Pierwotne niedobory immunologiczne

Ciężki złożony niedobór immunologiczny (SCID).

Stanowi grupę uwarunkowanych genetynie schorzeń o odmiennej patogenezie, ale o podobnym obrazie klinicznym, który wynika z braku czynności limfocytów T i B.

Objawy już w czasie pierwszych 6 miesięcy. Pierwszy objaw-najczęściej przewlekłe zakażenie błon śluzowych grzybami Candida. Dalej-biegunki, zapalenie płuc, bedące przyczyną zahamowania wzrostu. Dzieci wykazują podatność na wszelkie zakażenia i najczęściej umierają w pierwszym roku życia.

Agammaglobulinemia typu „szwajcarskiego”.

Klasyczną postać SCID dziedziczy się autosomalnie recesywnie. U podłoża tego niedoboru leży zaburzenie dojrzewania i różnicowania komórek macierzystych limfopoezy. Stwierdza się zanik centralnych (grasica) i obwodowych narządów limfatycznych (węzły limfatyczne, grudki limfatyczne, migdałki, śledziona), a we krwi limfopenię T i B oraz agammaglobulinemię. Grasica z reguły zawiera wyłącznie komórki nabłonkowe poprzedzielane pasmami tk. łącznej i tłuszczowej, bez tymocytów i ciałek Haskala.

Istnieją dane, które wskazują na zaburzenia rekombinacji genów dla receptora limfocytu T i łańcucha ciężkiego immunoglobulin. W trakcie tego procesu rekombinaza DNA łączy ze sobą tzw. sekwencje sygnałowe, które graniczą z odpowiednimi sekwencjami kodującymi genów V, D, J (?). W limfocytach pacjentów rekombinaza rozpoznaje odpowiednie sekwencje sygnałowe, ale w czasie rekombinacyjnego łączenia genów usunięte zostają fragmenty sekwencji kodujących geny Jh i D. Identyczna rekombinazaa znajduje się w limf.T i B dlatego zahamowane zostaje dojrzewanie obu typów komórek.

Ciężki złożony niedobór immunologiczny w wyniku niedoboru deaminazy adenozyny (ADA).

Odmiana SCID. Powoduje go mutacja lub delecja () obrębie genu dla deaminazy adenozyny.

U chorych i nosicieli dochodzi do zaburzeń transkrypcji lub translacji inf.genetycznej kodującej enzym-powstaje białko o znacznie obniżonej aktywności deaminazy lub syntetyzowana jest nieprawidłowa cząsteczka, szybko ulegająca rozkładowi. Często w ogóle nie wykrywa się aktywności ADA u chorych. Największą aktywność deaminazy adenozyny wykazują limfocyty T (zwłaszcza niedojrzałe). U nosicieli wykrywa się zmniejszoną aktywność bez cech niedoboru imm. Prawidłową czynność limf.T zapewnia 10% aktywność enzymu. Brak enzymu powoduje gromadzenie się w tymocytach toksycznych metabolitów - deoksyadenozyny i detoksy ATP. Hamują one syntezę DNA przez blokowanie reduktazy rybonukleotydów. Obserwuje się także zaburzenia wczesnych etapów aktywacji w limfocytach.

Ciężki złożony niedobór immunologiczny związany z brakiem cząsteczek MHC klasy II.

Autosomalna recesywna. Występuje niewielka liczba cząsteczk MHC II na powierzchni makrofagów, limf.B, komórek dendrytycznych. Defekt syntezy obejmuje polipeptydy kodowane we wszystkich loci tego układy: DP, DQ i DR. Produkcja MHC I przebiega prawidłowo, ale zmniejszona jest ekspresja.

Przyczyną choroby jest brak syntezy białka RF-X wiążącego się z określoną sekwencją (X box) regulującą transkrypcję genów MHC II. U chorych wykrywa się niedobór limfocytów T CD4+.

Ciężki złożony niedobór immunologiczny związany z chromosomem X.

Recesywny gen warunkujący wystąpienie objawów znajduje się na proksymalnej części długiego ramienia ch.X

Defekt obejmuje szpikowe komórki prekursorowi limfocytów T i powoduje ich eliminację w trakcie dojrzewania w grasicy. Brak limf.T pomocniczych jest przyczyną upośledzonej produkcji przeciwciał.

Dyzgenezja siateczki.

Rzadka postać. Zaburzenia dotyczą komórki macierzystych limf.T i B, komórki szpikowej macierzystej uk. białokrwinkowego.

Pierwotne niedobory.

Klasycznie dzieli się je na niedobory dotyczące defektu lub braku:

1.       Limfocytów B  zaburzenia odporności humoralnej swoistej (przeciwciała-Ab):

        Izolowany niedobór IgA - najczęstszy pierwotny N.O., ok. 1/600 urodzeń; zaburzenie dojrzewania limf. B w komórki plazmatyczne,

        Pospolity zmienny niedobór odporności  (CVID, common variable immunodeficiency); dominują zaburzenia odporności komórkowej i towarzyszyć mogą zaburzenia odporności humoralnej; przyczyną jest najprawdopodobniej zaburzenia przekazywania sygnału z limf. T do limf. B i nadmierna aktywność supresorowa limf. T,

        Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (Brutona); defekt różnicowania limf. Pre-B do dojrzałych limf. B,

        Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie recesywnie

        N.O. ze zwiększonym stężeniem IgM, IgE (zesp. Joba), brak sygnału hamowania produkcji IgE, zaburzenie przełączania klas immunoglobulin w limf. B, zaburzenia chemotaksji

        Niedobór podklas IgG.

 

2.       Limfocytów T  zaburzenia odporności komórkowej swoistej (limf. pomocnicze, cytotoksyczne, supresorowe)

        Zespół Di George'a; zmniejszona liczba limf. T (CD3+) z towarzyszącymi wadami wrodzonymi serca i hipokalcemią

        N.O. z brakiem limfocytów CD8+

        Selektywny niedobór limf. T

3.       Komórek żernych (Neutrofile i monocyty); zaburzenia odporności komórkowej nieswoistej - ilościowe, jakościowe: chemotaksji, fagocytozy, wybuchu tlenowego

        Wrodzone neutropenie,

        Przewlekła choroba ziarniniakowa (CGD); mutacja w obrębie genu dla oksydazy NADPH à upośledzenie wytwarzania aktywnych metabolitów tlenu w kom. żernych (gł. w neutrofilach),

        Zaburzenia adhezji krwinek białych (LAD, leukocyte adhesion deficiency); nieprawidłowa ekspresja cząsteczek adhezyjnych gł. CD11/CD18, często pierwszym objawem jest długo gojąca się pępowina.

        Zespół Chediaka-Higashiego; zaburzenia chemotaksji, degranulacji i funkcji cytotoksycznych, często towarzyszy temu albinizm, oczopląs, fotofobia, upośledzenie umysłowe.

4.       Składowych dopełniacza; zaburzenia odporności humoralnej nieswoistej (składowe dopełniacza C1-C9 i białek regulatorowych)

        Charakteryzują się nawracającymi zakażeniami bakteryjnymi,

        Zwiększona skłonność do chorób autoimmunizacyjnych.

        Niedobór białka regulatorowego: inhibitora C1 Obrzęk naczynioruchowy (Quinckiego).

5.      Złożone

        Zespół Wiskotta-Aldricha; zaburzenie transdukcji sygnału wewnątrzkomórkowego i funkcji cytoszkieletu, charakterystyczna triada objawów: nawracające zakażenia, małopłytkowość i wyprysk skórny,

        Ciężki złożony niedobór odporności (SCID, severe combined immunodeficiency): niedobór dotyczy kilku populacji limfocytów T, B i NK w różnych kombinacjach, powstaje w wyniku mutacji prowadzących do zaburzenia przekazywania sygnałów różnicowania i dojrzewania, letalne w przypadku nieleczenia (ciężkie infekcje),

        Zespół „nagich” limfocytów - brak ekspresji antygenów zgodności tkankowej.

Zespół hiper-IgE (zespół Job'a)

Objawy:

charakterystyczna triada objawów (u ponad 75% pacjentów):

• nawracające ropnie skóry, tk. podskórnej lub narządowe

• nawracające infekcje dróg oddechowych

• wzrost stężenia IgE

Dodatkowo zmiany skórne o charakterze wyprysku (różniące się lokalizacją od atopowego zapalenia skóry) powikłane zakażeniami bakteryjnymi trudne w leczeniu, częste zapalenia zatok wywołane gł. S. aureus lub Aspergillus, czasami kandydoza, późne wypadanie zębów mlecznych, częściej występujące choroby autoimmunizacyjne i skłonność do nowotworzenia. Obserwuje się również zaburzenia chemotaksji.

Ciężki złożony niedobór odporności ze zmniejszoną liczbą limfocytów T, B oraz prawidłową liczbą komórek NK

Przyczyną niedoboru jest mutacja genów RAG1
lub RAG2, kodujących białka swoiste dla limfocytów, odpowiedzialne za aktywacje rearanżacji genów V(D)J, kodujących fragmenty zmienne TCR lub BCR.

Charakterystyczne objawy kliniczne to erytrodermia, hepatosplenomegalia, eozynofilia i podwyższone stężenie IgE i brak limfocytów B oraz ośrodków rozmnażania w węzłach limfatycznych

Niedobór odporności związany z niedoborem cząsteczek MHC klasy I

• Bardzo rzadki niedobór odporności

• Typowe objawy to nawracające
  zakażenia bakteryjne
  i zmiany ziarninujące w skórze
  ze skłonnością do martwicy

• Jego przyczyną jest mutacja białek transportujących TAP1 i TAP2 (transporters associated with antigen processing). Białka te dostarczają peptydy antygenowe do siateczki śródplazmatycznej, gdzie dochodzi do ich wiązania w rowku łańcucha α cząsteczki MHC klasy I. Przy braku peptydu cząsteczka MHC ulega degradacji w cytplazmie.

Zaburzenia czynności komórek żernych

Niedobór immunologiczny komórek żernych powstaje pod wpływem:

• zmniejszenia liczby komórek żernych (np. neutropenia),

• upośledzenia czynności: chemotaksji, ruchliwości, fagocytozy i zabijania drobnoustrojów.

Funkcja komórek żernych zależy lub pozostaje pod kontrolą innych czynników:

• produktów aktywacji dopełniacza (chemotaksja, fagocytoza),

• przeciwciał (fagocytoza),

• cytokin (chemotaksja, cytotoksyczność).

Defekt obejmujący jeden z wymienionych układów powoduje wtórne zaburzenia czynności komórek żernych i objawy niedoboru immunologicznego. Charakterystycznym objawem pierwotnych i wtórnych zaburzeń czynności komórek żernych jest zwiększona podatność
na zakażenia bakteryjne i grzybicze

• Komórki fagocytujące (żerne) - leukocyty wielojądrzaste
  i komórki linii monocytów (makrofagów) są bardzo ważne
  w obronie gospodarza przeciw bakteriom ropotwórczym
  i innym drobnoustrojom wewnątrzkomórkowym.
  Ciężki niedobór leukocytów wielojądrzastych (neutropenia) powoduje uogólnione zakażenie bakteryjne.

• Z klinicznego punktu widzenia ważne są dwa defekty dziedziczne fagocytów, powodujące wrażliwość na poważne infekcje, często śmiertelne:

Przewlekła choroba ziarniniakowa - CGD (Chronic Granulomatous Disease)

Objawy:

        najczęściej rozwijają sie do 2 r.ż.

• przewlekłe infekcje trudne do leczenia

• najczęściej zakażenia florą normalnie występującą lub nietypową

• ropnie skóry, narządowe, kości, okołoodbytnicze

Przyczyna:

• niedobór ilości lub funkcji oksydazy NADPH  zaburzona produkcja reaktywnych form tlenu  zaburzenie wybuchu tlenowego komórek żernych

Charakterystyczne cehcy tej choroby to nawracające zakażenia tkanek miękkich, płuc i innych organów pomimo intensywnej terapii antybiotykowej. Częstymi objawami są: trądzik, zapalenie naręczy, zapalenie dziąseł, zapalenie płuc
i tworzenie się ziarniaków

Infekcje powodowane są przez mikroorganizmy takie jak Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus species, Nocardia species i Seratia marcescens

W chorobie tej zaburzony jest mechanizm zabijania wewnątrzkomórkowego patogenów przez wolne rodniki tlenowe: anion ponadtlenkowy, nadtlenek wodoru i tlen singletowy. Powstają one w reakcji katalizowanej przez oksydazę NADPH (kompleks enzymatyczny), której defekt prowadzi do niedoboru.

Niedobory adhezji leukocytów (LAD)

• Charakteryzują się nawracającymi zakażeniami bakteryjnymi

• Częste objawy to: paradentoza, nawracające infekcje błony śluzowej, skóry, jelit i dróg oddechowych, zapalenia tkanki okołozębowej, z wczesnym wypadaniem zębów

• Najczęściej spotykanym zespołem niedoboru cząsteczek adhezyjnych jest tak zwany typ 1 (LAD-1), w którym przyczyną niedoboru jest mutacja w łańcuchu β2 (CD18). Liczba granulocytów we krwi jest zwiększona nawet przy braku zakażenia, ale nie potrafią one przylegać do śródbłonka ani tworzyć konglomeratów.

• Drugi typ niedoboru (LAD-2) związany jest z defektem syntezy fukozy z GDP mannozy. Uniemożliwia to powstawanie ligandów dla selektyn, nie ma również fukozylacji innych glikoprotein. Obok objawów typowych dla LAD-1, LAD-2 charakteryzuje się występowaniem zaburzeń wzrostu i opóźnienia umysłowego

Zespół Chediaka-Higashiego

Jest to zespół dziedziczony autosomalnie recesywnie

Charakteryzuje się nawracającymi zakażeniami, zwłaszcza gronkowcowymi i paciorkowcowymi
oraz zaburzeniami neurologicznymi.

Chorzy mają łagodną neutropenię, z charakterystycznymi komórkami o olbrzymich lizosomach. Brak jest natomiast ziaren azurofilnych
w neutrofilach (ulegają one fuzji z ziarnami wtórnymi). Prawdopodobną przyczyną niedoboru odporności jest opóźniona fuzja tych olbrzymich lizosomów
z fagosomami.

MUTACJA

Inicjacja transkrypcji genów dla MHC klasy II wymaga przyłączenia do promotora białek RFX, X2BP, NF-Y oraz udziału molekuły CIITA, nie łączącej się z sekwencją promotora

Mutacja genu dla RFX blokuje wiązanie się innych białek transkrypcyjnych z rejonem promotora dla cząsteczek MHC klasy II

Mutacja w obrębie genu dla CIITA powoduje zahamowanie transkrypcji, pomimo prawidłowego połączenia się czynników transkrypcyjnych

Y

X2

X

W

-

CIITA

NF-Y

X2BP

RFX

MUTACJA

Y

X2

X

W

NF-Y

X2BP

RFX

-

CIITA

CIITA

Y

X2

X

W

NF-Y

X2BP

RFX

+

---