Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny/noradrenaliny SNRI

Jedynym stosowanym tu lekiem jest wenlafaksyna → blokuje zwrotny wychwyt ale nie działa na receptory adrenergiczne , cholinergiczne i histaminowe. Nie działa przeciwcholinergicznie i sedacyjnie. Wchłania się ona w 90 % z przewodu pokarmowego - jednak już przy pierwszym przejściu przez wątrobe ulega znacznemu metabolizowaniu [ biodostępność - 12 % ]. Główny jej metabolit , czyli O-desmetylowenlafaksyna działa tak samo jak ona. Istnieje tez słabiej działający N-demetylowany metabolit. Okres półtrwania związku macierzystego to 5 h a metabolitu 1 h . Wydalanie głównie przez nerki.

• działania niepoządane → nudności , zawroty głowy , bezsenność, , zmęczenie , drżenia mięśni , zaburzenia ejakulacji , potliwość

• przeciwskazane jest stosowanie inhibitorów MAO

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny SSRI

Są to leki przeciwdepresyjne takie jak :

• citalopram → najsłabsze działanie blokujące

• fluoksetyna → najdłuższy okres półtrwania , najczęściej stosowany lek przecidepresyjny

• flawoksamina

• paroksetyna

• sertralina

Leki nie działają sedatywnie ale aktywizująco . Różnią się aktywnością hamującą izoenzymy cytochromu P450.

Wchłaniają się dobrze z przewodu pokarmowego i ulegają biotransformacji. Wydalane są głównie przez nerki.

Działania niepożądane → bezsenność, bóle głowy, reakcje maniakalne i zaburzenia żołądkowo-jelitowe , bardzo rzadko zaburzenia układu sercowo-naczyniowego.

Zwiększają steżenie w osoczu trójpierścieniowych związków przeciwdepresyjnych , haloperidolu, fenytoiny, karbamazepiny, diazepamu lub soli litu .

Ich stosowanie z inhibitorami MAO jest przeciwskazane gdyż może dojść do zbyt dużego toksycznego stężenia serotoniny w mózgu .

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny NRI

Działanie przeciwdepresyjne z jednoczesną blokadą wychwytu serotoniny/noradrenaliny. Lek reboksetyna - dwupierścieniowa pochodna morfoliny. Wchłania się w 90 % z przewodu pokarmowego, w 95 % wiąże się z białkami osocza. Metabolizowana jest z udziałem CYP3A4 z wytworzeniem metabolitów nieaktywnych . Wydalana głównie przez nerki.

Działania niepoządane → bezsennosć, zawroty głowy, suchość w jamie ustnej, wzmożenie pocenia się, tachykardia, zaburzenia potencji i dolegliwości przy oddawaniu moczu.

Należy unikać leków antyarytmicznych, inhibitorów MAO oraz trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych .

Inhibitory MAO

Blokada oksydacyjnego rozkładu monoamin. Wzrasta wtedy stężenie dopaminy , noradrenaliny , adrenaliny i serotoniny w synapsach .

Rodzaje leków:

• nieselektywna tranylcypromina → nieodwracalnie hamuje MAO A i B ; trzeba przestrzegać specjalnej diety

• moklobemid → selektywny odwracalny inihibitor MAO A . Przy przyjmowaniu produktów bogatych w tyraminę nie pojawiają się zbędne interakcje np. wzrost ciśnienia krwi, przełom nadciśnieniowy gdyż tyraminę rozkłada jeszcze MAO B. Tyramina jest sympatykomimetykiem i podwyższa ciśnienie krwi.

• Leki te dobrze wchłaniane są z przewodu pokarmowego, ulegają biotransformacji i wydalane są głównie przez nerki.

• Stosowane w depresji i fobiach oraz przy oporności na trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

• działania niepoządane to zaburzenia snu , nudności i bóle głowy . Tranylcypromina → halucynacje, naady skurczów, stany zapalne wątroby , zmiana obrazu krwi i dolegliwości żołądkowo-jelitowe. Moklobemid może spowodować suchość w jamie ustnej.

• Stosowanie jest przeciwskazane przy próbach samobójczych, ostrych splątaniach , guzach chromochłonnych

Leki działające na układ współczulny

Schemat działania układu współczulnego:

Włokna wychodzące z pnia mózgu a szczególnie z miejsca sinawego w moście biegną do zwojów współczulnych lub rdzenia nadnerczy. Impuls zostaje przeniesiony przez acetylocholinę na neuron pozazwojowy. Co prowadzi do uwolnienia noradrenaliny z żylakowatości siateczki końcowej. Po dyfuzji poza szczelinę noradrenalina pobudza receptory współczulne narządów wykonawczych - efektorów.

Reakcja ergotropowa → w wyniku działania acetylocholiny zostają uwolnione adrenalina i wtórnie noradrenalina które docierają do narządów wykonawczych.

Synteza :

W wątrobie z fenyloalaminy powstaje tyrozyna, która to pod wpływem hydroksylazy tyrozyny tworzy dopę [ dihydroksyfenyloalanina]. Ta przez dekarboksylazę dopy tworzy dopaminę , która następnie przekształca się w noradrenalinę [ beta-hydroksylaza dopaminy] a ta w adrenalinę [ N-metylotransferaza - przekształcanie tylko w obrebie zakończeń współczulnych mózgu ].

Tylko noradrenalina znajduje się we współczulnych zakończeniach nerwowych. Szybkość reakcji zależy od aktywności hydroksylazy tyrozynowej - gdy zwiększa się wydzielanie noradrenaliny rośnie jej aktywność.

Neuronalne magazynowanie noradrenaliny osiągane jest za pomocą nośników aminowych i pompy protonowej [ Mg zalezna ATPaza].

Działanie synapsy adrenergicznej :

Depolaryzacja błony aksoplazmatycznej powoduje uwolnienie do szczeliny noradrenaliny wraz z współprzekaźnikiem - ATP , neuropeptyd Y w sposób zależny od pozakomórkowego wapnia. Część jej powoduje pobudzenie receptorów postsynaptycznych zaś druga część pobudza receptory presynaptyczne i wpływa na uwalnianie neuroprzekaźnika na zasadzie sprzężenia zwrotnego - feed-back.

Inaktywacja i wychwyt neuroprzekaźnika:

• 90 % wychwyt zwrotny w aksoplaźmie

• metylacja grupy OH w pozycji m pierścienia fenolowego przez katecholamino-O-metylo-transferazę COMT. Powstaje z tego farmakologicznie nieczynna normetanefryna [ pozanuronalnie w okolicy synapsy lub w wątrobie]. Może się ona metabolizować na obwodzie do kwasu wanilinomigdałowego.

• dezaminacja oksydatywna za pomocą MAO - od aldehydu do alkoholu lub kwasu , w mitochondriach wolniej niż reakcja z udziałem COMT

• wychwyt zwrotny za pomocą aktywnego współtransportera Na+ w aksoplaźmie zapobiega nadmiernemu uwalnianiu z magazynów, nie wpływa za mocno na szybką inaktywację

Leki adrenergiczne a okulistyka → miejscowe zwężające i rozszerzające naczynia w zapaleniu jagodówki, w jaskrze z szerokim kątem przesączania, w podrażnieniu oczu. Łączy się je często z lekami przeciwhistaminowymi.

RECEPTORY ADRENERGICZNE

Stymulacja receptorów beta powoduje:

• Pod wpływem białka G aktywuje się cyklaza adenylanowa , zwiększa się powstawanie cAMP, który to staje się przekaźnikiem wtórnym.

• Serce → za pośrednictwem beta3 dochodzi do fosforylacji napięciowozależnych kanałów wapniowych i do podwyższenia wapnia wewnątrzkomórkowego

• w mięśniach gładkich obniża się stężenie wewnątrzkomórkowych wolnych jonów wapnia - receptory beta2

Stymulacja receptorów alfa powoduje:

• m.gładkie → podwyższenie steżenia wewnątrzkomórkowych jonów wapnia

• pobudzenie alfa1 → receptor postsynaptyczny, znajdujący się w oku, w miejsniu promienistym tęczówki, w miesniach gładkich przewodu pokarmowego, pęcherza moczowego, w pęcherzykach nasiennych, miesniach pilomotorycznych. Dochodzi do aktywacji fosfolipazy C związanej z białkiem G . Wzrasta steżenie inozytolotrifosforanu i powstaje diacyloglicerol jako przekaźnik wtórny

• pobudzenie alfa2 → rec presynaptyczny , , pobudzenie powoduje zahamowanie wydzielania NA i A, powoduje głównie rozkurcz naczyń , w OUN jest także rec postsynaptycznym . Powoduje otwarcie kanałów wapniowych i jego wzmożone wnikanie do wnętrza komórki . Pobudzenie tych receptorów prowadzi również do wymiany Na+/H+ i nasilonego transportu protonów na zewnątrz i wzmożonego transportu sodu do wewnątrz . Wzrost stężenia sodu w komórce powoduje aktywację wymiany Na+/Ca+ co zwiększa wnikanie Ca do komórki

Narząd lub układ		Działanie	Rodzaj receptora
				Oczy	m.dilator pupillae m.sphinter pupillae mięsierz rzęskowy gruczoł łzowy	Rozszerzenie - - -	Alfa1 - - -
				Serce	Węzeł zatokowy mięśnie przedsionków wezeł AV mięsnie komór	Wzrost czestości serca wzrost kurczliwości serca wzrost szybkości przewodzenia wzrost kurczliwości	Beta1 beta1 beta1 beta1
				Naczynia	Skóra,błona śluzowa m.szkieletowe jama brzuszna naczynia wieńcowe mózg narządy płciowe nerki zyły	Skurcz skurcz /rozkurcz skurcz skurcz/rozkurcz skurcz - skurcz skurcz	Alfa1 alfa1/beta2 alfa1 alfa1/beta2 alfa1 - alfa1 alfa1
				Przewód pokarmowy	Gruczoły ślinowe gruczoły trawienne drogi żółciowe pasaż/napięcie zwieracze	Małe wydzielanie aktywacja amylazy zwiotczenie spadek skurcz	Alfa1 beta1 beta2 alfa2/beta2 alfa1
				Trzustka	Wydzielanie endokrynne	Spadek insuliny wzrost insuliny	Alfa2 beta2
				Oskrzela	Mieśniówka gruczoły	Zwiotczenie ?	Beta2 beta2
				Skóra	Gruczoły potowe	wydzielanie	cholinergiczne
				Nerki i drogi moczowe	Wydzielanie reniny m.ściany pęcherza zwieracz wewnętrzny	Wzmożóne zwiotczenie skurcz	Beta1 beta2 alfa1
				Macica		Skurcz zwiotczenie	Alfa1 beta2
				Przemiana materii	Wątroba kom.tłuszczowe m.szkieletowe	Wzrost glikogenoliza/glikoneogeneza wzrost lipoliza wzrost glikogenoliza	beta2/beta2 beta2 beta2

Receptor alfa1 → skurcz mięśnia promienistego siatkówki, rozkurcz mięśni gładkich przewodu pokarmowego, zahamowanie perystaltyki, skurcz miesni gładkich pęcherza moczowego, skurcz pęcherzyków nasiennych, skurcz naczyń i mięśni pilomotorycznych.

Receptor beta1 → pobudzany przez noradrenalinę i adrenalinę. Agonistą wybiórczym jest dobutamina, zaś antagonistami acebutolol, atenolol, metoprolol i praktolol. Jest to rec postsynaptyczny. Znajduje się w sercu i aparacie przykłebuszkowym nerki [ zwiększa pobudzenie/ zwiększa uwalnianie reniny ].

Receptor beta2 → pobudzane silniej przez A niż NA. Działanie wybiórcze ma klenbuterol, fenoterol, sulbutamol, terbutalina a działanie hamujące ma butoksamina. Są postsynaptyczne - położone są na komórkach mięsni gładkich oskrzeli, naczyniach krwionośnych mięsni szkieletowych oraz na zakończeniach presynaptycznych neuronów noradrenegicznych [ rozkurcz mięśni, rozszerzenie oskrzeli i łożyska naczyniowego w m.szkieletowych. Są i presynaptyczne - zwiekszaja uwalnianie z czesci postsynaptycznej. Mogą doprowadzić do hiperglikemii i hiperlaktacidemii.

Receptor beta3 → komórki tłuszczowe, wzrost lipolizy, wzrost WKT.

Podział leków adrenergicznych:

• bezpośrednie → adrenalina, noradrenalina, izoprenalina

• pośrednie → hamujące rozkład noradrenaliny przez MAO, mają tez ośrodkowe działanie przeciwdepresyjne [selegilina, inhibitor MAO]. Wzmagające wydzielanie NA z zakończeń nerwowych [efedryna] ale mogące też działać bezpośrednio poprzez wywoływanie tachyfilaksji - kolejne dawki efedryny podawane po sobie charakteryzuja się coraz słabszym działaniem. Hamujące wychwyt zwrotny NA przez błonę presynaptyczną [ efedryna, trójpierścieniowe związki przeciwdepresyjne]

Leki alfa-adrenergiczne → noradrenalina, nafazolina, ksylometazolina.

Leki beta-adrenergiczne → izoprenalina, orcyprenalina, salbutamol, fenoterol, bametan

Leki alfa i beta-adrenergiczne → adrenalina. efedryna

Presynaptyczne receptory adrenergiczne:

• w nerwach wsółczulnych pobudzenie receptorów alfa2 hamuje uwalnianie noradrenaliny

• pobudzenie receptorów beta2 nasila uwalnianie noradrenaliny lecz nie ma to znaczenia gdyż noradrenalina słabo działa na receptory beta2

Agoniści receptorów adrenergicznych → leki adrenomimetyczne → pobudzają receptory:

• klonidyna → alfa1/alfa2 [mocniej]

• alfa-metylonoradrenalina → alfa1/alfa2 [mocniej]

• fenyloefryna → alfa1 [ mocno]/ alfa1 i beta1 [słabo]

• noradrenalina → alfa2/alfa2/beta1 , beta2 słabo

• adrenalina → wszystkie

• fenoterol → beta2 mocno , beta1 słabo

• terbutalina → beta2 mocno , beta1 słabo

• salbutamol → beta2 mocno , beta1 słabo

• izoprenalina → beta1/beta2

Antagoniści:

• fenoksybenzamina → alfa1/alfa2

• fentolamina → alfa1/alfa2

• johimbina → alfa2 mocno , alfa1 słabo

• prazosyna → alfa1 bardzo mocno, alfa2 minimalnie

• propranolol → beta1/beta2

• metoprolol → beta1 mocno , beta2 słabo

• atenolol → beta1 mocno , beta2 bardzo słabo

Miejsce działania	Pobudzają	Hamują
			OUN	Ośrodkowo działające pośrednie adrenomimetyki	Alfa2 agoniści, rezerpina
			Zwoje współczulne	Acetylocholina nikotyna w małych dawkach	Leki blokujące zwoje nikotyna w dużych dawkach
			Współczulne zakończenia nerwowe	Bezpośrednie adenomimetyki	Alfa2 agoniści guanetydyna rezerpina
			Receptory adrenergiczne	Agoniści rec. adrenergicznych	Antagoniści rec.adrenergicznych

Pośrednie leki adrenomimetyczne → powodują uwalnianie noradrenaliny z magazynów lub hamują kompetycyjnie wychwyt zwrotny ze szczeliny.

Antisympathotonica → leki z różnymi punktami uchwytu hamujące działanie układu wspólczulnego :

• pobudzają ośrodkowe w większym stopniu i obwodowe w mniejszym stopniu receptory alfa-adrenergiczne → klonidyna, guanfacyna, metyldopa

• hamują receptory zwojowe

• blokują aktywny transport z aksoplazmy do magazynu → rezerpina

• zmniejszają uwalnianie NA przez stabilizację błony aksolazmatycznej → guanetydyna

Norepinefryna/einefryna → zgodne z nazwami leków

Noradrenalina/adrenalina → zgodne z nazwami przekaźników

Metylacja azotu aminowego norepinefryny podwyższa powinowactwo do receptorów beta-adrenergicznych , dodatkowa reszta alkilowa jeszczze bardziej zwiększa to powinowactwo.

Podtyp receptora → wtórny przekaźnik	Siła działania
		Alfa1 → IP3, Ca2+	A = NA
		Alfa2 → cAMP spadek	A > NA
		Beta1 → cAMP wzrost	A < NA
		Beta2 → cAMP wzrost	A > NA
		Beta3 → cAMP wzrost	A < NA

Działanie norepinefryny:

• podwyższa z wyjątkiem t.wieńcowych skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, działa głównie na rec alfa1 i alfa2

• narządu izolowane → zwiększa częstość akcji serca i pojemność wyrzutową , natomiast in vivo powoduje bradykardię [ jeżeli in vivo poda się też atropinę to nastąpi reakcja jak w narządach izolowanych]

• ma słabe działanie agonistyczne na receptory beta2 mięśni gładkich , nieznaczne zwiotcza mięśniówke przewodu pokarmowego i oskrzeli

• powoduje niewielkie podwyższenie cukru we krwi

• odpowiedzialna za prawidłowe utrzymanie napięcia naczyń i w razie potrzeby jego wzrost

• podana doustnie nie ma działania ze względu na wysoki efekt pierwszego przejścia w wątrobie

• wskazania → miejscowo przy rozległych krwawieniach, jako dodatek do leków miejscowo znieczulających, we wstrząsach szczególnie neurogennych

• nie pobudza jak A układu bodźcotwórczego serca i nie przyspiesza jego czynności. Znacznie kurczy naczynia za wyjątkiem wieńcowych . Powduje wzrost ciśnienia jedynie w wyniku działania obwodowego. Naczynia wieńcowe jedynie rozkurcza.

• Nie wpływa na siłę skurczów i liczbę skurczów serca, na mięśnie gładkie jelit i oskrzeli, na stężenie glukozy, na przemianę materii

• preparat → Levonor , diwinian norepinefryny, ampułki 0,001 g/ l ml - najczęściej wlew kroplowy do 0,012 g na dobę.

Działanie epinefryny:

• powoduje skurcz naczyń skóry, błony śluzowej i narządów jamy brzusznej

• rozszerza naczynia mięśni szkieletowych i serca

• zmniejsza przepływ nerkowy przez zwężenie naczyń wyprowadzających, nie zmienia filtracji kłębkowej , naczynia doprowadzające nie są zmienione

• nieznacznie zmienia przepływ mózgowy

• stymulacja receptorów beta2 zmniejsza opór naczyniowy na obwodzie i powoduje spadek ciśnienia rozkurczowego , przez pobudzenie beta1 wzrasta skurczowe ciśnienie krwi

• reguluje rozmieszczenie krwi

• duże jej steżenia mają działanie beta-adrenomimetyczne

• serce → wzmożenie siły i częstotliwości skurczów , wzrasta objętość wyrzutowa

• duże dawki mogą spowodowac powstanie pobudzenia heterotopowego - skurcze dodatkowe, migotanie komór

• powoduje wzrost zapotrzebowania na tlen , może spowodować dusznicę bolesną

• działa zwiotczająco na mięśniowke przewodu pokarmowego i oskrzeli, perystaltyka jest obniżona, przyswajanie tlenu ułatwione

• bardzo mocno rozszerza tętnice u osób z nadczynnością tarczycy bądź cukrzycą

• nie przenika bariery krew-mózg, objawy ośrodkowe są wyłącznie odruchami

• cATP aktywuje kinazę proteinową A która powoduje powstanie aktywnych fosforylaz wątrobowej i mięśniowej , napędza to rozkład glikogenu. W wątrobie powstaje glukoza , więc powoduje ona wzrost cukru we krwi.

• Działa lipolitycznie - aktywacja cyklady i tworzenie cAMP, zwiększa stężenie WKT we krwi

• wskazania → dodatek do środkow miejscowo znieczulających, wstrząs anafilaktyczny, napady Adamsa-Stokesa

• w zatrzymaniu akcji serca podaje się ją dożylnie lub dotchawiczo , nigdy dosercowo ! Podaje się ją gdy nie ma efektu podczas sztucznego oddychania i masażu serca.

• Rozkładana przez MAO w komórkach i przez COMT pozakomórkowo, wstrzyknięta podskórnie kurczy miejscowo naczynia co uniemożliwia wchłonięcie jej do krwiobiegu a w miejscu wstrzyknięcia pojawia się zbladnięcie skóry ( działanie to wykorzystuje się w znieczuleniu ogólnym razem z prokainą i lidokainą . Stosuje się ją miejscowo do hamowania krwawień np. z zębodołu po usunięciu zęba.

• Poraża mięśni gładkie oskrzeli, zmniejsza wydzielanie śluzu i soków trawiennych , hamuje ruchy perystaltyczne, jest antagonistą insuliny

• Zastosowanie → wstrzas anafilaktyczny, zapaść sercowa, w celu nasilenia działania leków miejscowych, w jaskrze otwartego kąta przesączania

• Nie można stosować przy znieczuleniu ogólnym cyklopropanem

• Preparat → adrenalini 0,1 %, 0,5-1 mg jednorazowo , w razie potrzeby dawkę powtarza się po 5-10 min. Ampułki 0,001 g/l ml i 0,1 % roztwór

• Kurczy → t.przedwłosowate, naczynia jelitowe i skórne. Rozkurcza → kapilary m.prążkowanych, naczynia wieńcowe i mózgu.

Norepinefryna i epinefryna podane doustnie nie mają działania a podane parenteralnie działają bardzo wolno.

Działanie odwrócone epinefryny:

Wstrzyknięcie epinefryny zwierzęciu powoduje skurcz naczyń i wzrost ciśnienia krwi . Natomiast wcześniejsze , rpzed wstrzyknięciem farmakologiczne zablokowanie receptorów alfa-adrenergicznych powoduje nie wzrost a nawet spadek tego ciśnienia [ zablokowanie receptorów alfa , powoduje ze epinefryna działa jedynie na receptory beta które odpowiedzialne są za rozkurcz].

U pacjentów z nadczynnością tarczycy, miażdżyca naczyń , cięzkim nadciśnieniu lub podczas znieczulenia ogólnego z z użyciem halogenowanych węglowodorów lub eteru oraz w leczeniu naparstnicą podawanie nor i epinefryny jest zakazane.

BEZPOŚREDNIE LEKI ADRENOMIMETYCZNE [AGONIŚCI]

Cechy budowy a funkcjonalność:

• reszta fenylowa nie ma zasadniczego wpływu na działanie

• rozgałęzienie bocznego łańcucha w szkielecie fenyloetyloaminy, odwodornienie drugorzędowej alkoholowej grupy hydroksylowej oraz metylowanie pierścienia aromatycznego hamują działanie

• utrata fenolowych grup hydroksylowych zwiększa działanie po podaniu doustnym, osłabia działanie obwodowe i nasila działanie ośrodkowe

• wydłużenie łańcucha podstawionego przy atomie azotu podwyższa powinowactwo do receptorów beta i obniża powinowactwo do receptorów alfa . Wprowadzenie 3rzędowej reszty butylowej powoduje otrzymanie związków o działaniu beta2-adrenomimetycznym

• fizjologiczne R(-) enancjomery są 20 razy silniejsze niż enancjomery S (+)

AGONIŚCI RECEPTORÓW ALFA-ADRENERGICZNYCH → ADRENOMIMETYKI

• stosowane w wywołaniu ogólnego lub miejscowego skurczu naczyń

----

• stosowanie ogólne → pochodne fenyloetanoloaminy służące do leczenia hiotonicznych zaburzeń ciśnienia krwi.

• Norfenefryna → nie posiada tak jak norepinefryna fenolowe grupy przy pierścieniu aromatycznym. Powoduje wzrost ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. Czestosć akcji serca początkowo ulega zmniejszeniu potem zwięsza się. Nie ma dużego znaczenia we wzroście cukru.

• Oksedryna

• midodryna → postać prekusorowa leku

• dla tych leków obok sposobu działania ma istotną rolę postać galenowa leku czyli jego forma, podanie form powolnie działających opóźnia wyagśnięcie zbyt szybie efektu

• działania niepożądane → kołatanie serca, komorowe zaburzenia rytmu , dolegliwości wieńcowe, po podaniu dozylnym zaburzenia działania zwieracza i trudności w oddawaniu moczu

• przeciwskazania → nadczynność tarczycy, barwiak chromochłonny , przerost gruczołu krokowego z zaleganie moczu

• działanie miejscowe :

• fenylefryna i imidazolina podstawione w położeniu 2 → obkurczenie błon śluzowych w nieswoistym i alergicznym zapaleniu spojówek, zatok i nosogardzieli [ u niemowląt nigdy w postaci rozpylanej , tylko jedynie w małych rozcieńczeniach]; fenylefryna sama jako krople do oczu

• nafazolina → może mieć działanie depresyjne , stosowana na błony śluzowe nosa jako lek anemizujący i przeciwobrzękowy w nieżycie nosa

• tramazolina

• tetryzolina → krople do oczu

• ksylometazolina → krople do nosa

• oksymetazolina

Substancje działające równie silnie na receptory beta1/beta2:

• izoprenalina

• orcyprenalina

Substancje ze szczególnym działaniem na receptory beta2:

• salbutamol

• pirbuterol

• salmeterol

• terbutalina

• fenoterol

• tulobuterol

• klenbuterol

• reproterol

• formoterol

Agoniści receptorów alfa i beta-adrenergicznych:

• szereg N-podstawionych syntetycznych pochodnych noradrenaliny

• etilefryna i oksilofryna

• zwiększają ciśnienie nawet po podaniu doustnym → kurczą naczynia przez wpływ na rec alfa-adrenergiczne oraz wpływ w sercu na rec beta-adrenergiczne

Agoniści receptorów beta-adrenergicznych:

• beta1 w sercu → zwiększenie częstości pracy serca, siły skurczu i szybkości przewodzenia

• beta2 → zwiotczenie mięśni oskrzeli i macicy, rozszerzenie naczyń

• wskazania leków → bradykardia, zaburzenia przewodnictwa, skurcz oskrzeli, hamowanie skurczów macicy podczas porodu, miejscowo w przypadku świądu

• agoniści z podobnym działaniem na receptory beta1 i beta2

• izoprenalina → przeniesienie grupy OH z pozycji 4 do 5 powoduje powstanie bardziej trwałego preparatu → orciprenaliny

• działania niepożądane → zaburzenia rytmu, dławica piersiowa, osłabienie, nadmierna potliwość

• przeciwskazania jak w epinefrynie

• agoniści z działaniem więszym na beta2

- selektywność jest względna, nigdy nie absolutna . Stosując większe dawki np. tocolyticum [porodowe skurcze macicy] mogą pojawiać się działania niepożadane. Fenoterol także stosowany jest jako tocolyticum w zagrożeniu poronieniem lub przedwczesnej akcji porodowej.

- działania niepożądane szególnie po epinefrynie i izoprenalinie

- leki beta2 służą głównie do leczenia dychawicy oskrzelowej

Pośrednie adrenomimetyki:

• amfetamina

• tyramina → brak znaczenia terapetutycznego

• efedryna → w zapaleniu oskrzeli , do miejscowego zwężenia naczyń . Wykazuje ośrodkowe działanie pobudzające gdyż przechodzi przez bariere krew-mózg. Występuje w zielu przęśli. Na receptory alfa działa pośrednio przez wzmożenie uwalniania NA a na receptory beta działa bezpośrednio . Może powodować tachyfilaksję. Działa mniej gwałtownie i dłużej niż adrenalina. Pobudza ośrodkowy ośrodek naczynioruchowy i oddechowy.

• Pseudoefedryna → D-izomer efedryny, nie ma działania ośrodkowego, niezyt błon śluzowych i spojówek nosa

• metylosiarczan amezynium → hamuje neuronalny wychwyt zwrotny i wewnątrzneuronalny rozkład noradrenaliny , uwalnia słabiej niż tyramina noradrenalinę z pęcherzyków. Po nim nie ma tachyfilaksji. Stosowany jest w zapobieganiu i leczeniu spadku ciśnienia w następstwie znieczulenia podpajęczynówkowego i dordzeniowego.

• Kokaina → miejscowo znieczulająca, uwalnia mało noradrenaliny, ale podwyższa stężenie katecholamin wokół receptorów , blokuje wychwyt zwrotny noradrenaliny przez błonę presynaptyczną. Działnie w/w leków jest hamowane przez kokainę

Zastosowanie adrenomimetyków → stany podciśnienia, zapaść, wstrząs, zapalenia i obrzęki, dychawica oskrzelowa, znużenie psychiczne , nadmierna senność , jako analeptyki wpływające na korę przy długotrwałej pracy.

Antagoniści receptorów adrenergicznych → leki adrenolityczne

Leki alfa-adrenolityczne:

• alkaloidy sporyszu

• syntetyczne substancje nieselektywne

• selektywne środki blokujące

• głównie działają na zasadzie antagonizmu konkurencyjnego z NA , mniej z A

Alkaloidy sporyszu :

• znaczenie mają pochodne kwasu lizergowego

• alkaloid sporyszu typu ergometryny → grupa karboksylowa kwasu lizergowego wiąże się amidowo z aminoalkoholem , nie blokują receptorów alfa-adrenergicznych

• alkaloid typu peptydowego → grupa COOH kwasu lizergowego wiąże się z trójpierścieniową resztą peptydową . Powdują skurcz macicy, znaczne działanie blokujące i agonistyczne.

Sporysz typu peptydowego:

• grupa ergotamin → ergotamina i ergozyna

• grupa ergotoksyny → ergoksytyna, ergokornina, ergokryptyna

• odziałują oni jak częsciowi agoniści i częsciowi antagoniści receptorów alfa-adrenergicznych, dopaminergicznych i serotoninergicznych.

• Uwodornione w pierscieniu D alkaloidy sporyszu → agonistyczne składowe nikną , przeważają składowe blokujące. Mają słabe działanie kurczące macicę , nie kurczą mięśni gdyż nie mają działania miotonicznego. Stosuje się jej w stanach skurczowych naczyn krwionośnych i dystonii wegetatywnej.

• dihydroergotamina → działa tonizująco na naczynia żylne przez stymulację receptorów serotoninergicznych

• bromokryptyna ma silne działanie dopaminomimetyczne

• farmakokinetyka → podanie doustne o niewielkiej dostępności, duży efekt pierwszego przejścia. Powstają z nich czynne metabolity.

• Ergotamina → ostre napady migreny , działa hamująco na kore mózgu i ośrodek naczynioruchowy. Kurczy mięśnie gładkie naczyń krwionośnych [ tętnice czaszki kurczą się, tętnice brzucha rozszerzają. W dużych dawkach przeważa jej działanie na mięśnie. Wywołuje silny skurcz macicy. Zastosowanie → migrena czerwona i w atonii macicy po porodzie.

• dihydroergitamina → tonizujące działanie, leczenie dysregulacji ortostatycznych , podawana razem z heparyną w zapobieganiu zakrzepów , leczenie migreny w okresach międznapadowych.

• Dihydroergokryptyna → agonista dopaminergiczny w chorobie Parkinsona, stosowana w mieszaninie o nazwie dihydroergotoksyna w zaburzeniach sprawności mózgu w wieku starszym w celu obniżenia w nadciśnieniu starczym i w objawowym leczeniu zespołu szyjnego.

• Działania niepoządane → odruch wymiotny i wymioty . Dihydroergotoksyna może spowodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe, suchość w nosie, nieporządany spadek ciśnienia , dysregulację ortostatyczną, bradykardię, dolegliwości wieńcowe. Dihydroergotamina może wywołać zgorzel.

• Nieuwodornione alkaloidy są przeciwskazane w w zaburzeniach czynności wątroby i nerek , nadciśnieniu , chorobach naczyń, ciązy i laktacji . Alkaloidy uwodornione w ciąży a dihydroergotamina w niewydolności wieńcowej.

Dihydroergotoksyna → nasila działanie przeciwkrzepliwe, hamuje agregację płytek . Jej działanie nasilają makrolidy i tetracykliny.

W małych dawkach powodują rytmiczne skurcze mięsniówki macicy. Ich stosowanie jest wskazane w razie opóźnionego odklejania się łożyska, krwawienia po odklejeniu łożyska, zastoju odchodów połogowych, słabego zwijania się macicy w połogu. Stosuje się metyloergometrynę [ nie wywiera efektów w postaci zwężenia naczyń i blokowania receptorów adrenergicznych alfa] , ale jest ona przeciwskazana przed pojawieniem się główki i przy przechodzeniu płodu.

Tokolityki zas hamują czynnośc skurczową macicy działając dobrze na rec beta2-adrenergiczne, zwiotczają macicę przy porodzie przedwczesnym czy też operacjach bądź w cięciu cesarskim.

Zatrucie sporyszem:

• spożywanie zboża z tzw. upraw biologicznych

• wymioty, silne bóle brzucha, pragnienie, parastezje, szerokie źrenice. Śmierć następuje w wyniku zatrzymania oddechu lub serca

• zatrucie przewlekłe → postać drgawkowa/skurczowa [drgawki , zaburzenia osobowości]i czucia i zgorzelinowa [bolesne zaburzenie krażenia w kończynach]

Wybiórcze leki alfa1-adrenolityczne:

1. leczenie przerostu gruczołu krokowego i leki przeciwnadciśnieniowe

2. podwyższają frakcję HDL w porównaniu do beta-lityków

3. prazosyna i doksazosyna

4. zmniejszają opór obwodowy nie wpływając na czynność serca i nerek

Leki beta1-adrenolityczne:

1. konkurencyjni antagoniści amin katecholowych

2. pochodne izoprenaliny

3. mają powinowactwo na receptora ale nie mają aktywności wewnętrznej [

4. sympatykotoniczną aktywność nieznaczną mają alprenolol, oksprenolol, pindolol

5. dzialanie antagonistyczne → blokowanie receptora beta-adrenergicznego

6. propranolol i acebutolol mają właściwości błonowe → stabilizują błony komórkowe , działają znieczulająco miejscowo

7. są przeciwnadciśnieniowe [ zmniejszenie minutowej objętości wyrzutowej serca , rozszerzają naczynia ] , przeciarytmiczne [blokada receptora beta1 i skutek działania błonowego ] i przeciwdusznicowe [ zmniejszają zapotrzebowanie serca na tlen, przedłuża się czas rozkurczu komór decydujący o wielkości przepływu wieńcowego]

8. w okulistyce zmniejszają wydzielanie cieczy wodnistej

9. przeciwskazane w I i II trymestrze ciazy , mocznicy i kwasicy metabolicznej

Syntetyczni agoniści nieselektywni:

• talazolina → kompetytywny , nieselektywny związek blokujący receptory alfa-adrenergiczne. Stosowana w niedrożności tętnicy pośrodkowej siatkówki oka wywołanej przez skurcz naczyń. Słabe działanie histaminometyczne. Wzmaga wydzielanie soku żołądkowego przez co może doprowadzić do wrzodów żółądka i dwunastnicy.

• Fenoksybenzamina → początkowo kompetytywnie hamuje następnie wywołuje nieodwracalną blokadę receptorów alfa-adrenergicznych, ma więc bardzo długie działanie. Leki alfa-adrenolityczne są bezużyteczne jako odtrutki. Stosowana w neurogennych zaburzeniach opróżniania pęcherza [nadmierne napięcia mięsnia zwieracza]. Przerywa przełom nadciśnieniowy w barwiaku chromochłonnym [ hormonalnie aktywny nowotwór rdzenia nadnerczy, nadmierne wydzielanie katecholamin powoduje napadowe wzrosty ciśnienia]. Na zwierzęta ma działanie rakotwórcze.

• Działania niepożądane → wymioty, biegunka, rozszerzenie źrenic, tachykardia, dysregulacja ortostatyczna, suchość w nosie, zaburzenia ejakulacji

Antagoniści selektywni receptorów alfa-adrenergicznych:

• pochodne chinazoliny → prazosyna, terazosyna, doksazosyna, alfuzosyna .

• Prazosyna działa praktycznie tylko na receptor alfa1, nie prowadzi do wzmożenia uwalniania noradrenaliny , blokue presynaptyczne rec alfa2 hamuje nagtywne sprzężenie zwrotne, szybko się wchłania i w 95 % związana jest z białkami, wydalana z zółcią i kałem, działa długotrwale. Prazosyna stosowana jest w nadciśnieniu i chorobie Raynauda. Może spowodować dysregulację ortostatyczną. Charakteryzuje ją fenomen pierwszej dawki w postaci zaburzeń ortostatycznych. Może doprowadzić do retencji sodu i wody, zawrotów głowy, nudności, rzadko tachykardii.

• Terazoksyna i doksazosyna → stosowane w nadciśnieniu i łagodnym przeroście gruczołu krokowego. Wyłącznie do tego wskazania dopuszczone są alfuzosyna i tamsulozyna . Mają one wysokie powinowactwo do występujących w gruczole krokowym receptorów alfa_1A., nieznacznie wpływają na obniżenie ciśnienia krwi.

• Urapidyl → działanie ośrodkowe przez pobudzenie receptorów 5-HT_1A.

Leki beta-adrenolityczne :

• blokada beta1 → zniesienie inotropowej i chronotropowej blokady katecholamin na serce

• blokada beta2 → zwiotczenie mięsniówki gładkiej

• tłumienei wpływu katecholamin na przemianę materii , tłumienie glikogenolizy i lipolizy

• terapeutycznie wskazana jest blokada beta1 , przewaga stymulacji receptorów alfa powoduje wzrost oporu naczyniowego

• dichloroizoprenalina DCI → silne działania niepożądane nie dopuszczają go do kliniki

• propranolol

• wykazują antagonizm z izoprenaliną i częściowo z A

Rozróżnia się beta-blokery z lub bez :

• kardioselektywności [beta1selektywności]

• aktywności częściowo agonistycznej → PAA, ISA, RIA

• nieswoistego działania błonowego

• dodatkowego efektu rozszerzającego naczynia.

Selektywne blokery beta1-adrenergiczne:

• acebutolol

• atenolol

• celiprolol

• betaksolol

• metoprolol

• nebiwolol

• talinolol

• gęstość receptorów beta1 w sercu jest ogromna, beta2 są w sercu i innych narządach

• leki te u pacjentów z cukrzycą lub zaburzoną tolerancją glukozy wypierają antagonistów nieselektywnych gdyż słabo wpływają na przemianę materii węglowodanów . Wywierają znaczniemiejszy wpływ na skład lipidów osocza podobnie jak blokery PAA.

• Nie wpływają na efekt tokolityczny

• jako powikłania mogą pojawić się obturacyjne schorzenia płuc

Nieselektywne blokery beta-adrenergiczne:

• zwiększają efekt tokolityczny leków beta2-adrenomimetycznych , zmniejszają maciczno-łożyskowe krażenie krwi

Związki blokujące receptory beta-adrenergiczne typu PAA:

• mają częściową aktywność agonistyczną , substancja jest agonistyczna , działa cześciowo agonistycznie a częsciowo antagonistycznie , przeważa antagonizm

• acebutolol, karteolol, celiprolol, mepindolo, pindolol, oksprenolol

• ich działanie określa się jako negatywne, u osób z bradyarytmią zmniejszają długość okresów bezobjawowych , mogą doprowadzić do groźnego zwolnienia rytu serca,

Leki blokujące rec beta-adrenergiczne z działaniem stabilizującym błonę:

• działają miejscowo znieczulająco i stabilizują błonę, działanie jest większe dla leków bardziej lipofilnych

Leki blokujące receptory adrenergiczne ze składową rozszerzającą naczynia :

• karwedilol, celiprolol, nebiwolol

• efekt rozszerzający karwedilolu zależy od jednoczesnego działania blokującego receptory alfa-adrenergiczne

• celiprolol działa agonistycznie na receptory beta2-adrenergiczne

• nebiwolol powoduje zwiotczenie naczyń poprzez uwalnianie NO

Leki blokujące receptory adrenergiczne - racemiczne i optycznie czynne:

• większość występuje w postaci racematów

• S-enancjomer blokuje 100 razy silniej niż R-enancjomer , ale oba tak samo stabilizują błonę

Farmakokinetyka:

• lipofilne związki wchłaniają się całkowicie i szybko , hydrofilne zaś niecałkowicie

• hydrofilne leki nie mają efektu pierwszego przejścia , lipofilne mają bardzo niewielki

• propranolol w znacznej ilości gromadzi się w mózgu

• lipofilne beta-blokery mają krótki okres półtrwania , hydrofilne beta-blokery mają długi okres półtrwania

Nieselektywni antagoniści rec beta-adrenergicznych → alprenolol, oksprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, propranolol, nadolol, pindolol, mepindolol, karteolol, karazolol, timolol, karwedilol, sotalol

Selektywni antagoniści rec beta1-adrenergicznych → metoprolol, betaksolol, bisoprolol, atenolol

Selektywni antagoniści rec beta-adrenergicznych → acebutolol, celiprolol, talinolol, nebiwolol

Beta1 selektywne bez PAA → lipofilny metoprolol, hydrofilny atenolol

Zastosowanie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne:

• choroby naczyń wieńcowych

• zaburzenia czynnościowe układu krażenia

• niewydolność sercowa

• nadciśnienie , nadczynność tarczycy , barwiak chromochłonny

• zapobieganie migrenie i jaskra

• zespoły lękowe i samoistne drżenie w chorobie Parkinsona [ można stosować z lekami przeciwparkinsonowymi ] . Drżenia przeważnie wywołane są pobudzeniem beta2 receptorów.

• Związki te był używane w strzelnictwie zawodowym , dlatego są na liście dopingowej

• długotrwałe podawanie tych leków powoduje zwiększenie rec beta-adrenergicznych , zwiększenie uwalniania noradrenaliny , . Po ich nagłym odstawieniu pojawić się może napad dusznicy bolesnej lub zawał serca , jeżeli chce się zakończyć leczenie należy powoli zmniejszać dawki.

Działanie niepożądane :

• nieswoiste → dolegliwości w górnej części brzucha, nudności, wymioty, biegunka, , znużenie , bóle głowy, reakcje alergiczne

• swoiste → wzrost oporu w drogach oddechowych , zmniejszenie siły skurczu serca, bradykardia, hipotoniczne zaburzenie krażenia, przełomy nadciśnieniowe w barwiaku chromochłonnym nasilenie hipoglikemii u osób młodych i chorych na cukrzycę ze skłonnością do kwasicy ketonowej

• blokery bez PAA → zaburzenia lipidowe, wzrost VLDL, obniżenie HDL

Przeciwskazania:

• obturacyjne zaburzenia wentylacji

• bradyarytmie

• blok przedsionkowo-komorowy II i III stopnia

• cukrzyca ze skłonnością do spontanicznej hipoglikemii

• spowalniają powtóny wzrost stężeia cukru we krwi po podaniu insuliny lub doustnych środków przeciwcukrzycowych. Istnieje niebezpieczeństwo wydłużonych reakcji hipoglikemicznych

• nasilają działanie leków przeciwarytmicznych

• w zatruciach tymi lekami kurczliwość poprawia się przez podanie agonistów beta-receptorów lub glukagonu

Leki alfa i beta-adrenergiczne:

1. labetalol i karwedilol

2. słaba sympatykomimetyka w stosunku do beta2

3. monoterapia leczenia nadciśnienia tętniczego, leczenie nadcisnienia skojarzone z diuretykami

LEKI HAMUJĄCE UKŁAD WSPÓŁCZULNY → sympatykolityki

Stosowane przeważnie jako leki przeciw nadciśnieniowe, mają działanie ośrodkowe/ na zwoje lub pozazwojowo presynaptyczne.

Ośrodkowo działający agoniści receptora alfa2-adrenergicznego / imidazolinowego:

• klonidyna, moksonidyna , rilmenidyna , guanfacyna w małych dawkach obniżają ciśnienie krwi, częstość akcji serca, objętosć wyrzutową

• szybko przechodzą do OUN ze względu na lipofilność, pobudzają postsynaptyczne receptory alfa2-adrenergiczne w jądrze pasma samotnego → osłabia to odruchy współczulne w ośrodku naczyniowo-ruchowym. Pobudzają też obwodowe receptory alfa2-adrenergiczne presynaptyczne z następowym zmniejszeniem noradrenaliny.

• Mają dodatkowe działanie agonistyczne na receptory imidazolinowe , szczególnie silnie działa na nie monksonidyna . Receptory te występują też w boczno-brzusznej części rdzenia przedłużonego

• wskazana w zapobieganiu migrenie , skuteczna w leczeniu zespołu odstawienia w uzaleznieniach opiatowych

• działania niepożadane → sedacja , zahamowanie wydzielania śliny i śluzu, mniejsze po moksonidynie. Mają większe powinowactwo do receptorów imidazolinowych niż do alfa2-adrenergicznych. Mogą powodowac dysregulację ortostatyczną i zahamowanie sodu - obrzeki. Mogą spowodować obniżenie lipido i potencji. Gwałtowne odstawienie może spowodować wzrost ciśnienia krwi.

• Ostrożnośc należy zachowac w pacjentów z bradykardią, zaparciami , depresjami, zburzeniem przewodnictwa przedsionkowo-komorowego

• klonidyna nasila działanie leków neuroleptycznych, nasennych i alkoholu

• metyldopa → hamuje biosyntezę NA, działa na alfa2 tak samo jak klonidyna, może przechodzić do OUN gdzie ulega przekształceniu w alfa-metylonoradrenalinę która pobudza alfa2. Wskazana jest u ciężarnych z wysokim ciśnieniem krwi.

• Działania niepożądane → gorączka polekowa, niedokrwistość hemolityczna, uszkodzenia wątroby

• przeciwskazana w barwiaku chromochłonnym, depresjach i zaburzeniach wątroby

Substancje wpływające na magazynowanie i lub uwalnianie noradrenaliny :

• rezerpina →hamuje magazynowanie NA, zmniejsza magazynowanie katecholamin w pęcherzykach synaptycznych , blokuje Mg2+ zalezną ATP-azę. Spada steżenie jonów wodorowych , zasadowe substancje takie jak noradrenalina i dopamina nie mogą być protonowane wskutek czego nie mogą być magazynowane jako sole. Obniża ciśnienie krwi . Zbyt duże dawki powoduje aktywacje układu przywspółczulnego . Po dłuższym stosowaniu pojawia się depresja i objawy choroby Parkinsona . Przeciwskazana jest we wrzodzie zołądka i dwunastnicy oraz w astmie oskrzelowej.

• Guanetydyna → obniża ciśnienie i zmniejsza magazynowanie noradrenaliny, obniża depolaryzację błony aksoplasmatycznej , wskazana jedynie w cięzkim nadciśnieniu. Może być kojarzona z saluretykami. Działania niepożądane → bradykardia, nasilenie pasażu jelitowego, retencja wody i sodu , zaburzenia potencji i ejakulacji. Przeciwskazania to barwiak chromochłonny, zawał serca i udar mózgu. Trój i czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki neuroleptyczne i antykoncepcyjne zmniejszają obniżające ciśnienie działanie guanetydyny. Nasila ona działanie leków przeciwcukrzycowych.

Alfa-adrenolityki → głównie rozkurcz naczyn krwionośnych i spadek ciśnienia krwi, diagnostyka nowotworów rdzenia nadnerczy .

Beta-adrenolityki → zmniejszenie pobudliwości i przewodnictwa, zmniejszenie zapotrzebowania na tlen

Leki sympatykilotyczne → głównie zmniejszenie ciśnienia

ANTAGONIŚCI /BLOKERY KANAŁÓW WAPNIOWYCH

Wapnia jest mniej w komórce niż w przestrzeni międzykomórkowej.

• Częściowo hamują przezbłonowy dokomórkowy napływ jonów wapnia , zmniejszają działanie powolnego, zależnego od napięcia kanału wapniowego typu 1 (?), wiążą się one z jedną z jego podjednostek alfa w różnych miejscach zaleznie od budowy związku. Podjednostka skłąda się z 4 powtarzających się części składowychz których każda 6krotnie przechodzi przez błonę

• katecholaminy, angiotensyna II i endotelina aktywują kanały 1(?). Kanały też hamują proliferację komórek mięsni gładkich naczyń i fibroblastów

• do antagonistów wapnia zalicza się także leki wiazące się z kalmoduliną lub inne środki które hamują patologiczny napływ wapnia przy uszkodzeniach błony komórkowej spowodowowanych niedokrwieniem - blokery przeładowania wapniem.

• Poprawiają ukrwienie przez rozszerzenie naczyń mózgowych, mają właściwości przeciwdrgawkowe, zwalczają maksymalne napady toniczno-kloniczne, padaczkowe bóle głowy i objawy ponapadowe

• Stosuje się najczęściej flunarazynę i nimodypinę.

• Rzokurczają małe tętniczki - tętniczki oporowe

• Stosowanie w nadciśnieniu → amlodypina, felodypina, lacidypina, nitrendypina , rzadziej werapamil i diltiazem

Leki blokujące kanał L :

• blokery czyste → typu 1,4-dihydropirydyny [nifedypiny], typu werapamilu, typu diltiazemu

• wszystkie leki blokujące kanały wapnia są metabolizowane przez CYP3A4. Wiele leków sercowo-naczyniowych też jest przez niego metabolizowanych. Podanie induktora rifampicyny jednoczenie z blokerem zmniejsza stężenie blokera. Leki przeciwhistaminowe czy inhibitory proteazy zwiększają jego stężenie. Sok z grejfrutów zawiera substancje hamujące CYP3A4 w przewodzie pokarmowym, jego podanie z pochodnymi dihydropirydyny prowadzi do zwiększenia biodostępności blokerów.

• Blokery czyste zmniejszają aktywność zależnej od wapnia ATPazy miozyny w sercu , zmniejszają przemianę bogatego w energię fosforanu , zmniejszają zapotrzebowanie na tlen, zmniejszają napięcie mięsniówki gładkiej.

• Mają efekt inotropowy ujemny na serce, zmniejszają jego pracę, pośrednio zmniejszają jego obciażenie następcze i w mniejszym stopniu wstępne. W tetnicach wieńcowych działają one na większe pnie tętnicze.

• Typ werapamilu i diltiazem działają na węzeł zatokowy chronotropowo ujemnie , na przedsionkowo-komorowy dromotropowo ujemnie

• Typ nifedypiny → uwarunkowana aktywacja układu współćzulnego może spowodować odruchowy wzrost częstości akcji serca. Obniża opór tętnic wieńcowych, obniża opór obwodowy, obniża ciśnienie krwi , zwiększa częstość akcji serca.

• Werapamil → obniża : opór tętnic wieńcowych, opór obwodowy, ciśnienie krwi, częstość akcji serca, przewodnictwo przedsionkowo-komorowe, kurczliwość

• amlodypina → 3 generacji antagonista kanałów wapniowych o działaniu przedłużonym , nie powoduje odruchowego przyspieszania akcji serca, stosowana w skurczowej odmianie choroby niedokrwiennej serca czyli w chorbie Prinzmetala

• nitrendypina → rozszerza zarówno małe jak i duże tętniczki, nie działa inotropowo ujemnie, może przejściowo przyspieszac czynność serca,

• felodypina → antagonista wolnego kanału wapniowego mającego wysoką selektywność w stosunku do m.gładkich drobnych tętniczek . Obniża opór naczyń obwodowych, obniża ciśnienie krwi ale nie wpływa na naczynia żylne - nie powoduje hipotonii ortostatycznej. Działa słabo moczopędnie.

• Lacidypina → długo działający bloker kanału wapniowego; mocno rozszerza naczynia obwodowe , skórne i wieńcowe. Silnie obniża ciśnienie krwi ale nie obniża przepływu nerkowego. Hamuje estryfikację cholesterolu

Wskazania:

• choroba wieńcowa , też jako leczenie w czasie przerwy podawania azotanów

• nadciśnienie

1,4- dihydropirydyna:

• pierwszym wprowadzonym do leczeniem przedstawicielem tej grupy jest nifedypina

• objawt niepożądane → obniżenie ciśnienia krwi, wzrost częstości skurczów, obrzeki kostek , nudnosci , zaburzenia zołądkowo-jelitowe , zwiększają częstość zawałów serca

• nifedypina prszeciwskazana jest podczas całego okresu trwania ciąży oraz w cięzkiej hipotonii

• substancje analogowe to → amlodypina, felodypina, uradypina, lacidypina, nikardypina, nilwadypina, nisoldypina, nitrendypina , nimodypina

• amlodypina, nikardypina i nisoldypina → choroba wieńcowa i nadciśnienie

• lacydipina, nilwadypina, nitredypina → tylko nadciśnienie

• nimodypina → duża lipofilność, dobrze penetruje do OUN , stosowana w zmianach mózgowych u pacjentów w podeszłym wieku oraz w neurologicznych objawach ubytkowych spowodowanych skurczem naczyń mózgowych po krwawieniach podpajęczynówkowych

Werapamil:

• po wchłonięciu podlega stereoselektywnemu efektowi pierwszego przejścia z udziałem CYP3A4, biotransformacji ulega enancjomer S.

• metabolizowany jest też przez CYP1A2

• wiąże się z bialkami osocza w 90 %, może spowodować blok przedsionkowo-komorowy, bradykardię, spadek ciśnienia krwi, zaczerpienienia skóry, zaparcia, alergie.

• Stosowanie przeciwskazane w bloku II i III stopnia , niewydolności serca, zespole węzła zatokowego ,

• podanie z innymi lekami przeciwarytmicznymi może spowodować bradyarytmie. Leki blokujące rec beta-adrenergiczne wzmagają kardiodepresyjne jego działanie . Leki przeciwnadciśnieniowe wzmagają jego działanie obniżające ciśnienie krwi.

• Podanie z nim teofiliny powoduje znaczny jej wzrost

• hamuje on białko transportowe glikoproteiny P

• wzajemnie oddziałuje z digoksyną co prowadzi do znacznego podwyższenia jej stężenia

Ogolny spis leków blokujących kanały wapniowe:

• nifedypina, nisoldypina, nikardypina

• nitrendypina, nimodypina, telodypina, isradypina

• substancje typu nifedypiny → nilwadypina, amlodypina, lacidypina

• substancje typu werapamilu → werapamil, gallopamil

• substancje typu diltiazemu → diltiazem

• pozostałe → fenydylina - wywiera też inne efekty jak działanie znieczulające miejscowo

Diltiazem:

• podobny do werapamilu, po podaniu doustnym wchłania się prawie całkowicie, duży efekt 1 przejścia, działanie teratogenne na płód

ANTAGONIŚCI RECEPTORA ANGIOTENSYNY II → blokery AT1 / zartany

Układ RAA może być hamowany przez:

• inhibitory ACE które hamuja przekształcanie angiotensyny I w II

• związki blokujące receptory angiotensyny II

• podczas leczenia ACE1 pojawialy się objawy niepoządane takie jak odruchowy kaszel , na skutek zmniejszonego rozpadu bradykininy

• związki ukierunkowane na receptor angiotensyny II zmniejszają działania niepożądane związane z bradykininą oraz wyłączają układ RAA szybciej niż inhibitory ACE

• występują 4 receptory AT

• za naczyniowe działanie angiotensyny odpowiada receptor AT1

AT1 → wzrost ciśnienia krwi i proliferacja komórek, blokery wskazane w nadciśnieniu pierwotnym, rzadzej wywołują odruchowy kaszel gdyż nie blokują enzymu rozpadu bradykininy. Stosowane u pacjentów którzy nie tolerują inhibitorów ACE

AT2 → hamuje proliferację komórek

Bloker AT1 [zartan] → ma właściwości peptydomimetyczne, są to częściowi agoniści/antagoniści peptydowi, pierwszy wprowadzono lozartan - stosowany w niewydolności serca w połączeniu z diuretykami i glikozydami nasercowymi.

Leki → kandezartan-cileksetil , eprozartan, irbezartan, telmizartan, walzartan. Wiążą się one silnie z białkami. Lozartan jest przekształcany przez esterazę wątrobową do aktywnego związku. Rzadko może pojawić się somnambulizm czyli lunatykowanie , zaparcia, utrata potasu, wzrost transaminaz lub kretyniny.

Przeciwskazania → niewdyolność wątroby, kardiomiopatia przerostowa, ciaża, okres laktacji.

Inhibitory ACE → enzymu konwertującego angiotensynę :

• zmniejsza śmiertelność pacjentów z niewydolnoscią serca

• ramipryl , perindopril w chorobie wieńcowej, leki z wyboru dla pacjentów z ograniczoną funkcją lewej komory niezależnie od występującego zespołu objawów

• pierwsza dawka daje od razu silny efekt dlatego powinna być mała , u wielu osób poczatkowo wzrasta stężenie kreatyniny , jednak później osiąga już stały poziom.

• Działania niepożądane → hiperkaliemia , należy unikać stosowania diuretyków oszczędzajacych potas razem z inhibitorami ACE

Leki beta1-adrenergiczne:

1. zaburzenia przewodnictwa, bradykardia zatokowa , MAS, stanu skurczowe oskrzeli

2. m.in. orcyprenalina i dobutamina

Leki beta2-adrenergiczne:

1. działanie bronchodilatacyjne, porażają mięśnie gładkie oskrzeli i je rozszerzają

2. działanie tokolityczne → hamują skurcze macicy

3. salbutamol, fenoterol, terbutalina

Leki i środki działające na zwoje autonomiczne:

• pobudzające środki nikotynowe oraz hamujące ganglioplegiki

• środki nikotynowe → w 1 fazie pobudzają zwoje, w drugiej zaś porażają.

• Ganglioplegiki → działają jednofazowo - od razu porażają. Prowadzą do zahamowania działania układu PS i S , brak też mechanizmów wyrównawczych. Częściej wyłącza się jeden układ i jest przewaga pozostałego

Leki hamujące układ RA

angiotensynogen → angiotensyna I [ glikoproteina ]

angiotensyna I → angiotensyna II [ konwertaza angiotensyny ACE ]

rec. AT1 → naczyniowe działanie angiotensyny II.

Angiotensyna II :

1. bezpośrednie zwężenie tętniczek oporowych

2. wzmożenie wydzielania aldosteronu

3. wzmożenie impulsacji adrenergicznej

4. hipowolemia i wzrost ciśnienia krwi

5. aktywność reniny można zahamowac przy udzial inhibitorów np. aliskiren

6. leki blokujące rec AT1 → lozartan i walsartan

7. w leczeniu naciśnienia znaczenie mają → inhibitory ACE i antagoniści AT1

Inhibitory ACE :

1. uniemożliwiają wytworzenie angiotensyny II

2. prowadzą do rozszerzenia naczyń, zmniejszenia oporu i spadku ciśnienia

3. powodują nagromadzenie w tkankach bradykininy

4. kaptopryl, enalapryl, peryndopryl, lizynopryl, cylazapryl, ramipryl

5. zmniejszają tworzenie cholesterolu i zwiększają tworzenie potasu [ gdy stosowane są łącznzie z diuretykami oszczędzajacymi potas jak amiloryd, spironolakton

6. stosowane w leczeniu nadciśnienia samoistnego jak i pochodzenia nerkowego oraz w zastoinowej niewydolności serca

7. ACE-I → Objawy niepożądane takie jak kaszel pod odstawieniu, bóle głowy, wysypka skórna, zaburzenia smaku przy kaproprilu ; obrzęk naczynioruchowy, nadmierne obniżenie RR, zaburzenia czynności nerek, hiperkaliemia.

8. Przeciwskazania → obustronne zwężenie t.nerkowych, zwęzenie zastawki dwudzielnej i aorty, kardiomiopatia przerostowa , choroby wątroby i nerek, ciążą

9. pro-drug → enalapryl, perindopryl, chinapryl, benzazepryl (?), cilazapryl, ramipryl, fazynopryl

Osoczowe inhibitory ACE:

1. leki lipofobowe, osiągają większe stężenie w osoczu niż w tkankach

2. kaptopryl, enalapryl, lisinopryl

3. enalapril działa silniej od kaptoprilu za pomocą powstającego metabolitu pośredniego - enalaprylatu

4. dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego

Tkankowe inhibitory ACE :

1. 90 % ludzkiej ACE znajduje się w tkankach ( dużo w śródbłonku naczyń płucnych i nerkowych a jedynie 10 % rozpuszczone we krwi )

2. lipofilne

3. chinapryl, perindopryl, ramipryl, benazepryl, fozynopryl, moeksypryl

4. działają bardzo długo i mają metabolity → perindoprylat, chinalaprylat, ramiprylat

5. podawane raz na dobę , działają 24 h

6. perindopryl jest również skuteczny w prewencji wtórnej zawalu mięsnia sercowego

Antagoniści receptora AT1:

1. salarazyna, losartan, walsartan, kandesartan, ibersartan,

2. losartan → konkurencyjny antagonista angiotensyny II w stosunku do receptora AT1 . Nie jest inhibitorem ACE dlatego nie nasila efektów bradykininowych ani kaszlu, ani obrzęków . Nie powoduje niepożądanych zmian metabolicznych. Wchłania się dobrze z jelit i w 99 % związany jest z białkami. Z diuretykami wykazuje efekt addycyjny.

Inhibitor reniny [ aliskiren ] → hamuje RAA na najwyższym poziomie. Jest to bezpośredni inhibitor ludzkiej reniny. Uniemożliwia powstawanie angiotensyny II. Zmniejsza (?) w przeciwieństwie do innych leków aktywność reninową osocza [ jej duże steżenie uszkadza narządy wewnętrzne]. Stosuje się przy łągodnym i umiarkowanym nadciśnieniu i u osób nietoleryjących ACE-Is. Lek nie jest jeszcze dostępny w Polsce → tekturna.

Blokery kanałów wapniowych:

1. rozkurczają małe tętniczki oporowe

2. nadciśnienie → amlodypina, felodypina, lacidypina, nitredypina, werapamil, diltiazem zarówno w monoterapii jak i leczeniu skojarzonym.

3. Klasa A → selektywne blokery, wybiórczo blokują TYLKO kanały wapniowe.

Grupa 1 → werapamilu - leki kardioselektywne , blokują bramkowane napięciem kanały wapniowe. Werapamil, galopamil, falipamil, tiapamil.

Grupa 2 → nifedypiny - Działają w głównej mierze na mięsnie gładkie naczyń . Stosowane w leczeniu nadciśnienia razem z lekami hipotensyjnymi. Nifedypina, nitrofedypina, nisoldypina, niwaldypina, amlodypina.

Grupa 3 → diltiazemu - serce i mięśnie gładkie, stosowane w zapobieganiu dusznicy bolesnej.

4. Klasa B → nieselektywne blokery kanały wapniowego , antagonizują kanały wapniowe i sodowe . Wpływają na funkcje innych substancji np.histaminy.

Grupa4 → flunaryzyny - kanały wapniowe w naczyniach krwionośnych, blokują też kanały sodowe i działanie kalmoduliny, serotoniny, dopaminy i innych. Są stosowane w leczeniu miażdżycy → flunaryzyna i cynaryzyna

Grupa 5 → prenylaminy - prenylamina, lidoflazyna, fendylina [ choroba niedokrwienna serca ].

Grupa 6 → blokują kanały wapniowe i sodowe . Perheksylina, etafenon, beprydyl, terodylina.

Farmakologia nadciśnienia - leki:

• leki moczopędne/diuretyki → tiazydy, diuretyki pętlowe [D]

• Leki beta-adrenolityczne [BB]

• leki hamujące układ RAA → inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę II ACE-Is ; antagoniści receptora angiotensyny I [ARA], antagoniści reniny

• blokery kanałów wapniowych → amlodypina [BCB]

• inne leki hipotensyjne i znaczeniu drugorzędnym

• leki hamujące ośrodkowo aktywność układu współczulnego - klonidyna, metyldopa, rezerpina

• leki alfa-adrenolityczne

• leki rozrzedzające bezpośrednio naczynia krwionośne

• agoniści receptorów imidazolowych

---