W7 - GENETYKA CZŁOWIEKA
Genetyka człowieka ma za sobą długą historię, która rozpoczęła się z chwilą, gdy nasi najdawniejsi przodkowie zaczęli się zastanawiać, w jaki sposób określone cechy są przekazywane z pokolenia na pokolenie. Przez długie wieki naukowe podstawy takich dociekań były jednak bardzo słabe. Genetyka człowieka przez wiele lat pozostawała daleko w tyle za genetyką muszki owocowej i innych organizmów: np. prawidłową liczbę ludzkich chromosomów (46) określono dopiero w 1956 roku (J. Tjio i A. Levan) - a więc już po odkryciu podwójnej spirali DNA w 1953 roku przez J. Watsona i F. Cricka. Powodem bardzo wolnego rozwoju tej dziedziny wiedzy był brak niezbędnych markerów genetycznych oraz niemożność przeprowadzania na ludziach kontrolowanych eksperymentów.
I. Genetyczna determinacja płci u ludzi
Kariotyp kobiety (2A+XX) i mężczyzny (2A+XY) różni się chromosomami płci - człowiek ma 22 pary autosomów i 2 chromosomy płci: heterochromosomy, allosomy - X i Y. O płci potomstwa decyduje rodzaj plemnika (X lub Y), który zapłodni komórkę jajową. Płeć człowieka jest więc determinowana genetycznie już w momencie zapłodnienia. Jest określana przez obecność chromosomu Y i jest niezależna od posiadanych autosomów (nie jest określana przez stosunek liczby chromosomów X do autosomów jak u Drosophila). To chromosom Y bierze czynny udział
w determinacji płci u ludzi, bowiem fenotyp płci męskiej jest ściśle uzależniony od jego obecności i obecności produktu genu SRY (niezależnie od liczby chromosomów X). Kobiety (i wszystkie inne samice ssaków) są płcią homogametyczną (XX), natomiast mężczyźni - płcią heterogametyczną (XY). U ludzi poza płcią genetyczną (chromosomalną) istnieje także płeć gonadalna - gruczołowa (związana z obecnością jajników lub jąder), płeć genitalna - narządowa (związana z obecnością zewnętrznych narządów płciowych), płeć hormonalna - fenotypowa (związana z drugo- i trzeciorzędowymi cechami płciowymi) oraz płeć psychiczna (związana z identyfikacją i psychoorientacją płciową).
Szczególną i charakterystyczną cechą chromosomów płci człowieka jest bardzo duża różnica między chromosomami w parze XY - czyli ich dymorfizm. Chromosomy X i Y nie tworzą ścisłych biwalentów w mejozie i w związku z tym nie wymieniają między sobą odcinków. W odcinkach homologicznych (regionach pseodoautosomalnych) tych chromosomów odkryto gen SHOX (short stature homebox), który odgrywa zasadniczą rolę w rozwoju szkieletu (zwłaszcza kończyn). Mutacje (delecje) w tym genie są jednym z czynników odpowiedzialnych za niski wzrost np. pacjentek z zespołem Turnera.
II. Chromosom Y człowieka
Jest najmniejszym (obok chromosomu 22.) chromosomem człowieka. Jest to chromosom akrocentryczny - jego ramię p jest bardzo krótkie. Składa się z około 60 mln par zasad, co stanowi około 1.7% wielkości całego genomu człowieka. Zawiera niewiele genów (86) - niemal cały składa się z sekwencji niekodujących. Sekwencja chromosomu Y została opublikowana w 2003 roku. Na swoim krótszym ramieniu posiada gen SRY (sex related Y) określający płeć męską - jest to kluczowy gen maskulinizujący u samców wszystkich ssaków, niezbędny dla prawidłowego wykształcenia jąder. Gen ten został zidentyfikowany i wyizolowany w 1991 roku. Regiony pseudoautosomalne czyli odcinki homologiczne do fragmentów chromosomu X, stanowią 5% całego chromosomu Y i odgrywają istotną rolę w mejozie - dzięki ich wzajemnym oddziaływaniom chromosomy X i Y tworzą parę podczas 1. podziału mejotycznego, a następnie są rozdzielane do dwóch komórek potomnych. Tylko w tych regionach jest możliwy crossing-over z chromosomem X.
Gen SRY czyni z ludzi mężczyzn: jest to nadrzędny gen regulatorowy, który aktywuje kaskadę genów odpowiedzialnych za wykształcenie męskich narządów płciowych (jąder i penisa), które z kolei decydują o pozostałych cechach płciowych. Ma wyjątkową moc doprowadzenia do maskulinizacji zarodka. Produkt tego genu odgrywa decydującą rolę w determinacji płci u człowieka. Jest nim czynnik determinujący rozwój jąder TDF (testis-determining factor), który jest wysoce konserwatywnym białkiem. Poprzez zmianę struktury chromatyny TDF wpływa na ekspresję wielu genów (pełni funkcję czynnika transkrypcyjnego), co doprowadza do syntezy testosteronu. To testosteron, produkowany przez komórki Leydiga w jądrze, warunkuje pojawienie się męskich cech, uruchamiając wiele genów odpowiedzialnych za wykształcenie tych cech. Testosteron jest odpowiedzialny za ogólną maskulinizację mózgu. Ten hormon jest również wytwarzany u kobiet - w niewielkich ilościach przez jajniki oraz korę nadnerczy.
Chromosom Y na skutek dużych rearanżacji (licznych delecji, inwersji i duplikacji) stopniowo tracił geny lub stawały się one nieaktywne. Dlatego jego brak u człowieka (kobiety!) nie jest letalny w odróżnieniu od braku chromosomu X, który zawiera liczne geny warunkujące wzrost i rozwój i tym samym umożliwia przeżycie organizmu. Wydaje się, że chromosom Y u ludzi poza determinacją płci ma niewielkie znaczenie w warunkowaniu innych cech.
III. Chromosom X człowieka i jego lionizacja
U ssaków w żeńskich komórkach somatycznych już we wczesnej embriogenezie zachodzi inaktywacja jednego z chromosomów X - przez silną kondensację budującej go chromatyny. Jest to lionizacja odkryta w 1961 roku niezależnie przez Mary Lyon i Liane Russell. Obecność dwóch aktywnych chromosomów X w komórkach kobiety jest potrzebna tylko w bardzo wczesnym okresie rozwoju zarodkowego - w trakcie wykształcania jajników. Lionizacja jest odpowiedzialna
za kompensację dawki genów sprzężonych z chromosomem X, tzn. takie zmniejszenie ilości produktów tych genów, by była taka sama, jak u mężczyzn mających jeden chromosom X. W zróżnicowanych komórkach kobiety jednoczesna aktywność obu chromosomów X jest szkodliwa, dlatego dochodzi do przekształcenia jednego z dwóch chromosomów X w ciałko Barra (tzw. chromatynę X, Barr body), czyli nieaktywną, silnie skondensowaną grudkę chromatyny, którą można zobaczyć podczas interfazy. To, który z dwóch chromosomów X w danej komórce przekształci się w ciałko Barra, jest przypadkowe (losowe). Dlatego w części komórek kobiety aktywny jest chromosom X dziedziczony po matce, a w części - chromosom X odziedziczony po ojcu. Ta mozaikowość w odniesieniu do genów zlokalizowanych na chromosomie X uniezależnia kobietę od efektów mutacji w tym chromosomie, mimo, że ma ona tylko jedną jego aktywną kopię. Lionizacja powoduje inaktywację chromosomu X, który replikuje później. Lionizacja nie wywołuje inaktywacji wszystkich genów na jednym chromosomie X w żeńskich komórkach somatycznych: inaktywacja chromosomu X dotyczy wyciszenia większości (około 75%), ale nie wszystkich genów tego chromosomu. Inaktywacja jednego z dwóch chromosomów X u samic ssaków jest i musi być odwracalna, ponieważ samice przekazują potomstwu oba chromosomy X w postaci funkcjonalnej (w pełni aktywne). Reaktywacja inaktywowanego chromosomu X następuje przed oogenezą. Doskonałą ilustrację przypadkowej ekspresji genów chromosomu X stanowią kotki szylkretowe o mozaikowym ubarwieniu: na ich futerku ciemne plamy (brązowawo-czarne) przenikają jasne plamy (pomarańczowo-żółte). Każda kotka ma niepowtarzalny, unikatowy układ plam jasnych i ciemnych, bo jeden chromosom X przenosi allel warunkujący barwę imbirową (rudą) futra, a drugi - allel koloru ciemnego.
IV. Choroby genetyczne człowieka sprzężone z płcią (chromosomem X)
Większość genów zawartych w stosunkowo dużym chromosomie X nie ma żadnych swoich odpowiedników w niewielkim chromosomie Y. W chromosomie X człowieka znajduje się około 1100 genów - niektóre z nich są związane z określonymi chorobami genetycznymi. Zmutowane geny znajdujące się na chromosomie X są przyczyną chorób, których dziedziczenie jest sprzężone z płcią: mężczyźni chorują, a kobiety są nosicielami. Obecność tylko jednej kopii chromosomu X
w komórkach mężczyzn powoduje, że znacznie częściej niż kobiety zapadają oni na choroby wywołane mutacjami recesywnymi w genach umiejscowionych w tym chromosomie.
Cechy dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X:
występowanie objawów choroby tylko u mężczyzn; kobiety nosicielki mutacji z reguły nie wykazują cech choroby (są klinicznie zdrowe); istnieje duże ryzyko przekazania choroby przez kobiety nosicielki - mają 50% szansę przekazania mutacji swemu potomstwu (zarówno synom, jak i córkom); chory mężczyzna przekazuje mutację wszystkim swoim córkom, lecz nigdy synom; występuje zazwyczaj stała ekspresja objawów choroby (brak zmienności w jej ekspresji) w obrębie rodziny.
Choroby genetyczne człowieka sprzężone z płcią (chromosomem X) są przykładem niekorzystnych (negatywnych) cech fenotypowych sprzężonych z płcią u człowieka. Do takich chorób należą: daltonizm (daltonism), hemofilia (haemophilia), DMD - dystrofia mięśniowa Duchenne'a (Duchenne muscular dystrophy), zespół łamliwego chromosomu X (fragile X syndrome) oraz niedobór (defekt, deficyt) dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD deficiency).
Daltonizm to nierozróżnianie kolorów - zaburzenie rozpoznawania barw (ślepota na barwę zieloną i czerwoną) wywołane recesywnym allelem leżącym w chromosomie X - locus Xq28. Heterozygotyczne kobiety są nosicielkami recesywnego allelu i średnio połowa ich córek będzie również nosicielkami mutacji, a połowa ich synów będzie daltonistami. Mężczyzna daltonista przekazuje mutację wszystkim swoim córkom, lecz nigdy swoim synom. Częstość występowania: 80 / 1000 urodzeń chłopców. John Dalton - angielski chemik i fizyk w 1794 roku jako pierwszy opisał wadę wzroku polegającą na upośledzeniu rozpoznawania barw, na którą sam cierpiał.
Hemofilia (krwawiączka, skaza krwotoczna) to choroba wywołująca zaburzenia procesu krzepnięcia krwi. U chorych nawet najmniejsze skaleczenie może być przyczyną groźnych dla życia krwawień. Połowa córek kobiety nosicielki będzie również nosicielkami mutacji, a połowa jej synów będzie hemofilikami. Natomiast mężczyzna hemofilik przekazuje mutację wszystkim swoim córkom, lecz nigdy swoim synom. Heterozygotyczne kobiety są nosicielkami zmutowanego recesywnego allelu h leżącego na długim ramieniu chromosomu X . Kobiety nie chorują na hemofilię, bo płody o genotypie XhXh, czyli homozygoty recesywne, nie przeżywają i podlegają naturalnemu poronieniu na bardzo wczesnym etapie rozwoju. Hemofilia jest spowodowana niedoborem czynnika krzepnięcia - swoistego białka osocza niezbędnego do prawidłowego krzepnięcia krwi. W hemofilii typu A (klasyczna hemofilia) wielu różnym mutacjom ulega gen kodujący czynnik VIII krzepnięcia krwi, a w hemofilii typu B (choroba Christmasa) wielu różnym mutacjom ulega gen kodujący czynnik IX krzepnięcia krwi. Częstość występowania: typ A 1 przypadek na 5000 urodzeń chłopców (0.2 / 1000 urodzeń chłopców), typ B - 1 przypadek na 30000 urodzeń chłopców (0.03 / 1000 urodzeń chłopców). W ostrej postaci choroby występują spontaniczne krwotoki do mięśni i torebek stawowych, co powoduje obrzęk i ostry ból; z czasem dochodzi do uszkodzenia stawów (hemarthrosis) i w konsekwencji do poważnej niepełnosprawności. Hemofilia jest pierwszą chorobą człowieka, dla której wykazano dziedziczenie sprzężone z płcią. Obecnie stosuje się skuteczne leczenie substytucyjne (uzupełniające) polegające na dożylnych iniekcjach czynników krzepnięcia. Hemofilię nazwano „chorobą królów”. Królowa brytyjska Wiktoria, która żyła 81 lat i panowała przez 63 lata, miała 9 dzieci. Przekazała hemofilię jednemu synowi, a dwie jej córki były nosicielkami choroby, co zapoczątkowało „epidemię” hemofilii wśród członków rodów królewskich w całej Europie. Najsłynniejszą ofiarą hemofilii wśród potomków Wiktorii był jej prawnuk - carewicz Aleksy, jedyny syn ostatniego cara Rosji Mikołaja II Romanowa.
Dystrofia mięśniowa Duchenne'a (DMD) jest miopatią wywołującą postępujące osłabienie i zanik mięśni szkieletowych na skutek braku lub niedoboru dystrofiny. W wyniku choroby zanikające włókna mięśniowe są zastępowane tkanką łączną. DMD jest wywołana mutacjami w genie dystrofiny o lokalizacji Xp21. Gen wyizolowano w 1987 roku. Jest to największy zidentyfikowany dotąd gen człowieka o wielkości 2.4 Mz. Jego wielkość stanowi 1% wielkości chromosomu X i 0.1% wielkości genomu człowieka. Dystrofina to olbrzymie, składające się z 3685 aminokwasów, białko kurczliwe o funkcji strukturalnej w komórkach mięśniowych. Białko to łączy cytoszkielet (przez związanie się z aktyną) z błoną komórkową. Choroba została opisana po raz pierwszy w 1860 roku przez francuskiego neurologa Guillaume B. A. Duchenne'a. Częstość występowania DMD: 1 przypadek na 3000-3500 urodzeń chłopców (0.3 / 1000 urodzeń chłopców). Objawy DMD: zmiany zanikowe mięśni szkieletowych (głównie proksymalnych kończyn), kaczkowaty chód, rzekomy przerost mięśni łydek, trudności w chodzeniu po schodach i w podnoszeniu się z pozycji leżącej, w surowicy występuje podwyższony poziom kinazy kreatynowej. Większość chorych umiera przed 20 rokiem życia najczęściej z powodu niewydolności oddechowej.
V. Chromosomowe mutacje u ludzi
W genomie człowieka do roku 1990 opisano ponad 600 różnych mutacji chromosomowych. Mutacje chromosomowe są obecne w ponad 50% płodów poronionych samoistnie w I trymestrze ciąży.
VI. Chromosomowe mutacje strukturalne u ludzi
Przyczyną chromosomowych mutacji strukturalnych jest nieprawidłowy przebieg crossing-over i przerwanie ciągłości (pęknięcie) chromosomu lub chromatydy. Najczęściej występują translokacje, natomiast najpoważniejsze następstwa mają delecje (często letalne).
Przewlekła białaczka szpikowa (CML - chronic myeloid leukemia, nowotwór złośliwy) jest w 95% wywołana translokacją wzajemną (obustronną) fragmentu chromosomu 9. do chromosomu 22. W wyniku tej mutacji powstaje chromosom Filadelfia, w którym dochodzi do fuzji (połączenia) dwóch genów. Produkt genu fuzyjnego wykazuje inne właściwości niż białka pochodzące z obu genów.
Zespół kociego krzyku (cri-du-chat, cat cry), opisany w 1963 roku, jest wywołany częściową delecją krótkiego ramienia chromosomu 5. Daje objawy upośledzenia umysłowego i fizycznego: następuje opóźnienie rozwoju ruchowego.
VII. Chromosomowe mutacje liczbowe u ludzi
Chromosomowe mutacje liczbowe powstają spontanicznie za sprawą błędów przy podziałach komórek uczestniczących w produkcji gamet i najczęściej są efektem nondysjunkcji. Nieprawidłowości w liczbie chromosomów człowieka (zwykle o jeden za dużo lub za mało) prowadzą do poważnych dysfunkcji rozwojowych z powodu braku równowagi w liczbie genów, co jest odstępstwem od normy. Chromosomowe mutacje liczbowe u ludzi występują na ogół w postaci trisomii (kariotyp 2n+1) lub monosomii (kariotyp 2n-1). Pozostałe rodzaje chromosomowych mutacji liczbowych są mutacjami letalnymi dla człowieka i prowadzą do poronień. Trisomie i monosomie autosomów człowieka powodują poważniejsze następstwa od analogicznych mutacji dotyczących chromosomów płci.
VIII. Zaburzenia w liczbie chromosomów płci u ludzi
Do najważniejszych takich zaburzeń należą: zespół Turnera, zespół Klinefeltera oraz dodatkowy chromosom Y.
Dodatkowy chromosom Y wykazują mężczyźni o kariotypie 2A+XYY, który występuje z częstością 1 / 800-1000 urodzeń chłopców. Taki kariotyp nie wywiera istotnego wpływu na żywotność i płodność (brak cech dysmorfii) i jest rozpoznawany przypadkowo.
Zespół Turnera wykazują kobiety o kariotypie 2A + XO. Jest to monosomia chromosomu X występująca z częstością 1 / 3000-5000 urodzeń dziewczynek. Zespół ten cechują poważne anomalie rozwojowe (wady serca, zwężenie aorty, wady nerek), niski wzrost, płetwiastość szyi (nadmiar skóry w okolicy karku), nieproporcjonalna budowa ciała oraz bezpłodność (niedorozwój lub brak jajników). Wiek matki nie ma wpływu na pojawienie się tej mutacji. Aż 99% płodów z monosomią X ulega samoistnemu poronieniu. Stosuje się substytucyjną terapię hormonem wzrostu i estrogenami. Intelekt osób z zespołem Turnera pozostaje w normie. Chorobę po raz pierwszy opisał w 1938 r. amerykański endokrynolog Henry H. Turner.
Zespół Klinefeltera wykazują mężczyźni o kariotypie 2A+XXY lub 2A+XXXY. Występuje z częstością 1 / 700-1000 urodzeń chłopców. Zespół ten cechują słabo wykształcone wtórne cechy płciowe, niski poziom testosteronu, bezpłodność (związana z niedorozwojem lub zanikiem jąder), kobieca (eunuchoidalna) sylwetka ciała oraz wysoki wzrost. Ryzyko pojawienia tej mutacji zwiększa się z wiekiem matki. Zespół Klinefeltera występuje u 10% bezpłodnych mężczyzn i jest najczęstszą przyczyną męskiej bezpłodności. Zazwyczaj nie powoduje upośledzenia umysłowego. Stosuje się substytucyjną terapię testosteronem. Chorobę po raz pierwszy opisał w 1942 r. amerykański endokrynolog Harry Klinefelter.
IX. Zaburzenia w liczbie chromosomów autosomowych u ludzi
Do takich zaburzeń należą: zespół Downa (trisomia 21. chromosomu), zespół Edwardsa (trisomia 18. chromosomu) oraz zespół Patau'a (trisomia 13. chromosomu).
Zespół Downa wykazują osoby z trisomią 21. chromosomu. Po raz pierwszy został opisany w 1866 roku przez brytyjskiego lekarza Johna L. Downa. Związek zespołu Downa z trisomią 21. chromosomu odkrył w 1959 roku francuski lekarz i genetyk J. Lejeune. Zespół Downa jest najczęstszą mutacją chromosomową u ludzi i równocześnie jest najczęstszą przyczyną upośledzenia umysłowego u ludzi. Częstość jego występowania: 1 / 600-800 urodzeń (1.2-1.6 / 1000). Trisomia jest wynikiem nieprawidłowej mejozy w komórkach żeńskich, co prowadzi do powstania komórki jajowej z dwoma chromosomami 21. (trzeci chromosom 21. pojawia się po zapłodnieniu takiej komórki przez plemnik). Dojrzewanie żeńskich komórek płciowych trwa bardzo długo (wiele lat): im kobieta jest starsza, tym częściej dochodzi do zakłóceń w rozdziale chromosomów; dlatego też prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z zespołem Downa zwiększa się gwałtownie i wykładniczo wraz ze wzrostem wieku matki, natomiast nie zależy istotnie od wieku ojca. Do najważniejszych cech zespołu Downa należą: opóźnienie w rozwoju fizycznym i psychicznym, częste wady rozwojowe serca i układu moczowego, defekty (nieprawidłowości) układu odpornościowego (białaczka), pogodne usposobienie oraz niski wzrost.
Zespół Edwardsa to trisomia 18. chromosomu występująca z częstością: 1 przypadek na 3000 żywych urodzeń. Obserwuje się związek wieku matki z wystąpieniem tej mutacji. Aż 95% uszkodzonych płodów ulega samoistnemu poronieniu. Ponad 90% dzieci urodzonych z tą trisomią umiera w pierwszym roku życia - występują ciężkie wady narządów wewnętrznych oraz głębokie upośledzenie umysłowe.
Zespół Patau'a to trisomia 13. chromosomu występująca z częstością: 1 przypadek na 5000 żywych urodzeń. Istnieje związek wieku matki z wystąpieniem tej mutacji. Ponad 90% dzieci urodzonych z tą trisomią umiera w pierwszym roku życia - występują liczne cechy dysmorfii i głębokie upośledzenie rozwoju.
Podsumowanie
Płeć człowieka jest determinowana genetycznie - w momencie zapłodnienia.
Płeć człowieka jest określana przez obecność chromosomu Y.
Fenotyp płci męskiej jest ściśle uzależniony od aktywności genu SRY, zlokalizowanego
na krótszym ramieniu chromosomu Y.
U ssaków w żeńskich komórkach somatycznych we wczesnej embriogenezie zachodzi inaktywacja jednego z chromosomów X, czyli jego lionizacja.
Do najważniejszych chorób genetycznych człowieka sprzężonych z płcią należą: hemofilia, daltonizm oraz dystrofia mięśniowa Duchenne'a (DMD).
Do chorób genetycznych człowieka wywołanych chromosomowymi mutacjami strukturalnymi należy m.in. przewlekła białaczka szpikowa (CML) oraz zespół kociego krzyku.
Do chorób genetycznych człowieka związanych z chromosomowymi mutacjami liczbowymi należą: zespół Downa, zespół Turnera, zespół Klinefeltera oraz zespół Edwardsa i zespół Patau'a.
8