CUKRZYCA 1 z 2 06/12/05

Prof. dr hab. Jacek Sieradzki

Definicja cukrzycy

Jest to grupa chorób metabolicznych charakteryzująca się hiperglikemią wynikającą z defektu wydzielania i/lub działania insuliny.

Przewlekła hiperglikemia w cukrzycy wiąże się z uszkodzeniami, zaburzeniami czynności i niewydolnością różnych narządów.

Prognoza

2000 r. - 151 mln chorych na cukrzycę

2010 r. - 220,7 mln chorych

2025 r. - 300 mln chorych

W Polsce choruje 4% populacji.

Podział cukrzycy ( ADA, WHO Boston 1997)

1. cukrzyca typu 1 (zniszczenie komórek beta)

• wywołane czynnikiem immunologicznym

• idiopatyczna

cukrzyca typu 2

inne specjalne typy

cukrzyca ciężarnych

Wg zaleceń WHO typy cukrzycy oznaczamy cyframi arabskimi, nie rzymskimi ( bo podobno Amerykanie mylą rzymską II z arabską 11:)

Cukrzyca typu 1

Destrukcja komórek beta zwykle wiodąca do bezwzględnego niedoboru insuliny:

1. wywołana procesem immunologicznym

2. idiopatyczna

1 = genetic predisposition

2 = prepicitating event

3 = overt immunologic abnormalities, normal insulin release

4 = progressive loss insulin release glucose normal

5 = overt diabetes C-peptide present

6 = No C-peptide

Predyspozycja genetyczna : jest ok. 20 genów kandydatów do spowodowania wystąpienia cukrzycy typu 1, najczęstszą lokalizacją jest ramie krótsze chromosomu 6, a dokładnie locus D na tym chromosomie.

DR DQB1 DQA1

skłonność do DR4 0302 0301

cukrzycy typu 1 DR3 0201 0501

- niektóre konsternacje w zakresie locus D mają znaczenie ochronne przed rozwojem cukrzycy typu 1 - DR2 ( protekcja)

IL-1 / TNF / IFG

wolne rodniki

akonitaza rozerwanie nici DNA

energia poli(ADP-rybozy)

polimeraza

NAD

śmierć

Molekularne podobieństwo

białka mleka krowiego białka kom. wysp Langerhansa

BSA -----------------------------------> ICA 69/p69

beta-laktoglobulina------------------> białko wiążące retinol

beta-kazeina -------------------------> transporter GLUT-2

• podobieństwo między białkami mleka krowiego a białkami komórek wysp Langerhansa

• konieczna również podatność genetyczna

• uruchamianie reakcji autoimmunologicznych

• dowody epidemiologiczne ( w krajach takich jak Finlandia czy Nowa Zelandia, gdzie bardzo popularne jest wczesne karmienie dzieci mlekiem krowim - największe występowanie cukrzycy typu 1)

• hipoteza: podatność, wczesna ekspozycja na antygen, określony czas ekspozycji, możliwa interakcja z infekcją wirusową, epizodyczne wzrosty poziomu interferonu.

Cukrzyca typu 2

90% wszystkich przypadków cukrzycy

od dominującej insulinooporności ze względnym niedoborem insuliny do dominującego defektu wydzielania z insulinoopornością

podatność genetyczna + czynniki środowiskowe ( przekarmienie, brak wysiłku fizycznego)

insulina

1. zdrowi = sekrecja i oporność - stałe (wraz z upływem lat )

2. zespół metaboliczny = sekrecja - stała

oporność - rośnie

cukrzyca typu 2 = sekrecja - spada

oporność - rośnie

Zespół X

hiperinsulinemia

insulinooporność

upośledzenie tolerancji glukozy

dyslipidemie

nadciśnienie

choroba niedokrwienna serca

Patogeneza cukrzycy typu 2

insulinooporność< ------>defekt wydzielania insuliny

Wydzielanie insuliny po dożylnym podaniu Glc

Upośledzenie wydzielania insuliny w fazie wczesnej.

Blok kanału potasowego( co stymuluje wydzielanie insuliny) = w ten sposób działa większość leków, Np. pochodne sulfonylomocznika

Prawidłowe wydzielanie insuliny jest pulsacyjne i odpowiednie do przyjmowanych posiłków ( w terapii odtwarzamy poziom podstawowy i bolusy insuliny).

Efekty działania insuliny na poziomie komórek

(+)

wychwyt Glc

synteza glikogenu

synteza DNA

wychwyt aminokwasów

synteza białka

transport jonów

synteza kwasów tłuszczowych

(-)

apoptoza

glukoneogeneza

lipoliza, rozkład tłuszczów

Określenie tła genetycznego

W cukrzycy typu 2 jest bardzo wiele genów kandydatów, prawdopodobnie odpowiedzialny jest zestaw genów + czynniki środowiskowe.

Specjalne typy cukrzycy

• Defekty genetyczne czynności komórek beta:

1. chromosom 12, HNF-1 alfa (wcześniej MODY-3)

2. chromosom 7, glukokinaza (wcześniej MODY-2)

3. chromosom 20, HNF-4 alfa ( MODY -1)

4. mitochondrialne DNA

5. inne

Cukrzyca typu MODY = Maturity Onset Diabetes of the Young

MODY 1 20q HNF-4a

MODY 2 7p glukokinaza

MODY 3 12q HNF-1a

MODY 4 13q IDX1/IPF-1

MODY 5 17q HNF-1

MODY 6 2q NEURO D1/beta 2 = opisana prze doc. Małeckiego z krakowskiej kliniki chorób metabolicznych w 1996 roku

(MODY 7 2q receptor SM)

• Defekty genetyczne działania insuliny

1. insulinooporność typu 1

2. krasnoludkowatość ( leprechaunizm)

3. zespół Rabsona i Mendenhalla

4. cukrzyca lipoatroficzna

5. inne

• Choroby zewnątrzwydzielniczej części trzustki

1. zapalenia trzustki

2. urazy trzustki i pankreatektomia

3. nowotwory trzustki

4. mukowiscydoza

5. hemochromatoza

• Endokrynopatie

1. akromegalia

2. zespół Cushinga

3. glucagonoma

4. guz chromochłonny

5. nadczynność tarczycy

6. somatostatinoma

7. aldesteronoma

• Wywołane przez leki i inne substancje (bardzo rzadkie przypadki)

1. Vacor (trucizna na szczury :)

2. pentamidyna

3. kwas nikotynowy

4. glikokortykosterydy

5. hormony tarczycy

6. diazoksyd

7. beta-mimetyki

• Zakażenia

1. różyczka wrodzona

2. wirus cytomegalii

• Rzadkie postacie wywołane procesem immunologicznym

1. zespół uogólnionej sztywności

• Czasami towarzyszy chorobom genetycznym, np. (bardzo rzadkie)

1. Zespół Downa

2. Zespół Klinefeltera

3. Zespół Turnera

4. Zespół Wolframa

5. Ataksja Friedricha

Przyjmuje się, że ponad połowa cukrzycy typu 2 to cukrzyca nie zdiagnozowana (nie ma objawów, ale są powikłania!)




Kryteria rozpoznania cukrzycy

przed 1960 >130 mg/dl

1. różne normy na czczo + obciążenie 50 lub 100g

1. na czczo > 140 mg/dl, 2h obciążenie 75g>200mg/dl

od 1997 na czczo 2x >126 mg/dl

Metody rozpoznania cukrzycy ( 3 równocenne metody rozpoznania )

1. objawy cukrzycy i/lub wynik przygodnego oznaczenia Glc w osoczu > 200mg/dl (4,1 mmol/l)

przygodne oznaczenie = o dowolnej porze dnia bez względu na czas jaki upłynął od ostatniego posiłku

objawy cukrzycy = wielomocz, wzmożone pragnienie i nie wyjaśniona utrata masy ciała

2. FPG > 126 mg/dl ( 7,0 mmol/l)

na czczo = nie spożywanie kalorii co najmniej prze 8 h

3. 2h PG > 200 mg/dl w OGTT

Oznaczanie glikemii na czczo:

1. >126 mg/dl ---> powtórka badania---> >126 mg/dl ---> rozpoznanie cukrzycy

2. 110/100 mg/dl --->OGTT ---> 200 mg/dl ---> rozpoznanie cukrzycy

---> 200-140 mg/dl --->upośledzenie tolerancji Glc

---> <140 mg/dl ---> norma

3. 90 mg/dl ---> zalecana coroczna kontrola

Sytuacje specjalne:

1. otyli (>120 % należnej masy ciała lub BMI > 27)

2. mających krewnych pierwszego stopnia chorych na cukrzycę

3. populacje o dużym ryzyku ( Afroamerykanie, Latynosi)

4. matki dzieci o masie urodzeniowej > 4 kg

5. osoby z nadciśnieniem i chorobami układu krążenia

6. stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl

7. kobiety z zespołem policyklicznych jajników

Powinno się oznaczać poziom cukru raz na trzy lata.

Cukrzyca LADA




Cukrzyca LADA wymaga natychmiastowego wprowadzenia insulinoterapii w celu ratowania pozostałych jeszcze komórek beta.

Spadek funkcji komórek beta ujawnia się bardzo szybko u dzieci, później w przypadku przeciętnego przebiegu choroby i stosunkowo późno w przebiegu cukrzycy typu LADA.

Znaczenie różnicowania (bardzo ważne):

LADA----typ 2 cukrzycy

1. poznawcze

2. lecznicze - insulina lub doustne

3. prewencja - wzrost tolerancji immunologicznej lub styl życia

prewencja pierwotna wtórna trzeciorzędowa

cukrzyca typu 1 rozwój płodowy

cukrzyca typu 2 (początek cukrzycy)-----------------------------------------------------zgon

prediabetes.......................................diabetes

podatność genetyczna hiperglikemia

cukrzyca typu 1 ICA+

IAA+ insulinozależność

anty GAD+

cukrzyca typu 2 wady żywienia insulinooporność

otyłość spadek wydzielania insuliny

starzenie

powikłania brak retinopatia nasilają się -

nefropatia ślepota

neuropatia niewydolność nerek

miażdzyca amputacje

choroba wieńcowa

POWIKŁANIA CUKRZYCY

1. ostre (śpiączki)

2. przewlekłe:

• powikłania naczyniowe - mikroangiopatie (nefropatia, retinopatia)

makroangiopatie

• neuropatia ze stopą cukrzycową

• kardiomiopatia (nieprawidłowy metabolizm komórek mięśnia sercowego)

• pneumopatia (naczynia płucne)

• zmiany kości i stawów

• zmiany skórne

1. Procesy metaboliczne ( nie wyrównana cukrzyca!!!)

2. Czynniki genetyczne ( podatność osobnicza na szybkość rozwoju powikłań)

3. Zaburzenia hormonalne (brak przeciw regulacji)

4. Czynniki immunologiczne

5. Czynniki środowiskowe

Podstawy patogenezy przewlekłych powikłań = rola końcowych produktów glikacji (AGE)

-AGE

-R-AGE

makrofagii

-wewnątrzkomórkowa generacja wolnych rodników i stres oksydacyjny

-p21 ras / kinaza MAP

-aktywacja NF-kB

-wzrost ekspresji genów kodowanych przez NF-kB:

= generacja cytokin prozapalnych =działanie prozakrzepowe

IL-1 alfa wzrost czynnika tkankowego

IL-6 wzrost trombomoduliny

TNF-alfa wazokonstrykcja

wzrost endoteliny

wzrost ekspresji molekuł adhezyjnych

(wzrost VCAM-1)

raz na trzy miesiące = oznaczanie hemoglobiny glikowanej

glikacja = cenny wskaźnik diagnostyczny

---