Seminarium: Zaburzenia różnicowania płci

Rozwój narządów płciowych

Rozwój gonady i różnicowanie płci w okresie embrionalnym i płodowym przebiega w następujących etapach: rozwój listwy płciowej - gonada pierwotna - gonada zróżnicowana - aktywność hormonalna zróżnicowanej gonady - rozwój drugo- i trzeciorzędowych cech płciowych. Do 6 tygodnia życia płodowego - brak różnic morfologicznych pomiędzy zarodkiem męskim i żeńskim. Różnicowanie się gonad zachodzi na przełomie 6 i 7 tygodnia.

• Część rdzenna listwy płciowej - jądro

• Część korowa listwy płciowej - jajnik

Komórki podporowe jądra - komórki Sertolego produkują MIF - czynnik hamujący rozwój kanałów Müllera, gen zlokalizowany 19p13.2-13.3

Komórki gruczołu śródmiąższowego jądra - komórki Leydiga - produkują testosteron (podejmują aktywność hormonalną od 8 tygodnia).

Przewody Wolffa - zawiązek nasieniowodów, ulegają degradacji w przypadku niedoboru testosteronu (do 10 tygodnia). Między 8 a 14 tyg. ciąży wykształca się u płodów męskich cewka moczowa prącie i moszna. Migracja jąder przez kanały pachwinowe do moszny następuje w ciągu dwóch ostatnich miesięcy ciąży.

Chromosomy X i Y odgrywają zasadniczą rolę w determinacji i różnicowaniu się płci, chociaż nie wszystkie zaburzenia dotyczące tych chromosomów manifestują się nieprawidłowościami płciowymi. Przykładem są dość często występujące zespoły trisomi chromosomów płciowych - mężczyźni 47,XYY (1:800 żywo urodzonych chłopców) oraz kobiety 47,XXX (ok. 1:800 żywo urodzonych dziewczynek) przebiegające bez wyraźnych cech fenotypowych, które pozwoliłyby odróżnić te osoby w populacji.

I . Zapłodnienie - powstanie płci chromosomowej

II. Etap różnicowania gonady pierwotnej w kierunku

1. jądra - od 6 tyg. Życia płodowego

2. jajnika- od 6 tyg. Życia płodowego

III. Etap różnicowania wewnętrznego i zewnętrznego narządów płciowych :

1. AMH- hormon antymillerowski ( kom. Sertoliego)- inwolucja przewodów Millera-jajowodów,macicy, górnej cz. pochwy

2. Testosteron- kom. Leydiga- różnicowanie wew. Narządów płciowych męskich

3. DHT- dihydrotestosteron ( pochodzi z konwersji testosteronu - 5 α reduktaza - różnicowanie zew. Narządów płciowych męskich

4. Płeć żeńska- pod wpływem hormonów matki ( konstytutywnie )

Pierwotne kom. Rozrodcze nabłonek jamy ciała kom. Śródnercza

Niezróżnicowana gonada pierwotna

SRY

Jądro

Spermatogonia kom. Leydiga kom. Sertoliego

Nasienie testosteron AMH

zanik przewodów Mullera

Przewód Wolfa DHT

pęcherzyki nasienne, Najądrze, nasieniowód moszna, prącie

Chromosom Y- lokalizacja genu SRY - w pobliżu regionu pseudoautosomalnego ( są to obszary homologiczne, w ich obrębie może dojść do crossing - over), na krótkim ramieniu, na jego dystalnych częściach

Hipogonadyzm i dysgenezja gonad

Dysgenezja gonad- niedostateczny, nieprawidłowy rozwój gonad, zatrzymany na róznych szczeblach stadium embrionalnego (może prowadzić do hipogonadyzmu) nieprawidlowa budowa morfologiczna

Hipogonadyzm - spadek czynności wydzielniczej i/ lub rozrodcza nie zawsze wynikająca z dysgenetycznej budowy gonady. Nieprawidłowa funkcja

Hipogonadyzm jest to zaburzenie polegające na nieprawidłowej lub niedostatecznej endokrynnej lub gametotwórczej funkcji gonad. Jest to pojęcie wskazujące na niedoczynność gonady bez określania jej budowy. Dysgenezja gonad jest to natomiast określenie wskazujące na nieprawidłową budowę gonady wynikającą z jej spaczonego różnicowania w okresie prenatalnym. Gonada dysgenetyczna zawsze będzie klinicznie manifestowała się hipogonadyzmem. natomiast hipogonadyzm nie musi wynikać z dysgenezji gonad gdyż istnieje szereg innych mechanizmów, które będą powodowały niedostateczną czynność gonad. Dysgenezję gonad obserwujemy w następujących zespołach:

• Hermafrodytyzm prawdziwy

• Zespół Klinefeltera

• Zespół Turnera

• Czysta dysgenezja gonad

• Mieszana dysgenezja gonad

Podział hipogonadyzmu:

MĘSKI hipogonadyzm

Pierwotny wtórny

hipergonadotropowy hipogonadotropowy

(jądrowy)

wzrost FSH, LH niedobór FSH, LH

Przyczyny :

Chromosomopatie :

zespół Klinefeltera zespół Pradera - Willego (15q)

abberacja strukturalna karłowatość przysadkowa

zespół Kallmana ( KAL 1- chromosom X)

anorchia hipogonadyzm

nabyta atrofia jąder anosmia

czynniki środowiskowe ( świnka, wnętrostwo)

czynnki jatrogenne (chemio-,radioterapia)

mut DAX 1 - rodzaj pośredni, uszkodzenie dotyczy gonady,

nadnerczy, przysadki mózgowej, podwzgórza

Zespół Klinefeltera- 47,XXY

Częstość występowania: 1:400 do 1:1000 żywo urodzonych chłopców.

Zasadnicze cechy kliniczne to azoospermia i zależna od niej niepłodność.

Niedostateczne wydzielanie testosteronu jest przyczyną nadmiernego wydzielania gonadotropin. Większość cech stwierdzanych w ZK wynika z hipogonadyzmu.

Gonada dysgenetyczna, jądro niezdolne do produkcji testosteronu, plemników

Większośc cech fizycznych (fenotyp) wynika z hipogonadyzmu a nie z abberacji chromosomowych

Objawy wynikające z dysgenezji gonad:

• Ginekomastia (60% przypadków)

• Nieprawidłowa budowa ciała, długie kończyny dolne, duży wzrost

• Opóźnione dojrzewania płciowego

• Część pacjentów ma wysoki głos

• Owłosienie twarzy skąpe

• Niekiedy występuje żeński typ owłosienia łonowego

• Ginekomastia

• Średni wzrost nieco wyższy niż w porównywalnej populacji (opóźnienie dojrzewania kośćca)

• Może występować mikropenis, spodziectwo, wnętrostwo

Cechy nie wynikające z dysgenezji gonad :

• Zaburzenia neurologiczne, niekiedy nieco obniżony IQ

• Zaburzenia osobowości pod postacią osłabionej motywacji i zdolności do adaptacji, agresywnej reakcji na sytuacje stresowe

• Zmiany dermatoglifów - listewki skórne

• Otyłość w okolicy bioder

Zmiany w obrębie jądra (gonada dysgenetyczna):

• zmniejszona średnica kanalików nasiennych

• hialinizacja i włóknienie w obrębie kanalików

• w części kanalików widoczne tylko komórki Sertolego

• w nielicznych kanalikach nabłonek plemnikotwórczy o zaburzonej warstwowości - brak spermatogenezy

Jądra są małe, początkowo miękkie, potem twarde. Z większą częstością występuje wnętrostwo. Wszyscy chorzy z niemozaikowym zespołem Klinefeltera są bezpłodni.

Z moczem wzrost wydalania FSH

Cz

ęściej niż u zdrowych występuje osteoporoza - leczenie - podawanie testosteronu (budulec dla kości)

Leczenie:

W okresie II pokwitania (15-16 rż) można rozpocząć stymulujące leczenie męskimi hormonami płciowymi. Dawki hormonów powinny być na tyle małe aby nie spowodować przedwczesnego uwapnienia chrząstek przynasadowych i zahamowania wzrostu. Po zakończeniu wzrostu pacjenta można rozpocząć leczenie substytucyjne.

Mężczyźni XX

Oraz kliniczny podobny do zespołu Klinefeltera

Średnia wzrostu niższa i wynosi 168 cm

Proporcje ciała prawidłowe, raczej bezpłodność we wszystkich przypadkach

Nieprawidłowości intelektualno - zachowania należą do rzadkości

Histopatologia jądra podobna do zespołu Klinefeltera - dysgenetyczne gonady;

Dwie postacie choroby:

• Podobna do zespołu Klinefeltera

• Kliniczne cechy hermafrodytyzmu prawdziwego

Większość przypadków SRY(+)

Etiologia - translokacja terminalnego regionu Yp wraz z SRY na X

W przypadkach SRY(-) mutacja czynnika TDX

Zespół dodatkowego chromosomu Y :

• wysoki wzrost, często wyżsi niż zdrowi mężczyźni

• 1/1000 w ogólnej populacji

• badamy szpik, krew, skórę

- są to mężczyźni płodni

Zespół Kallmana :

• zaburzona migracja komórek z OUN - uszkodzenie :

• anosmia

• niedostateczna funkcja przysadki w kierunku hormonów tropowych (niedostateczna stymulacja jądra hormonami tropowymi) powodująca hipogonadyzm




Rola genu DAX 1 w różnicowaniu gonady męskiej :

• gen DAX 1 zlokalizowany na chromosomie X ulega ekspresji w : korze nadnerczy , gonadach, podwzgórzu, przysadce

• mutacja DAX1 powoduje : wrodzona hipoplazję nadnerczy, niedobór GnRH, LH, FSH, dysgenezja gonad niezależna od FSH, LH ( efekt obecności mutacji w gonadach)





Hipogonadyzm żeński :




Pierwotny wtórny

Jajnikowy

Hipergonadotropowy hipogonadotropowy

Wzrost FSH, LH spadek FSH, LH

Przyczyny :

Chromosomopatie:

Zespół Turnera zespół Pradera- Willego

Inne abberacje karłowatość przysadkowa

Pierwotne choroby jajnika zespół Kallmana

Czysta/ mieszana dysgenezja gonad

Mut DAX 1 ( X )




zespół Turnera (ZT)

Częstość występowania: 1:2500 do 1:10 000 żywo urodzonych dziewcząt.

Co 10 spontaniczne poronienie charakteryzuje się kariotypem 45,X. Większość przypadków ZT to aneuploidie (aberracje liczbowe), aberracje strukturalne przebiegające z utratą materiału genetycznego długich lub krótkich ramion chromosomu X występują rzadziej. Najczęściej opisywanym kariotypem jest 45,X. Stanowi on 50-60% przypadków. Stosunkowo często występują kariotypy mozaikowe: 45,X/46,XX oraz 45,X/46X,i(Xq) (po około13%)- ryzyko neo germinalych. W 2-3% wykrywane są mozaiki 45,X/46,XY. Każda aberracja chromosomowa przebiegająca z utratą materiału genetycznego zawartego w chromosomie X może przebiegać klinicznie pod postacią ZT.

Objawy występujące w zespole Turnera możemy podzielić na dwie grupy: zależne bezpośrednio od aberracji chromosomowej oraz zależne od dysgenezji gonad.

Abberacje strukturalne :

46,X,i(X)(q10)

46,X,de(Xq)

46,X,del(Xp) -płodne

46,X,v(X)

46,X,der(X)t(X;X)

Objawy zależne bezpośrednio od aberracji chromosomowej:

1. niski wzrost przy krępej budowie ciała. Średni wzrost dorosłej chorej wynosi 143 cm i jest o około 20 cm niższy od średniego wzrostu zdrowej kobiety z danej populacji. Zaburzenia wzrastania występują od okresu płodowego - dziewczynki chore na ZT mają wagę urodzeniową o około 500g niższą i długość o 3cm mniejszą w porównaniu ze zdrowymi noworodkami.

2. wady układu kostnego:

• skrócenie IV kości śródręcza i śródstopia

• koślawość łokci

• szpotawość kolan

• występowanie tzw. wyrostka (sopla) Kosowicza przy nasadzie bliższej kości piszczelowej

• wady kości nadgarstka

• puklerzowata klatka piersiowa

3. wady układu krążenia lub serca

• koarktacja aorty - najczęstsza wada

• ubytki w przegrodzie międzyprzedsionkowej i/lub międzykomorowej

4. wady układu moczowego

• nerka podwójna, podkowiasta

• nerka wędrująca

• wady moczowodów (refluks, infekcje)

5. obrzęki stóp i dłoni (w okresie noworodkowym)

6. choroby tarczycy (najczęściej niedoczynność)

7. zaburzenia wchłaniania w okresie niemowlęcym

Wady występujące z mniejszą częstością:

• płetwistość i skrócenie szyi

• antymongoloidalne ustawienie szpar powiekowych

• nisko osadzone małżowiny uszne

• zmarszczki nakątne

• zez

• zaburzenia widzenia barw

• liczne znamiona barwnikowe na skórze

Objawy wynikające z dysgenezji gonad i niepodjęcia przez gonady funkcji hormonalnych (cechy hipogonadyzmu):

1. Szczątkowy rozwój gonad, występują pod postacią włóknistych pasm w więzadle szerokim.

2. Pierwotny brak miesiączki. W około 10% przypadków może dojść do pierwszego krwawienia. Jest to jednak zwykle jedyna miesiączka u chorej nie leczonej hormonalnie.

3. Brak rozwoju gruczołów piersiowych

4. Brak lub słaby rozwój owłosienia łonowego i pachowego

5. Hipoplazja i niedorozwój wewnętrznych i zewnętrznych narządów płciowych

Leczenie - podawanie hormunu wzrostu w wysokich dawkach, w wyższych niż w leczeniu niedoczynności przysadki mózgowej; podawanie hormonów płciowych - celem uzyskania trzeciorzędowych cech płciowych


Czysta dysgenezja gonad (zespół Swyera)

Kariotyp 46,XX lub 46,XY(jedna z przyczyn - mutacja genu SRY).

Występuje fenotyp żeński. Wzrost w tym zespole jest prawidłowy (obecna pochwa, macica, jajowody). Zwykle nie ma też innych cech zespołu Turnera bezpośrednio wynikających z aberracji chromosomowej. Występują natomiast cechy wynikające z dysgenezji gonad: brak rozwoju piersi i menarche w okresie pokwitania, pierwotny hipergonadotropowy brak miesiączki (hipogonadyzm hipergonadotropowy). Gonady składają się z niezróżnicowanych pasm. W przypadkach, w których obecna jest linia z chromosomem Y istnieje wysokie (25-30%) ryzyko transformacji nowotworowej gonady (gonadoblastoma, dysgerminoma). Mogą wystąpić cechy wirylizacji - powiększenie łechtaczki, hirsutyzm. Profilaktycznie usuwa się gonady




Zespół dodatkowego chromosomu X :

• 47,XXX

• wczesna menopauza, późna I miesiączka

• choroby psychiczne

• zwykle przypadkowo wykrywalne

• rzadko




Mieszana dysgenezja gonad

Najczęściej wykrywa się kariotyp mozaikowy z udziałem linii 45,X i 46,XY. Obserwuje się różnego stopnia obojnacze narządy płciowe. Niekiedy po jednej stronie dysgenetyczne jądro, a po drugiej dysgenetyczne jajniki lub ovotestis.




Obojnactwo (hermafrodytyzm)

Obojnactwo prawdziwe charakteryzuje się obecnością struktur zarówno jajników jak i jąder u tej samej osoby i występuje niezmiernie rzadko. Obojnactwo rzekome (pseudohermafrodytyzm) cechuje rozwój narządów płciowych odmiennych niż wynikający z kariotypu.

Hermafrodytyzm





Prawdziwy rzekomy (pseudohermafrodytyzm)



U 1 osoby gonada m i ż

Męski 46,XY żeński 46,XX

Fenotyp żeński fenotyp męski

Zespół niewrazliwości na androgeny wrodzony przerost kory nadnerczy

Klasyfikacja obojnactwa:

1. Obojnactwo rzekome żeńskie (46,XX) - maskulinizacja zatoki moczowo - płciowej i zewnętrznych narządów płciowych w czasie życia płodowego. Struktury pochodzące z przewodów Mϋllera są obecne. Przyczyny:

• androgenami pochodzenia płodowego - np. przerostem nadnerczy

• ekspozycja na matczyne androgeny i progestageny -- guzy i choroby jajników i nadnerczy, leki

2. Obojnactwo rzekome męskie (46,XY) - niepełna maskulinizacja zewnętrznych narządów płciowych. Nie ma struktur pochodzących z przewodów Mϋllera. Przyczyny:

• hipoplazja komórek Leydiga

• defekt enzymatyczny biosyntezy androgenów w jądrach (np. zespół Smitha-Lemliego-Opitza)

• brak odpowiedzi komórek na androgeny jądrowe, np. niedobór 5α-reduktazy lub defekt receptora dla androgenów (np. zespól Morrisa)

• nieprawidłowe różnicowanie narządów płciowych spowodowane genetycznie uwarunkowanym defektem morfogenezy (np. WAGR)




Pseudohermafrodytyzm żeński

Płód żeński, poddany ekspozycji na androgeny ulega maskulinizacji. Ponieważ androgeny samoistnie nie powodują zahamowania rozwoju przewodów Müllera, struktury wewnętrzne pozostają prawidłowe, maskulinizacji ulegają jedynie zatoka moczowo-płciowa i zewnętrzne narządy płciowe.

Płodowe źródło androgenów -wrodzony przerost kory nadnercza, niedobór cyt P450 aromatazy łożyskowej ( najczęściej)

Matczyne źródło androgenów: geny jajników lub nadnerczy , leki

Cechy charakterystyczne : 46,XX, obojnacze narządy płciowe i żeńskie wew. Narządy płciowe.

Stopień maskulinizacji zależy od okresu życia płodowego, w którym doszło do ekspozycji na androgeny. Wczesna ekspozycja powoduje cięższe wady.

Do 12 tygodnia życia płodowego:

• Zahamowanie obniżenia się pochwy

• Różnego stopnia zlanie się warg sromowych (skrotalizacja)

• Zachowanie zatoki moczowo-płciowej

• Wspólne ujście cewki moczowej i pochwy

Po 12 tygodniu:

• Powiększenie łechtaczki

• Osobne ujście cewki moczowej i pochwy




Wrodzony przerost kory nadnerczy (WPN)= zespół nadnerczowo- płciowy

Klasyfikacja nasilenia objawów maskulinizacji według Pradera.

Typ	Tydzień życia płodowego	Wady
V	10	Pełna maskulinizacja
IV	12	Możliwe spodziectwo
III	14	Prącie małe, spodziectwo członkowe lub członkowo-mosznowe
II	16	Wady moszny (labioscrotum), spodziectwo mosznowe lub kroczowe
I	20	Możliwe zrosty warg sromowych, powiększenie łechtaczki

Przyczyny zespołu:

1. Niedobór 21-hydroksylazy - ok. 95% przypadków

2. Niedobór 11-β-hydroksylazy - bardzo niewielki odsetek przypadków (nie występuje zespół utraty soli, występuje nadciśnienie i wirylizacja) - ok. 5% przypadków

3. Niedobór dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej (3β-HSD) (zespół utraty soli, mniejszy stopień wirylizacji)

4. Lipoidowy przerost nadnerczy (zespół utraty soli, fenotyp żeński z prawidłowymi narządami płciowymi)

5. Niedobór 17α-hydroksylazy

Podłoże genetyczne WPN

21-hydroksylaza jest to enzym zależny od cytochromu P450 (P450c21) hydroksylujący progesteron i 17-hydroksyprogesteron (17-OHP) prowadząc do powstania 11-deoksykortykosteronu i 11-deoksykortyzolu

Geny zlokalizowane na krótkim ramieniu chromosomu 6, między loci HLA-B i HLA-DR, wspólnie z genami czwartej składowej dopełniacza (C4A i C4B)

CYP21B - gen aktywny

CYP21A- gen rzekomy (pseudogen), homologiczny w 98% z genem B

Mechanizm mutacji - rekombinacje między genem aktywnym CYP21B i pseudogenem CYP21A

Cytochromy 11-β-hydroksylazy kodowane są przez geny: CYP11B1 i CYP11B2 (lokalizacja - 8q22)

Patomechanizm choroby:

Blok metaboliczny, zlokalizowany powyżej etapu syntezy 11α-hydroksyprogesteronu prowadzi do zmniejszenia stężenia kortyzolu

Prowadzi to do zwiększenia wydzielania ACTH przez przysadkę

Stymulowana przez ACTH kora nadnerczy ulega rozrostowi

Dochodzi do zwiększonego wydzielania androgenów jako szlaku alternatywnego z powodu blokady metabolicznej syntezy koryzolu (androstendion testosteron) oraz, w mniejszym stopniu, estrogenów, a także produktów przejściowych syntezy kortyzolu powyżej bloku (progesteron, 17-hydroksyprogesteron)

Objawy kliniczne:

1. Pacjenci bez zespołu utraty soli

Przedwczesne dojrzewanie izoseksualne u płci męskiej (może pojawić się około 6 m.-ca życia, lub rozwija się wolniej i ujawnia w 4-5 roku życia):

• powiększenie prącia, moszny i prostaty

• pojawienie się owłosienia łonowego

• rozwój trądziku

• niskie brzmienie głosu

• mięśnie dobrze rozwinięte

• wiek kostny przyspieszony do chronologicznego

• wzrost ostateczny mniejszy od oczekiwanego ze względu na przedwczesne zarastanie nasad

• jądra mają wielkość przedpokwitaniową, zatem wydają się względnie małe




Obojnactwo rzekome żeńskie u płci żeńskiej

• maskulinizacja stwierdzana już przy urodzeniu:

• powiększenie łechtaczki (rozmiary mogą być tak duże, że przypomina prącie)

• ujście cewki moczowej poniżej tego narządu - rozpoznanie spodziectwa i wnętrostwa

• różny stopień zrośnięcia warg sromowych

• pochwa ma wspólne ujście z cewką moczową (zatoka moczowo-płciowa)

• wewnętrzne narządy płciowe są prawidłowe, żeńskie

• Maskulinizacja postępuje po urodzeniu

• Przedwcześnie rozwija się owłosienie łonowe i pachowe

• Pojawia się trądzik

• Głos staje się męski

• Wiek kostny jest przyspieszony

• Dobrze rozwinięte umięśnienie

• Chłopięca sylwetka

2. Pacjenci z zespołem utraty soli

Objawy pojawiają się wkrótce po urodzeniu:

trudności w odzyskaniu urodzeniowej masy ciała

postępujący ubytek masy ciała

odwodnienie

nasilone wymioty i anoreksja

zaburzenia tętna i rytmu serca, sinica, niewydolność oddechowa, utraty przytomności

bez leczenia może dojść do zapaści i zgonu w ciągu kilku tygodni

3. Nietypowy niedobór 21-hydroksylazy

Postać łagodniejsza

Chore dziewczynki mają prawidłowe narządy płciowe

Objawy choroby dopiero w okresie dojrzewania pod postacią: hirsutyzmu, trądziku, zaburzeń miesiączkowania i bezpłodności

75% pacjentów fenotyp antygenów zgodności tkankowej HLA-B14, DR1

jest to alleliczna odmiana deficytu 21-hydroksylazy mutacja kodonu 281

Ameryka Północna 1% populacji rasy białej ma to zaburzenie, największa częstość Żydzi aszkenazyjscy

Badania laboratoryjne:

Niskie poziomy sodu i chloru

Podwyższony poziom potasu i azotu pozabiałkowego

Podwyższony poziom reniny w osoczu

Znacznie podwyższony poziom 17-hydroksyprogesteronu (17-OHP) w osoczu (postać klasycznego deficytu 21-hydroksylazy) - od 3 dnia życia

.niski poziom kortyzolu w postaci z utratą soli, prawidłowy w postaci wirylizującej

podwyższony poziom testosteronu

podwyższone poziomu 17-ketosteroidów i pregnandiolu w moczu

Leczenie: podawanie glikokortykoidów

Hydrokortyzon 20-25 mg/m² na dobę doustnie w 2 dawkach

Niemowlęta 5 mg 2x dziennie

Dzieci w okresie dojrzewania 10-15 mg 2x dziennie

Dzieci z zaburzeniami regulacji elektreolitów (tracące sól) i z podwyższoną aktywnością reninową osocza wymagają podawania mineralokortykoidów

Np. 9αfluorokortyzolu 0,05 - 0,10 mg jeden raz dziennie

Monitorowanie:

Poziom w osoczu, najlepiej o 9.00 rano

17-ohp, androstendionu, testosteronu, reniny

Wzrastanie i dojrzewanie kostne


Obojnactwo rzekome męskie- 46,XY :

• obojnacze/ żeńskie narządy płciowe zew.

• Hipoplazja/ brak kom. Leydiga

• Wrodzony defekt biosyntezy testosteronu , defekt dotyczący nadnerczy/ jąder - niedobór cyt P450, 3 βHSD, zespół SLO

• Nieprawidłowe działanie hormonów, niedobór 5 α reduktazy, brak odp. Tkankowej na androgeny-defekt recept androgenowych

• Nieprawidłowe różnicowanie narządów płciowych spowodowane genet. Uwarunkowanym defektem morfogenezy ( WAGR ) (ślepo zakończona pochwa, fenotypowo kobiety, bez macicy, jajników, jajowodów)


Zespół niewrażliwości na androgeny (Morrisa)- XR

Przyczyna: mutacja genu recesywnego sprzężonego z chromosomem X warunkującego wrażliwość komórkowego receptora androgenów.(zaburzenie funkcji komórkowego rec androgenów)

Nie dochodzi do indukcji przewodów Wolffa w struktury narządów płciowych męskich

Czynnik MIF jest obecny, zatem nie dochodzi do wytworzenia się struktur narządów płciowych żeńskich wywodzących się z przewodów Müllera.

Wysokie stężenie : LH, estradiolu, testosteronu .

(gen rec dla testosteronu znajduje się na X)

Postać kompletna :

1. żeński fenotyp

2. dobrze wykształcone piersi

3. skąpe owłosienie łonowe i pachowe

4. krótka, ślepo zakończona pochwa, brak macicy i jajowodów ( wynik działania AMH)

5. obecne jądra - w kanałach pachwinowych , w wargach sromowych większych, w jamie brzusznej

6. brak męskich narządów płciowych pochodzących z przewodu Wolfa

Postępowanie : ocena kariotypów rodzeństwa ( siostry) , w przypadku kompletnych w których ustalono płeć narządów zew.

Substytucja hormonalna

Zespół Smitha-Lemliego-Opitz (SLOS)

Zespół ten jest uwarunkowany defektem enzymatycznym - niedoborem reduktazy 7-dehydrocholesterolu (7q32.1). Dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny i jest to jeden z częstszych zespołów uwarunkowanych AR (1 : 2 500 poczęć). Wśród żywo urodzonych przypadków jest on rozpoznawany rzadko. Na podstawie rozpoznania biochemicznego występuje w populacji z częstością 1 : 15-20 000. Wynika to ze znacznej (80%) śmiertelności pre i perinatalnej.

Obserwuje się zmienną ekspresję objawów klinicznych obejmujących: zaburzenia OUN (różnego stopnia upośledzenie umysłowe, małogłowie, w skrajnych postaciach -holoprosencephalia), zaburzenia różnicowania narządów płciowych, typowy fenotyp twarzy (krótki nos, przodopochylenie nozdrzy, opadanie powiek, mikrognatia) oraz wady narządów jamy brzusznej i płuc.

U pacjentów płci męskiej występuje różnego stopnia nieprawidłowości budowy wewnętrznych i zewnętrznych narządów płciowych. U wszystkich pacjentów płci męskiej stwierdza się obecność jąder w jamie brzusznej lub w worku mosznowym. W skrajnych postaciach pozostałe cechy płciowe są typu żeńskiego. Dochodzi do rozwoju zarówno narządów wywodzących się z przewodów Müllera, jak i zewnętrznych narządów płciowych żeńskich. Wady te związane z defektem steroidogenezy wynikającym ze skrajnie niskiego poziomu cholesterolu.




Obojnactwo prawdziwe

Rozpoznanie obojnactwa prawdziwego można postawić w przypadku stwierdzenia u chorego zarówno struktur jajnika zawierających oocyty jak i struktur jądra z kanalikami nasiennymi mogącymi także zawierać komórki płciowe.

Struktury te mogą współistnieć w tej samej gonadzie tworząc ovotestis.

Pod względem klinicznym wyróżnia się:

Obojnactwo lateralne - po jednej stronie ciała jajnik, po drugiej - jądro (1/3 chorych)

Obojnactwo bilateralne - struktury tkankowe odpowiadające jądru i jajnikowi

(ovotestis) po obu stronach ciała (1/5 pacjentów)

Obojnactwo unilateralne - ovotestis po jednej stronie, po drugiej - jądro lub jajnik

(1/2 pacjentów)

fenotyp zależy od profilu hormonalnego

56% przypadków - kariotyp 46,XX (najczęściej SRY (-))

23% przypadków - kariotyp 46,XY

21% przypadków kariotypy mozaikowe 46,XX/46,XY

Narządy płciowe zewnętrzne są najczęściej niejednoznaczne lub głównie męskie z cechami niedoboru androgenów (spodziectwo, dwudzielna moszna). 70% osób dotkniętych obojnactwem prawdziwym wychowywanych jest jako chłopcy. U chorych o fenotypie żeńskim zazwyczaj występuje pochwa i dobrze rozwinięta macica. Większość pacjentów posiadających macicę miesiączkuje. Jeżeli pochwa nie uchodzi do zatoki moczowo-płciowej, może dojść do rozwinięcia się krwiaka maciczno-pochwowego. Jajowody rzadko bywają prawidłowe. U osób z obecnością jąder prawdopodobieństwo zstąpienia gonady zależne jest od proporcji tkanki jądrowej. Cechy endokrynologiczne zależą od proporcji między tkanką jądrową i jajnikową, najczęściej jednak dochodzi do feminizacji, a nie do wirylizacji. Jeżeli narządy płciowe zewnętrzne hermafrodyty są męskie, miesiączka objawia się pod postacią krwawienia z dróg moczowych.

---