gena duza ściąga, VI rok, Genetyka, Genetyka, Egzamin


Anomalie chromosomów:

Aberracje chromosomowe - mutacje obejmujące duże fragmenty chromosomów, widoczne w mikroskopie świetlnym.

Podział:

aberracje liczbowe - komórki somatyczne zawierają nieprawidłową liczbę prawidłowych chromosomów

aberracje strukturalne - komórki somatyczne zawierają jeden lub kilka nieprawidłowych chromosomów

♦ aberracje mogą dotyczyć chromosomów płci oraz autosomów

♦ mogą być wynikiem mutacji powstałej w komórkach rozrodczych u któregoś z rodziców lub u odleglejszego przodka

♦ mogą powstać w wyniku mutacji somatycznej - aberracja występuje tylko w częśi komórek

Aberracje liczbowe:

poliploidia - liczba chr. stanowi wielokrotoność liczby haploidalnej

aneuploidia - liczba chr. nie stanowi wielokrotności liczby haploidalnej

Przykłady:

92, XXYY - tetraploidia

69, XXY - triploidia

trisomie: 21, 18, 13

zespół Klinefeltera

zespół Turnera

Aberracje strukturalne:

powstają w wyniku złamań chromosomów

translokacje - przemieszczenie się materiału chromosomowego miedzy chromosomami

translokacje wzajmne - wymiana pomiędzy dystalnymi, w stosunku do miejsc złamań, fragmentami dwóch chromosomów; nosiciel translokacji zrównoważonej jest zdrowy , ale może wytwarzać niezrównoważone chromosomowo gamety

fuzje centryczne = translokacje robertsonowskie - dwa chromosomy akrocentryczne łączą się ze sobą krzyżowo w wyniku złamań powstałych zawsze w centromerze lub blisko niego; najczęstsza jest fuzja centryczna 13 i 14 chr.; druga co do częstości - 14 i 21 chr.

translokacje insercyjne - niezbędne są tu 3 złamania w jednym lub w dwóch chr.; jeżeli dohodzi do translokacji między dwoma chr. powstaje delecja fragmentu jednego chr., który zostaje przeniesiony do miejsca złamania w drugim chr.

delecje - brak jakiejkolwiek części chr.

chromosomy pierściniowe - złamania występują w obu ramionach chromosomu: utrata terminalnych fragmentów chromosomu, a proksymalne, lepkie końce łączą się tworząc pierścień

duplikacje - obecność dodatkowej kopii fragmentu chr.

inwersje - dwa złamania w chromosomie i odwrócenie fragmentu o 180°

paracentryczne - nie obejmują centromeru

pericentryczne - obejmują centromer

izochromosomy - nieprawidłowe chromosomy, które mają delecję jednego, a duplikację drugiego ramienia; np. izochromosom długich ramion chr. X - najczęstszy u żywo urodzonych, jest przyczyną zespołu Turnera; u żywo urodzonych występują też izochromosomy Y; izochromosmy innych chromosomów są zazwyczaj przyczyna poronień samoistnych

fragmenty centryczne - dodatkowe, małe, zazwyczaj metacentryczne fragmenty chromosomowe

Zespół Turnera:

45,XO

1:5000 urodzeń dziewczynek; w momencie poczęcia częstość jest znacznie większa, ale 99% przyp. ulega samoistnemu poronieniu

etiologia:

-monosomia chromosomu X może być wynikiem braku rozdziału chromatyd u któregoś z rodziców

-80% przyp. - obecny tylko matczyny chromosom X (błąd nastąpił w trakcie spermatogenezy lub po zapłodnieniu)

-50% pacjentek - kariotyp 45,XO

-24% mozaikowtość

-17% - izochromosom długich ramion X

-7% - chromosom pierścieniowy mozaikowatość

-4% - mozaikowatość z drugą linią komórkową zawierającą chromosom Y; istnieje tu podwyższone ryzyko rozwoju gonadoblastoma, dysgerminoma → zalecane usunięcie gonad

-2% - delecja ramion krótkich krótkich

-delecja ramion krótkich X jest związana z fenotypem zespołu Turnera, samych ramion długich - z wystąpieniem pasm łącznotkankowych w miejscach jajników bez towarzyszących dysmorfii

- nadmiar skóry w okolicy karku oraz obecność obwodowych obrzęków limfatycznych u noworodka

- często rozpoznanie stawiane jest później - podczas diagnostyki niskiego wzrostu lub pierwotnego braku miesiączki

- niedobór wzrostu przy prawidłowych proporcjach ciała jest widoczny od wczesnego dzieciństwa, nie występuje skok pokwitaniowy i wzrost ostateczny w przyp. nieleczonych = max. 145 cm

- szeroka klatka piersiowa → szeroko rozstawione brodawki sutkowe

- niska linia owłosienia na karku

- szyja może być płetwiasta

- zwiększony kąt między osią ramienia a przedramienia

- skrócenia czwartych kości śródręcza

- często hipoplazja płytek paznokciowych

- liczne znamiona barwnikowe na skórze

- intelekt i długość życia - prawidłowe

- u 40% chorych obwodowe obrzęki limfatyczne u różnym nasileniu- jajniki rozwijają się prawidłowo do 5 tyg. ciąży, potem komórki jajkowe degenerują i zanikają - w chwili urodzenia z jajników pozostają tylko pasma łącznotkankowe- niekiedy degeneracja jajników nie jest całkowita i w takich przyp. (10-15%) może wystąpić miesiączka i rzadko może dojść do ciąży

- u 20% chorych - wrodzona wada serca, gł. koarktacja aorty, otwór w przegrodzie m/przedsionkowej

- zwiększone ryzyko rozwoju nadciśnienia

- częściej występują: wady nerek, zap. tarczycy typu Hashimoto, choroba Crohna, krwawienia z przewodu pokarmowego

- substytucja hormonów płciowych → rozwój wtórnych cech płciowych

- GH w okresie dzieciństwa → zwiększenie ostatecznego wzrostu o 3-5 cm

- macierzyństwo - możliwe w wyniku zapłodnienia pozaustrojowego z użyciem oocytów pochodzących od dawczyń

Zespół Klinefeltera:

- dodatkowy chromosom X w 56% przyp. pochodzi od matki, a w 44% od ojca (zwykle nondysjunkcja w czasie pierwszego, rzadziej drugiego matczynego podziału mejotycznego, czasem podczas drugiego mejotycznego podziału ojcowskiego; rzadko w skutek błędu w mitozie po zapłodnieniu)- 15% - mozaiki 46,XY/47,XXY

- rozpoznanie ustala się zwykle w wieku dorosłym w trakcie badań z powodu niepłodności - jest to najczęstsza przyczyna hipogonadyzmu i bezpłodności u mężczyzn

- małe jądra (< 2 cm długości u dorosłego mężczyzny)

- testosteron poniżej normy → słaby rozwój wtórnych cech płciowych, ginekomastia

- kończyny długie, stosunek górnej części ciała do dolnej nieprawidłowo mały; średni wzrost dorosłych ok. 75 centyla

- możliwa skolioza, rozedma płuc, cukrzyca, osteoporoza, częstość raka sutka porównywalna do występującej u kobiet

- obniżenie o 10-20 punktów ilorazu inteligencji w skali słownej, a iloraz inteligencji w skali bezsłownej jest zwykle w normie

- rzadko upośledzenie umysłowe znacznego stopnia

- substytucja testosteronu od wczesnego wieku młodzieńczego → poprawa rozwoju wtórnych cech płciowych (niepłodność jest objawem stałym poza przypadkami mozaikowatości)

Zespół superkobiety:

- najczęściej w skutek braku rozdziału chromatyd podczas pierwszego, rzadziej drugiego matczynego podziału mejotycznego; możliwy błąd w podziałe mitotycznym po zapłodnieniu orazbrak rozdziału chromatyd w trakcie drugiego podziału mejotycznego u mężczyzny

- = populacyjnemu

- ok. ¾ kobiet jest płodna i potomstwo ma zazwyczaj prawidłowy kariotyp

- osoby klinicznie prawidłowe

- 15-25% przyp. - cechy upośledzenia umysłowego w stopniu lekkim

Mężczyźni 46,XX:

- pacjenci niepłodni i wykazują objawy endokrynologiczne zespołu Klinefeltera

- małe jądra

- intelekt prawidłowy

- bez dysproporcji w budowie układu kostnego

- wzrost w zakresie norm dla kobiet

- do rozpoznania dochodzi zwykle w trakcie badań z powodu niepłodności

Kobiety 46,XY:

- choroba dziedziczy się jako cecha recesywana sprzężona z chromosomem X

- różne mutacje w genie receptora androgenu (AR) → brak efektów działania testosteronu

- żeńskie cechy fenotypowe

- prawidłowy rozwój gruczołów piersiowych

- pierwotny brak miesiączki

- słabe owłosienie łonowe i pachowe

- ślepo zakończona pochwa

- obecność jąder w jamie brzusznej

- u 50% chorych przepukliny pachwinowe

- w 5-20% przyp., gdy nie usunie się męskich gonad, dochodzi do rozwoju neo

- niepłodność dotyczy wszystkich chorych

- IQ prawidłowe i przeciętna długość życia w normie

Mężczyźni 47,XYY

- u rodziców dziecka o kariotypie 47,XYY nie ma zwiększonego ryzyka ponownego urodzenia dziecka z tą nieprawidłowością

- u dzieci osobnika 47,XYY, przewidywane proporcje chromosomów płci: 2XXY : 2XY : 1XX : 1XYY, ale zwykle u potomstwa występują prawidłowe kariotypy XX i XY

- zaburzenie zazwyczaj bezobjawowe

- iloraz inteligencji bywa niższy o 10-15 punktów w stosunku do zdrowego rodzeństwa

- tendencje do zaburzeń zachowania ze skłonnością do frustracji i agresji

- pacjenci zwykle wysocy, o prawidłowych proporcjach ciała

- płodność niezaburzona

Płeć, badania molekularne:

Sondy DNA - rodzaje, zastosowanie:

- lokalizacja genu w określonym chromosomie

- identyfikacja fragmentu DNA w technice Southern-blot

Choroby monogenowe AD - kryteria dziedziczenia

I) Dziedziczenie jednogenowe autosomalne:

Dziedziczenie autosomalne dominujące:-

- osoby zdrowe nie przenoszą choroby

- potomstwo homozygoty i heterozygoty: 50% zdrowe i 50% chore heterozygoty

- potomstwo dwóch heterozygot: 25% zdrowe, 50% chore heterozygoty, 25% chore homozygoty

- odstępstwa od zasady nieprzekazywania cechy przez osobę zdrową - osoba posiada zmutowany gen, ale istnieje u niej brak penetracji i cecha u niej nie przejawia się, natomiast jest przekazywana następnemu pokoleniu (pozorna luka pokoleniowa)

- przykładowe choroby:

♦ choroba Huntingtona

♦ rodzinna hipercholesterolemia

♦ sferocytoza wrodzona

♦ nerwiakowłókniakowatość

♦ torbielowatość nerek dorosłych

Dziedziczenie autosomalne recesywne:

■ mukowiscydoza

■ fenyloketonuria

■ niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

■ albinizm

■ zespół nadnerczowo-płciowy

Dziedziczenie AD

Dziedziczenie AR

Pląsawica Huntingtona

= HD, choroba Huntingtona

- dziedziczenie AD

- jest wynikiem obecności niestabilnej liczby powtórzeń sekwencji CAG w końcu 5' genu kodującego białko - huntingtynę

- u osób zdrowych: 10-29 powtórzeń (średnio 18)

- u osób chorych: 36-120 (najczęściej 40-55)

- im większa ilość powtórzeń tym wcześniej pojawiają się pierwsze objawy choroby

- jeżeli mutacja przekazywana jest przez matkę to liczba powtórzeń CAG nie ulega większym zmianom; w przypadku przekazywania zmutowanego genu przez ojca - dochodzi do zwiększenia liczby powtórzeń

- początek choroby 30-50 rż

- objawy: zaburzenia psychiczne, pląsawicze ruchy mimowolne, postępujące otępienie

- zmiany neuropatologiczne (z opóźnieniem w stosunku do objawów klinicznych) - zanik jądra ogoniastego oraz skorupy oraz komórek w gałce bladej jądra soczewkowatego

- choroba ma charakter postępujący

- zwykle chorzy umierają w ciągu 17 lat od pojawienia się pierwszych objawów

- u ok. 3% początek przypada przed 15 rż (drgawki, drżenia, mioklonie, dystonia, obniżenie sprawności intelektualnej)

- sporadycznie pierwsze objawy występują po 60 rż i wtedy ma miejsce powolna progresja choroby

Dystrofia miotoniczna:

- choroba uwarunkowana AD

-uwarunkowana obecnością niestabilnej długości sekwencji powtórzeń trójki nukleotydów CTG w końcu 3' w regionie ulegającym transkrypcji (UTR) genu dystrofii miotonicznej (DM)

- liczba powtórzeń u osób zdrowych = 5-37

- u chorych liczba powtórzeń znacznie zwiększona - 50 - ponad 2000

- ilość powtórzeń koreluje z ciężkością choroby:

50-99 powtórzeń - postać lekka

100-1000 - postać klasyczna

1000 - 2000 - postać wrodzona

- nosicielki genu, u których występuje niewielkie wydłużenie niestabilnej trójki CTG mogą nie wykazywać żadnych objawów choroby, dopiero w wyniku transmisji tej mutacji do następnych pokoleń dochodzi do zwiększenia się ilości powtórzeń, zaostrzenia przebiegu choroby i jej wcześniejszego ujawnienia się

- podczas przekazywania mutacji ilość powtórzeń może ulec skróceniu i tak dzieje się częściej w przypadku przekazywania mutacji przez ojca (10% przyp.) niż przez matkę (3%)

- w grupie kobiet chorych ich potomstwo:

w 50% - będzie zdrowe

u 29% - objawy pojawią się w późniejszym wieku

u 12% - choroba będzie przyczyną zgonu noworodka

u 9% - wystąpi głęboka hipotonia w okresie noworodkowym i upośledzenie umysłowe

- jeżeli choroba przekazywana jest przez mężczyzn to nie występują postacie noworodkowe, a ryzyko odziedziczenia choroby jak i posuadania zdrowego potomstwa wynosi 50%

- wykrywanie bezobjawowych nosicieli jest możliwe na podstawie badań molekularnych

- dla celów diagnostyki prenatalnej stosuje się bezpośrednią i pośrednią analizę DNA

- najczęstsze powikłania: zaćma, szczególnie tylnego odcinka soczewki, łysienie czołowe, zanik gruczołów płciowych u mężczyzn

- w miarę postępu choroby dołączają się: retinopatia barwnikowa, zaburzenia układu bodźcoprzewodzącego serca

- po ok. 15-20 latach trwania choroby - ciężkie kalectwo fizyczne

- znieczulenie ogólne wiąże się ze znacznym ryzykiem dla chorego (anestezjolog musi wiedzieć o chorobie!)

Hipercholesterolemia rodzinna - leczenie:

- AD

- wynik obecności różnych mutacji w genie receptora LDL (LDLR)

- analiza DNA umożliwia wczesne, zarówno przedsymptomatyczne , jak i prenatalne, rozpoznanie

- identyfikacja heterozygot na podstawie pomiaru całkowitego stężenia cholesterolu oraz frakcji LDL nie jest możliwa

- modyfikacja diety (obniżenie tłuszczów nasyconych)

- leki hipolipemizujące

Torbielowatość nerek u dzieci i u dorosłych:

POSTAĆ DZIECIĘCA:

ZESPÓŁ MECKELA:

TYPU DOROSŁYCH:

Polipowatość okrężnicy (Zespół Puetza-Jeghersa):

- AD

- krewnym proponuje się przesiewowe badania endoskopowe

- podwyższone ryzyko rozwoju raka j. grubego i cienkiego

- ryzyko wgłobienia jelita

- ryzyko występienia błoniaka ziarnistego jajnika

RODZINNA POLIPOWATOŚĆ GRUCZOLAKOWATA JELIT (FAP, POLIPOWATOŚĆ J. GRUBEGO, ZESPÓŁ GARDNERA):

- AD

- mutacje w genie supresorowym APC, które powodują skrócenie produktu białkowego tego genu

- istnieje możliwość rozpoznania choroby jeszcze przed wystąpieniem objawów klinicznych przez wykrycie rodzinnych zmian w siatkówce (CHRPE) lub dzięki bezpośredniej lub pośredniej diagnostyce DNA

- bezobjawowi nosiciele zmutowanego genu wymagają regularnej endoskopii oraz profilaktycznych zabiegów chirurgicznych

- istnieje 100% złośliwienie nowotworowe polipów jelita grubego, co wymaga profilaktycznego postępowania chirurgicznego

- zwiększone jest ryzyko wystąpienia raka górnego odc. przewodu pok.

Sferocytoza wrodzona:

- choroba hetrogenna genetycznie z powodu występowania wielu mutacji genu kodującego ankyrynę, β-spektrynę. α-spektrynę

- w większości rodzin stwierdza się dziedziczenie AD

- występują także postacie AR

- splenektomia znosi potrzebę okresowych transfuzji krwi

- długość życia chorych - przeciętna

Achondroplazja:

- AD

- specyficzna mutacja punktowa (G380R) receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów (Fibroblast Growth Factor Receptor 3 - FGR-3)

- pełna penetracja genu i stosunkowo małe zróżnicowanie stopnia ekspresji klinicznej choroby

- wysokość ciała dorosłego mężczyzny średnio 132 cm, kobiety - 123 cm

- rozwój umysłowy i długość życia są prawidłowe

- częste objawy - bóle kręgosłupa; u 5-10% możliwe powikłania z ucisku rdzenia kręgowego

Syndaktylia, polidaktylia, kamptodaktylia, brachydaktylia:

- palce dodatkowe występują po stronie kciuka lub palucha (umiejscowienie przedosiowe) lub po stronie małego palca (umiejscowienie zaosiowe)

- może być objawem aberracji chromosomowej (np. trisomia 13), choroby jednogenowej (np. polidaktylia autosomalna dominująca), albo może mieć etiologię nieznaną

- jeżeli dodatkowy palec / palce są jedyną nieprawidłowością, a wywiad rodzinny nie jest obciążony, ryzyko ponownego wystąpienia tej wady jest niskie

- zrost palców może dotyczyć kości lub tylko tkanek miękkich

- etiologia, tak jak w przyp. polidaktylii jest zróżnicowana

- ryzyko powtórzenia wady jest niskie

Zespół Marfana:

- AD

- różne mutacje w genie fibrylliny 1 (FBN 1)

- diagnostyka molekularna polega na analizie specyficznych markerów genetycznych w rodzinie chorego, jak również identyfikacji mutacji genowych i może być wykorzystana do wczesnej weryfikacji rozpoznania (okres bezobjawowy choroby)

- pająkowatość palców (arachnodaktylia)

- długie, cienkie kończyny

- nieprawidłowo krótki tułów

- nadmierna ruchomość stawów

- zależy od rozwoju powikłań związanych z obecnością zwichnięcia soczewek, skoliozy, tętniaka rozwarstwiającego aorty

- średnie przeżycie 40-50 lat

- w celu wczesnego wykrycia powikłań wskazane są regularne badania profilaktyczne oceniające układ krążenia i narząd wzroku

Choroba Recklinghausena

NERWIAKOWŁÓKNIAKOWATOŚĆ TYPU 1 = NF 1 = choroba Recklinghausena:

- AD z prawie pełną dominacją, lecz ze zmienną ekspresją

- różne mutacje w genie supresorowym neurobirominy (NF1)

- dzięki analizie DNA jest możliwa diagnostyka prenatalna i przedobjawowa

- trudności w nauce (u 30%)

- średnie lub ciężkie upośledzenie umysłowe (3%)

- nerwikowłókniaki splotowate (25%)

- glejaki n.II (widoczne w KT, ale najczęściej bezobjawowe)

- guzy OUN (1-2%)

- zezłośliwienie nerwiakowłokniaka (1,5%)

- pheochromocytoma (1-3%)

- nadciśnienie (2%)

- padaczka (3-4%)

- skolioza (5%)

- patologiczne złamania k. piszczelowej (1%)

- ucisk rdzenia kręgowego lub korzeni rdzeniowych

- pheochromocytoma

NERWIAKOWŁÓKNIAKOWATOŚĆ TYPU 2 = NF2 = OBUSTRONNE NERWIAKOWŁÓKNIAKI N. SŁUCHOWEGO:

- AD z pełną penetracją

- mutacje w genie supresorowym schwannominy (NF2)

- możliwa jest diagnostyka przedobjawowa i prenatalna za pomocą bezpośredniej i pośredniej analizy DNA

- nosicielom mutacji proponuje się badania przesiewowe z użyciem MRI (mózg i rdzeń kr.), badania audiologiczne, ze szczególną uwagą na różnicowanie mowy i badanie metodą potencjałów wywołanych z pnia mózgu

rokowanie: zmienne, zależne od rodzaju i liczby guzów

Fenyloketonuria (postępowanie u ciężarnej):

- AR

- różne mutacje w genie hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH)

- 2/3 mutacji we Wsch. Europie stanowi mutacja R408W; istnieje zróżnicowanie mutacji oraz częstości ich występowania w poszczególnych grupach etnicznych (np. Iralndia, Turcja - fenyloketonuria z częstością 1:3000)

- warunkiem prawidłowego rozwoju oraz prawidłowej długości życia jest stosowanie diety eliminacyjnej ubogofenyloalaninowej wzbogaconej tyrozyną; w przyp. nieleczonych - upośledzenie umysłowe

- chore kobiety ponoszą większe ryzyko urodzenia potomstwa z upośledzeniem umysłowym oraz wadami rozowjowymi - już przed planowaną ciążą powinny być na diecie; stężenie fenyloalaniany we krwi ciężarnej powinna być na poziomie 120-480 μmol/l

Mukowiscydoza:

- AR

- różne mutacje (ok.1000) w genie CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Gene)

- najczęstsza mutacja - trójnukleotydowa deleacja w eksonie 10 - ΔF508; najwyższa jej częstość w populacji północnoeuropejskiej i USA

- u chorych z mutacją ΔF508 białko kodowane przez gen CFTR po procesie translacji ulega degradacji, zanim osiągnie właściwe m-ce w błonie kom., umożliwiające pełnienie funckji kanału chlorkowego

- u homozygot mutacji ΔF508 lub innych mutacji występuje niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki

- u innych chorych zachowana jest prawidłowa czynność trzustki, natomiast jedynymi objawami mogą być przewl. zap. zatok lub niepłodność u mężczyzn (← 6% wśród przyczyn niepłodności męskiej - wrodzony brak nasieniowodów)

- identyfikacja nosicieli mutacji genu CFTR oraz diagnostyka prenatalna są możliwe dzięki pośredniej oraz bezpośredniej analizie DNA

- 85-90% chorych - niewydolność zewnątrzwydz. Trzustki

- nawracające infekcje dróg odd.

- 5-10% - wypadanie błony śluzowej odbytu oraz niedrożność smółkowa

- 1-5% - rozwój marskości wątroby

- 98% chłopców - niepłodność

- średni wiek przeżycia 25 lat

Zespół nadnerczowo-płciowy:

Anemia sierpowata:

- AR

- mutacja punktowa w m-cu 6 aminokwasu łańcucha β hemoglobiny (zamiast kw. glutaminowego - walina)

- wykrywanie nosicieli zmutowanego genu jest możliwe na podstawie badań hematologicznych

- diagnostyka prenatalna jest możliwa w I trymestrze ciąży na podstawie wyników analizy DNA, a w II trymestrze - na podstawie badań hematolog.

- u osób chorych (homozygoty) - ciężka, przewl. niedokrwistość hemolityczna

- charakterystyczne objawy - zakrzepy w różnych narządach (gł. płuca, śledziona, kości)

- skłonność do zakażeń pneumokokowych oraz salomonelozowego zap. Szpiku

- długość życia skrócona pomimo leczenia wspomagającego

- rokowanie jest znacznie lepsze u pacjentów z przetrwałą HbF

Hemochromatoza:

- AR

- mutacja genu HFE w chromosomie 6 (6p21)

- potwierdzenie nosicielstwa genu w rodzinach ryzyka jest możliwe na podstawie łącznej oceny wyników badań biochemicznych oraz bezp. i pośr. analizy DNA

- w przyp. nieleczonych - powikłania: cukrzyca insulinozależna, marskość wątroby, kardiomiopatia i artropatia

- rokowanie poprawiają okresowe upusty krwi w celu obniżenia stężenia Fe

Choroby monogenowe sprzężone z chr. X - kryteria dziedziczenia:

DZIEDZICZENIE RECESYWNE SPRZĘŻONE Z CHR. X:

- 50% córek = nosicielki

- 50% synów = chorzy

dystrofia mięśniowa Duchenne'a

dystrofia mięśniowa Beckera

hemofilia A

hemofilia B

zespół łamliwegi chr. X

ślepota na barwę czerwoną i zieloną

DZIEDZICZENIE DOMINUJĄCE SPRZĘŻONE Z CHR. X:

krzywica oporna na wit. D

nietrzymanie barwinika (incontinentia pigmenti)

zespół Retta

- w dwóch ostatnich chorobach uszkodzenie w przyp. płci męskiej jest tak ciężkie, że zazwyczaj prowadzi do samoistnego poronienia - dlatego choroby te stwierdza się wyłącznie u dziewczynek

Dystrofia mięśniowa Duchenne'a

Dystrofia mięśniowa Beckera:

- obie dystrofie dziedziczą się jako cecha recesywna sprzężona z chr. X

- obie są wynikiem mutacji w genie, którego produktem jest białko dystrofina (DMD)

- w dystrofii Beckera dochodzi do obniżenia wytwarzania dystrofiny lub do zaburzenia jej funkcji

- określenie stężenia kinazy kreatynowej łącznie z wynikiem bezpośredniej i pośredniej analizy DNA, może mieć znaczenie pomocnicze dla ustalenia stopnia prawdopodobieństwa, że badana osoba jest nosicielką genu

- diagnostyka prenatalna w rodzinach ryzyka jest przeprowadzana na podstawie analizy DNA uzyskanego z komórek z biopsji kosmówki

- DMD - 1:3000

- BMD - 1:20 000

DYSTROFIA DUCHENNE'A (DMD):

- u 25% chorych upośledzenie umysłowe

- ok. 95% chorych traci zdolność do samodzielnego poruszania się przed 12 rż

- zgon ok. 20 rż

Kobieta nosicielka zazwyczaj jest klinicznie zdrowa. Jednakże ze względu na lionizację (proces inaktywacji jednego z dwóch chr. X w każdej somatycznej kom. żeńskiej u wszystkich ssaków), część jej komórek mm. będzie miała zmutowany allel na aktywnym chromosomie X. Komórki te będą uwalniały CK i dlatego u 2/3 kobiet nosicielek stężenie tego enzymu w surowicy krwi przekracza normę. Fakt ten jest pomocny w wykrywaniu nosicielstwa, pod warunkiem zachowania ostrożności i wykluczenia innych czynników mogących dawać wzrost CK (wysiłek fiz., iniekcje i.m.) lub obniżenie (ciąża).

Prawdopodobieństwa pewnego nosicielstwa kobiety mającej chore dziecko i chorego brata lub też kobiety mającej więcej niż jedno chore dziecko jest duże i jest mało prawdopodobne, że przyczyną choroby są nowe mutacje.

Dla każdej córki pewnej nosicielki ryzyko, że ona również będzie nosicielką wynosi 50%.

Czasami dziecko jest jedynym chorym w rodzinie i wtedy matka nie jest pewną nosicielką. 1/3 przyp. choroby może być wynikiem mutacji powstającej de novo.

Sporadycznie kobieta może wykazywać objawy dystrofii mięśniowej sprzężonej z chromosomem X:

  1. nietypowa lionizacja (ujawnienie się choroby u heterozygoty:

- dochodzi do inaktywacji normalnego chr. X w większości komórek mm.

- taka heterozygota nie wykazuje zwykle objawów w takim samym stopniu co chory mężczyzna

  1. nowa mutacja na drugim chr. X u kobiety nosicielki:

- objawy choroby będą tak samo ciężkie jak u mężczyzny

  1. nosicielki z zesp. Turnera:-

- nie może dojść do inaktywacji normalnego chr. X ze zmutowanym allelem

- kobieta tak samo ciężko chora jak mężczyzna

  1. translokacja chr. X na autosom:

- normalny chr. X jest preferencyjnie inaktywowany, ponieważ inaczej mogłoby dojść do częściowej monosomii autosomu biorącego udział w translokacji

- m-ce pęknięcia Xp21 → uszkodzenie genu odpowiedzialnego za dystrofię mięśniową sprzężoną z chr. X → ekspresja kliniczna nieprawidłowego genu, wtedy, gdy normalny chr. X jest inaktywowany

DYSTROFIA BECKERA (BMD):

- chorzy często dopiero po 25 latach od pierwszych objawów poruszają się na wózku inwalidzkim

- czas przeżycia może być prawidłowy

Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (fawizm):

- choroba dziedziczona recesywnie sprzężona z chr. X

- różne mutacje w genie G6PD- większość postaci choroby jest bezobjawowa, a poziom aktywności G6PD jest w nich prawidłowy

- identyfikacja nosicielek genu możliwa jest za pomocą ilościowej oceny aktywności G6PD w erytrocytach, a także bezp. i pośr. analizy DNA

- przedłużająca się żółtaczka noworodkowa

- epizody ostrej hemolizy

- przewlekła niedokrwistość hemolityczna

- leki (primaquin, sulfonamidy)

- zw. chem. (naftalina i jej poch.)

- niektóre pokarmy, np. bób (fawizm)

- czynniki infekcyjne

Daltonizm:

- cecha recesywna sprzężona z chr. X

- utrata funkcji genów: widzenie barwy czerwonej (RCP) i zielonej (GCP) w locus Xq28 (barwa niebieska - chr. 7)

- nierówne crossing over może powodować utratę funkcji genu dla jednego typu barwnika czopka; dotyczy to najczęściej genów czerwonego barwnika lub zielonego → brak produktów genu barwy czerwonej i zielonej lub zmiana absorpcji widma świetlnego

- zaburzenie widzenia barwy czerwonej i zielonej występuje u ok. 8% mężczyzn razy białej (u czarnej rzadziej)

Krzywica oporna na wit. D (= rodzinna krzywica hipofosfatemiczna):

- 1:20 000

- cecha dominująca sprzężona z chr. X

- analiza DNA umożliwia identyfikację nosicieli genu w okresie przedobjawowym

- duże dawki wit.D (lub jej aktywnym metabolitem kalcytriolem)

- fosforany p.o.

Zespół Retta:

- 1:10 000 kobiet

- sposób dziedziczenia nie jest dokładnie poznany

- uważa się, że choroba dziedziczy się jako cecha dominująca sprzężona z chr. X

- występuje tylko u płci żeńskiej, ponieważ dla chłopców jest letalna w życiu płodowym

- ryzyko powtórzenia choroby u potomstwa zdrowych rodziców jest niskie

- głębokie upośledzenie umysłowe, oraz kalectwo fizyczne prowadzą do unieruchomienia w wieku ok. 10 lat

- leczenie p/drgawkowe łagodzi objawy padaczki, nie wpływa na przebieg choroby

Rzekoma niedoczynność przytarczyc

Rzadki, uwarunk. genet. zespół chorobowy spowodowany zaburzeniami działania PTH na tkanki docelowe.

TYP 1A:

- oporność tkanek często także na TSH, LH, FSH

- charakterystyczny fenotyp = osteodystrofia Albrighta: niski wzrost, okrągła twarz, krótka szyja krótkie palce, skrócenie 4 i 5 kości śródręcza, podskórne zwapnienia

TYP 1B:

- mogą nie występować objawy morfologiczne Albrighta

Pozostałe objawy są typowe dla niedoczynności przytarczyc.

Patofizjologia:

upośledzenie działania PTH →

Diagnostyka:

- wlew w ciągu 10 min syntetycznego ludzkiego PTH i.v podczas diurezy wodnej i zbiórkach moczu w czasie 60, 30, 30-60, 60-120 min.

- w moczu i w surowicy oznacza się cAMP i kreatyninę

- zmniejszona odpowiedź cAMP na PTH (< 300 nmol/l kreatyniny) = oporność na PTH

Choroby sprzężone z chromosomem Y - kryteria dziedziczenia:

Choroby poligenowe - kryteria dziedziczenia

Zaburzenia wieloczynnikowe (częściowo genetyczne) mogą być jakościowe (z określonym genotypem - np. cukrzyca) lub ilościowe bez określonego genotypu (np. wzrost)

Cechy te uwarunkowane są wzajemnym oddziaływaniem pewnej liczby genów zajmujących różne loci - które łącznie z czynnikami środowiskowymi mają sumujący się efekt.

W przypadku wieloczynnikowych cech jakościowych ryzyko jest zwiększone w porównaniu z ryzykiem w populacji ogólnej. Jednak dla określonej rodziny jest ona niższe niż dla cech mendlowskich, a wśród dalszych krewnych bardzo się zmniejsza, zbliżając się do ryzyka populacyjnego.

Cechy ilościowe:

Cechy jakościowe:

Badania prenatalne:

- amniocenteza

- biopsja trofoblastu

- kordocenteza

- biopsja skóry płodu

- biopsja wątroby płodu

- USG

- inne techniki obrazowania medycznego

- badanie komórek płodu uzyskanych z krwi matki

AMNIOCENTEZA:

- określenie płci płodu

- ocena kariotypu płodu

- badanie stężeń enzymów w tkankach płodu (badanie trofoblastu jest tu korzystniejsze)

- analiza DNA płodu (badanie trofoblastu jest tu korzystniejsze)

- biochemia płynu owodniowego

BIOPSJA TROFOBLASTU:

- płci płodu,

- określenia jego kariotypu

- badań enzymatycznych i molekularnych

- biopsja trofoblastu łączy się z dodatkowym ryzykiem poronienia rzędu 2%

- w celu zapobiegania izoimmunizacji w obrębie erytrocytarnego układu grupowego Rh, po biopsji matkom Rh(-) należy podać immunoglobulinę anty-D

KORDOCENTEZA, BIOPSJA SKÓRY LUB WĄTROBY PŁODU:

- zakażenie płodu

- podejrzenie mozaikowatości

- obrzęk płodu o niewyjaśnionej przyczynie

- niepowodzenia hodowli komórek płynu owodniowego lub późno zgłoszona chęć badania prenatalnego

- potencjalnie uleczalne wady wrodzone

- znacznego stopnia opóźnienie rozwoju płodu o niejasnej przyczynie

- ryzyko straty ciąży: 1%

- możliwość krwawienia płodu do organizmu matki (zagraża kobiecie izoimmunizacją w obrębie układu Rh)

BADANIE USG PŁODU:

Mikroaberracje - zespół genów sąsiadujących:

- zespół Pradera Willego i zespół Angelmana

- guz Wilmsa z aniridią

- zespół Millera-Dieckera

- zespół DiGeorge'a

Guz Wilmsa , wrodzony brak tęczówki

- 1: 10 000

- najczęściej postać sporadyczna

- 1% - występowanie rodzinne (AD)

- może być związana z mikrodelecją w chromosomie 11p13 - u niektórych tych pacjentów współistnieje wrodzony brak tęczówki, malformacje gruczołu moczowo-płciowego oraz opóźnienie wzrostu i rozwoju psychicznego (zespół WAGR);

Retinoblastoma:

- wszystkie przypadki guza obustronnego (20-30% retinoblastoma) i 15% jednostronnego

- AD z 90% penetracją

- mutacje genu supresorowego RB

- diagnostyka prenatalna i przedobjawowa jest możliwa przez zastosowanie pośredniej lub bezpośredniej analizy DNA

- jednostronne

- ryzyko dla rodzeństwa = 0,8%, a dla potomstwa 7,5%, które powinno być poddane kontroli okulistycznej

- w przyp. małego jednostronnego guza - choroba uleczalna w 90%

- w postaciach dziedzicznych w 11-20% przyp. rozwija się kolejny pierwotny guz, najczęściej mięsak kościopochodny w dzieciństwie lub czerniak złośliwy skóry, rak pęcherza, płuca, trzustki u dorosłych

Zespół Millera - Diekera:

- wygładzenie powierzchni mózgu

- z niewieloma szerokim, grubymi zakrętami (pachygyria) lub wieloma drobnymi fałdami (polymicrogyria)

- zmiany te mogą współwystępować - różne w różnych częściach mózgu

- są przyczyną upośledzenia umysłowego i padaczki

Zespół DiGeorge'a:

- drgawki u noworodka związane z niedoczynnością przytarczyc

- nawracające infekcje wtórne do aplazji grasicy

- nieprzybieranie na wadze

- nieprawidłowości łuku aorty

- dysmorfia twarzy: hiperteloryzm, antymongoidalne szpary powiekowe, rybie usta

Disomia uniparentalna:

Zwykle każdy z rodziców przekazuje potomstwu jeden chromosom z każdej pary autosomów i jeden chromosom płci. Zdarza się jednak, że oba homologiczne autosomy pochodzą tylko od jednego rodzica.

W przypadku disomii kariotyp jest prawidłowy, można je jednak wykazać przez analizę markerów DNA. Ich konsekwencje kliniczne są wynikiem piętnowania genomowego.

Zespół Pataua:

- zwykle wskutek braku rozdziału chromatyd w mejozie matczynej (65%), rzadziej w mejozie ojcowskiej (10%)

- 20% - jedno z rodziców jest nosicielem translokacji

- 5% - mozaikowatość

- hiperteloryzm

- małoocze

- rozszczep wargi i podniebienia-

nieprawidłowe małżowiny uszne

- nadmiar skóryw okolicy karku

- pojedyncze bruzdy zgięciowe dłoni

- polidaktylia od strony małego palca

- wystające pięty

- wnętrostwo

Zespół Downa:

- 95% - regularna trisomia - brak rozdziału chromatyd zwykle podczas pierwszego podziału mejotycznego; 85% - dodatkowy chromosom pochodzi od matki, 15%-od ojca

- 1% - mozaikowatość

- 4% jeden z rodziców jest nosicielem translokacji zrównoważonej, obejmującej chr. 21

TRANSLOKACJE:

Rodzic nosiciel translokacji - 45,XX; t (21, □) lub 45, XY; t (21,□).

Dziecko: 46, XY; t (21, □) lub 46, XX; t (21, □)

- skośne szpary powiekowe

- plamki Brushfielda na tęczówce

- nos mały, profil twarzy płaski

- obniżone napięcie mm, nadmierne fałdy skóry na karku u noworodka

- czaszka krótka z nieprawidłowymi, nisko osadzonymi uszami

- pojedyncza bruzda zgięciowa na dłoni (u 50%)

- małe, krótkie, zakrzywione palce (klinodaktylia - u 50%)

- duży odstęp między I a II palcem stopy

- wzrost dorosłych ok. 150 cm

- upośledzenie umysłowe (IQ < 50, jeśli wyższy - raczej mozikowatość)

- wrodzone wady serca, zwłaszcza kanału przedsionkowo-komorowego

- zarośnięcie dwunastnicy

- zaćma

- padaczka

- niedoczynność tarczycy

- ostra białaczka

- niestabilność miedzy atlasem a obrotnikiem

- skrócona długość życia

- dojrzewanie płciowe opóźnione i niepełne

- wczesne otępienie starcze (ok. 40 rż)

Zespół kocich oczu:

- coloboma - szczelina tęczówki

- zarośnięcie odbytu

- głębokie opóźnienie rozwoju psychoruchowego

- hiperteloryzm

- antymongoidalne szpary powiekowe

- zniekształcone małżowiny uszne z wyroslami pzredusznymi i przetokami

- wrodzone wady serca

Zespół Edwardsa:

- brak rozdziału chromatyd u matki (95% przyp.) lub u ojca (5%)

- w rzadkich przyp. skutek rodzicielskiej translokacji

- sporadycznie mozaikowatość

- niska urodzeniowa m.c.

- mała bródka

- wypukła potylica

- nisko osadzone, zniekształcone uszy

- zaciśnięte piąstki z zachodzącymi na siebie palcami wskazującym i piątym

- pojedyncze ruzdy zgięciowe na dłoniach

- łukowato wygięte podeszwy stóp

- krótki mostek

- wnętrostwo

Teorie dziedziczenia nowotworów:

W większości neo mutacje genowe nie są dziedziczone, lecz powstają w kom. somatycznych w wieku dorosłym, jako wynik narażenia na działanie środowiskowych czynników rakotwórczych.

W 5-10% powszechnie występujących raków (sutka, j. grubego) oraz w wysokim odsetku rzadko występujących zespołów predysponujących do neo, pierwsza mutacja jest dziedziczona, co powoduje u krewnych silną predyspozycję do rozwoju neo.

Mutacje (dziedziczone i nie) dotyczą:

GENY SUPRESOROWE:

- np. w 75-80% raków jelita grubego występuje utrata heterozygotyczności genu p53 i otaczających go loci

- podobnie w raku płuc, sutka, guzach mózgu, raku wątroby

ONKOGENY:

- np. mutacja punktowa w genie HRAS - rak pęcherza, czerniak skóry, rak płuca

- t (9,22) = ch. Philadelphia - PBS (przeniesienie onkogenu ABL z chr. 9, gdzie jest jego normalna lokalizacja na 22, gdzie łączy się z sekwencją BCR i powstaje białko odpowiedzialne za tansformację neo)

- t (8,14) - chłoniak Burkitta - gen MYC jest aktywowany po przeniesieniu z chr. 8 na 14

GENY ZAANGAŻOWANE W NAPRAWĘ DNA:

Podczas ewolucji procesu neo często pojawiają się w kom. neo dodatkowe aberracje chromosomowe, powodując zwiększenie złośliwości guza.

Liczba kopii określonego onkogenu może zwiększać się przez tworzenie jego licznych kopii.

JEDNOGENOWE PRZYCZYNY ROZWOJU NEO:

- ataxia teleangictasia (AR; mutacja w genie ATM; postępująca ataksja móżdżkowa, nawracające infekcje, rozszerzenia drobnych naczyń skóry i spojówek; ↑ ryzyka białaczek i chłoniaków przed 16 rż, potem - raka sutka u nosicielek genu)

- zespół Blooma (AR, b. często u Żydów aszkenazyjskich; mała masa urodzeniowa, niski wzrost, wrażliwy na światło rumień twarzy; ↑ ryzyka neo limfoproliferacyjnych do 25 rż, potem różnych raków)

- rodzinna polipowatość gruczolakowata jelit

- dziedziczny rak sutka (gen BRCA 1,2)

- siatkówczak

- guz Wilmsa

- xeroderma pigmentosum

Nosicielstwo genetyczne:

Ekspresja i penetracja genu:

Efekt pojedynczego genu może zależeć od wpływu czynników środowiskowych oraz od wielu innych genów mogących zmieniać jego fenotypową ekspresję. Nawet w tej samej rodzinie osoby chore mogą przejawiać dużego stopnia zróżnicowanie fenotypowe. W przypadku, gdy u „nosiciela” genu dominującego nie ujawnia się żadna cecha choroby oznacza to, że ekspresja genu jest zerowa, a w rodowodzie gen pojawi się dopiero w następnym pokoleniu. Zjawisko to to niepełna penetracja.

Fenokopia:

Antycypacja:

  1. Wskazania do diagnostyki prenatalnej i postnatalnej; badania inwzayjne i nieinwazyjne: wyżej + seminaria rok VI

Imprinting genomowy:

W większości loci genów autosomalnych albo oba allele sa aktywne, albo oba są nieaktywne. W niewielkiej liczbie loci tylko jeden z dwóch alleli jest aktywny, a to, który z nich został zinaktywowany, zależy od jego pochodzenia rodzicielskiego. Piętnowanie odbywa się w czasie gametogenezy i łączy się ze zróżnicowaną metylacją specyficznych miejsc w pobliżu genu. Jednym ze skutków piętnowania jest zróżnicowany obraz kliniczny określonych zaburzeń chromosomowych, w zależności od pochodzenia rodzicielskiego aberracji np. delecja proksymalnej części długiego ramienia chr. 15 w chr. matczynym powoduje objawy zespołu Angelmana, a w ojcowskim - z. Prader-Willego. Krańcowe niezrównoważenie w zawartości materiału genetycznego pochodzenia matczynego i ojcowskiego występuje w zaśniadzie groniastym, w którym obecny jest podwójny materiał ojcowski, brak jest natomiast materiału matczynego. Mimo, że chromosomy są prawidłowe płód nie rozwija się, a łożysko jest całkowicie nieprawidłowe.

Lionizacja:

Jest to proces inaktywacji jednego z dwóch chromosomów X (u wszystkich ssaków). Dowodem tego jest pojawienie się ciałka Barra w 12 dniu po zapłodnieniu w trofoblaście i w 16 dniu u samego zarodka.

Inaktywacja zachodzi tylko w kom. somatycznych, gdyż w rozrodczych niezbędna jest aktywność obu chr. X. W każdej kom. somatycznej następuje losowa inaktywacja ojcowskiego lub matczynego chromosomu X, dokonany wybór jest trwały i dotyczy całej linii komórkowej wywodzącej się z danej komórki. Ponieważ u kobiet tylko 1 chr. x jest aktywny, stężenie produktów większości genów tego chr. jest podobne u kobiet i u mężczyzn, u których pojedynczy chr. X pozostaje zawsze aktywny.

U kobiet w razie wystąpienia delecji w jednym chr, X, następuje inaktywacja tego nieprawidłowego chr. w przypadku translokacji pomiędzy chr. X a autosomem, inaktywowany jest prawidłowy X, ponieważ w przeciwnym razie inaktywacja rozchodząca się z centrum inaktywacyjnego znajdującego się w Xq13 mogłaby objąć geny autosomalne, prowadząc do ich funkcjonalnej monosomii.

Tylko 30% komórek w rozmazie błony śluzowej jamy ustnej kobiet wykazuje obecność ciałka Barra (zależy to od stadium cyklu komórkowego danej komórki). Jeżeli komórka zawiera więcej niż dwa chr. X, dodatkowe chr. tez ulegają inaktywacji - widoczne będzie więcej niż 1 ciałko Barra. Chromatynę płciową u kobiet można także zobaczyć w 1-10% nautrofilów (tzw. pałeczki dobosza).

U kobiety występuje więc mieszanina komórek - niektóre mają aktywny chr. X pochodzący od ojca, inne - od matki; proporcje już się u poszczególnych kobiet, nawet u bliźniąt (losowość inaktywacji). Fakt ten jest odpowiedzialny za zróżnicowaną ekspresje zmutowanych genów sprzężonych z chr. X u kobiet nosicielek tych genów.

Wady serca odosobnione i w zespołach:

Okres aktywnej organogenezy serca trwa od 3-8 tyg.

2% - spowodowane czynnikami środowiskowymi

10% - nieprawidłowości chromosomowe (w tym mikrodelecje 22q11, które odpowiedzialne są za 5% wrodzonych wad serca)

3% - choroby jednogenowe

80% - etiologia wieloczynnikowa:

- ryzyko wystąpienia u rodzeństwa 1:50, a u potomstwa 1:25; dla krewnych drugiego stopnia ryzyko < 1:100

Pozytywna selekcja środowiska wobec heterozygot:

- rodzice nosiciele są bezobjawowi, a ich potomstwo cierpi na ciężką przewlekłą niedokrwistość i w wielu obszarach geograficznych umiera przed osiągnięciem wieku prokreacyjnego

- należałoby oczekiwać, że częstość urodzeń osobników chorych będzie malała, tymczasem w Afryce równikowej wynosi ona 1:40, z 1:3 osoby jest nosicielem zmutowanego genu - tak duża częstość genu jest wynikiem pozytywnej selekcji nosicieli zmutowanego genu na obszarach, gdzie panuje malaria (P. falciparum)

- sierpowatokrwinkowe heterozygoty mają przewagę - ich zainfekowane erytrocyty sa szybciej eliminowane i istnieje większa sznsa na wyzdrowienie

- na obszarach, gdzie zwalczona malarię - selekcja nie działa

Otwarte wady cewy nerwowej (badania prenatalne, ryzyko wystąpienia):

- brak skóry i sklepienia czaszki (przy wadach otwartych); obnażona tkanka nerwowa degeneruje

- uszkodzenie podwzgórza prowadzi do zaniku nadnerczy płodu i obniżenia stężenia estrioli u matki

- powikłaniem ciąży może być wielowodzie

- zgon wewnątrzmaciczny / pourodzeniowy nieunikniony

- najczęściej w odc. L-S i manifestuje się porażeniem kończyn dolnych i zwieraczy

- 15-20% przyp. - wada zamknięta (pokryta skórą) - zakres uszkodzeń neurologicznych zwykle mniejszy

- testy biochemiczne (AFP, charakterystyka ACHE - elktroforeza na żelu poliakrylamidowym PAGE - w normalnym płynie owodniowym widoczny jest tylko pojedynczy prążek pseudacholinoesterazy, w otwartych wadach cewy nerwowej pojawia się drugi prążek - ACHE)

- USG genetyczne

- ryzyko zmniejsza się pod wpływem suplementacji (5 mg/dz) od okresu poprzedzającego koncepcję

  1. Przyczyny niskorosłości:

Niskorosłość = niedobór wysokości ciała; wzrost < 10 centyla

Przyczyny:

Najczęstsza postać - prosty niedobór wzrostu. Może być uwarunkowany czynnikami genetycznymi - niski wzrost jednego lub obojga rodziców - niskorosłość konstytucjonalna.

Podział w zależności od zaburzeń proporcji w budowie ciała:

- przyczyny niegenetyczne (przelwkłe infekcje, niedobory żywieniowe itp.)

- niskorosłość rodzinna (poligenowa) - konstytucjonalna

- zespół Tunera

- niezrównoważone aberracje chromosomów

- osteogenesis imperfekta

- mukopilisacharydozy

- achondroplazja

- hipochondroplazja

Choroby ekogentyczne:

Choroby na których ujawnienie się i objawy mają wpływ nie tylko czynniki genetyczne, ale i środowiskowe:

Upośledzenie umysłowe:

- zespół Downa - najczęściej (inne aberracje chr. stanowią 2%)

- stwardnienie guzowate (AD)

- fenyloketonuria (AR)

- zespół łamliwego chr. X (sprzęż. z płcią)

- niedotlenienie okołoporodowe

- alkoholowy zespół płodowy

- zespół łamliwego chr. X

- NF 1

- 47,XXY

Zespół Beckwitha-Wiedemanna:

- 1:14 000

- niewielka dup chr. 11p15 albo dziedziczenia AD o zmiennej ekspresji

- jeżeli rodzice zdrowi, ryzyko ponownego wystapienia jest małe

- bad. prenatalne - USG genetyczne

- duży język

- wady powłok jamy brzusznej (90%)

- duża masa ur.

- połowiczy przerost ciała

- hipoglikemia u noworodka (nieleczona - upośledzenie umysłowe)

- 3% przyp. - guzy neo - guz Wilmsa, hepatoblastoma, RMS, guz kory nadnerczy (kontrola USG dziecka!!!)

Przykładowe oznaczania heterozygot: