Zespoły niestabilności chromosomowej, dziedziczone autosomalnie recesywnie.
Zaburzenia naprawy poprzez wycięcie nukleotydów (Nucleotide Excision Repair; NER)
Xeroderma pigmentosum, Zespol Cockayena , Trichothiodystrofia
Xeroderma pigmentosum
Objawy:
nadwrażliwość na światło słoneczne,
zmiany skórne: zaburzenia pigmentacji, przedwczesne starzenie,
zmiany degeneracyjne siatkówki,
objawy neurologiczne.
Najczęstsze przyczyny zgonu:
Liczne nowotwory skóry w młodym wieku (czerniaki i płaskonabłonkowe raki skóry)
Pacjenci poniżej 20 roku życia mają 1000-krotnie wyższe, niż populacyjne ryzyko, rozwoju nie-czerniakowatego raka skóry.
Średnia wieku rozwoju raka skóry u pacjentów z XP wynosi 8 lat, podczas, gdy w ogólnej populacji 60 lat.
Zmiany trądzikowe pojawiają się około 1-2 rż.
Możliwości diagnostyczne:
Badania komórkowej wrażliwości na promieniowanie UV, badania łamliwości chromosomów, badania komplementacji, a następnie sekwencjonowanie wytypowanych genów.
Możliwa jest diagnostyka prenatalna (test kometowy, single-cell gel electrophoresis assay).
Zespół Cockayne
(Nie ma predyspozycji do nowotworów).
nadwrażliwosc na światlo słoneczne (UV)
postepujące objawy neurologiczne (demielinizacja)
karłowatość
zaćma
próchnica
ptasia twarz
Ataxia teleangiectasia
Zaburzenie wielosystemowe:
Postępujące zaburzenia neurologiczne (ataksja móżdżkowa)
zaburzenia układu immunologicznego,
nadwrażliwość na promieniowanie X,
teleangiektazje (twardówka, skóra),
predyspozycja do występowania chorób nowotworowych.
Genetycznie heterogenne schorzenie (4 grupy komplementacyjne: A, C, D, E).
Gen zmapowany w 11q22-23
Ataxia-teleangiectasia
Klasyfikacja (na podstawie dominujących cech klinicznych):
Z dominującymi objawami neurologicznymi (degeneracja móżdżkowa i rdzeniowo-móżdżkowa, zajęcie neuronów ruchowych, atrofią rdzeniowo-mięśniową, obwodową polineuropatią.
Z dominującymi objawami skórnymi (zaliczana do zespołów nerwowo-skórnych, ale nie do fakomatoz, gdyż zmiany naczyniowo-skórne nie są wrodzone, ale rozwijają się in decursu morbi.
Z dominującymi objawami zaburzeń immunologicznych, jako zespół niedoborów immunologicznych, do zespołów zwiększających ryzyko rozwoju nowotworów, zespołów niestabilności chromosomowej, zespołów nadmiernej wrażliwości na promieniowanie, zespołów zaburzeń naprawy DNA, zespołów przedwczesnego starzenia.
Ataxia-teleangiectasia
ATM - duży gen, 70% - skrócenie białka
Mutacje fundatorowe - w populacji Amiszy, we Włoszech, Anglii, Norwegii,
Diagnostyka - RT-PCR, PPT
Niestabilnosc chromosomowa - charakterystyczne t (7,14)
Zespół Nijmegen
Objawy: małogłowie, cechy dysmorficzne twarzy, niski wzrost, niedobory immunologiczne, nadwrażliwość na promieniowanie, predyspozycja do nowotworów układu limfatycznego.
Mutacje genu NBS1 (8q21).
Aberracje chromosomowe, zaburzenia immunologiczne, zaburzenia rozwoju gonad
NBS1 koduje nibryne (funkcjonalnie związana z MRE11 i Rad50)
Zespół Blooma
Objawy: niski wzrost, dysmorfia twarzy, zmiana barwy skóry twarzy (widoczna po ekspozycji na słońce), zmiany rumieniowe twarzy o kształcie motyla (jak w sklerodermii), wysoki, ochrypły głos, zwiększona zapadalność na infekcje i schorzenia górnych dróg oddechowych, niekiedy upośledzenie umysłowe, zwiększone ryzyko guzów litych i białaczek
- Aberracje chromosomowe i chromatydowe.
Anemia Fanconiego
Deformacje szkieletu, postępująca niewydolność szpiku kostnego, predyspozycje do rozwoju białaczek, Ostra anemia aplastyczna rozwija się zwykle w 8/9 roku życia.
Charakterystyczna: Niestabilność chromosomowa
Opóźnienie wzrastania (70%), zmiany skórne (hiperpigmentacja, plamy typu café au lait, 80%), deformacje szkieletu (60%, najczęściej zaburzenia osi kości promieniowej tj. brak lub hypoplazja kości promieniowej i kciuka ), postępująca niewydolność szpiku kostnego (anemia w około 8 roku życia), nie występują zaburzenia immunologiczne. inne: wady nerek, hypogonadyzm, upośledzenie umysłowe)
Anemia Fanconiego
Znane są 4 grupy komplementarne, najczęściej: FA-A i FA-C (w sumie występują u 75-80% pacjentów)
Lokalizacja:
FANCA (16q24.3)
FANCC (9q22.3)
FANCG (9p13)
Inne: FANCD (3p26-p22), FANCE (6p22-p21)