TOKSYKOLOGIA
Interpretacja zależności dawka-efekt ZAŁOŻENIA:
Odpowiedz jest proporcjonalna do stężenia w miejscach wiązania (receptory)
Stężenie w miejscach wiązania jest związane z wielkością dawki
Odpowiedz jest przyczynowo związana z podaną substancją
Im więcej poziomów dawkowania (od zera do dawki maksymalnej), tym więcej „punktów” i tym dokładniejszy możemy wykreślić krzywą.
Z krzywej możemy wyznaczyć wielkość LD50 (3-4 podania toksyny)
Toksyczność ostrą wyznacza się przy podaniu pojedynczej dawki (test toksyczności ostrej).
LD50 nie jest wielkością „dokładną” - różna dla różnych grup zwierząt tego samego gatunku. Daje ogólne pojęcie o toksyczności związku i jest punktem odniesienia. Na jej podstawie klasyfikujemy trucizny.
Znajomość wielkości dawki śmiertelnej nie jest konieczna. Ważniejszą sprawą jest czy występuje wpływ toksyczny przy określonej wielkości dawkowania lub jej wielokrotność- w warunkach możliwego narażenia ludzi lub zwierząt.
Często trudno jest oszacować wielkość dawki szkodliwej dla człowieka lub ekstrapolować przypuszczalny wpływ trucizny na człowieka na podstawie badań na zwierzętach.
Dawka (dose) - masa trucizny ogółem podana lub pobrana
Dawka (dosage) - uwzględnia charakterystykę organizmu (gatunek, masa ciała, powierzchnia ciała) [mg/kg masy ciała]
BADANIE ZALEŻNOŚCI DAWKA-EFEKT
Mieszanina dwóch lub więcej związków
podobne działanie
sumowanie się wpływów/ addycja, efekt addycyjny. Występuje efekt większy niż wynika to z zsumowania wpływów indywidualnych - SYNERGIZM działania, np. CCl4+alkohol
potęgowanie działania
zjawisko podobne do synergizmu, ale substancje mogą wywierać różne działanie i tylko jedna z nich może być toksyczna, np. antabus (disulphiram) w dawce nietoksycznej potęguje działanie alkoholu (inhibicja dehydrogenazy alkoholowej) - nagromadzenie acetaldehydu (ethanolu), który działa nieprzyjemnie.
antagonizm
Tolerancja: indukcja enzymów, zmiana odpowiedzi receptora lub zmiana liczby prekursorów
Powtarzalna ekspozycja: nagromadzenie się i wyolbrzymienie odpowiedzi
DAWKA PROGOWA (graniczna) - Dosis minima DM
Dawka (dla niektórych związków i wpływów toksycznych) poniżej której nie obserwujemy wpływu lub odpowiedzi- zatem jest dawką progową
NOAEL - No Observed Adverse Effect Level.
NOAEL ważny w toksykologii koncept dawki progowej, czy słuszny?
Odp: substancja o działaniu rakotwórczym poprzez mechanizm genotoksyczny (nie)
Inne rodzaje wpływów toksycznych (tak). Jest słuszny gdy zależność dawka-efekt jest prostoliniowa.
Dawka lecznicza - Dosic terapeutica seu curativa DC
Dosis maximalis (najwyższa dawka lecznicza)
ED50 - dawka efektywna (skuteczna) dla 50% populacji
Efekt farmakologiczny
TD50- dawka toksyczna dla 50% populacji
Efekt toksyczny
CD50- dawka śmiertelna dla 50% populacji
ED, TD, LD - podobne parametry wyznaczone z krzywych zależności wielkość dawki-efekt (siła wpływu)
Odpowiedź:
proporcje (%) zwierząt reagujących
stopień blokady receptora
stopień zmian patologicznych, uszkodzeń
Porównanie D50 lub TD50 z ED50 dostarcza informacji o marginesie bezpieczeństwa substancji określane jako INDEKS TERAPEUTYCZNY
LD50/ED50 lub TD50/ED50
Im większa liczba (iloraz) tym większy margines bezpieczeństwa
Indeks terapeutyczny - krzywe zależności dawka-efekt (ED, TD, LD); daje tę samą informację
Krzywa dawka-efekt dla różnych związków wskazuje, który przedstawia większe ryzyko.
TYPOWE KRZYWE DAWKA-EFEKT
Ocena ryzyka dla zależności mała dawka - efekt
Tylko jeżeli substancja wywiera bardzo silny wpływ możliwe jest wykrycie jej roli w procesie indukowania choroby (np. estrogeny steroidowe oraz rak sutka).
Problemy współczesnej toksykologii i ekotoksykologii:
zależności dawka-efekt przy małym poziomie dawkowania
mieszaniny związków - efekty jakie wywołują w małych dawkach
Narażenie środowiska jest to narażenie na mieszaniny związków. Niestety wszystkie normy i wymogi (jeżeli chodzi o testowanie substancji) nie odnoszą się w ogóle do mieszanin
Co to jest ryzyko?
Jest to pochodna w sensie toksykologicznym rozmiaru narażenia i toksyczności związku
Ryzyko zanieczyszczeń żywności i środowiska wyrażane jest w oparciu o szacowane stężenia substancji w żywności, wodzie, powietrzu a także w oparciu o ładunki jakie występują w człowieku (stężenie w tkankach, płynach ustrojowych głównie w osoczu).
Innymi słowy ryzyko jest stopniem prawdopodobieństwa, że osobnik będzie wykazywał pewne objawy, niekorzystne dla danego poziomu narażenia (w skali probitowej od 0 do 1, a w skali procentowej jako część ogółu populacji, która wykazuje objawy, np. zachorowalność).
Wpływy i objawy zależą od wielkości narażenia, a o wielkości narażenia mówi nam dzienne pobranie danej substancji. Bierzemy pod uwagę różne parametry, np. wpływ na zdrowie, socjoekonomiczne.
Żeby wyrazić wielkość ryzyka dla człowieka na ogół porównujemy wielkość dziennego pobrania z ustalonymi dawkami uważanymi za bezpieczne (dawka progowa, NOAEL lub ADI established acepted dose)
Oszacowanie narażenia
Musimy wiedzieć m.in.:
zawartość substancji w żywności albo w posiłkach
wskaźniki odnośnie wielkości spożycia żywności
wielkość pobrania substancji z żywnością (max.,min., regularnie, okresowo) dla ogółu populacji lub subpopulacji
pobranie dawki, jaką otrzymuje człowiek, gdyż istnieje założenie że:
nie ma dawki - nie ma wpływu
nie ma dawki - jest wpływ (zjawisko placebo) - zdarza się w medycynie, w toksykologii nie
Identyfikacja narażenia - musimy zidentyfikować narażenia na zdrowie w oparciu o dane z eksperymentów na zwierzętach, in vito lub na modelowaniu komputerowym.
Charakterystyka narażenia
wybranie z całej informacji toksykologicznej najważniejszy zestaw danych plus informacje o toksykokinetyce, toksykodynamice w oparciu o wpływy krytyczne (te najważniejsze)
Wpływy krytyczne, np.: kadm- wpływ na metioninę w nerkach, etanol - stopień inhibicji dehydrogenazy alkoholowej
identyfikacja tzw. punktów odlotów - kiedy najmniejsza dawka działa na dany parametr (np. na enzym)