CZĘŚĆ IX

Toksykologia

Wprowadzenie do toksykologii: narażenie zawodowe i środowiskowe.

Gabriel L. Plaa, PhD

Ludzkość żyje w środowisku chemicznym i wdycha, spożywa oraz wchłania przez skórę wiele związków chemicznych. Toksykologia zajmuje się szkodliwym wpływem tych związków na wszystkie żywe organizmy. Jednakże w części biomedycznej toksykolog jest głównie zainteresowany niekorzystnym wpływem leków oraz innych związków chemicznych na człowieka, oraz wykazaniem bezpieczeństwa lub zagrożeń związanych z ich użyciem.

Toksykologia badająca narażenie zawodowe

Ta gałąź toksykologii zajmuje się związkami chemicznymi obecnymi w miejscu pracy. Główny akcent kładziony jest na identyfikację związków mogących powodować zagrożenie, określenie warunków niezbędnych do ich bezpiecznego użycia oraz zapobieganie wchłanianiu ilości szkodliwych. Dla wielu związków chemicznych występujących w miejscu pracy wprowadzono wytyczne określające bezpieczne stężenia w otaczającym powietrzu. Amerykańska Konferencja Higienistów Przemysłowych przygotowuje okresowo listę zalecanych granicznych wartości progowych (threshold limit values; TLVs) dla około 600 takich związków. Wytyczne te są uaktualniane w miarę pojawiania się nowych informacji.

Toksykologia badająca narażenie środowiskowe

Ta gałąź toksykologii zajmuje się potencjalnie szkodliwym wpływem związków chemicznych będących zanieczyszczeniami środowiska na organizmy żywe. Termin środowisko obejmuje całe otoczenie konkretnego organizmu ale w szczególności powietrze, glebę i wodę. Gatunkiem o największym znaczeniu jest tu człowiek, jednakże inne gatunki są również ważne jako potencjalne cele biologiczne.

Zanieczyszczenie powietrza jest związane z industrializacja, rozwojem technologicznym oraz nasiloną urbanizacją. Ludzie mogą być również narażeni na pestycydy używane w rolnictwie czy środki mogące stanowić pozostałości lub składniki pożywienia pozostałe po obróbce w przemyśle spożywczym. Połączone komisje ekspertów zajmujących się dodatkami do żywności Food and Agriculture Organisation (w USA; FAO) oraz Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organisation; WHO) przyjęły pojęcie dopuszczalnego dziennego spożycia (acceptable daily intake; ADI) aby określić dzienne spożycie związku chemicznego, które w ciągu całego życia nie wydaje się powodować istotnego ryzyka. Dane te są uaktualniane w miarę pojawiania się nowych informacji.

Ekotoksykologia

Ta gałąź toksykologii zajmuje się szkodliwym wpływem związków chemicznych i czynników fizycznych na populacje i społeczności żyjących organizmów w zdefiniowanych ekosystemach; obejmuje to drogi transferu tych czynników i ich interakcje ze środowiskiem. Tradycyjna toksykologia zajmuje się szkodliwym wpływem na pojedyncze organizmy; ekotoksykologia zajmuje się szkodliwym oddziaływaniem na populacje żywych organizmów lub ekosystemy. Możliwy jest przypadek, że podczas gdy jakiś czynnik środowiskowy ma silne szkodliwe oddziaływanie na pojedyncze organizmy, nie wpływa negatywnie na całe populacje czy ekosystemy. W związku z tym pojęcia 'toksykologia środowiskowa' i 'ekotoksykologia' nie są stosowane zamiennie.

BIOAKUMULACJA I BIOWZMOCNIENIE
Jeśli ilość przyjmowanej substancji w długoterminowym narażeniu przekracza zdolność organizmu do biotransformacji lub wydalania tej substancji, związek ten akumuluje się w tkankach tego organizmu. Ten proces nazywa się bioakumulacją. Pomimo, iż stężenie środka zanieczyszczającego może być praktycznie niewykrywalne w wodzie, może być ono wzmocnione setki czy tysiące razy podczas przechodzenia w górę łańcucha pokarmowego. Ten proces nazywa się biowzmocnieniem. Biowzmocnienie wielochlorowanych bifenyli (PCBs) w Wielkich Jeziorach Ameryki Północnej może być zobrazowane na podstawie wartości resztkowych dostępnych w raporcie Environment Canada, opublikowanym przez Rząd Kanady i innych źródłach. Widać, że biowzmocnienie substancji w łańcuchu pokarmowym poczynając na fitoplanktonie a kończąc na mewie srebrzystej wynosi prawie 50 tyś. razy. Udomowione zwierzęta oraz człowiek mogą również jeść ryby z Wielkich Jezior powodując obecność PCB także u tych gatunków.
			Źródło	Stężenie PCB (ppm)^1	Stężenie w odniesieniu do fitoplanktonu
			Fitoplankton	0.0025	1
			Zooplankton	0.123	49.2
			Stynka tęczowa	1.04	416
			Pstrąg	4.83	1932
			Mewa srebrzysta	124	49600
			^1 Źródła: Environment Canada, The State of Canada Environment, 1991, Government of Canada, Ottava; oraz inne źródła

TERMINY I DEFINICJE W TOKSYKOLOGII

Narażenie i ryzyko???

Narażenie????? to zdolność związku chemicznego do wywołania określonego uszkodzenia w danej sytuacji; głównymi czynnikami branymi pod uwagę są warunki użycia oraz narażenie. Aby ocenić narażenie??? należy mieć dane o toksyczności danej substancji oraz o ilościach na jakie poszczególne osoby będą narażone. Człowiek może bezpiecznie używać potencjalnie toksycznych substancji, gdy ustalone i spełnione są niezbędne warunki minimalizujące wchłanianie.

Ryzyko???? jest zdefiniowane jako przewidywana częstość wystąpienia niekorzystnych efektów związanych z narażeniem na czynnik chemiczny lub fizyczny. Ryzyko???? jest określane na podstawie danych o działaniach zależnych od dawki oraz ekstrapolacji oczekiwanych odpowiedzi na dawki obecne w miejscu narażenia. Głównym ograniczeniem jest jakość i stosowność danych biologicznych użytych w takich oszacowaniach.

Drogi narażenia

Drogi wniknięcia związku chemicznego do organizmu różnią się w zależności od sposobu narażenia. W przypadku narażenia przemysłowego najczęstszą drogą wnikania jest inhalacja. Droga przezskórna jest również dość ważna, podczas gdy spożycie drogą doustną ma małe znaczenie. W związku z tym czynności zapobiegawcze koncentrują się głównie na zapobieganiu wchłaniania przez inhalację lub kontakt miejscowy. Zanieczyszczenia atmosferyczne wnikają przez inhalację, podczas gdy główną drogą wnikania zanieczyszczeń wody i gleby dla człowieka jest droga doustna.

Czas narażenia

Reakcje toksyczne mogą się różnić jakościowo w zależności od czasu narażenia. Pojedyncze narażenie - lub kilkakrotne narażenia w ciągu 1 lub 2 dni - określane jest jako narażenie ostre. Wielokrotne narażenia trwające przez dłuższy okres czasu określane jest jako narażenie przewlekłe. W przypadku narażeń zawodowych znaczenie ma zarówno narażenie ostre (przypadkowy wyciek) jak i przewlekłe (powtarzane używanie związku chemicznego), podczas gdy narażenie na związki chemiczne obecne w środowisku (na przykład zanieczyszczenia wody czy gleby) ma zazwyczaj charakter przewlekły.

ROZWAŻANIA ŚRODOWISKOWE

Pewne charakterystyczne własności fizyczne i chemiczne substancji odpowiedzialnych za skażenia środowiskowe są ważne dla określania potencjalnych zagrożeń. Poza informacją o wpływie na różne organizmy, do przewidywania ich wpływu na środowisko niezbędna jest wiedza o następujących własnościach: biodegradowalność związku; jego mobilność w powietrzu, wodzie i glebie; czy podlega bioakumulacji; oraz transport i biowzmocnienie w łańcuchach pokarmowych. (Patrz Box: Bioakumulacjia i Biowzmocnienie). Związki chemiczne, które nie są efektywnie degradowane (przez drogi biotyczne i abiotyczne) wykazują trwałość w środowisku i w związku z tym mogą podlegać akumulacji. Substancje lipofilne wykazują tendencję do bioakumulacji w tkance tłuszczowej co powoduje powstanie depozytów tkankowych. Kiedy toksyczny związek wnika do łańcucha pokarmowego podlega biowzmocnieniu - jeden gatunek żywi się innym i koncentruje dany związek chemiczny. Związki o największym wpływie na środowisko są słabo degradowalne, stosunkowo mobilne w powietrzu, wodzie i glebie, podlegają bioakumulacji oraz biowzmocnieniu.

Tabela 57-1. Graniczne wartości progowe (Threshold limit values; TVS) niektórych powszechnych czynników zanieczyszczających powietrze i rozpuszczalników. (NO = nie określono)

Związek	TLV (ppm)
		TWA^1	STEL^2
Benzen	0.5	2.5
Tlenek węgla	25	NO
Czterochlorek węgla	5	10
Chloroform	10	NO
Dwutlenek azotu	3	5
Ozon	0.05	NO
Dwutlenek siarki	2	5
Tetrachloroetylen	25	100
Toluen	50	NO
1,1,1-Trichloroetan	350	450
Trichloroetylen	50	100

¹TVL-TWA jest stężeniem dla 8-godzinnego dnia pracy lub 40-godzinnego tygodnia pracy na które pracownicy mogą być narażeni bez działań szkodliwych.

²TVL-STEL jest maksymalnym stężeniem, które nie powinno być przekraczane w jakimkolwiek momencie 15-minutowego okresu.

• ZWIĄZKI CHEMICZNE

ZWIĄZKI LOTNE

Pięć głównych substancji jest odpowiedzialnych za 98% zanieczyszczenia powietrza: tlenek węgla (około 52%), tlenki siarki (około14%), wodorowęglany (około 14%), tlenki azotu (około 14%) i cząstki stałe (około 4%). Źródłem tych zanieczyszczeń jest transport, przemysł, produkcja energii elektrycznej, ogrzewanie i usuwanie śmieci. Dwutlenek siarki i dym powstający z niecałkowitego spalania węgla były odpowiedzialne za ostre efekty niepożądane, szczególnie u osób starszych i osób z istniejącymi chorobami układu krążenia i układu oddechowego. Skażenie otaczającego powietrza sugerowane jest jako czynnik predysponujący do zapalenia oskrzeli, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, rozedmy, astmy oskrzelowej i raka płuca.

1. Tlenek węgla

Tlenek węgla (CO) jest bezbarwnym, pozbawionym zapachu i smaku, niedrażniącym gazem, będącym produktem niepełnego spalania. Średnie stężenia CO w atmosferze wynoszą 0.1ppm; w intensywnym ruchu ulicznym stężenia mogą wzrastać do 100ppm. Zalecane wartości progowe podano w Tabeli 57-1.

Mechanizm działania

CO wiąże się odwracalnie z miejscami wiązania tlenu hemoglobiny, jednakże ma 220 krotnie większe powinowactwo do hemoglobiny niż tlen. Produkt połączenia, karboksyhemoglobina, nie może transportować tlenu. Co więcej obecność karboksyhemoglobiny upośledza dysocjację tlenu od pozostałej oksyhemoglobiny, tym samym redukując przenoszenie tlenu do tkanek. Mózgowie i serce to organy najbardziej narażone na uszkodzenie. Zdrowa, niepaląca osoba dorosła ma mniej niż 1% saturacji karboksyhemoglobiny (1% całej hemoglobiny jest w formie karboksyhemoglobiny); poziom ten przypisuje się endogennej produkcji CO przy katabolizmie hemu. Osoby palące mogą osiągać 5-10% saturację, w zależności od nawyków palenia. Osoba wdychająca powietrze zawierające 0.1% CO (1000ppm) miałaby poziom karboksyhemoglobiny około 50%.

Efekty kliniczne

Głównymi oznakami zatrucia CO jest niedotlenienie i wystąpienie następującej sekwencji zdarzeń: (1) upośledzenie psychomotoryczne, (2) ból głowy i uczucie ucisku w skroniach, (3) dezorientacja i upośledzenie ostrości widzenia, (4) tachykardia, tachypnoe, omdlenie i śpiączka, (5) głęboka śpiączka, drgawki, wstrząs i niewydolność oddechowa. Istnieje duża osobnicza zmienność indywidualnej reakcji na dane stężenie karboksyhemoglobiny. Stężenie karboksyhemoglobiny poniżej 15% rzadko powoduje objawy; zapaść i omdlenie może pojawić się przy około 40%; stężenia powyżej 60% mogą powodować śmierć. Przedłużające się niedotlenienie i utrata przytomności może prowadzić do nieodwracalnego uszkodzenia mózgu i mięśnia sercowego. Objawy kliniczne mogą być nasilane przez ciężką pracę, duże wysokości n.p.m. i wysokie temperatury otoczenia. Uważa się, że obecność chorób sercowo-naczyniowych może zwiększać ryzyko związane z narażeniem na CO. Po zatruciu mogą wystąpić późne upośledzenia neuropsychiatryczne, a zaburzenia zachowania mogą ustępować powoli. Zazwyczaj uważa się, że zatrucie CO ma formę ostrą, istnieją pewne dowody, że przewlekłe narażenie na niskie stężenia może powodować niekorzystne zmiany, włączając rozwój miażdżycy u palaczy papierosów. Jednakże brakuje przekonujących dowodów w badaniach eksperymentalnych. Płód może być dość wrażliwy na wpływ narażenia na CO.

Leczenie

W przypadku ostrego zatrucia istotne jest usunięcie poszkodowanego z miejsca narażenia i podtrzymywanie oddechu, następnie zastosowanie tlenoterapii - specyficznej odtrutki CO - w stężeniach tlenu nie powodujących efektu toksycznego. Przy oddychaniu powietrzem pod ciśnieniem 1 atmosfery czas półtrwania CO wynosi 320minut; przy zastosowaniu 100% tlenu czas półtrwania spada do około 80 minut; przy tlenoterapii pod podwyższonym ciśnieniem (2-3 atmosfery) czas półtrwania może zostać skrócony do 20 minut. W dalszym ciągu jest wiele pytań dotyczących skuteczności tlenoterapii hiperbarycznej w leczeni zatrucia CO i nie ustalono dotąd bezwzględnych wskazań do jej użycia.

2. Dwutlenek siarki

Dwutlenek siarki (SO₂) jest bezbarwnym, drażniącym gazem powstającym głównie ze spalania zawierających siarkę paliw stałych. Graniczne wartości progowe z roku 2005 podano w Tabeli 57-1.

Mechanizm działania

Przy kontakcie SO₂ z większością wilgotnych błon powstaje kwas siarkowy, odpowiedzialny za efekt drażniący oczy, błony śluzowe i skórę. Ocenia się, że 90% wdychanego SO₂ jest wchłaniane w górnych drogach oddechowych, miejscu jego głównego efektu. Inhalacja SO₂ powoduje skurcz oskrzeli; wydaje się, że rolę odgrywa tu odruch przywspółczulny i zmienione napięcie mięśni gładkich. Narażenie na stężenie 5ppm przez 10minut u większości ludzi powoduje zwiększony opór w drogach oddechowych. Zgłaszano przypadki silnego skurczu oskrzeli przy narażeniu na stężenia rzędu 5-10ppm; szacuje się, że 10-20% zdrowych osób dorosłych może reagować nawet na niższe stężenia. Opisano fenomen adaptacji na drażniące stężenia przy przewlekłym narażeniu u pracowników. Osoby cierpiące na astmę są szczególnie wrażliwe na SO₂.

Efekty kliniczne i leczenie

Objawy zatrucia obejmują podrażnienie oczu, nosa, gardła oraz odruchowy skurcz oskrzeli. Nie obserwuje się u ludzi efektu kumulacji przy narażeniu na niskie stężenia SO₂. Przewlekłe narażenie jest jednak wiązane z zaostrzeniami choroby sercowo-naczyniowej. Leczenie narażenia na SO₂ jest niespecyficzne i obejmuje działania zmierzające do zmniejszenia podrażnienia w układzie oddechowym.

3. Tlenki azotu

Dwutlenek azotu (NO₂) jest brązowawym, drażniącym gazem powstającym czasem w pożarach. Jest również produktem przy silosowaniu paszy kiszonej; narażenia rolników na NO₂ w przestrzeni silosowej może prowadzić do powstania 'płuca farmera'. Graniczne wartości progowe z roku 2005 podano w Tabeli 57-1.

Mechanizm działania

NO₂ jest środkiem drażniącym płuca i może wywołać obrzęk płuc. Typ I komórek pęcherzyka płucnego wydaje się najbardziej narażony przy ostrym zatruciu. Narażenie na stężenia 25ppm może powodować podrażnienie u niektórych osób; 50ppm powoduje umiarkowane podrażnienie oczu i nosa. Narażenie na stężenia 50ppm przez 1 godzinę może powodować obrzęk płuc oraz podostre lub przewlekłe uszkodzenia płuc; 100ppm powoduje obrzęk płuc i śmierć.

Efekty kliniczne i Leczenie

Do objawów ostrej ekspozycji na NO₂ należą podrażnienie oczu i nosa, kaszel, tworzenie śluzowej lub spienionej plwociny, duszność oraz ból w klatce piersiowej. Obrzęk płuc może pojawić się w ciągu 1 do 2 godzin. U niektórych osób objawy kliniczne mogą cofnąć się po około 2 tygodniach; pacjent może przejść wtedy w fazę drugą, charakteryzującą się gwałtownie narastającą ciężkością objawów, obejmujących nawracające obrzęki płuc i degenerujące zwłóknienie końcowych oskrzelików (bronchiolitis obliterans). Przewlekłe narażenie zwierząt laboratoryjnych na 10 - 25 ppm NO₂ powodowało powstanie zmian rozedmowych; w związku z tym istnieją obawy dotyczące występowania zmian przewlekłych u ludzi. Nie ma specyficznego leczenia w ostrym zatruciu NO₂; postępowanie obejmuje działania terapeutyczne używane w podrażnieniu głębokich partii płuc i niekardiogennym obrzęku płuc, czyli podtrzymywanie wymiany gazowej z prawidłowym utlenowaniem i wentylacją pęcherzykową. Stosuje się także środki rozszerzające oskrzela, leki sedatywne i antybiotyki.

4. Ozon

Ozon (O₃) jest niebieskawym, drażniącym gazem, występującym normalnie w ziemskiej atmosferze, gdzie jest ważnym pochłaniaczem promieniowania ultrafioletowego. W miejscu pracy, może on pojawiać się wokół urządzeń elektrycznych wysokiego napięcia oraz urządzeń produkujących ozon, używanych do oczyszczania wody i powietrza. Jest również ważnym oksydantem występującym w zanieczyszczonym powietrzu na obszarach zurbanizowanych. Na populacji pacjentów przyjmowanych do szpitala z powodu problemów oddechowych w Ontario w Kanadzie wykazano niemal liniową zależność pomiędzy narażeniem (1 godzinne narażenie, 20 - 100 ppb) a odpowiedzią. Graniczne wartości progowe z roku 2005 podano w Tabeli 57-1.

Efekty kliniczne i leczenie

O₃ jest substancją drażniącą błony śluzowe. Umiarkowane narażenie powoduje podrażnienie górnych dróg oddechowych. Ciężkie narażenie na ozon w wystarczającym stężeniu może spowodować podrażnienie głębokich partii płuc wraz z obrzękiem płuc. Penetracja płuca przez ozon jest zależna od objętości oddechowej; w związku z tym, wysiłek fizyczny może zwiększyć ilość ozonu docierającą do głębszych części płuca. Niektóre działania O₃ są podobne do efektów promieniowania jonizującego, co sugeruje, że toksyczność O₃ może wynikać z tworzenia reaktywnych wolnych rodników tlenowych. Objawami są płytkie, szybkie oddychanie i zmniejszona podatność płuc. Obserwuje się również nasilenie wrażliwości na substancje kurczące oskrzela. Narażenie na około 0.1 ppm przez 10 - 30 minut powoduje podrażnienie i suchość w gardle; stężenia powyżej 0.1 mogą spowodować zmiany w ostrości widzenia, ból zamostkowy i bezdech. Stężenia powyżej 0.8 ppm upośledzają funkcję płuc. U ludzi obserwowano nadwrażliwość oraz zapalenia dróg oddechowych.

Badania na zwierzętach wskazują, że odpowiedź na O₃ jest dynamiczna. Zmiany morfologiczne i biochemiczne są wynikiem zarówno bezpośredniego uszkodzenia jak i wtórnych odpowiedzi na uszkodzenie. Długoterminowe narażenie u zwierząt powodowało zmiany morfologiczne i funkcjonalne w płucach. U wielu gatunków narażonych na stężenia powyżej 1 ppm obserwowano przewlekłe zapalenie oskrzeli, zwłóknienie dystalnych oskrzelików i zmiany rozedmowe. Nie ma specyficznego leczenia w ostrym zatruciu O₃. Postępowanie obejmuje działania terapeutyczne używane w podrażnieniu głębokich partii płuc i niekardiogennym obrzęku płuc (patrz wyżej: Tlenki azotu).

ROZPUSZCZALNIKI

1. Halogenowane węglowodory aromatyczne

Związki te są szeroko wykorzystywane w przemyśle jako środki odtłuszczające, rozpuszczalniki oraz środki czystości. Należą do nich czterochlorek węgla, chloroform, trójchloroetylen, tetrachloroetylen (perchloroetylen) oraz 1,1,1-trójchloroetan (chloroform metylowy). Zalecane graniczne wartości progowe podano w Tabeli 57-1.

Mechanizm działania i efekty kliniczne

U zwierząt laboratoryjnych halogenowane węglowodory powodują depresję centralnego układu nerwowego, uszkodzenie wątroby, uszkodzenie nerek i pewien stopień kardiotoksyczności. Środki te działają depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy u człowieka, jednakże ich względna siła działania jest różna; najsilniejszy jest chloroform, który był szeroko używany jako środek anestetyczny. Przewlekłe narażenie na tetrachloroetylen może powodować upośledzenie pamięci i neuropatię obwodową. W 1994 roku ujawniono dowody sugerujące, że 1,1,1-trichloroetan używany do odtłuszczania może być powiązany z obwodową neuropatią. Zaprezentowane dane wymagają potwierdzenia z uwagi na szerokie stosowanie tego środka. Częstym efektem toksycznym u ludzi zarówno po ostrym jak i przewlekłym narażeniu jest także uszkodzenie wątroby, przy czym ciężkość uszkodzenia zależna jest od ilości wchłoniętego środka. Z wymienionych środków najsilniejsze działanie hepatotoksyczne ma czterochlorek węgla. Uszkodzenie nerek może pojawić się u osób narażonych na czterochlorek węgla, chloroform i trójchloroetylen. W badaniach na szczurach i myszach długotrwale narażonych na chloroform, czterochlorek węgla, trichloroetylen i tetrachloroetylen stwierdzono również karcinogenność. Potencjalne skutki długoterminowego narażenia na niskie stężenia u ludzi czekają jeszcze na potwierdzenie. Przegląd literatury epidemiologicznej dotyczącej zawodowego narażenia pracowników na tetrachloroetylen nie wykazał związku pomiędzy rakami piersi, prostaty, skóry czy mózgu, podczas gdy związek z rakami jamy ustnej, wątroby, trzustki czy płuca wydawał się mało prawdopodobny. Dane wskazują, że margines bezpieczeństwa w aspekcie efektu karcinogennego chloroformu przy zastosowaniach domowych oraz porównywalnych stężeń trichloroetylenu jest bardzo szeroki.

Leczenie

Nie ma specyficznego leczenia ostrego zatrucia wynikającego z ekspozycji na halogenowane węglowodory. Postępowanie zależy od obserwowanych objawów.

2. Węglowodory aromatyczne

Benzen jest szeroko stosowany z uwagi na swoje własności jako rozpuszczalnik, oraz jako produkt pośredni w syntezie innych związków chemicznych. Zalecane graniczne wartości progowe z roku 2005 podano w Tabeli 57-1. Ostrym efektem toksycznym powodowanym przez benzen jest depresja układu nerwowego. Narażenie na 7500 ppm przez okres 30 minut może być śmiertelna. Narażenie na stężenia większe niż 3000 ppm może powodować euforię, nudności, zaburzenia motoryczne i śpiączkę; zawroty głowy, senność, ból głowy i nudności mogą się pojawić w stężeniach od 250 do 500 ppm. Nie ma specyficznego leczenia ostrego zatrucia benzenem.

Przewlekłe narażenie na benzen może powodować poważne efekty toksyczne, z których najpoważniejszym jest bezobjawowe i nieprzewidywalne uszkodzenie szpiku kostnego; mogą wystąpić anemia aplastyczna, leukopenia, pancytopenia lub trombocytopenia. Najbardziej wrażliwe na benzen wydają się komórki szpiku na wczesnych stadiach rozwoju. Wczesne objawy przewlekłego zatrucia benzenem mogą być mało wyraźne (bóle głowy, zmęczenie i utrata łaknienia). Dane epidemiologiczne sugerują na związek pomiędzy przewlekłym narażeniem na benzen a zwiększoną częstością występowania białaczek u pracowników.

Toluen (metylobenzen) jest pozbawiony mielotoksycznych właściwości benzenu, nie wykazano również związku z białaczkami. Jest jednakże środkiem działającym depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy. Zalecane graniczne wartości progowe podano w Tabeli 57-1. Narażenie na 800 ppm może spowodować nasilone zmęczenie i ataksję; 10000 ppm może spowodować szybą utratę przytomności. Przewlekłe efekty długoterminowego narażenia na toluen nie są jednoznaczne, ponieważ badania zmian behawioralnych u ludzi obejmowały zazwyczaj narażenie na kilka rozpuszczalników, a nie sam toluen. Jednakże w ograniczonych badaniach na pracownikach nie stwierdzono interakcji metabolicznych i zmiany efektów toluenu przy narażeniu na inne rozpuszczalniki.

Tabela 57-2. Insektycydy chloroorganiczne.

Nazwa grupy chemicznej	Używane środki	Klasa toksyczności^1	ADI^2
DDT i analogi	Dichlorodifenylotrichloroetan (DDT) Metoksychlor Tetrachlorodifenyloetan (TDE)	4 3 3	0.005 0.1 -
Sześciochlorki benzenu	Sześciochlorek benzenu (BHC; heksachlorocykloheksan) Lindan	4 4	0.008 0.008
Cyklodieny	Aldrin Chordan Dieldrin Heptachlor	5 4 5 4	0.0001 0.0005 0.0001 0.0001
Toksafeny	Toksafen (kampechlor)	4	-

¹Klasa toksyczności: prawdopodobna dawka śmiertelna dla człowieka dla klasy 3 = 500-5000mg/kg, klasy 4 = 50-500mg/kg i klasy 5 = 5-50mg/kg (Patrz Gosselin et al., 1984.)

²ADI= acceptable daily intake (akceptowalne dzienne spożycie) mg/kg/d

INSEKTYCYDY

1. Insektycydy chloroorganiczne

Środki te zwykle klasyfikuje się do 4 grup: DDT (chlorofenotan) i jego analogi, sześciochlorki benzenu, cyklodieny i toksafeny (Tabela 57-2). Są one arylowymi, karbocyklicznymi lub heterocyklicznymi związkami zawierającymi podstawniki chlorowe. Poszczególne związki różnią się znacznie pod względem stopnia biotransformacji i zdolności do gromadzenia w tkankach; stopień toksyczności nie zawsze koreluje ze stopniem kumulacji w tkankach. Mogą być wchłonięte przez skórę, a także poprzez inhalację lub spożycie doustne. Istnieją znaczne różnice ilościowe pomiędzy różnymi pochodnymi; DDT w roztworze jest słabo wchłaniany przez skórę, podczas gdy dieldrin wchłania się bardzo dobrze.

Toksykologia u człowieka

Objawy ostrego zatrucia insektycydami są u człowieka jakościowo podobne. Związki te zaburzają inaktywację kanałów sodowych w tkankach pobudliwych i powodują gwałtowne powtarzane wyładowania w większości neuronów. Hamowany jest transport jonu wapniowego. Działania te powodują upośledzenie repolaryzacji i nasilają pobudliwość neuronów. Głównym efektem jest pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego. Przy narażeniu na DDT pierwszym objawem może być tężyczka, prowadząca następnie do drgawek, podczas gdy w ostrych zatruciach pozostałymi związkami pierwszymi objawami są zazwyczaj drgawki. Nie ma specyficznego leczenia, w przypadku ostrego zatrucia stosuje się postępowanie objawowe.

Przewlekłe podawanie tych związków zwierzętom laboratoryjnym powodowało zwiększenie częstości powstawania guzów; nie ma zgody co do potencjalnych działań karcinogennych tej grupy związków, a przenoszenie wyników badań na ludzi jest kontrowersyjne. Nie udowodniono dotychczas działania karcinogennego u ludzi. W dużych badaniach epidemiologicznych nie obserwowano związku pomiędzy ryzykiem raka piersi a poziomem DDE (główny metabolit DDT) w surowicy. Podobnie wynik badania typu case-study przeprowadzonego dla zbadania zależności pomiędzy poziomami DDE i DDT w tkance tłuszczowej piersi a ryzykiem raka piersi nie potwierdziło istotnego związku.

Toksykologia środowiskowa

Insektycydy chloroorganiczne są uważane za oporne związki chemiczne. Degradacja przebiega powoli w porównaniu do innych insektycydów, a bioakumulacja, szczególnie w środowisku wodnym, jest dobrze udokumentowana. Ich ruchliwość w glebie zależy od rodzaju gleby; obecność materii organicznej ułatwia wchłanianie tej grupy związków do cząsteczek gleby, podczas gdy w glebach piaszczystych to wchłanianie jest niewielkie. Po wchłonięciu związki te trudno opuszczają cząsteczki gleby.

Z uwagi na ich wpływ na środowisko, użycie insektycydów chloroorganicznych zostało znacznie ograniczone w Ameryce Północnej i Europie. Niektóre z nich są jednak używane w państwach okołorównikowych.

2. Insektycydy fosforoorganiczne

Związki te, z których niektóre wymieniono w tabeli 57-3, używane są w walce z szeroką grupą szkodników. Są użytecznymi pestycydami zwalczającymi owady przy bezpośrednim kontakcie oraz zabezpieczającymi rośliny przed owadami (są wtedy obecne w roślinie i działają po jej spożyciu przez owada). Niektóre z nich są używane w medycynie i weterynarii jako miejscowe lub ogólne środki przeciwko robakom (patrz Rozdział 7 i 54). Związki te wchłaniane są przez skórę, układ oddechowy jak i układ pokarmowy. Biotransformacja jest gwałtowna, szczególnie w porównaniu do insektycydów z grupy chlorowanych węglowodorów. Obecne i zalecane limity w ekspozycji zawodowej zostały ponownie określone przez Storm'a i współpracowników w roku 2000.

Tabela 57-2. Insektycydy fosforoorganiczne.

Związek	Klasa toksyczności^1	ADI^2
Azinphos-metyl	5	0.005
Chlorfenvinphos	-	0.002
Diazinon	4	0.002
Dichlorvos	-	0.004
Dimethoate	4	0.01
Fenitrothion	-	0.005
Leptophos	-	-
Malathion	4	0.02
Parathion	6	0.005
Parathion-methyl	5	0.02
Trichlorfon	4	0.01

¹Klasa toksyczności: prawdopodobna dawka śmiertelna dla człowieka dla klasy 3 = 500-5000mg/kg, klasy 4 = 50-500mg/kg i klasy 5 = 5-50mg/kg, klasa 6 = ≤ 5mg/kg (Patrz Gosselin et al., 1984.)

²ADI= acceptable daily intake (akceptowalne dzienne spożycie) mg/kg/d

Toksykologia u człowieka

U ssaków, podobnie jak u owadów, głównym efektem działania jest hamowanie aktywności acetylocholinesterazy poprzez fosforylację jej miejsca aktywnego. Objawami charakterystycznymi dla ostrego zatrucia są objawy wynikające z hamowania enzymu i gromadzenia się acetylocholiny; niektóre mają bezpośrednie działanie cholinergiczne. Objawy i sposoby leczenia opisano w Rozdziale 7 i 8 tej książki. Narażenie na wysokie stężenia tej grupy insektycydów może wywołać upośledzenie funkcji neurologicznych i poznawczych, jak również zmiany psychologiczne o różnym czasie trwania. Co więcej istnieją pewne sugestie dotyczące związku objawów neurologicznych występujących u weteranów wojny w Zatoce Perskiej a niskimi poziomami aktywności arylesterazy.

Dodatkowo, ale też niezależnie od hamowania acetylocholinesterazy, niektóre z tych związków mogą fosforyzować inny enzym obecny w tkance nerwowej, tak zwany enzym neuropatyczny. Skutkuje to rozwojem opóźnionej neurotoksyczności charakteryzującej się polineuropatią związaną z porażeniami oraz degeneracją aksonalną (OPIDP - organophosphorous ester-induced delayed polyneuropathy - opóźniona polineuropatia wywołana przez związki fosforoorganiczne); bardzo wrażliwe na to działanie są kury i okazały się one bardzo użytecznym modelem w badaniach nad patogenezą zmian oraz identyfikacją potencjalnej neurotoksyczności poszczególnych pochodnych fosforoorganicznych. U ludzi neurotoksyczność obserwowano dla fosforanu triortokresylowego (TOCP; triorthocresyl phosphate), związku fosforoorganicznego nie stosowanego jako insektycyd; przypuszcza się, że może ona występować w przypadku insektycydów takich jak dichlorvos, trichlorfon, leptophos, methamidophos, mipafox i trichloronat. Polineuropatia zazwyczaj zaczyna się uczuciem palenia i mrowienia, zwłaszcza w stopach oraz w kilka dni później osłabieniem siły mięśniowej. Upośledzenie czucia i ruchomości może rozszerzyć się do nóg i rąk. Zaburzony może być chód, może pojawić się również ataksja. Nie ma specyficznego leczenia tej formy opóźnionej neurotoksyczności.

Toksykologia środowiskowa

Insektycydy fosforoorganiczne nie są rozpatrywane jako związki długo pozostające w środowisku, ponieważ są stosunkowo nietrwałe i ulegają rozkładowi w środowisku. Jako klasa, są rozpatrywane jako związki o małym wpływie na środowisko, pomimo ich ostrych efektów toksycznych.

3. Insektycydy karbamatowe

Związki te (Tabela 57-4) hamują acetylocholinesterazę poprzez karbamizację miejsca aktywnego. W związku z tym mają działania toksyczne związane z hamowaniem tego enzymu analogiczne jak związki fosforoorganiczne. Objawy i leczenie opisano w Rozdziałach 7 i 8. Objawy kliniczne utrzymują się krócej niż w przypadku związków fosforoorganicznych. Różnica pomiędzy dawką powodującą niewielkie zatrucie a dawką śmiertelną jest większa w przypadku związków karbamatowych niż fosforoorganicznych. Spontaniczna reaktywacja cholinoesterazy jest szybsza po zahamowaniu karbamatami. Postępowanie z pacjentem zatrutym karbamatami jest podobne jak w zatruciu związkami fosforoorganicznymi, jednakże użycie pralidoksymu nie jest zalecane.

Insektycydy karbamatowe są uważane za związki nie pozostające długo w środowisku i nie powodujące dużego wpływu na środowisko.

Tabela 57-4. Insektycydy karbamatowe

Związek	Klasa toksyczności^1	ADI^2
Aldicarb	6	0.005
Aminocarb	5	-
Carbaryl	4	0.01
Carbofuran	5	0.01
Dimetan	4	-
Dimetilan	4	-
Isolan	5	-
Methomyl	5	-
Propoxur	4	0.02
Pyramat	4	-
Pyrolan	5	-
Zectran	5	-

¹Klasa toksyczności: prawdopodobna dawka śmiertelna dla człowieka dla klasy 3 = 500-5000mg/kg, klasy 4 = 50-500mg/kg i klasy 5 = 5-50mg/kg, klasa 6 = ≤ 5mg/kg (Patrz Gosselin et al., 1984.)

²ADI= acceptable daily intake (akceptowalne dzienne spożycie) mg/kg/d

4. Insektycydy roślinne

Do insektycydów otrzymywanych ze źródeł naturalnych należą nikotyna, rotenon i pyretrum. Nikotyna jest otrzymywana z suszonych liści Nicotiana tabacum lub N rustica. Jest gwałtownie wchłaniana z błon śluzowych; wolny alkaloid, ale nie sole, jest szybko wchłaniany z powierzchni skóry. Nikotyna oddziałuje z receptorem acetylocholinowym w błonie postsynaptycznej (zwoje współczulne i przywspółczulne, płytka nerwowo-mięśniowa), powodując depolaryzację błony. Dawki toksyczne powodują pobudzenie z następową blokadą przewodzenia. Działania te opisano w Rozdziale 7. Leczenie jest ukierunkowane na podtrzymywanie funkcji życiowych i hamownie drgawek.

Rotenon (Rycina 57-1) jest otrzymywany z Derris elliptica, D mallaccensis, Lonchocarpus utilis i L ucruru. Doustne przyjęcie rotanenonu powoduje podrażnienie układu pokarmowego. Może wystąpić również zapalenie spojówek, zapalenie skóry, zapalenie gardła oraz zapalenie błony śluzowej nosa. Leczenie jest objawowe.

Pyrethrum składa się z sześciu znanych estrów owadobójczych: pyrethrin I (Rycina 57-1), pyrethrin II, cinerin I, cinerin II, jasmolin I i jasmolin II. Syntetyczne pyrethroidy stanowią około 30% światowego zużycia środków owadobójczych. Pyrethrum może być wchłonięte przez inhalację lub spożycie doustne; wchłanianie ze skóry nie jest znaczące. Estry są szybko metabolizowane. Środki owadobójcze z tej grupy nie mają dużej toksyczności u ssakówi. Przy wchłonięciu odpowiedniej ilości, głównym miejscem działania jest centralny układ nerwowy; może pojawić się pobudzenie, drgawki oraz porażenie tężyczkowe. Za miejsca docelowe uważa się kanały sodowe bramkowane napięciem, kanały wapniowe, chlorowe oraz obwodowe receptory benzodiazepinowe. Zwykle stosuje się leczenie objawowe. Leki przeciwdrgawkowe mogą być nieskuteczne. Użyteczny może być agonista kanału chlorkowego, ivermektyna, podobnie jak fenobarbital czy mefenesin. Najczęstszym działaniem zgłaszanym u ludzi są objawy nadwrażliwości, najczęściej kontaktowe zapalenie skóry. Obserwowano również parestezje skórne u pracowników rozpylających syntetyczne pyrethroidy. Kilka odnotowanych w Chinach narażeń zawodowych wywołało znaczne efekty z ośrodkowego układu nerwowego, włączając drgawki.

HERBICYDY

1. Herbicydy z grupą chlorofenoksyoctową

Kwas 2,4-dichlorofenoksyoctowy (2,4-D), kwas 2,4,5-trichlorofenoksyoctowy, ich sole oraz estry są głównymi środkami używanymi do niszczenia chwastów (Rycina 57-1). Przypisano im klasy toksyczności odpowiednio 4 i 3, co odpowiada prawdopodobnym dawkom śmiertelnym u ludzi 50-500 i 500-5000mg/kg.

U ludzi 2,4-D w dużych dawkach może powodować śpiączkę i uogólnione osłabienie siły mięśniowej. Czasem słabość mięśni i zaznaczona hipotonia mięśniowa mogą utrzymywać się przez kilka tygodni. W przypadku 2,4,5-T może wystąpić śpiączka, a dysfunkcja mięśni jest mniej zaznaczona. Zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby i nerek u zwierząt laboratoryjnych. Istnieją doniesienia, że narażenie zawodowe na fenoksyherbicydy związane jest ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chłoniaków (non-Hodgkin's lymphoma); dowody na związek z mięsakami tkanek miękkich są uważane za niejednoznaczne.

Profil toksykologiczny związków z tej grupy, a w szczególności 2,4,5-T, jest niejednoznaczny z powodu obecności zanieczyszczeń chemicznych (dioksyn) powstałych w procesie produkcji (patrz niżej). Najważniejszym z tych związków jest 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioksyna (TCDD).

2. Herbicydy z grupą biperidylową

Paraquat jest najważniejszym związkiem w tej grupie (Rycina 57-1). Uważa się, że jego mechanizm działania jest podobny u roślin i zwierząt i obejmuje jednoelektrodową redukcję herbicydu do wolnego rodnika. Nadano mu klasę toksyczności 4 co odpowiada prawdopodobnej dawce śmiertelnej u ludzi 50-500mg/kg. Zanotowano kilka zatruć śmiertelnych u ludzi (przypadkowych i samobójczych). Paraquat powoli, aktywnie kumuluje się w tkance płucnej i powoduje obrzęk płuc, zapalenie pęcherzyków płucnych oraz postępujące włóknienie.

U ludzi pierwszymi objawami po przyjęciu doustnym jest podrażnienie przewodu pokarmowego (krwawe wymioty i krwawe stolce). Po kilku dniach pojawia się toksyczność opóźniona, z upośledzeniem czynności oddechowej i rozwojem zastoinowego, krwotocznego obrzęku płuc oraz towarzyszącą nasiloną proliferacją komórkową. Mogą pojawić się objawy ze strony wątroby, nerek i mięśnia sercowego. Odstęp pomiędzy spożyciem a śmiercią może wynosić kilka tygodni. Z powodu opóźnionej toksyczności płucnej ważne jest szybkie usunięcie paraquatu z przewodu pokarmowego. Sugerowano płukanie żołądka, stosowanie środków przeczyszczających i adsorbentów dla zmniejszenia dalszego wchłaniania; po wchłonięciu leczenie jest skuteczne tylko w 50%. Powinno się ostrożnie stosować tlen w leczeniu duszności czy sinicy, ponieważ może on nasilać uszkodzenie płuc. Pacjenci wymagają przedłużonej obserwacji, ponieważ faza proliferacyjna zaczyna się po około 1 -2 tygodniach od spożycia.

Rycina 57-1. Wzory chemiczne wybranych herbicydów i pestycydów

ZANIECZYSZCZENIA ŚRODOWISKOWE

1. Polichlorowane bifenyle

Polichlorowane bifenole (PCBs, współpłaszczyznowe bifenole) były używane w wielu zastosowaniach jako dielektryki, środki chłodnicze, środki uplastyczniające, utrwalacze wosków i środki hamujące spalanie. Ich zastosowanie przemysłowe i produkcja w Stanach Zjednoczonych zostały zakończone w roku 1977. Niestety są związkami długo pozostającymi w środowisku. Używane produkty były w istocie mieszaniną izomerów i homologów PCB, zawierającą 12 - 68% chloru. Związki te są bardzo stabilne i dobrze rozpuszczalne w tłuszczach, słabo metabolizowane i bardzo odporne na degradację w środowisku; podlegają bioakumulacji w łańcuchach pokarmowych. Pokarm jest głównym źródłem narażenia na PCB u ludzi.

Poważne narażenie na PCB - trwające kilka miesięcy - wystąpiło w Japonii w roku 1968 na skutek skażenia oleju do smażenia środkiem zawierającym PCB (choroba Yusho). Zgłaszano możliwe działanie na rozwijający się płód i dzieci zatrutych matek. Obecnie wiadomo, że skażony olej zawierał nie tylko PCB, ale także wielochlorowane dibenzofurany i wielochlorowane czwartorzędowe zasady. W związku z tym uważa się, że działania początkowo przypisane PCB, były w większości spowodowane pozostałymi związkami. U pracowników narażonych na PCB występowały następujące objawy: zaburzenia dermatologiczne (trądzik chlorowy, zapalenie mieszków włosowych, rumień, suchość, wysypki, nadmierne rogowacenie skóry, hiperpigmentację), u niektórych występowało uszkodzenie wątroby i podwyższone poziomy triglicerydów w surowicy.

Wpływ samego PCB na reprodukcję i rozwój, jak również jego działanie karcinogenne u ludzi musi jeszcze zostać wyjaśnione - u pracowników oraz w populacji ogólnej - pomimo, iż niektórzy ludzie byli wystawieni na bardzo duże stężenia PCB. Obserwowano pewne niepożądane zmiany behawioralne u niemowlaków, jednakże efekty nie były spójne. Opisano związek pomiędzy prenatalnym narażeniem na PCB a deficytami intelektualnymi u dzieci zrodzonych z matek spożywających duże ilości skażonej ryby. Duża ilość dowodów wskazuje na to, iż PCB powoduje niewielkie zagrożenie dla zdrowia człowieka, za wyjątkiem spożycia pokarmów skażonych dużymi ilościami tych związków.

Polichlorowane dibenzo-p-dioksyny (PCDD) lub dioksyny, wspomniano powyżej jako grupę związków, z których najważniejszym jest 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioksyna (TCDD). Dodatkowo, istnieje większa grupa związków przypominających dioksyny, włączając niektóre polichlorowane dibenzofurany (PCDF) i współpłaszczyznowe bifenole. Podczas gdy PCB były używane w przemyśle, PCDD i PCDF były niepożądanymi produktami ubocznymi pojawiającymi się w środowisku z uwagi na niewłaściwie kontrolowane spalanie. Skażenie środowiska PCDD i PCDF uważane jest za współczesny problem spowodowany przez działalność człowieka. Podobnie jak PCB, związki te są bardzo stabilne i silnie lipofilne. Są słabo metabolizowane i bardzo odporne na degradacje w środowisku.

U zwierząt laboratoryjnych podanie TCDD w wystarczająco dużych dawkach powodowało wiele efektów toksycznych, takich jak zespół wyniszczenia (nasilona utrata wagi z towarzyszącą redukcją masy mięśniowej i tkanki tłuszczowej), atrofię grasicy, zmiany naskórkowe, hepatotoksyczność, immunotoksyczność, wpływ na rozmnażanie i rozwój, teratogenność oraz karcinogenność. Szczęśliwie większość z tych działań nie jest obserwowana u ludzi. Objawy obserwowane u pracowników zaangażowanych w produkcję 2,4,5-T (i w związku z tym prawdopodobnie narażonych na TCDD) miały charakter zmian kontaktowego zapalenia skóry i trądziku chlorowego. U pacjentów silnie zatrutych TCDD, może być obecny jedynie dyskretny trądzik chlorowy.

Uważa się, że obecność TCDD w 2,4,5-T jest odpowiedzialna za większość pozostałych działań toksycznych związanych z herbicydem. Istnieją pewne dowody na związek pomiędzy zawodowym narażeniem na fenoksyherbicydy a zwiększoną częstością występowania chłoniaków nieziarniczych (non-Hodgkin lymphoma). Dowody na związek pomiędzy zwiększoną częstością mięsaków tkanek miękkich a samymi herbicydami wydaje się niejednoznaczna. Z drugiej strony obecność skażenia TCDD w tych herbicydach może odgrywać rolę w powstawaniu mięsaków tkanek miękkich.

2. Środki powodujące powstawanie zaburzeń endokrynologicznych

Potencjalne ryzyko niektórych związków chemicznych jest związane z ich działaniem estrogenowym i antyandrogenowym. Na uwagę zasługują również związki wpływające na funkcję tarczycy. W roku 1998 rozpoczął się szeroko zakrojony proces identyfikacji, klasyfikowania i testowania związków chemicznych pod kątem takich działań. Związki takie naśladują, nasilają lub hamują efekty działania różnych hormonów. Do grupy należy pewna liczba związków roślinnych (fitoestrogeny), niektóre mykoestrogeny, jak również związki chemiczne używane w przemyśle, zwłaszcza trudno rozkładalne związki chloroorganiczne jak DDT czy PCB. Niektóre związki bromowane używane jako środki gaśnicze są obecnie badane pod tym właśnie katem. Istnieją obawy z uwagi na ich wzrastające skażenie środowiska, bioakumulację i potencjalną toksyczność. Badania in vitro nie wyjaśniają w pełni procesów regulacyjnych więc niezbędne wydają się badania na zwierzętach. Obserwowano odpowiedzi endokrynne u gadów i niektórych bezkręgowców morskich. Jednakże u ludzi związek przyczynowy pomiędzy narażeniem na poszczególne związki a niekorzystnym wpływem na zdrowie związanym z modulacją układu endokrynologicznego nie został dotąd udowodniony.

ROZDZIAŁ 57 WPROWADZENIE DO TOKSYKOLOGII: NARAŻENIA ZAWODOWE I ŚRODOWISKOWE / 11

---