/w wskazania

• miejscowo, krem 1%

Ketokonazol

Właściwości:

• Ham synt steroidów w kom grzybów i w kom ludzkich

• Łatwo wchł z ppok przy kwaśnym odczynie soku żoł

• Korzystne przyjmowanie z gazowanymi napojami

• Słabo przenika do OUN

Spektrum:

• Szerokie, stosujemy w przypadkach oporności na inne leki

Wskazania:

• Powierzchniowe i układowe grzybice, drożdżyce, histoplazmoza, blastomykoza

Działania niepożądane:

• Uszk wątroby, włącznie z martwicą

• Nudności, wymioty, utrata łaknienia

• Bóle głowy

• Bóle w nadbrzuszu

• Ginekomastia

• Próby czynn wątroby i rozmaz krwi podczas stosowania

P/wsk

• Uszk wątroby

Interakcje

• Hamuje metabolizm wielu leków

• Jego stęż zmniejsza się przy jednoczesnym stos z cyklosporyną (a jej stęż rośnie)

• +ryfampicyna : stęż obu rosną

• +leki wydłużające QT w EKG: zaburzenia rytmu groźne dla życia, torsade de pointes

• Powoduje objawy nietolerancji alkoholu

Mikonazol

• Rzadko stos w leczeniu grzybic ukł i narządowych

• Częściej stos miejscowo: zak skóry i bł śluz przez drożdżaki i grzyby chorobotwórcze

• Krem, żel, r-ry, zasypki, globulki dopochwowe

• Niekiedy rr alergiczne

• Łączony z hydrokortyzonem, metronidazolem lub mazipredonem (prep do stos miejscowego)

Flukonazol

• Pochodna triazolowa

• Dobrze wchł z ppok, dobrze przenika do tkanek, T ½ 22-30h

• Wydala się z moczem w postaci niezmienionej (80%)

• Wskazania: drożdżyca pochwy, bł śluzowych, j.ustnej, gardła, grzybice układowe, zak skórne, zapobiegawczo

• P/wsk: nadwrażliwość na lek, ciąża, okres karmienia piersią, kobiety w wieku reprodukcyjnym jeśli nie stosują antykoncepcji

• Alternatywa dla leczenia amfoteryczną B: mniej toksyczny, równie skuteczny

• Działania niepożądane: rzadko, nudności, bóle głowy i brzucha, skórne odczyny uczuleniowe, b.rzadko nefro- i hepatotoksyczny

Itrakonazol

• Pochodna triazolowa

• Zaburza syntezę ergosterolu

• Źle przenika do OUN, dobrze do tkanek

• p.o., kwaśny odczyn w żołądku niezbędny do dobrego wchł leku, T ½ 20-30h

• szerokie spektrum (grzyby, drożdżaki)

• b.skuteczny w aspergilozie; stos w grzybicach pow i ukł, w łupieżu pstrym

• w grzybicy paznokci podawany pulsacyjnie 1x/miesiąc przez 6m-cy (silnie gromadzi się w keratynie paznokci)

• P/wsk: ciąża, laktacja, nie stos u dzieci

• Działania niepożądane: ze str ppok i bóle głowy

• Interakcje: rifampicyna zmniejsza jego stężenie, a itrakonazol zwiększa stężenie digoksyny oraz wchodzi w interakcje z lekami stos w niewydolności serca, z antagonistami kanałów wapniowych, z makrolitami oraz z dofetilidem (nowy lek antyarytmiczny)

Terbinafina i naftifina

• Alliloamin

• Hamuje epoksydazę skwalenową -> powoduje to niedobór ergosterolu w bł kom

• Grzybobójcze

• Grzybica skóry i paznokci (zakażenia dermatofitami), drożdżyce (Candida spp)

• P/wsk:nadwrażliwość na lek, ciąża

• Działanie niepożądane: ze str ppok (rzadko)

• Terbinafina: p.o i miejscowo

Flucytozyna

• Hamuje synt bb, antymetabolit zasad pirymidynowych

• Układowe zakażenia Candida i Cryptococcus (drożdżaki)

• Dobrze wchł z ppok

• Dobrze penetruje PMR (65-80% stęż w surowicy)

• Słabo działający lek, ale stos ze względu na korzystną farmakokinetyke oraz synergizm działania z amfoterycyna B

• Działania niepożądane: nudności i wymioty, leuko- i trombocytopenia, długie podawanie-hepatotoksyczność

• P/wsk: ciąża, uszk wątroby

• p.o, rzadko dożż

Hydroksystylbamidyna

• stosowana w blastomikozie

• Działa p/pierwotniakowo

• Podobne działanie ma nifuratel-poch oksazolidonu

Inne miejscowo działające środki o aktywności p/grzybiczej

Kwas undecylenowy, salicylowy, benzoesowy, pochodne kwasów tiokarbaminowych, pochodne benzoamidyny, pochodne tiadiazyny, chlormidazol

Chlormidazol: fungistatyczny w stosunku do Epidermophyton spp, Trichophyton spp i Microsporon spp; stosowany w grzybiczych zakażeniach skóry i paznokci (grzybica przypaznokciowa)-preparat złożony: chlorowodorek chlormidazolu i kwasu salicylowego

Amorolfina: stosowana miejscowo w grzybicach skóry (dermatofity)-krem i w grzybicach paznokci (jako lakier do paznokci)

Nowe leki p/grzybicze

Worikonazol

• Dożż i p.o.

• Wybrane przypadki aspergilozy, zakażenia flukonazoopornymi szczepami Candida

• Skuteczniejszy niż amfoterycyna B

• Zalecany w terapii chorych z osłabionym ukł imm, po chemioterapii, przeszczepach szpiku i In organów, leczonych GKS oraz u pacjentów z AIDS

• Działania niepożądane: zaburzenia widzenia, odczyny skórne, zwiększenie aminotransferaz

Kaspofungina

• Hamuje syntezę beta-1,3-D-glukanu, skł ściany kom grzyba

• Lek nie jest metabol przez CYP450, brak istotnych interakcji lekowych

• W zagrażających życiu zakażeniach grzybiczych: aspergiloza nie reagująca na amfoterycyna B i In leki, zwłaszcza u chorych z AIDS, u osób z immunosupresją oraz u chorych z nowotworami

• Działania niepożądane: zap żż w miejscu podania, nudności, wymioty, bóle głowy, zaczerwienienie skóry, gorączka

Leki stosowane w leczeniu gruźlicy

• Leki główne, tzw. pierwszej linii: izoniazyd(INH), rifampicyna (RMP), pirazynamid (PZA), streptomycyna (SM) i etambutol (EMB)

• Z wyjątkiem etambutolu: mało toksyczne, bakteriobójcze

• Leki uzupełniające, tzw.drugiej linii: cykloseryna, etionamid, kanamycyna i amikacyna, kapreomycyna, kwas p-aminosalicylowy, fluorochinolony, rifabutyna i rifapentyna, klofazymina i klaritromycyna (stos w gruźlicy z wielolekową opornością prątków, MDR-multidrug resistant tuberculosis=op na izoniazyd i rifampicynę jednocześnie)(stos też w miko bakteriozach-wywoływanych przez prątki niegruźlicze)

• Celem chemioterapii jest trwałe odprątkowanie: możliwe u 97% chorych

• Najczęstsza postać gruźlicy to gruźlica płuc

• M.tuberculosis to bezwzgl tlenowce o wolnym metabolizmie, leki działają tylko na te prątki, które są aktywne metabolicznie

• Trzy populacje prątków:

• 1: Liczna populacja prątków szybko dzielących się w słabo zasadowym lub obojętnym środ Zenkom - poza makrofagami przy dobrym dostępie tlenu, częste spontaniczne mutacje, populacja ta jest szybko niszczona przez leki, najsilniej działa na nie INH, słabiej RMP i SM

• 2: Mniej liczna populacja wolniej dzielących się prątków wewnątrz makrofagów o podziałach zahamowanych przez kwaśne środ wnętrza kom, działa na nią pirazynamid(pH5,3-5,5), RMP i INH; SM i In amino glikozydy tracą aktywn w niskim pH

• 3: Prątki w zamkniętych masach serowatych lub włóknistych, w których jest obojętne środ, dzielą się rzadko, z wielotygodniowymi przerwami, na tę populację działa głównie rifampicyna, mniej skutecznie INH

Zasady leczenia gruźlicy

1. Skuteczne leczenie musi być prowadzone >2 lekami, a >1 z nich musi być bakteriobójczy

2. Leczenie musi być kontynuowane długo, zal od stos leków, przez kilka/kilkanaście m-cy (przedłużona terapia umożliwia eradykację prątków trzeciej populacji)

• Leczenie skojarzone wynika z pierwotnej oporności na leki. 1/10⁵-10⁸ prątków jest oporny na jeden z leków.

• Jama gruźlicza może zawierać 10⁹-10¹⁰ aktywnych, dzielących się prątków - duża liczba prątków pierwotnie opornych, duża możliwość nabycia oporności przy podaniu tylko jednego leku.

• Pierwotna oporność najczęściej dotyczy INH i SM. INH i RMP (mniej SM i etambutol oraz najsłabiej pirazynamid) chronią przed rozwojem oporności na lek, z którym są podane.

• Fazy leczenia:

1. Wstępna, intensywna, bakteriobójcza, 2-3m-ce (leki muszą zwalczać populacje 1 i 2), najsilniej działa tu INH

2. Kontynuacyjna, tzw. wyjaławiająca, zmniejszenie populacji 3, gł RMP i pirazynamid, zapobieganie wznowieniu gruźlicy

• Najskuteczniejszy schemat (6 m-cy)

Faza 1: cztery leki: pirazynamid, INH, RMP i etambutol lub SM

Faza 2: dwa leki: INH i RMP

• W fazie pierwszej pomijamy czwarty lek (SM lub etambutol) jeśli chory nie ma prątków we wstępnym bad plwociny oraz u chorych z ciężkimi postaciami gruźlicy pozapłucnej

• Skracanie leczenia grozi dużym odsetkiem wznów

• Jeśli w fazie 1 nie podajemy pirazynamidu z powodu jego nietolerancji: leczenie przedłużamy do 9 m-cy (w fazie intensywnej podajemy INH, RMP i etambutolu lub SM przez 3 m-ce, potem RMP i INH przez 6 m-cy)

• Przy oporności na INH, także wydłużamy leczenie do 9 m-cy RMP.

• Gruźlicę pozapłucną leczymy jak g.płuc, z wyjątkiem gruźlicy prosówkowej, gruźlicy opon m-rdz oraz gruźlicy kręgosłupa - przedłużona faza kontynuacji.

• W fazie kontynuacji leki można podawać 2-3x/tydzień.

• DOT - directly observed therapy, gdy leki zażywane są w obecności osoby odpowiedzialnej za leczenie, zalecane przez WHO

Główne leki p/prątkowe

Izoniazyd

• Hydrazyd kwasu izonikotynowego

Właściwości:

• Bakteriobójczy, hamuje synt kwasu mikolowego (skł ściany prątków), hamuje enzymy typu aminotransferaz i dekarboksylaz (działania niepożądane)

Farmakokinetyka:

• Wchł z ppok prawie całkowicie, maks stęż po 1-2h

• Dobrze przenika do wszystkich płynów, tkanek, mleka i do łożyska

• Unieczynniany w wątrobie przez n-acetylotransferazę

• Wydalany przez nerki

Działania niepożądane:

• Gł wątroba: zwiększenie aminotransferaz bez objawów klinicznych, mija mimo ciągłej terapii; zap wątroby 0,5% leczonych (im starsi, tym częściej, cześciej u alkoholików, przy wcześniejszych uszk wątroby oraz przy jednoczesnym podawaniu RMP, leków p/padaczkowych i znieczulaniu halotanem)

• Zap wielonerwowe (narażeni chorzy wyniszczeni, cukrzycy, alkoholicy)->ham fosforanu pirydoksalu (czynna postać Wit B6)-> podanie B6 zapobiega tym powikłaniom

• Ham synt GABA-> obniżenie progu drgawkowego (ostrożnie przy padaczce)

• Zaburzenia afektywne (przez ham MAO)

• Skórne objawy nadwrażliwości

• SLE

• Ham enzymy mikrosomalne wątroby - wydłuża T ½ wielu leków

Rifampicyna

• Półsyntetyczna poch rifampicyny B, antybiotyku wytw przez Streptomyces mediterranei

Spektrum:

• Hamuje wzrost prątków oraz G(+) i G(-)

• Skuteczna w zwalczaniu zakażeń S.aureus, N.meningitidis, Legionella pneumophila

Działanie:

• Hamuje polimerazę RNA

• Dobrze wchł z ppok, po 1,5-2h maks stęż we krwi

• Przenika do wszystkich tk i jam ciała, źle przenika przez nie zmienione zapalnie opony m-rdz, przy zapaleniu opon osiąga w PMR stęż lecznicze

• Przenika przez łożysko i do mleka

• Wydalana z moczem, we łzach, pocie i In płynach, barwi je na pomarańczowo (niewielki odsetek wydalany w ten sposób)

• Metabolizowana w wątrobie i wydalana z żółcią

• Niewydolność wątroby -zmniejszamy dawkę, niewydolność nerek-utrzymujemy dawkę

Działania niepożądane:

• Zaburzenia żoł-jj

• Zap wątroby (identyczne uszk jak przy izoniazydzie)=> podawana z izoniazydem działa silniej hepatotoksycznie (synergizm superaddycyjny)

• Immunosupresyjny (hamuje transf blastyczną limf)

• Reakcje z nadwrażliwości związ z obecnością krążących ab przeciwko rifampicynie (gł przy przerywanym podawaniu)-zmiany skórne, zespół grypopodobny (gorączka, dreszcze, bóle kostno-mm) oraz niedokrwistość hemolityczna i skaza małopłytkowa

• Ostra niewydolność nerek (martwica kanalików)

• Ostra niewydolność nadnerczy u chorych z wcześniejszą niedoczynnością nadnerczy

• Ale: rzadko ciężkie powikłania

Interakcje:

• Aktywuje enzymy mikrosomalne

• Zmniejsza stęż glikozydów naparstnicy, metadonu, GKS, poch kumaryny, estrogenów, doustnych leków p/cukrzycowych, chinidyny, werapamilu, meksiletyny, teofiliny, leków p/padaczkowych, ketokonazolu, cyklosporyny, inh proteazy HIV

• Zmniejsza skuteczność doustnej antykoncepcji (nasila metabolizm estrogenów)

• Ketokonazol + rifampicyna: 12h odstęp między lekami

Etambutol

Działanie i farmakokinetyka:

• Tuberkulostatyczny w stosunku do dzielących się prątki

• Hamuje przechodzenie kw.mikolowych do ściany kom

• Pierwotna oporność rzadka, brak oporności krzyżowej

• Wchł z ppok dość dobrze, maks po 2-4h

• W PMR stęż małe, nawet przy zap opon m-rdz

• Nie przekracza bariery łożyskowej, ale wydziela się z mlekiem

• Gł wydalany z moczem w postaci niezmienionej, uszk nerek wydłuża T ½

Działania niepożądane:

• Zap pozagałkowe nerwu wzrokowego, ryzyko rośnie wraz z dawką (zmniejszenie ostrości wzroku, nie odróżnianie czerwonego od zielonego, obwodowe ograniczenie pola widzenia) -> ustępuje zazwyczaj po odstawieniu leku, rzadko trwała zmiana

• Samoocena ostrości wzroku

Pirazynamid

• Syntetyczna poch nikotynamidu

Działanie i farmakokinetyka:

• Bakteriobójczy

• Działa tylko w środ kwaśnym (wewn makrofagów)

• Nie działa na prątki trzeciej populacji

• Wchł z ppok, pH optymalne 5,5

• Łatwo przenika do PMR i tkanek

• Metabolizm w wątrobie, częściowo wydalany z moczem

Działania niepożądane:

• Hepatotoksyczny, ale nie ma synergizmu z innymi lekami, ale nie podajemy chorym z wcześniejszym uszk wątroby

• Hamuje wydzielanie kanalikowe kw moczowego -> wzrost jego stęż w surowicy-> bóle stawowe (gdy stos>2 m-cy)-> ustaję po odstawieniu, rzadko przebiegają pod postacią ostrych napadów dny -> gdy podamy z rifampicyną (która zwiększa wydzielanie jego metabolitów) zmniejsza się częstość arthralgi

• Objawy uczulenia, nadwrażliwość na słońce

Streptomycyna

• Antybiotyk aminoglikozydowy, synt przez pleśnie Streptomyces

Działanie i farmakokinetyka:

• Ham synt bb bakterii

• Działa w środ zasadowym

• Nieaktywna wobec prątków wewn makrofagów

• Nie wchł z ppok, podawana domm, maks po 1h

• Dobrze przenika do jam ciała, w płodu ½ stąż krwi matki, źle przenika do PMR, mało do mleka

• Eliminacja przez przesączanie kłębuszkowe (toksyczna przy uszk nerek-> zmniejszamy dawkę)

Działania niepożądane:

• Ototoksyczność (zaburzenia równowagi, zawroty głowy, rzadko trwałe uszk słuchu-> utrata słyszalności dźwięków o wysokiej częstotliwości niewykrywalne klinicznie->Bad audiometryczne podczas terapii)-> częstsza u osób po 40 rż, po 60 rż nie podajemy gdy brak szczególnych wskazań

• Neurotoksyczność (ale mniej niż inne aminoglikozydy), rzadko martwica kanalików, częściej niewielkie zaburzenia, niewielka albuminuria, wałeczki w BOM; toksyczność zal od dawki całkowitej

• Zaburzenia neurologiczne: drętwienie wokół ust

• Reakcje nadwrażliwości, czasem ciężki przebieg

• Ham przekaźnictwo nn-mm, nasila działanie leków zwiotczających (p/wsk: miastenia gravis, podawanie środków kura ryzujących podczas zabiegów)

Leki uzupełniające

Etionamid

• Poch kwasu izonikotynowego, aktywny tylko p/prątkom, zaburza syntezę bb

Farmakokinetyka:

• Dobrze wchł z ppok

• Dobrze przenika do tk i jam ciała, w PMR zawsze stęż = stęż w surowicy krwi

• Przenika przez łożysko

• Metabolizowany w wątrobie, jako nieaktywny wydalany z moczem

Działania niepożądane:

• Zaburzenia żoł-jj (nasilone) - zmniejszamy dawkę, podajemy na noc lub jako czopki, co łagodzi te dolegliwości

• Może uszk wątrobę

Kwas p-aminosalicylowy (PAS)

• Otrzymywany syntetycznie, bakteriostatyk

• Hamuje synt kw foliowego, zastępuje jego prekursor - PABA

Farmakokinetyka:

• Wchł się z ppok

• Do PMR przenika w zap opon

• Brak danych o przenikaniu przez łożysko

• Acetylowany w wątrobie i bł śluz jj, wydalany z moczem

Stosowanie:

• Obecnie stosowany przy oporności prątków na inne leki

• Musi być podawany w duzych, niewygodnych dla pacjenta dawkach:10-12g/d

Działania niepożądane:

• Ciężkie zaburzeni żoł-jj

• Odwracalny SLE

• Objawy przypominające mononukleozę (gorączka, zmiany skórne, pow ww chł i wątroby)

• Jako sól sodowa: nasila niewydolność krążenia

• Zwiększa toksyczność izoniazydu

Kapreomycyna (CAP), kanamycyna (KM), amikacyna

• Dwie grupy, ale podobne właściwości

• Oto - i neurotoksyczne

• Nie podajemy z SM i innymi aminoglikozydami

• Kapreomycyna to antybiotyk polipeptydowy, obniża klirens krea i powoduje zaburzenia elektrolitowe, podczas stos kontrolujemy nerki, może wywołać też upośl słuchu

• Kana- i amikacyna to aminoglikozydy, całk opornośc krzyzowa między nimi, bardziej ototoksyczne niż kapreomycyna

Fluorochinolony

• Ofloksacyna i ciprofloksacyna, rzadziej sarfloksacyna, lewofloksacyna i moksyfloksacyna

• Gł objawy niepożądane ze str ppok, rzadziej uczulenia i mało nasilone objawy ze str OUN

• Sarfloksacyna powoduje nadwrażliwość na światło

• Ciprofloksacyna zwiększa stęż teofiliny we krwi, nasila jej objawy niepożądane

Rifabutyna

• Poch rifamycyny

• Działa na pratki oporne na rifampicynę

• Wchł z ppok, T ½ 16h, duże stęż osiąga w tkankach, wydalana jednakowo przez nerki i wątrobę

• Powoduje niedokrwistość, leukopenię

• Jest hepatotoksyczne

• Może powodować zaburzenia żoł-jj i rr uczuleniowe

Rifapentyna

• Najdłuzszy T ½ , podawana 1x/tydzień

• Działa jak rifampicyna

Makrolidy

• Klaritromycyna i azitromycyna

• Skuteczne w leczeniu mikobakterioz

• Brak dowodów, ze in vivo działają p/M.tuberculosis, ale klaritromycyna jest podawana przy prątkach wielolekoopornych, gdy wybór leków jest niewielki

Klofazymina

• Stos w leczeniu trądu, mała skuteczność w gruźlicy

• Podajemy tylko w gruźlicy wielolekoopornej

• Powoduje czerwono-brunatne zabarwienie skóry, zaburzenia żoł-jj

• Długotrwałe stos: zagrażające życiu uszk jj i narządów miąższowych (odkładanie kryształków leku)

Amoksycylina

• W połączeniu kwasem klawulonowym - brak badań potwierdzających skuteczność

Leczenie gruźlicy u kobiet w ciąży i podczas laktacji

• Leczenie standardowe, 6-miesięczny schemat

• Przez 2 pierwsze miesiące izoniazyd, RMP, pirazynamid i etambutol oraz przez kolejne 4 m-ce: INH i RMP

• Etambutol, INH i RMP przechodzą przez barierę łożyskową, ale nie są teratogenne, nie wykazano też szkodliwego dla płodu działania pirazynamidu

• Udowodnione teratogenny: SM, etionamid i fluorochinolony

• Prawdopodobne teratogenny: kanamycyna i kapreomycyna

• Można karmić piersią

Leczenie gruźlicy u chorych z chorobami nerek i dializowanych

• RMP, INH i pirazynamid w zwykłych dawkach (niektórzy zalecają zmniejszenie dawki do 70% gdy klirens krea<10ml/min)

• Nie: SM, amikacyna, kanamycyna i kapreomycyna

• Zwiększenie stęż: cykloseryny i etambutolu (ryzyko działań niepożądanych)

• Zmniejszamy dawki i wydłużamy odstępy między podaniami

• Monitoring stęż we krwi

• Chorzy dializowani: RMP w zwykły sposób, INH dopiero po dializie

• 2 m-ce INH+RMP+pirazynamid, potem 6m-cy INH+RMP

Leczenie gruźlicy u chorych z uszkodzeniem wątroby

• RMP, INH, pirazynamid, etionamid, rifabutyna i PAS mają działanie hepatotoksyczne

• Narażeni alkoholicy, osoby starsze i chorzy z chorobami wątroby

• Stosujemy etambutol i SM (wydalane gł przez nerki), INH i RMP z dużą ostrożnością, gdy to konieczne + monitoring krwi i wątroby

Leczenie chorób wywołanych przez prątki niegruźlicze

• M.avium, M.kansasii, M.xenopi

• Najlepsze wyniki leczenia M.kansasii

• Osoby z immunosupresją narażone są na mikobakteriozy

• Choroby płuc, ww chł i skóry

• U chorych z AIDS i z dużymi zaburzeniami odporności: uogólnione zakażenia, zmiany narządowe

• 18-24m-ce: etambutol, INH i RMP

• RMP w razie nietolerancji zastępowana przez SM

• Mikobakteriozy płuc M.avium: INH, RMP, etambutol i SM, ale mało skuteczne, najlepsze wyniki po leczeniu klaritromycyną lub azitromycyna +rifabutyną lub rifambicyną + etambutolem (2-4m-ce: można dodać SM gdy rozległe zmiany)

• Leki podajemy przez rok po uzyskaniu ujemnych posiewów plwocin

• Inna możliwość: podajemy leki zgodnie z antybiogramem ( możliwe leki oprócz tych j/w: cykloseryna, etionamid, amikacyna, kapreomycyna, kanamycyna, ofloksacyna, ciprofloksacyna i klofazymina)

• Mikobakterioza płuc M.xenopi: INH, RMP, etambutol oraz SM (schemat jak przy m.avium)

Leki przeciwwirusowe

- wirusy to typowe pasożyty wewnkomórkowe

- skład wirusa: DNA/RNA, otoczka białkowa i otoczka lipoproteinowa (peplos)

- leki p/wirusowe w większości działają na replikację (różne jej stadia: wnikanie do komórki, dekapsulacja, uwolnienie genomu, transkrypcja, translacja białek wirusa, modyfikacja posttranslacyjna, montaż komponentów wirusa, uwolnienie wirusa z komórki) wirusów, wpływają też na komórki gospodarza

- największa grupa leków to pochodne nukleozydów, w komórce ulegające przemianie do aktywnych trifosforanów (są to więc proleki) -> hamu aktywność wirusowej p-olimerazy DNA (lub odwrotnej transkryptazy u retrowirusów) -> w znacznym stopniu wybiórcze, bo mają większe powinowactwo do wirusowej niż ludzkiej polimerazy

- aciklowir to najbezpieczniejszy obecnie lek p/wirusowy, gł działa na HSV 1 i 2

- nowa klasa leków nukleozydowych: antysensowne oligonukleotydy (krótkie syntetyczne kwasy nukleinowe z sekwencjami komplementarnymi do fragm. DNA/RNA hamujące wybiórczo proces ekspresji określonych genów) -> np. formiwirsen (na CMV)

Podstawowe leki p/wirusowe

Aciklowir

Spektrum:

• HSV i VZV (ospa, półpasiec)(-> uwaga: nie synt kinazy tymidynowej) oraz EBV

Działanie i metabolizm:

• Staje się aktywny po wewnkom fosforylacji w komórkach zakażonych wirusem opryszczki zwykłej, pierwszy etap fosforylacji odbywa się przez swoistą dla wirusa kinazę tymidynową i prowadzi do powstania monofosforanu aciklowiru -> potem przekształcany do di- i trifosforanu aciklowiru

• Trifosforan aciklowiru to substrat dla polimerazy DNA wirusa, hamuje wbudowywanie trifosforanów deoksynukleotydów DNA, powoduje przedwczesne zakończenie replikacji z powodu braku grupy 3'-hydroksylowej, niezbędnej do wydłużenia łańcucha

• Dobrze się wchł z ppok, dostępność 30%, T ½ 3-5h, wydalany z moczem gł w postaci niezmienionej

Zastosowanie:

• Lek z wyboru: zap rogówki (działa podobnie do idoksurydyny, trifluorotymidyny i widarabiny), nawrotowa i pierwotna opryszczka narządów płciowych

• Leczenie zap opon wywołanego przez HSV -> b.skuteczny niż widarabina

• Osoby z immunosupresją, biorcy przeszczepów w przebiegu ospy, półpaśca (zapobieganie powikłaniom narządowym) i w przypadku wykrycia przeciwciał p/HSV (możliwa „reaktywacja” zakażenia wirusem)

• Zastosowany wcześnie w przebiegu mononukleozy zakaźnej (EBV) łagodzi i skraca chorobę

Działania niepożądane:

• Niewydolność nerek na skutek wykrystalizowania leku w kanalikach i cewkach zbiorczych

• Miejscowe podrażnienia i zap żż po podaniu dożż (bo pH>9.0)

• Wzrost AlAT i AspAT (rzadko)

• Zaburzenia OUN (rzadko)

6-deoksyaciklowir: przekształcany w organizmie do aciklowiru, b.dobrze wchł z ppok

Ganciklowir

• Poch aciklowiru, mniej swoisty, bo w formę aktywną przekształcają go tylko enzymy kom.

• Stosowany w zakażeniach CMV przy zmniejszonej odporności imm, np. w AIDS

Widarabina

Spektrum:

• HSV, EBV, VZV, HPV B

• B.słabo na CMV

Działanie i metabolizm:

• Ulega wewnkom fosforyzacji do trifosforanu hamującego konkurencyjnie polimerazę DNA wirusów grupy opryszczki

• Wbudowywane też do końcowych odc wirusowego DNA, co przerywa syntezę

• Może być stosowana doustnie, we wlewach dożż

• T ½ 15min, <5% wydala się przez nerki w postaci niezmienionej

Zastosowanie:

• Opryszczkowe zapalenie rogówki (wyższa skuteczność niż idoksurydyna i triflurydyna)

• Dożż: WZW typu B i VZV u chorych z obniżoną odpornością

• Nieskuteczna w opryszczce narządów płciowych

Działania niepożądane:

• Przy uszk nerek b.szybko rośnie stęż jej metabolitu - arabinozydu hipoksantyny (T ½ 3.5h)

• Uszk szpiku

• Teratogen, mutagen, karcynogen

Idoksurydyna

Działanie i metabolizm:

• Aktywna po przemianie w trifosforan

• Nie działa wybiórczo, wbudowana zostaje też do DNA kom gospodarza

• Niski współczynnik terapeutyczny

• Źle rozpuszcza się w wodzie

Zastosowanie: tylko miejscowo w opryszczkowym zap rogówki

Ribawiryna

Spektrum:

• Większość wirusów RNA i DNA

• Szczególnie: wirusy grypy A i B, grypy rzekomej i scieklizny

• Słabiej: wirusy z grupy opryszczki, ospy krowiej i nagminnego zap ślinianek przyusznych oraz retrowirusy

Działanie i metabolizm:

• Hamuje syntezę nukleotydów guaninowych i aktywność polimerazy RNA

• Słabsza niż amantadyna

Zastosowanie:

• Leczenie gorączki Lassa

• Śródmiąższowe zap płuc noworodków

Triflurydyna

Działanie i metabolizm:

• Aktywna po wewnkom fosforylacji

• Trifosforan zostaje wbudowany do DNA wirusa i gospodarza

• Lek niewybiórczy o małym indeksie terapeutycznym

Zastosowanie: miejscowo w opryszczkowym zap rogówki

Amantadyna i jej pochodne

Jeden z najstarszych leków p/wirusowych

Spektrum:

• W stężeniach bezpiecznych hamuje replikację wirusa grypy A, nie działa na inne wirusy RNA

Działanie i metabolizm:

• Hamuje odsłanianie i uwalnianie wirusowego genomu w zarażonej komórce

• Dobrze wchł z ppok, T ½ 20-24h

Zastosowanie:

• Wirus grypy A, a także stosowana w leczeniu ch.Parkinsona

Działania niepożądane:

• ze str OUN (wpływ amantadyny na przekaźnictwo dopaminergiczne) -> zwiększenie pobudliwości, zaburzenia snu, omamy, reakcje lękowe, splątanie

• wywiera też działanie cholinolityczne

Rimantadyna - leczenie grypy (wirus A)

Tromantadyna - hamuje łącznie się bb elementów wirusa w strukturę kapsydu, działa na HSV 1 i 2, maść do leczenia różnych zakażeń opryszczkowych

Leki hamujące odwrotną transkryptazę. Farmakoterapia AIDS

- wirus HIV zawiera pojedynczą nić RNA i odwrotną transkryptazę syntetyzującą odpowiedni DNA

- wirus niszczy limfocyty Th(T4) i uszkadza kom OUN

- kliniczne objawy AIDS wynikają z zakażeń oportunistycznych (Toxoplasma, Pneumocystis, Aspergillus, rozsiane zakażenia atypowymi Mycobacterium), występują też nietypowe nowotworu (mięsak Kaposiego)

- leki używane w terapii to głownie analogi 2',3'-dideoksynukleozydowe -> hamują działanie odwrotnej transkryptazy, będąc zarazem jej substratem (brak grupy 3'-hydroksylowej hamuje budowę łańc DNA)

Zidowudyna

Spektrum:

• retrowirusy, w tym HIV 1 i2 oraz HTLV-1 (T-limfotropowy wirus białaczki)

Działanie i metabolizm:

• lek ulega fosforylacji po wniknięciu do komórek przy udziale kinazy tymidynowej, jego trifosforan hamuje odwrotną trankryptazę

• większe powinowactwo do wirusowych polimeraz niż ludzkich (za wyjątkiem polimerazy gamma)

• rozwija się oporność! (mutacje punktowe w wielu kodonach)

• dobrze wchł z ppok (dostępność 60-70%), T ½ 1,5h

• w PMR osiąga 50% stęż we krwi

• metabolizowana gł w wątrobie do nieaktywnego metabolitu (5'-O;glukuronidowanego)

• niektóre metabolity działają mielotoksycznie!

Zastosowanie:

• terapia AIDS: zwolnienie zmniejszania liczby limfocytów CD4 i zmniejszczenie ryzyka objawów AIDS

• nie przedłuża życia, zwłaszcza gdy limf<500/ul

• lepsze efekty niż monoterapia daje leczenie skojarzone

Działania niepożądane:

• niedokrwistość, granulocytopenia, nasilona agregacja płytek, pantocytoza

• na początku leczenia: ból głowy, nudności, wymioty, zmęczenie, bezsenność

Zalcytabina

-syntetyczny nukleozyd zbliżony do 2'-deoksycytydyny, w której gr OH zastąpiono H

Spektrum:

• HIV 1 i 2

Działanie i metabolizm:

• W kom przekształcana do trifosforanu deoksycytydyny, która jest substratem dla odwrotnej transkryptazy HIV i hamuje kompetycyjnie synt jego DNA i replikację wirusa in vitro

• Dostępność biol po podaniu p.o. to >80%, osłabione wchł po posiłku

• 20% przenika do PMR

• eliminacja gł przez nerki

Zastosowanie:

• łącznie z zidowudyną (brak zmian w kinetyce)

Stawudyna

-analog tymidyny

Spektrum:

• HIV-1 (także oporny na zidowudynę)

Działanie i metabolizm:

• Aktywna w postaci trifosforanu stawudyny

• Działa j/w

• Bardziej stabilnie zwiększa liczbę limfocytów CD4 niż zidowudyna

Zastosowanie: może być stosowana nawet gdy wirus jest oporny na zidowudynę

Działania niepożądane jak zidowudyna

Didanozyna

Spektrum:

• HIV 1 i 2

Działanie i metabolizm:

• Niestabilna w środowisku kwaśnym - podajemy jako buforowane tabletki

• Pokarm osłabia wchł

Działania niepożądane:

• Bolesne miopatie

• Zap trzustki (u 2-6%)

Inhibitory proteazy HIV

Sachinawir

Indinawir

Ritonawir

Nelfinawir

• Proteaza HIV-1 to enzym niezbędny do wykształcenia otoczki bb wirusa, to proteaza asparaginowa, odgrywa kluczową rolę w tworzeniu poliproteinowych składników otoczki bb wirusa

• Działa na wiązania między praliną a fenyloalaniną lub tyrozyną

• Proteaza tworzy odpowiednie elementy wchodzące w skład kapsuły dojrzałych wirusów

• Uszkodzenie proteazy: powstanie cząstek wirusa niezdolnych do replikacji

Charakterystyka leków:

• Inhibitory proteazy HIV-1 to analogi substratu dla proteazy

• Leki te zmniejszają liczbę kopii wirusa nawet o 90%, ale szybko może rozwinąć się oporność (u 50% chorych) (duża plastyczność strukturalna i funkcjonalna enzymu)

• Sachinawir jest mniej podatny na rozwój oporności

• Przy podawaniu 2 i więcej leków oporność rozwija się wolniej

• Mała dostępność biol z powodu efektu pierwszego przejścia (CYP3A4 cytP450)

• W niewielkim stopniu przenikają do OUN

• Sachinawir ma b.silne działanie p/wirusowe: monoterapia lub łączenie z zidowudyną i zalcytabiną

• Ritonawir, indinawir i nelfinawir maja większą dostępność biol, podawane jak sachinawir

• Brak oporności krzyżowej między indinawirem a ritonawirem

Politerapia AIDS

• Indinawir + analogi nukleozydów (zidowudyna/lamiwudyna) -> zmniejszenie wiremii poniżej progu wykrywalności testem PCR u 90% chorych + zwiększenie CD4(+)

• AZT + 3TC(dideoksytiacytydyna) + ritonawir

• Zakażenia okołoporodowa niemowląt: terapia trzema lekami doprowadziła do zaniku wirusów we krwi i zmniejszenia stężenia p/ciał (dobre rezultaty po podaniu indinawiru z zidowudyną i lamiwudyną)

• Plany przeszczepu grasicy ludzkiej, by, po wyeliminowaniu wirusa, odbudować system odp

Inhibitory neuraminidazy

Starsze leki p/grypowe: amantadyna i rimantadyna blokowały kanały jonowe białka M2 (tylko wirus grypy A)

• Neuraminidaza (sialidaza)to glikoproteina wytw przez wirusy grypy A i B, o cechach enzymu, który rozbija cząst kw.sialowego na powierzchni zainfekowanych komórek, co ułatwia uwalnianie wirusa z komórki i zapobiega tworzeniu się agregatów uwolnionych wirusów oraz zapobiega inaktywacji wirusa przez śluz oskrzelowy i ułatwia przenikanie wirusa do nabł.oddechowego.

• Rola w patogenności: nasila wytw cytokin pozapalnych (IL-1, TNF)

Charakterystyka leków

• Analogi kwasu sialowego blokujące konkurencyjnie aktywność enzymu

• Działają na wirusy A i B

• Zanamiwir:

• skuteczny też przy oporności wirusów A na amantydynę i rimantydynę

• nieskuteczny w zakażeniach CMV, HSV, parainfluenza 2 i 3, rhinowirusami

• słabo wchł z ppok, podawany miejscowo - donosowo, inhalacje

• Oseltamiwir:

• Przekształca się w org do czynnego metabolitu

• 80% wchł po podaniu p.o.

• podajemy od drugiego dnia od wystąpienia symptomów grypy

• gdy klirensu krea <30ml/min: ½ dawki

• czasem zaburzenia ze str ppok (nudności, wymioty)

Interferon alfa

• Cytotoksyczny, przeciwwirusowy i immunomodulacyjny

• Znaczenie kliniczne maja interferony:

• alfa 2a, alfa 2b (wytw drogą rekombinacji DNA)

• alfa N-1 (leukoblastyczny ludzki)

• alfa N-3 (leukocytarny ludzki)

• Zastosowanie:

• WZW typu B i C (liczne nawroty w typie C)

• Białaczka włochatokomórkowa

• Kłykciny kończyste

• Mięsak Kaposiego - leczenie interferonem alfa2

Inne leki

Pranobeks inozyny:

• Immunostymulujący

• wątpliwa skuteczność w ch.wirusowych

• stosowany w profilaktyce wirusowych zakażeń dd oddechowych u chorych z AIDS

• AIDS niewydolności wątroby i nerek zmniejszamy dawkę

• Często zła tolerancja leku (nudności, wymioty)

• Zwiększenie stęż kw.moczowego we krwi (metabolit inozyny)

Środki odkażające i antyseptyczne

Środek odkażający: substancja zabijająca wszystkie wegetatywne postaci drobnoustrojów, zawsze bakteriobójczy.

Środek antyseptyczny to substancja, która niszczy drobnoustroje lub hamuje ich namnażanie, bakteriobójczy lub bakteriostatyczny.

Sanityzacja i środki sanityzujące to środki i działania zmniejszające liczbe drobnoustrojów do wartości dopuszczonej przez odpowiednie przepisy sanitarne.

Oporność na środki antyseptyczne i odkażające w porządku malejącym

• Priony

• Zarodniki

• Prątki kwasooporne

• Małe wirusy bezosłonkowe (Polio)

• G(-) (niezarodnikujące)

• Grzyby

• Duże wirusy bezosłonkowe (enterowirusy, adenowirusy)

• G(+)

• Wirusy z osłonką lipidową

Częstą przyczyną zmniejszenia skuteczności środków jest obecność związków organicznych, gł bb.

Kwasy i zasady

Rozwój drobnoustrojów chorobotwórczych przebiega zwykle w wąskim zakresie pH, gł po str zasadowej, kwaśny odczyn to np. fizjologiczna bariera w żołądku, dd moczowych i pochwie

Kw.octowy (Acidum aceticum)

• 3-6%

• do konserwacji środków spożywczych

Kw.mlekowy (Acidum lacticum)

• Przepłukiwania pochwy w r-rach o pH ok 3,7

Kw.borowy (Acidum boricum) i boran sodu (boraks, tetraboran sodu)

• Nawet nasycone r-ry mają słabe działanie bakteriostatyczne -> niezasłużona popularność

• Toksyczny, wchł się łatwo z uszkodzonej skóry, bł śluzowych i z ppok -> taka ilość może zatruć

• Anion kw.borowego jest wydalany powoli (kumulacja), zagrożenie dla niemowląt

• Zatrucie: wyniszczenie, zaburzenia neurologiczne, śmiertelność w ostrym to 50%

• Mimo braku wskazań, często stosowany do płukania worka spojówkowego, a jako sól sodowa do zwalczania drożdżakowego zakażenia j.ustnej u dzieci (pleśniawki) ->łatwo o zatrucie (połknięcie)

Kw.benzoesowy (Acidum benzoicum)

• Antyseptycznie działanie dzięki obecności anionu

• Benzoesan sodu do konserwacji produktów spożywczych

• Drazni bł.słuzową żoładka i może powodować ból i pieczenie w nadbrzuszu oraz zgagę

• Zaostrza dolegliwości związane z ch.wrzodową

Kw.salicylowy (Acidum salicylicum)

• Działa antyseptycznie i keratolitycznie

• Leczenie powierzchownych zakażeń skóry, zwłaszcza grzybiczych

• Składnik zasypek i maści

• Spirytus salicylowy (5-10%) - kosmetyk o działaniu antyseptycznym

Estry kwasu p-hydroksybenzoesowego:

• metylowy (metylparaben), etylowy (etylparaben) i propylowy (propylparaben) oraz ich sole - konserwowanie preparatów farmaceutycznych i kosmetyków

• nawet w stęż 0,5-0,1%: silne alergeny, ciężkie kontaktowe zap skóry

Kwas undecylenowy i jego sole (np undecylenian cynku)

• Umiarkowane działanie p/grzybicze

• r-ry, emulsje, maści (5-10%)

Środki utleniające

Tlen atomowy

• Toksyczny dla kom bakterii i in drobnoustrojów

• Osłabienie działania w obecności subst organicznych

Ozon

• Łatwo rozpada się do tlenu atomowego

• Silnie drażni bł.śluzowe, przyspiesza starzenie się różnych materiałów i tworzyw, np.gumy

• Uzdatnianie wody wodociągowej (używany zamiast chloru)

Nadtlenek wodoru (Hydrogenium peroxydatum)

• 3% r-r to woda utleniona, stos do odkażania ran

• b.słabe działanie p/bakteryjne

• katalaza obecna w tkankach powoduje rozpad nadtlenku (pienienia się)

• działanie odwadniające i wybielające

• 30% to perhydrol, silnie drażni tkanki - w stomatologii używany do oczyszczania kanałów zębowych, w kosmetyce do rozjaśniania włosów

• trwalsze są preparaty suche, zawierające nadwęglan sodowy lub połączenie nadtlenku z mocznikiem (preparat Pertlenon) -> tzw. Woda utleniona w tabletkach

Kwas nadoctowy (Acidum peroxyaceticum)

• Silniejszy niż nadtlenek wodoru

• 0,3%: bakterio- i wirusobójczy, działa na zarodniki i grzyby

• nie jest rozkładany przez peroksydazę, jest nadal aktywny w obecności subst organicznych

• ulega spontanicznemu rozkładowi (jak nadtlenek wodoru)

• stos w niskotemperaturowym odkażaniu sprzętu med, np. endoskopów, hemodializatorów

Nadmanganian potasu (Kalium hypermanganicum)

• Krystaliczna substancja o ciemnofioletowej barwie, łatwo rozpuszczalna w wodzie

• Bakterio- i grzybobójczy

• 0,02%: skuteczne stęż, ale drazni tkanki

• 0,01%: stęż mniej skuteczne, np. dopiero po 1h, ale nie działa drażniąco

• kilkuprocentowe stęż: żrący, powoduje martwicę

Chlorowce i pochodne chlorowców

Jod (iodum)

• Brązowe kryształy rozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych, w tym w alkoholu i benzynie

• Niszczy wszystkie drobnoustroje, działa silnie i szybko

• 0,0005% - zabija wegetatywne postaci bakterii w 15 min

• 1% - zabija 90% bakterii skory rąk po 90s, 5% po 60, 7% po 15s

• Wiązany przez subst organiczne, uwalnia się z połączeń, dłużej przez to działa (15min-1h)

• Odkażanie skóry: jodyna (7-10%alkohol+jodek potasowy)-> odkażanie otoczenia ran lub pola operacji

• Stosowanie na uszkodzoną skórę: silnie drażni tkanki, jod może się wchł i spowodować zatrucie

• Dodajemy wody do jodyny, tak by powstał 0,5-1%r-r wodno-alkoholowy jodu->można stos na rany

• Działa też p/grzybiczo-> stosujemy w grzybicach skóry wodne lub wodno-alkoholowe r-ry jodu

• Często uczula-> zap skóry, pęcherzyki, świąd, wrzodziejące nadżerki, rzadko odczyny ogólne (pow ww chł i nawet wstrząs)

• Odkażanie przedmiotów

Jodofory

• Kompleksy jodu z wielkocząst związkami organicznymi, nośnik zwiększa rozpuszczalność jodu w wodzie, zmniejsza działanie drażniące i korodujące

• Długie działanie (stopniowo uwalniany z połączeń)

• Odkażanie skóry i przedmiotów

Jodowany poliwinylopirolidon (powidok jodowany)

• W 10% r-rze zawiera 1% jodu, wolny jod to <= 1ppm

• Nie barwi skóry

• Słabszy niż r-ry jodu j/w

• Mycie rąk przed zabiegiem operacyjnym-redukcja flory o 85%, działa 1h

• Przy użyciu preparatów zaw chlorheksydynę i heksachlorofan-działa dłużej

• Skuteczny wobez G(-) (lepszy niż heksachlorofan i chlorheksydyna)

• Stos na rany oparzeniowe (przenika do rany, dlatego nie używamy na rozległe oparzenia-zatrucie), inne rany, także płukanie i odkażanie pochwy

Chlor

• Zabija większość drobnoustrojów (sam chlor+jony kwasu podchlorawego powst w r-rze)

• W pH 6,0 działa 10x silniej niż w pH 9,0

• Mało wrażliwe na niego są prątki kwasoodporne (trzeba 10x większego stężenia, by je zabić)

• Także wiruso- i pierwotniakobójczy

• Uzdatnianie wody wodociągowej (także dwutlenek chloru używany jest w tym celu)

• Nie stos w medycynie!

Chlorofory

• Związki uwalniające stopniowo wolny chlor lub kwas podchlorawy (nośniki)

• Środki do odkażania wody, przedmiotów, pomieszczeń i urządzeń sanitarnych

• Często silnie uszkadza tkanki

Podchloryn wapnia (Calcium hypochlorosum) i sodu (Natrium hypochlorosum)

• Uwalniają chlor pod wpływem nawet niewielkich stężeń CO2

• Wapno chlorowane (podchloryn wapnia>30% i wodorotlenku wapnia) - odkażanie urządzeń sanitarnych, odchodów i zakażonego materiału

Podchloryn sodu

• W poł z wodorotlenkiem sodu jako tzw.antyformina -> stomatologia, przemywanie martwiczych kanałów zębowych -> upłynnia zmienioną martwiczo tkankę

Chloraminy

• To chlorowane kwasy sulfonowe

• Trwałe w stanie suchym, w r-rach wodnych uwalniają stopniowo chlor, subst org przyspieszają rozpad i zwiększają stęż chloru

• Odkażanie przedmiotów i pomieszczeń (10% r-ry), czasem skóry rąk (1-2% r-ry)

Halazon

• Środek do odkażania wody pitnej w warunkach polowych, 6mg-1L wody, 30min

• Odkażanie przedmiotów i powierzchni

Alkohole

• Przenikają do wnętrza kom bakterii i zaburzają procesy metaboliczne

• Denaturowane bb tworzy warstwę w ranie, która utrudnia odkażanie

Alkohol etylowy

• W odp stęż (40-50%) skutecznie działa p/bakteryjnie (w większości bakteriobójczy)

• Działanie na grzyby i wirusy niepewne, nie działa na zarodniki

• 70% r-ry nieskuteczne na rany, bo denaturują białko, na skórze zabija 90% bakterii w 2min

• Przetarcie skóry wacikiem i pozostawienie do wyschnięcia -ginie 75% bakterii

• Nasila bakteriobójcze działanie chlorheksydyny, detergentów kationowych i heksachlorofenu

Alkohol izopropylowy

• >70% stęz - działa silniej niż etanol, ale powoduje przekrwienie głąbiej położonych tkanek

• Rozpuszczalnik dla innych leków p/bakteryjnych

• Preparaty do nacierań, rozgrzewające (przekrwienie)

Aldehydy

• Kondensacja grupy aldehydowej z aminową -> powst związki azometynowe

• Denaturują bb

Aldehyd mrówkowy (Formaldehydum)

• Związek gazowy

• Formalina: r-r wodny 40% (Formaldehydum solutum)

• Działa na wszystkie mikro- i makroorganizmy

• 0,5% - zabija bakterie w 6-12h, zarodniki w 2-4dni; 8% po 12h

• Subst org, gł bb, osłabiają działanie formaldehydu (zmniejszenie efektywnego stężenia)

• Odkażanie przedmiotów i pomieszczeń (stos formaline lub gazowy formaldehyd, który uwalnia się po dodaniu do formaliny nadmanganianu potasu) -> >24h

• Wyjaławianie gazowym formaldehydem w obiegu zamkniętym, specjalna aparatura

• Uszkadza tkanki, nie odkażamy nim skóry, podrażnia bł śluzowe, uszkadza nabł migawkowy oskrzeli, może uczulać (opisano astmę oskrzelową u osób narażonych na formaldehyd)

• Potencjalne działanie rakotwórcze

Metenamina=urotopina

• Produkt kondensacji aldehydu z amoniakiem

• Trwała w środowisku obojętnym i zasadowym, w kwaśnym-rozpad z uwolnieniem formaldehydu

• Kiedyś do odkażania dd moczowych, ale działała drażniąco (pieczenie, parcie na mocz)

• Obecnie stos jako sól z dodatkiem kwasu migdałowego lub hipurowego, w moczu reszty kwasowe ulegają odłączeniu i zakwaszają środowisko, by mógł uwolnić się formaldehyd i odkazić dd mocz

• Uwaga: zażywana jako tabletki dojelitowe, bo w żołądku pod wpływem niskiego pH, nastąpiłby rozpad

Aldehyd glutarowy

• Skuteczniejszy i szybszy od formaldehydu, mniej lotny, nie drażni bł śluzowych (ale długotrwały kontakt może powodować uczulenia) , b.skuteczny w środ kwaśnym

• Zabija zarodniki w 20min w zakwaszonym r-rze, w zasadowym po 10h

• Nie działa korodująco na metale - odkażanie narzędzi i endoskopów (lepszy niż jodofory)

Aldehyd o-ftalowy: nowy środek, właściwości jak aldehyd glutarowy

Fenole

Fenol (acidum carbolicum)

• Bakteriobójczy w stęż 1%, 0,2%-bakteriostatyczny; 1,3%-grzybobójczy

• Duża toksyczność, znaczenie raczej historyczne

• Stos na skórę powoduje martwicę, przenikającą w głąb

• Obecnie stos czasem w stomatologii do dewitalizacji miazgi zębowej

Krezol

• Mieszanina trzech izomerów stos w medycynie

• Toksyczny jak fenol, działa na większość bakterii chorobotwórczych (w tym jelitowych-odkażanie odchodów)

• Źle rozpuszcz w wodzie, ograniczona to ich zastosowanie per Se

• Gł stos r-ry w mydłach: lizol (cresolum saponatum) lub kreolina dobrze rozpuszcz w wodzie - 2% do odkażania przedmiotow, pomieszczeń, podłóg, urządzeń sanitarnych i dołów kloacznych

Hekachlorofen

• Chlorowcopochodna bis-fenolu, najskuteczniejszy środek z tej grupy

• Gł G(+), bakteriostatyczny, bakteriobójczy po długiej ekspozycji

• Ham wzrost większości grzybów chorobotwórczych

• Stosowany wielokrotnie (np. mydło do mycia rąk) -gromadzi się w naskórku, maks stęż po 2-4dniach, liczba bakterii zmniejsza się o 90-99% (po jednorazowym umyciu - działa jak zwykłe mydło)

• Toksyczny, wchł się przez skórę - długie stos powoduje zatrucie ( u niemowląt: zaburzenia psychiczne, podwójne widzenie, senność, drgawki, zatrzymanie oddechu; rzadko te objawy u dorosłych)

• Środek konserwujący (w małych stęż)

Triklosan

• G(+), w preparatach zawe kw.etylenodiaminotetraoctowy także G(-) i drożdże

• Mydła p/bakteryjne i płyny do odkażania skory, środek konserwujący

Inne poch fenolu o działaniu p/bakteryjnym: rezorcynol (dermatologia), kreozot, gwajakol (leki wykrztuśne), chlorowane fenole (np. chloroksyfenol, w stomatologii)

Metale ciężkie i ich sole

Rtęć

• Gł bakteriostatyczne, powinowactwo do grup sulfhydrylowych (zaham wzrostu bakterii), po usunięciu rtęci ze środowiska-bakterie wznawiają rozwój

• Duża toksyczność, mała skuteczność

• Chlorek rtęci (sublimat) - b.tkosyczny, znaczenie raczej historyczne

• Oksycyjanek rtęci (Hydroargyrum oxycyanatum), amidochlorek rtęci - czasem stos w odkażaniu

• Organiczne zw rtęci - mniejsza toksyczność, ale też mało skuteczne

• Tiomersal, nitromersal, azotan i octan fenylortęciowy - bakteriostatyczne, środki konserwujące w prep farmaceutycznych

Srebro

• b.silne bakteriobójcze + działanie ściągające i żrące na tkanki

• efekt oligodynamiczny: jeśli do wody destylowanej dodamy srebra metalicznego, nabiera właściwości bakteriobójczych, mimo, że stęż jonów to 1:20mln (w płynach ustroju związki srebra ulega redukcji do srebra metalicznego, stąd efekt bójczy)

• Azotan srebra

• W stęż 0,1% zabija większość drobnoustrojów, w <stęż - bakteriostatyczny

• G(+), G(-) mniej wrażliwe

• Gł powierzch działanie, bo w obecności chlorku wytrąca się w postaci chlorku srebra

• Przebarwienie skóry: ciemnieje pod wpływem światła

• W stęż 0,1% może być używany na bl śluzowe

• W stęż 0,5% - przyspiesza ziarninowanie (stos w rozległych oparzeniach)

• Pałeczki z azotanem srebra (Argentum nitricum cum Kalio nitrico, Lapis In bacillis) i r-ry 10-20% działają przyżegająco -> niszczenie brodawek młodzieńczych

• Białczan srebra lub związki srebra z bb i taniną (- słabiej ściągająco niż azotan srebra) -> są stos w r-rach 0,5-2% na bł śluzowe w ropnych zak nosa, worka spojówkowego, cewki i pęcherze - skuteczne, nie powodują przebarwień tkanek

• Sole srebrowe sulfonamidów, np. sulfadiazyny lub sulfatiazolu - leczenie oparzeń

Związki powierzchniowo czynne (detergenty)

• Gr hydrofilowe + gr hydrofobowe, zdolność emulgacji tłuszczów

• Detergenty anionowe (mydła) oraz niejonowe: środki zwilżające, myjące, piorące

• Detergenty kationowe (gł czwartorzędowe zasady anionowe): p/bakteryjne środki antyseptyczne i odkażające, na skórze tworzą błonę, która po str zewn ma działanie p/bakteryjne (po str wewn nie!); stos jako dodatek do kropli do nosa jako składnik konserwujący, ale stos długotrwale mogą prowadzić do uszk nabł węchowego) ulegają unieczynnieniu w obecności d.anionowych, zw lipidowe osłabiają ich działanie

• Ciężkie alergiczne zap skóry (gł d.kationowe)

• Odkażanie przedmiotów i pomieszczeń

• Słabo działają na Enterobacter i Pseudomonas

• Chlorek benzoalkonium: odkażanie bł śluz i skóry - r-ry 0,01-0,05%, przepłukiwanie pęcherza i cewki moczowej - r-ry 0,005%, odkażanie rąk - r-ry 0,1%, do odkażania narzędzi - r-ry 0,1% z dodatkiem azotynu sodowego (zapobiega korozji)

• Inne środki: chlorek benzetonium, chlorek cetylpirydynium, chlorek metylobenzetonium

Barwniki

Fiolet krystaliczny(Pyoctaninum coeruleum, fiolet goryczki)

• Barwnik anilinowy

• Nawet w małych stęż działa na G(+), niektóre grzyby chorobotw, gł drożdżaki

• Alkoholowe i wodne r-ry o stęż 0,01-2%: odkażanie pow uszk naskórka i bł śluzowych, w niektórych drożdżycach i grzybicach (np. drożdżakowi zap j.ustnej u dzieci)

• Lekkie ściągające działanie, osusza, nie drażni tkanek

• Barwi tkanki, ale nietrwale, b.rzadko trwały tatuaż gdy stos na ziarninujące pow ran

• Podobnie działa zieleń brylantowa (viride nitens) - odkażanie pow uszk powłok

Fuksyna zasadowa: działanie grzybobójcze, preparaty stos w grzybicach skóry

Etakrydyna Barwnik akrydynowy, odkażanie skóry i bł śluzowych (gardła i j.ustnej) oraz pow uszk powłok

Pochodne 8 - hydroksychinoliny

• p/pierwotniakowe, p/bakteryjne, p/grzybicze

• miejscowe stos w zakażeniach bakteryjnych i grzybiczych skóry

• kiedyś stos p.o., ale mogą powodować SMON(subacute myelooptic neuropaty, podostra neuropatia rdzeniowo-wzrokowa): początkowo uporczywa biegunka, później zaburzenia czucia, bóle, osłabienie mm, zaburzenia widzenia, nawet ślepota

• chlorchinaldol: nie zaw jodu, stos w tabl(miligramy leku) w zakażeniach bł śluz (grzyby, bakterie)

• oksychinol: odkażanie bł śluz, składnik środków plemnikobójczych

Biguanidy

Chlorheksydyna

• Stos jako glukonian lub octan, uszkadza bł kom bakterii

• G(+), G(-) słabo, nie działa na prątki kwasoodporne i pseudomonas oraz zarodniki i wirusy

• W r-rze alkoholowym - nasilenie działania

• Skuteczność jak heksachlorofen lub jodowany poliwinylopirolidon

• Mała toksyczność, ale nawet małe stężenia we krwi powodują hemolizę

• Stos do odkażania skóry przed zabiegami chirurgicznymi (0,5% r-r alkoholowy), do odkażania rąk (<4%) oraz do odkażania ran (rzadziej), bł śluz j.ustnej, narzędzi i przedmiotów

• Krem z chlorheksydyną: leczenie trądziku, gronkowcowych zap skóry (długotrwałe stos-szpecące zmiany skórne, uczulenia)

Aleksydyna: jak chlorheksydyna, ale szybciej działa

Tlenek etylenu

• Gaz o działaniu alkilującym

• Bakterio-, wiruso- i grzybobójczy, zabija też zarodniki (3h)

• Jeden z najskuteczniejszych środków odkażających

• Wyjaławianie termiczne

• Duża toksyczność (jeśli po wyjałowieniu nie przeprowadzi się degazacji, to kontakt powoduje oparzenia skórne i zakrzepowe zap żż), jest rakotwórczy i mutagenny oraz wybuchowy

Mupirocyna

• Związek poch naturalnego, wytwarzany przez Pseudomonas fluorescens

• Antybiotyk działający miejscowo, hamuje synt bb bakterii, wiąże się z tRNA dla leucyny

• G(+), gł gronkowce, w tym oporne na metycylinę

• Szybko narasta oporność (do 60% tam, gdzie jest szeroko stosowana)

• Nie wchł się przez powłoki, trochę łatwiej przez uszk skórę

• Działania niepożądane: świąd, pieczenie, tylko miejscowo

• Wskazania: krem na liszajec zakaźny i wtórnie zakażone urazowe uszk skóry <10cm długości lub <100cm² powierzchni , maks czas leczenia to 10 dni

• Maść do nosa: likwidacja nosicielstwa gronkowca (2x/d przez 5 dni)

19

26

---