Wykład farma nr 2 15.02.2005r.

by dr hab. n. med. Marek Droździk

Antybiotyki-I

Mechanizm działania antybiotyków:

-bakteriobójcze [działają na ścianę i błonę komórkową]

-bakteriostatyczne

1. Penicyliny - hamowanie syntezy ściany bakterii

-penicyliny

-cefalosporyny

-monobaltamy

-cyklozym

-Wankomycyna, teichoplamina

-Baci…

2. Polimyksyny - niszczą bł. komórkową [ tak jak aminoglikozydy w dużych ilościach]

3.Hamujące translację [syntezy białek]

50s -erytromycyna[makrolid]

-chloramfenicol

-clindamycyna

30s -tetracykliny -spectromycyny

-streptomycyna

Gentamycyna, tobramycyna

-amikacyna

Chemioterapeutyki bakteriostatyczne PABA-DHFA

-sulfonamidy

-trimrtoprim[hamowanie niekompetyczne DHFA-THFA

Na DNA- Chinolony-bakteriobójcze

Antybiotyki bakteriobójcze- działają bezpośrednio na bakterie zabijając je

Antybiotyki bakteriostatyczne- dział bezpośr. na bakterie powodują upośledzenie proliferacji komórek

BAKTERIOBÓJCZE BAKTERIOSTATYCZNE

Aninoglikozydy Chloramfenikol

B-laktamy Klindamycyna

Metronodazol Etamobutol

Polimyksyny Makrolidy

Chinolony Nitrofurantoina

Rifampicyna Sulfonamidy

Wankomycyna Tetracykliny Trimetoprim

Rodzaj działania antybiotyku jest określany w stosunku do poszczególnych szczepów bakterii zależy również od dawki leku

ANTYBIOTYK MECHANIZM DZIAŁANIA ZAKRES

Penicyliny bakteriobójcze wąski/szeroki

Cefalosporyny bakteriobójcze szeroki

Tetracykliny bakteriostatyczne szeroki

Chloramfenikol bakteriostatyczne szeroki

Makrolidy bakteriobójcze wąski/szeroki

Nowe Makrolidy częściowo bakteriobójcze wąski/szeroki

Kotrimoksazol bakteriobójczy szerokie

Chinolony bakteriobójczy szeroki

Pałeczka ropy błękitnej jest wzorcem leczenia G{-}

Leczenie skojarzone

synergizm:

Blokada kolejnych etapów tego samego szlaku metabolicznego:

trimetoprim+sulfametaxazole

Hamowanie enzymatycznej degradacji antybiotyków B-laktamowe- inhibitory b-laktamaz

Zwiększenie przenikania do miejsca działania antybiotyków hamujących synt. ściany naczyniowej-aminoglikozydy

antagonizm:

Zahamowanie aktywności bakteriobójczej pzez antybiotyki bakteriostatyczne

leczenie skojarzone:

1. Ciężkie mieszane infekcje

2. Enterokokowe zapalenie wsierdzia [penicylina+streptomycyna], kryptokokowe zap. opon mózg-rdzeniowych [amfoterycynaB +flucytozyna]

Duże ryzyko powstania oporności- gruźlica [izoniazyd+pirazynamid+rifampicyna]

Profilaktyczne podawanie antybiotyków

1. Gorączka reumatyczna - zakażenie strepto.[ Penicyliny długodziałające]

2. Pacjenci ze sztucznymi zastawkami wymagających niewielkich zabiegów chirurgicznych {np. ekstrakcja zęba*} [Amoksycyklina, klindamycyna]

3. Zapobieganie gruźlicy i zapobieganie zap. opon mózg-rdzeniowych u osób bliskiego kontaktu z chorymi prątkującymi[izoniazyd. cefalosporyny]

4. Zapobieganie infekcjom przed zabiegiem chir.{operacje brzuszne,jelita zabiegi ortopedyczne, niektóre ginekologiczne

5. Zapobieganie zakażeń HIV u noworodka [zidowudyna]

6. Po przeszsczepie narządów

* Dla stud. lekarskiego ekstrakcja=wyrwanie

SULFONAMIDY

Mech. działania

-sulfonamidy są kompetycyjnymi reduktazami dihydroptriolamu

-zahamowanie syntezy kwasu foliowego, w następnym etapie puryn, pirymidyn, i DNA

Duża oporność od 30 lat- mutacja bakteryjnej syntetazy dihydrofolianowej

Chemioterapeutyki bakteriostatyczne

FARMAKOKINETYKA

1. Droga podania

-nie wchłania się z przewody pokarmowego- sulfasalazyna[colitis ulceroza]

- sukcynylosulfatiazol

-stosowane miejscowo- sultadiazyny[salmonelosis]

-inne wchłaniane z przewodu pokarmowego - sulfacetamid, sulfametoksazol

2. Dystrybucja

Dobra penetracja - płyn mózgowo-rdzeniowy, łożysko, mleko wiąże się z w ponad 90%

Mogą wypierać z połączeń z albuminami inne leki np. przeciwkrzepliwe doustne.

3. Metabolizm

acetylacja[wolni acetylatorzy{sulfasalazyna= kwas 5-aminosalicylowy+sulfapirydyna}

Wolni acetylatorzy-więcej działań niepożądanych

4. Wydalanie

filtracja kłębuszkowa

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

1. Crystaluria- dobre nawodnienie i alkalizacja moczu

2. Nadwrażliwość- wysypka, angioderma, zesp. Stevensa-Johnsona

3. Zaburzenia hematologiczne: granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna[niedobór deh.-6-fosf]

4. Kernieteris[wypieranie bilirubiny]

5. wzrost stężenia leków- interakcje [warfaryna. acetokumarol}

PRZECIWSKAZANIA

>2 miesięcy poród

SPEKTRUM

-pronieniowce

-chlamydie

G[-] escherichia, proteus

UWAGA!!!!!!

Niektóre leki są estrami PABA [prokaina], ropa i produkty rozpadu tk. zawierających puryny-osłabione działanie sulfonamidów

TRIMETOPRIM

Inhibitor reduktazy dihydrofolianowej

Działanie na pałeczki G[-] escherichia, proteus, klebsiella, salmonella

FARMAKOKINETYKA

- dobre wchłanianie z przewodu pokarmowego

- lipofilny {duża objętość dystrybycji}

- wysokie stężenie w wydzielinach

- dobrze przenika do OUN

DZAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Zahamowanie syntezy kwasu foliowego[niedokrwistość magaloblastyczna, leukopenia, granulocytopenia.] Można podawać kwas foliowy.

KO-TRIMOKSAZOL

Skład: TRIMETOPRIM+SULFOMETOKSAZOL[1:5] większa lipofilność trimetoprimu

Mechanizm działania: zah. syntezy kwasu foliowego w następnym etapie puryn, pirymidyn i DNA, bakteriobójcze

SPEKTRUM

-Pierwotniaki

- G[-] laseczki

- G[-] pałeczki - E.coli, P. mirabilis, Klebsiella

- G[-] ziazniaki N. ghonorrhea N. meningitidis

METRONIDAZOL

DZIAŁANIE : uszk. DNA bakterii i pierwotniaków przez toksyczne produkty tlenowe

SPKTRUM: Trichomonas vaginalis, Giardia Entameba, Balantidium coli, Balastamyces hominis, H. pylori, anaerobae

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: Nudności, bóle i zawroty głowy, wymioty, zapalenie trzustki. Objawy OUN-ataksja, drgawki, neuropatie obwodowe, efekt disulfiranowy

UWAGA!!!!! dyskrazje krwi. choroby OUN, niewydolność wątroby

NITROFURANTOINA

MECH. DZIAŁANIA :uszk. DNA bakteriiprzez toksyczne prod. tlenu

SPEKTRUM: G[-] , dużo opornych np. Pseudomonas aerguinisa, Proteus spp.

FARMAKOKINETYKA: dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego

Wysokie stężenie jedynie w moczu {ale w niewydolności nerek NIE}

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: wymioty utrata apetytu, niedokrwistość hemo lityczna{przy niedoborze g-6-fosf.}, hepatotoksyczny

Wykład 3 Antybiotykoterapia - wiadomości ogólne

1. DEFINICJA

Chemioterapeutyki to leki syntetyczne działające na drobnoustroje

Antybiotyki - leki wytwarzane przez drobnoustroje i w małych stężeniach działają niszcząco na inne drobnoustroje

2. DZIAŁANIE CHEMIOTERAPEUTYKÓW

-Bakteriobójcze {działają na komórkę prowadząc do śmierci komórki};

-B-laktamy

-aminoglikozydy

-chinolony

-polipeptydy

-Bakteriostatyczne{zahamowanie wzrostu}

-tetracykliny

-makrolidy

-chloramfenikol

-linkosamidy

3. MECHANIZM DZIAŁANIA

- uszkodzenie syntezy ściany komórkowej:

-B-laktamy

-ant. polipeptydowe

- uszkodzenie struktury bł. cytoplazmatycznej

-polimyksyny

- hamowanie rybosomalnej syntezy białek

-aminoglikozydy

-chloramfenikol

-tetracykliny

- hamowanie syntezy kwasu foliowego

-sulfonamidy

-trimetoprim

- hamowanie syntezy DNA

-chinolony

- hamowanie syntezy RNA

-rifampicyna

3. OPORNOSC BAKTERII NA ANTYBIOTYKI

- rozprzestrzenianie się genów oporności :

-transformacja, transdukcja, koniugacja materiału

-droga plazmidowa

- oporność nabyta

-powstawanie genu warunkującego fenotyp oporności na jeden lub całą grupę antybiotyków w wyniku spontanicznej mutacji lub rekombinacji

- selekcjonowanie szczepu opornego poprzez stosowanie antybiotyków eliminujących bakterie wrażliwe

- oporność naturalna

-cecha gatunkowa np. oporność Enterococcus na cefalosporyny

4. MECHANIZM OPORNOŚCI

- aktywne wydalanie leków poza komórkę

-tetracykliny

- zmniejszenie przepuszczalności błony komórkowej dla antybiotyku

-aminoglikozydy

- alternatywna droga metaboliczna omijająca etap hamowany przez antybiotyk

-sulfonamidy-synt kw. nukleinowych

- enzymy rozkładające lub modyfikujące lek

-B-laktamazy,

enz. modyfikujące aminoglikozydy

5. EFEKT POANYBIOTYKOWY

-aminoglikozydy, klindamycyna, chinolony, chloramfenikol

-mech. hamujący syntezę DNA utrzymuje się dłużej niż stężenie we krwi

-możliwe zmniejszenie częstości dawkowania 1raz na dobę

6. PENETRACJA NARZĄDOWA

Po osiągnięciu odpowiedniego stężenia w surowicy antybiotyku penetruje do tkanek poprzez dyfuzję, czasem przez czynną sekrecję do śliny, żółci, moczu, w różnym stopniu wiąże się z białkiem w formę nieczynną

Penetracja:

- do OUN - chloramfenikol, kotrimoksazol, metronidazol,

-w stanie zapalnym: B-laktamy, aminoglikozydy, chinolony, wankomycyna,

- do płuc B-laktamy, makrolidy, słabo aminoglikozydy

- do żółci rifampicyna, erytromycyna, piperacyna, cefalosporyny, kotrimoksazol

- z moczem większość stosowanych antybiotyków

WSKAZANIA DO ANTYBIOTYKOTERAPII

1. Profilaktyczne: -okołooperacyjne

-chorzy z immunosupresją

2. Terapeutyczne po rozpoznaniu zakażenia:

-empiryczne - w oparciu o dotychczasowe doświadczenia

-celowane po uzyskaniu wyniku badań mikrobiologicznych z określeniem

lekowrażliwości

PROFILAKTYKA OKOŁOOPERACYJNA

Celem ochrony przed namnożenie bakterii penetrujących przez ranę operacyjną

Zasady:

1. Podanie antybiotyku w danej dawce co najmniej 30 minut przed nacięciem skóry.

2. Obligatoryjne w zabiegach w obrębie szyi i głowy, przewodu pokarmowego, ginekologicznych i położniczych

3. Stosowana w dobie zabiegu, czasem przez 48 godzin

4. Rekomendowane antybiotyki:

-cefazolina [CFSIg], cefamandol[CCFSIIg] w uzasadnionych przypadkach dodatkowo metronidazol

-piperacylina

TERAPEUTYCZNE ZASTOSOWANIE ANTYBIOTYKU

W oparciu o rozpoznanie zakażenia na podstawie:

1. Objawów klinicznych - trudne do jednoznacznej interpretacji

2. Bad. dodatkowych - obrazowe, morfologiczne, immunologiczne, markery zakażenia

3. Bad. mikrobiologiczne

-preparat bezpośredni

-posiew, izolacja szczepu, antybiogram

ANTYBIOTYKOTERAPIA EMPIRYCZNA

-Stosowana na podstawie klinicznego rozpoznania zakażenia

-Powinna obejmować wszystkie prawdopodobne czynniki etiologiczne {ANT o szerokim spektrum}

-Najczęściej jest terapią skojarzoną

-Powinny być w niej stosowane antybiotyki bakteriobójcze

-Wybrane antybiotyki powinny działać synergicznie

-Przed jej zastosowaniem należy zabezpieczyć materiał do badania mikrobiologicznego

ANTYBIOTYKOTERAPIA CELOWANA

Stosowana na podstawie:

1. Klinicznego rozpoznania zakażenia

2. Identyfikacja drobnoustrojów odpowiedzialnych za zakażenie z uwzględnieniem gatunkowej lekowrażliwości

3. Określeniem lekowrażliwości konkretnego szczepu chorobotwórczego na podstawie antybiogramu

ZNACZENIE BADAŃ MIKROBIOLOGICZNYCH

1. Określenie gatunku drobnoustroju determinuje dobór leczenia wg wrażliwości gatunku

2. Zmienność oporności drobnoustrojów na antybiotyk wymaga każdorazowo określenia ich wrażliwości

3. Skuteczność antybiotykoterapii zależy od dawki leku mierzonej w:

-MIC-minimal inhibitory concentration

-MBC-minimal bactericidal concentration

WSKAZANIA DO LECZENIA SKOJARZONEGO

-zapobieganie rozwojowi oporności [zakażenia przewlekłe - gruźlica]

-możliwość zmniejszenia dawki leków potencjalnie toksycznych{amfoterycyna, flucytozyna}

-uzyskanie synergicznego działania leków {trimetoprim, sulfonamidy}

SYNERGICZNE KOMBINACJE ANTYBIOTYKÓW

Zakażenia Pseudomonas aeurginosa:

Imipenem+amikacyna

Tazocin+aminoglikozyd

Cefazidine+tobramicin

Ciprofloxacyna+azlocylin

Zakażenia MRS

Wankomycyna + Rifampicyna

Fosfomycyna

Kw. fusydowy

Kotrimoksazol

DROGA PODAWANIA CHEMIOTERAPEUTYKÓW

- doustnie-łagodne infekcje

- pozajelitowo- podajemy w ciężkich, powikłanych stanach

CZAS STOSOWANIA ANTYBIOTYKÓW

Antybiotyki należy stosować jak najkrócej ale skutecznie. Przedłużone stosowanie sprzyja izolacje szczepów opornych.

-posocznica S. aureus- średnio 14 dni

- zap. wsierdzia 8 tyg.

- decyzja o zaprzestaniu antybiotykoterapii oparta o ocenę stanu klinicznego i kontrolowane bad. mikrobiologicznym

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ANTYBIOTYKÓW

- anemia, trombocytopenia, neutropenia-terapia skojarzona: chloramfenikol, nadwrażliwość na: PNC, CFS, sulfonamidy

-reakcje nadwrażliwości PNC, CFS, sulfonamidy

- zaburzenie elektrolitowe- sole sodowe: karbapenicylina

-cholestaza: erytromycyna

- przejściowy wzrost poziomu transaminaz: PNC, CFS, klindamycyna

-enterocollitis, rzekomobłoniaste zapalenie jelit

- hepatotoksyczny : nitrofurantoina, tetracykliny

-nefrotoksyczność : aminoglikozydy, PNC, sulfonamidy, stare CFS

-ototoksyczność : aminoglikozydy

-objawy z OUN : PNC, chinolony,AMG, imipenem

NAJCZĘŚCIEJ POPEŁNIANE BŁĘDY W ANTYBIOTYKOTERAPII

-stosowanie antybiotyku bez uzasadnionych wskazań

-wybór niewłaściwej drogi podania

-podanie niewłaściwej dawki leku

-zastosowanie nieodpowiednich połączeń antybiotyków

-kontynuowanie leczenia przy występowaniu oporności na dany lek

Synergizm - wybieramy antybiotyk w obrębie jednej grupy bakteriobójczy lub bakteriostatyczny

Antagonizm - antybiotyk bakteriobójczy + bakteriostatyczny

wykład 4 leki przeciwgrzybicze

Podział ze względu na strukturę chemiczną i mechanizm działania :

I. ANTYBIOTYKI POLIENOWE

MECHANIZM DZIAŁANIA : upośledzenie ciągłości bł. komórkowej - destrukcja komórek

SPEKTRUM : Cryptococcus, Candida, Aspergillys, Coccidoides, Blastomyces, Histoplazma

-Amfoterycyna B - fungizone IV

wsk.- grzybice układowe, głębokie u osób ze spadkiem odporności

dział. niepożądane - zap. żył, alergia, nefrotoksyczność

- Natamycyna[pimafucin] per os, zew, stosować 4 razy dziennie

wsk. grzybice pow. bł. śluzowych, rzadko skóry

- Nystatyna - per os, zew, stosować 4 razy dziennie

wsk. kandydozy bł. śluzowych lub skóry

- Gryzeofulwina per os z posiłkiem 3 razy dziennie

mech. działania-= zniszczenie mikrotubuli rosnących dermatofitów - działanie grzybostatyczne

spektrum: Epidermophyton, Mikrosporum, Trichophyton [powodują kępkowe łysienie włosów]

wsk. grzybica włosów , paznokci naskórka

dział. niepożąd. - dolegliwości brzuszne , bóle głowy, obj. psychoneurologiczne, alergiczne, nerkowe

!!!!!! nie jest ant. polienowym ale najstarszym lekiem stos. w dermatomykozach

- odkłada się w keratynocytozach, te przechodzą do formy zrogowaciałej i ponieważ zawierają antybiotyk nie pozwalają na wniknięcie grzyba.

- lecenie od 4-6 tyg.-grzybica włosów; do 6 miesięcy- grzybica paznokci

II. Azole

mech. działania - hamowanie syntezy ergosterolu

spektrum - Cryptococcus, Candida[nie zawsze], Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton, Histoplazma, Coccidoides, Blastomyces

I. GENERACJA

wsk.- grzybice powierzchni skóry, błon śluzowych

-chlormidazol [POLFUNGICID] zew.

-klotrimazol [ CLOTRIMAZOLUM] zew.

-dimazol [ MICOTOL] zew.

II. GENERACJA

wsk. grzycice układowe, powierzchowne

-myconazol [DACTARIN] per os, iv, zew

farmakokinetyka- wchłanianie 25-30%, wchłanianie z białkami 95%, czas połowicznego rozpadu -2 h.

biotransformacja wątrobowa całkowita, wydalanie z moczem i kałem

- ketokonazol [NIZORAL] per os , zew

farmakokinetyka - wchłanianie z przew. pokarm. w środ. kwaśnym wiąże sie z białkami - 95%, czas połowicznego rozpady- 8h, słabo do OUN metabolizm wątrobowy, wydalanie z moczem i żółcią

obj. niepożądane wzdęcia, zaburzenia perystaltyki

dawkowanie 1 raz na dobę pow. 3 roku życia w czasie posiłku podajemy

!!!! silnie hamuje jeden z enzymów wątrobowych - silne interakcje z innymi lekami,

nie stosować u pacjentów z niewydolnoścą wątroby

-izokonazol [ TRAVOGEN] zew, per vag.

III. GENERACJA

wsk. grzybice powierzchowne, układowe

-Flukonazol [DIFLUKAN] per os, iv

-FArmakokinetyka - dobre wchłanianie z p. pok. wiązanie z białkami 11-12% , czas rozpadu 24-30 h.przenika do OUN 50-80 % stęż w surowicy, wydalanie przez nerki w postaci niezmienionej

-stos.10-14 dni - ostre stany, podostre dłużej u cukrzyków, po lecz. immunosupres.

-Itrakonazol [ORUNGAL] per os

-f-kinetyka duża lipofilność słaba rozpuszczalność w wodzie, podaniedoustne w czasie posiłku kumulacja w wątobie i skórze czas rozpadu 15 h. słabo do OUN, wolny metabolizm wątrobowy, wydalanie z żółcią

- również odkłada się w keratynocytach

-Bitonazol [MYCOSPOR] zew.

III. ALKILOAMINY

mech. działania ham. syntezę ergosterolu {inaczej niż azole}

spektrum: grzybobójczo z wyjątkiem Candida{słabo grzybostatycznie}

-Terbinafina [LAMISIL] per os, zew

-dział. niepożąd. obj. gastryczne, bóle głowy, wypryski skórne

IV. FENYLOMORFOLINY

mech. działania - ham . synt. ergosterolu {inaczej niż w/w leki}

wsk. grzybica paznokci

-Amorfolina [LOCERYL] zew.

V. 5-FLUCYTOZYNA

mech. dział. ham. synt DNA grzybów

wsk. kandydoza kryptokokoza OUN

-flucytozyna [ANCOTIL] per os, iv.

może powodować uszkodzenie krwinek, nabłonków, wątroby

VI. PIRYDYMONY

mech. dział. wzrost przepuszczalności błon kom.

chelatacja kationów

Spektrum- drożdżaki, dermatofity, Blasomyces, Histoplazma

-Ciclopiroks [BETRAFEN] zew.

VII. ŚRODKI ODKAŻAJĄCE I PRZECIWGRZYBICZE

mech. dział. denaturacja białek, zaburzenie reakcje red-ox kom.grzyba

-roztwór jodu : Tinct Iodi [ BETADINE]

-roztwór chloru : 0,25-1% chlorheksydyna

-Formaldehyd 10%

-barwniki PYOCTANINUM

CHEMIOTERAPEUTYKI POCHODNE NITROIMIDAZOLI

mech dział. penetracja do komórek{bakt. pierwotniaków pasożytów i organizmu ludzkiego}

przekształcane w wysoko reaktywne toksyczne ,pośrednie metabolity uszkadzające DNA, wydalanie z kom. w postaci nieczynnych metabolitów

działanie:

- p/pierwotniakowe {entameba histolityka, Trichomona vag.}

- p/pasożytnicze {Lamblia intestinalis, Demodex falciparum}

-p/bakteryjne {Bacteroides, Fusobacterium, Clostridium, Peptostreptococcus, Hellicobacter}

Wskazania :

-zakaż bakt. beztl. {operacje brzuszne}

-rzekomobłoniaste zap. jelit

-angina Plaut-Vincenta

-eradykacja Hellikobacter

-zakaż pierwotniakowe

dział. niepożądane:

-metaliczny smak ,suchość w ustach

-nudności, wymioty

-parestezje, ataksje{niezborność ruchów, zap. nerwów obwodowych, drgawki}

-reakcje disulfiramowe {bezwzględny zakaz picia alkoholu}

-reakcje skórno - śluzówkowe

Przedstawiciele :

-METRONIDAZOL iv. per os. zew

- TINIDAZOL per os

LEKI PRZECIWROBACZE

w chorobach przewodu pokarmowego

1. Zakażenia tasiemcami:

-niklozamid [YOMESAN]

dawkowanie na czczo 1.0 g.; po 1 h.1,0g

p/wskazania - jednoczasowe picie alkoholu, w czasie ciąży i laktacji, w stanach zapalnych jelit

poraża mięśnie robaka- następuje wydalenie pasożyta

-Mepakryna [ATEBRYNA] per os

dawkowanie na czczo 0.3 g.;po 5 minutach 0,3g.; po 30 min. ; następnie sól gorzka

2. Zakażenia obleńcami: glistą ludzką owsikiem

-pyrantel [COMBANTRIN] per os

dawkowanie jednorazowo na czczo 10mg/ kg. m. c.

-mebemolazol [VERMOX] per os

dawkowanie 5-10 mg./kg. m. c. w dwóch dawkach podzielonych przez 3-4 dni

-tiabendazol per os 25 mg/ kg.doba w 2 dawkach przez 2 dni

11

---