Seminarium 2 11.03.2010.

SKUTKI ODLEGŁE DZIŁANIA TOKSYCZNEGO- procesy patologiczne rozwijające się w organizmie po dłuższym lub krótszym okresie utajenia po jednorazowym lub wielokrotnym narażeniu na czynnik toksyczny.

CZYNNIKI WYWOŁUJĄCE WPŁYW NA EFEKT DZIAŁANIA SUNSTANCJI TOKSYCZNEJ-

CZYNNIKI WARUNKUJACE TOKSYCZNOŚĆ KSENOBIOTYKÓW-

-budowa chemiczna i właściwości fizykochemiczne substancji

- środowiskowe (natury fizycznej i natury chemicznej)

- czynniki biologiczne uzależnione od czynników ustrojowych: fizjologiczne (osobnicze), genetyczne,sposób odżywiania

Właściwości fizykochemiczne substancji toksycznej:

1. Rozpuszczalność (w wodzie i w lipidach):

Wchłanianie substancji i jej dystrybucja zależą od współczynników podziału.

Przy doustnym podaniu substancji jej wchłanianie z przewodu pokarmowego zależy od:

- rozpuszczalności substancji i stopnia jej rozdrobnienia

• sole baru i węglan baru- rozpuszczalne

siarczan baru- nierozpuszczalny, nietoksyczny

• sole rtęci: sublimat (HgCl₂)- rozpuszczalny w wodzie jest znacznie bardziej toksyczny od słabo rozpuszczalnego kalomelu(Hg₂Cl₂₎

- pH soku żołądkowego

- obecności treści pokarmowej

- obecności enzymów trawiennych

- obecności enzymów trawiennych

Wpływ pH:

- w żołądku (pH=1) dobrze wchłaniają się bardzo słabe kwasy i słabe zasady (np. kwas salicylowy, kwas benzoesowy)

- w jelitach (pH=5,3) dobrze wchłaniają się lipofilne nieelektrolity i niezjonizowane formy słabych kwasów i zasad (np. chinina, alanina)

-alanina i chinina w pH=8 jest niezdysocjowana i wchłania się bardzo dobrze

-pH soku żołądkowego wpływa na wchłanianie słabych kwasów i zasad

-zmiana kwasowości soku żołądkowego wpływa na wchłanianie słabych kwasów i zasad

- niższa kwasowość soku żołądkowego u niemowląt sprzyja rozwijaniu się bakterii

Wpływ enzymów trawiennych:

- enzymy trawienne w żołądku i jelitach mogą rozkładać leki, np. glikozydy nasercowe

- trucizny pochodzenia naturalnego, np. jady węży są unieczynniane w przewodzie pokarmowym

Wpływ treści pokarmowej i jej składników:

- substancje zmniejszające perystaltykę jelit - wzrost wchłaniania, a środki zwiększające perystaltykę - spadek wchłaniania

- leki podane na czczo wchłaniają się szybciej

-składniki pokarmu pobudzające wydzielanie soku trawiennego np. kawa , herbata, ostre przyprawy itd. -wzrost rozpuszczalności i wchłaniania

2. Zdolność substancji do dysocjacji:

- tylko niezdysocjowane postacie trucizn mogą rozpuszczać się w lipidach błony komórkowej, przenikać do tkanek i wywierać działanie

-ph w żołądku wpływa na wchłanianie słabych kwasów i zasad oraz efekty toksyczne działania niektórych substancji

-w żołądku ph = 1 dobrze wchłaniają się bardzo słabe kwasy

- kwas salicylowy i benzoesowy dobrze wchłaniają się przy pH soku żołądkowego=1 (postać niezdysocjowana), wolniej wchłaniają się w pH=8

- alanina i chinina w pH=8 jest niezdysocjowana i wchłania się bardzo dobrze

- zmiana pH odgrywa bardzo ważną rolę przy wydalaniu trucizn z organizmu (alkalizacja moczu - wzrost wydalania kwasu salicylowego)

3. Temperatura wrzenia i parowania:

Wysoka lotność i niska temperatura wrzenia:

- przyspiesza zatrucia, zwłaszcza przemysłowe

• wzrost narażenia - zwiększone stężenie w powietrzu

• ułatwione wchłanianie - drogi oddechowe, skóra (wyższa lotność benzenu)

- pary substancji bardziej szkodliwe niż związek macierzysty (Hg)

4. Wielkość cząsteczek:

- stan rozdrobnienia (wielkość cząsteczek) ma wpływ na szybkość rozwoju zatrucia, zwłaszcza w przypadku związków trudno rozpuszczalnych: aerozole (pyły i dymy)

- pyły, np. tlenek cynku (0,1-0,3 µm w aerozolu) - gorączka odlewników

- wchłanianie cząsteczek pyłów:

• średnica >5µm - osadzają się głównie w jamie nosowo - gardłowej i krtani

• średnica <5µm - osadzają się głównie w tchawicy i oskrzelach

• średnica >1µm - docierają do pęcherzyków płucnych

5. Cechy organoleptyczne:

Niektóre cechy substancji mogą działać ostrzegawczo, np. zapach (cyjanowodór siarkowodór), działanie drażniące tlenki siarki , tlenki azotu , O_3, Cl₂, HF, HCl, HBr (gazy drażniące mogą porażać zakończenia nerwów węchowych - zanik wrażliwości na zapach), smak, charakterystyczna barwa.

Narkotyki wykorzystywane w celach postępczych:

• kwas gamma- hydroksymasłowy (GHB) i jego laktony GBZ

• leki z grupy benzodiazepin- flunitrazepam; klonazepam

6. Budowa związków chemicznych:

Wpływ podstawników:

Podstawniki zmniejszające lub całkowicie znoszące toksyczność:

- acetylowe (-COCH₃)

- karboksylowe (-COOH)

- sulfonowe (-SO₃H)

- tiolowe (-SH)

- metoksylowe (-OCH₃)

- etoksylowe (-OC₂H₅O)

na skutek:

- zwiększenia rozpuszczalności - szybsze wydalanie

- ułatwienie biotransformacji

Podstawniki zwiększające toksyczność:

- nitrowe (-NO₂)

- nitrozowe (-NO)

- aminowe (-NH₂)

- cyjanowe (-CN, nitrylowe)

- niektóre pierwiastki - fluor, chlor, jod, brom, arsen

toksyczność zw. gr. -CN zależy od stopnia jej zwolnienia w procesach med.

• grupy -NO₂, -NO, -NH₂ są silnie toksyczne

• grupy -NO₂, -NH₂ nadają związkom działanie MetHb-twórcze

• toksyczność związków z grupy -CN zależy od stopnia ich uwalniania w procesach metabolicznych

• fluorowce zwiększają toksyczność związków

Podstawniki zwiększające lub zmniejszające toksyczność:

- hydroksylowe (-OH)

- metylowe (-CH₃)

• grupa -OH osłabia działanie narkotyczne związków alifatycznych, a nasila działanie toksyczne związków aromatycznych

• grupa -CH₃ nasila wzrost toksyczności węglowodorów aromatycznych

Wpływ wiązania nienasyconego: wzrost toksyczność węglow .aromatycznych ze wzrostem licby gr. CH₃

- zwiększenie reaktywności

- działanie utleniające, np. grup -SH

- wzrost hydrofilności

- wzrost wchłaniania przez płuca

- działanie narkotyczne

Wpływ izomerii konstytucyjnej:

- związki alifatyczne o łańcuchu nierozgałęzionym wykonują silniejsze działanie narkotyczne niż ich izomery

- rozbudowa łańcuchów bocznych - wzrost toksyczności

- toksyczność związków alifatycznych wzrasta wraz ze wzrostem długości łańcucha węglowego

Wpływ stereoizomerii:

- izomeria optyczna (L i D) - izomery lewoskrętne (L) są bardziej toksyczne niż prawoskrętne (D)

- izomery cis - trans - izomery trans <izomery cis

- toksyczność fluorowców maleje wraz ze wzrostem masy atomowej, np. żelazo>chlor>jod>beryl

- toksyczność berylowców wzrasta wraz ze wzrostem masy atomowej, np. bar>stront>wapń

- toksyczność pierwiastków może zależeć od stopnia utlenienia, np. arsen (III)>arsen (V)

Czas i sposób przechowywania substancji:

- właściwości substancji chemicznych (zwłaszcza związków organicznych) mogą ulegać zmianie podczas przechowywania; w przypadku mieszanin wieloskładnikowych mogą tworzyć się nowe bardziej toksyczne związki

- szczególnie wrażliwe na rozkład pod wpływem wilgoci i temperatury są substancje pochodzenia roślinnego i zwierzęcego

- właściwości toksyczne substancji mogą ulec osłabieniu

-rozkład leków zmniejszenie działania leczniczego powstawanie produktów mogących działać toksycznie

Czynniki biologiczne, endogenne ustroju - wpływają na toksyczność głównie poprzez zmiany w metabolizmie trucizn:

1. Wpływ wieku:

1. dzieci - większa wrażliwość niż u dorosłych:

- niedojrzałość mechanizmów odtruwających (brak wielu enzymów mikrosomalnych)

- wolniejsza eliminacja

- zmniejszone wiązanie z białkami

- większa wrażliwość receptorów

2. ludzie starsi - większa wrażliwość niż u dorosłych:

- zmieniony metabolizm (niedobór enzymów mikrosomalnych)

- obniżona czynność hormonalna mechanizmy odtruwające się wyczerpały, zmniejsza się zawartość wody

- zaburzenia krążenia krwi - niedotlenienie w organizmie

- zmniejszona ilość wody w organizmie - wzrost stężenia substancji toksycznej i jej metabolitów we krwi

- zmniejszona ilość tkanki tłuszczowej

Wiek wpływa na wchłanianie substancji drogą pokarmową (flora bakteryjna), oddechową (zmniejszenie objętości oddechowej płuc) i przez skórę oraz jej biotransformację i wydalanie.

2. Wpływ płci: ciąża : wzrost progesteronu- obniżenie sprzęgania z kwasem glukuronowym

- szybkość metabolizmu substancji toksycznej zależy od płci

- większa wrażliwość kobiet (mniejsza masa ciała, odmienna budowa somatyczna, odmienny stan hormonalny (wpływ hormonów płciowych na aktywność enzymów mikrosomalnych), ciąża - wzrost stężenia progesteronu i pregnandiolu (spadek aktywności wielu enzymów, obniżenie procesów sprzęgania z kwasem glukuronowym)

3. Stan zdrowia:

- wpływa na metabolizm (wchłanianie, biotransformację i wydalanie) i efekty działania substancji

ołów: mózg noworodków jest szczególnie wrażliwy -słabo rozwinięta bariera krwi ; wzrost możliwości z wiekiem - spadek odkładania P i K w kościach i jego resorpcje

azotany: niemowlęta mała dzieci dą podatne na zatrucia

rtęć: większe wchłanianie z ukł. pokarmowego u dzieci ; u mężczyzn wchłanianie zachodzi łatwiej niż u kobiet

benzen: niedokrwistość , białaczka - zwiększona wrażliwość młodych dziewcząt i kobiet .

4. Choroby:

- wątroba - zaburzona biotransformacja (detoksykacja - spadek stężenia cytochromu P-450 i innych enzymów mikrosomalnych)

- żółtaczka mechaniczna, zapalenie lub marskość wątroby - spadek sprzęgania z kwasów glukuronowym i siarkowym

- nerki - główny narząd wydalający

- serce - zmiany w hemodynamice krwi, niedokrwienie i niedotlenienie narządów (wątroba - biotransformacja, nerki - eliminacja), zaburzony transport i eliminacja substancji i ich metabolitów

- przewód pokarmowy - biegunki (spadek wchłaniania), silne zmiany błony śluzowej jelit i zaparcia (wzrost wchłaniania)

- drogi oddechowe - ułatwione wchłanianie

- skóra - ułatwione wchłanianie

- tarczyca (tyroksyna) i nadnercza (kortyzon) - wpływ hormonów na aktywność enzymów mikrosomalnych

Czynniki genetyczne:

1. niedobory enzymatyczne (niedobór lub brak N-acetylotransferazy, niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, zmniejszona aktywność transferazy glukuronowej - zwiększona wrażliwość na salicylany, fenole, alkohole, kwasy karboksylowe)

2. niedobór białek wywołany nieprawidłową ich syntezą lub budową (niedobór celuroplazminy, niedobór alfa-1-antytrypsyny, anemia sierpowata lub talasemia)

Sposób odżywiania:

- racjonalny sposób odżywiania - zdrowie i większa oporność (tolerancja) na działanie substancji toksycznej

- niedożywienie, nieodpowiednia jednokierunkowa dieta - nasilenie skutków działania substancji, cięższy przebieg zatruć

- złe odżywianie - zaburzenia licznych reakcji biochemicznych w organizmie, zaburzenia mechanizmów obronnych, w tym procesów detoksykacji

- głodzenie - uruchomienie depozytów tkankowych, np. substancji lipofilnych (DDT, CCl₄) z tkanki tłuszczowej

- dieta ubogo białkowa lub bezbiałkowa - spadek aktywności enzymów mikrosomalnych i zawartości cytochromu P-450, dehydrogenazy NADPH i reduktazy NADPH cytochromu -450 w wątrobie

- metionina i cysteina działają hepatoochronnie przy narażeniu na CCl₄

- wapń, magnez, cynk, żelazo, kobalt, miedź są aktywatorami wielu enzymów, ich brak w pożywieniu powoduje zmniejszenie aktywności tych enzymów

- obecność tłuszczu - wzrost wchłaniania substancji lipofilnych

- dieta bogata w antyoksydanty (wit. C, E, beta - karoten, likopen, glutation, Se, Zn, Mn) zapobiega produkcji wolnych rodników

Używki - alkohol etylowy:

- wchłania się szybciej z pustego żołądka, napoje gazowane przyśpieszają wchłanianie

- spożywany regularnie indukuje przemiany w wątrobie

- zaburza metabolizm biopierwiastków, witamin i innych substancji biologicznie czynnych

Kofeina:

- herbata, kawa - wzrost wydalania Ca i Mg z moczem

- herbata - spadek biodostępności Fe

- picie dużych ilości kawy - niedobór Zn w organizmie (włosy)

Dym tytoniowy:

- niszczy witaminę C, nałogowe palenie tytoniu - źródło chronicznej ekspozycji na 6000 substancji toksycznych

Czynniki środowiskowe:

1. natury fizycznej (promieniowanie jonizujące, pole elektromagnetyczne, ciśnienie atmosferyczne, hałas, światło, temperatura otoczenia i wilgotność)

2. natury chemicznej (związki chemiczne występujące w powietrzu, wodzie i żywności - metale, azotany i azotyny, tlenki azotu, SO₂)

SKŁADNIKI ODŻYWCZE A KSENOBIOTYKI .

• Wysoka zawartość tłuszczy w diecie - wzrost wchłaniana substancji rozpuszczalnych w tłuszczach

• dieta uboga w białko - spadek aktywności enzymów mikrosomalnych i zawartości cytochromu P-450

• metionina i cysteina - ochrona wątroby przed …………………………………………….(regenerują wątrobę)

• dieta bogata w fityniany i polifenole- zmniejszenie wchłaniania toksyn Pb, Cd.

• wysokie stężenie produktów bogatych w kwas szczawianowy- spadek wchłaniania Ca, Mg, Fe

• dieta mleczna- wzrost wchłaniania Pb; niedobór Ca, Zn, Se, Mg - wzrost wchłaniania Cd, Pb

• witamina C zapobiega endogenezie tworzeniu nitrozoamin

• wzrost zawartości soli Ca w diecie - spadek wchłaniana fluorków, szczawianów, Cd, Pb

• dieta bogata w sole Mg- spadek toksy. Pb, Cd, Hg, Al., fluorków i niektórych pestycydów

• Se i jego związki - spadek wchłaniania toksyczności Cd

• dieta bogata w likopen, Se, Zn, glutation, E, C- zapobiega tworzeniu się wolnych rodników

INTERAKCJE POMIĘDZY ALKOHOLEM ETYLOWYM A LEKAMI-

• neuroleptyki (chloropromazyna, promazyna,

• ciężkie często śmiertelne upośledzenie ośrodka oddechowego

• ataraktyki -(meprobamat, relanium, oksazepam ) hamowanie oun , ujemny wpływ na układ krążenia

• przeciwbakteryjne , przeciwgrzybiczne (izoniazyd, metronidazol, )- objawy podobne jak po disulfiramie

• pochodne kwasu salicylowego - mikrourazy śluzówki żołądka, upośledzone krzepnięcie krwi.

• przeciwbólowe narkotyczne (morfina, dolantyna, propoksyfen ) wzmożone działanie depresyjne na oun

• przeciw cukrzycowe - ostra hiperglikemia

• przeciwdepresyjne - rożne reakcje typu …………………………………………………….

• trójcykliczne antydepresanty - zwiększanie podatności na drgawki u osób które zaprzestały picia alkoholu

• leki stosowane w dusznicy bolesnej

Składniki dymu tytoniowego wpływają na aktywność enzymów metabolizujących leki

• WWA ( benzo(a)piren, benzo(a)antracen- wzrost aktywności CYP1A1 , CYP1A2, CYP2E1, glukuronylotransferazy

• nikotyna - indukuje CYP2E1, CYP1A2, CYP2B2

• CO₂ , metale ciężkie - mogą zmniejszać enzymy metabolizujące leki

REAKCJA TYPU DISULFIRAM

7

Efekty odległe

• mutagenne

• rakotwórcze

• teratogenne

Zatrucie

• ostre

• podostre

• przewlekłe

-szybki rozwój zmian

-rozwój w formie utajonej

Zmiany chorobowe

(śmierć)

ZMIANY NA POZIOMIE KOMÓREK , TKANEK I NARZĄDÓW

Organizm człowieka

Czynniki szkodliwe

• chemiczne

• fizyczne

• biologiczne

Brak efektu

Organizm

Substancje toksyczne

• tlenki węgla,

• tlenki azotu

• amoniak

• metale ciężkie(Cd, Pb, Cr, As, Sb)

• pierwiastki promieniotwórcze

• kwasy nieorganiczne (HCl, HNO₃, HCN)

• węglowodory alifatyczne

• węglowodory aromatyczne i ich pochodne chlorowcowe w tym WWA, PCB dioksyny

• fenole ,aldehydy ,ketony

• kwasy organiczne (mrówkowy , octowy)

• alkaloidy piramidowe(nikotyna piramida)

• N-nitrozoaminy

Substancje nieorganiczne

Substancje organiczne

DYM TYTONIOWY- źródło narażenia na ok. 6000substancji toksycznych

Subs. toks.

• metale ciężkie

• chloroform

• metanol

Leki

• benodiaepiny

• trójcykliczne leki przeciwdepresyjne

• barbiturany

• salicylany

• antybiotyki

Substancje ni………………………

• biopierwiastki

• witaminy

• białka

ALKOHOL ETYLOWY

---