APC-MHC-I APC-MHC-II

Th1

TCD8+ TCD4+

Il-4 IL-12, IFN-gamma

Odp kom z udziałem limf Tc Th2 TH1

B makrofag

Odp humoralna odp komórkowa późna

Rola swoistych p-ciał:

1. wiązanie patogenów/antygenów i tworzenie kompleksów immnunologicznych

• małe kompleksy(przewaga antygenów)-są usuwane w wątrobie i nerkach

• duże kompleksy (przewaga p-ciał)-są eliminowane przez kom żerne

2. wiązanie egzotoksyn (neutralizacja egzotoksyn)

• swoiste p-ciało dla egzotoksyny-uniemożliwienie jej związania z kom.

wiązanie struktur pow patogenów warunkujących ich przyleganie do kom gospodarza, opłaszczenie wirusa , nie może on wniknąć do naszej kom(to samo z bakteria)

ułatwienie fagocytozy

• opsoniny, opsonizacja

5. aktywacja dopełniacza drogą klasyczną

Odpowiedź kom z udziałem limf. Tc

• gdy kom z wirusem

• gdy kom z nowotworem

• gdy kom z bakteria

Aktywacja limf Tc spoczynkowych

• I sygnał -rozpoznanie antygenu prezentowanego w kontekście MHCI

• II sygnał- aktywacja przez zaktywowany limf Th1(IL-2) oraz cytokiny syntezowane i wydzielane przez kom prezentujące antygen

APC-kom dendrytyczna

MHC-II MHC-I IL-12

IL-15

IL-2 TCR(CD4+) TCR(CD8+)

Th1 Tc

Proliferacja aktywacja

Proliferacja i Tc-zaaktywowany=CTL

Aktywacja Th1-

zaaktywowany

CTL zawiera liczne ziarnistości z

• (tak jak kom NK)

• perforynami

• granzymami

Mechanizm zabijania przez TC:

• Wyrzut perforyntworzenie kanałów w kom.liza

• granzymyindukowanie apoptozy

zaaktywowany limf TC(CTL)

• rozpoznaje wroga bez aktywności limf Th1

• błyskawiczne rozpoznanie-tylko jeden sygnałwyrzut ziarnistościliza kom docelowej

Odpowiedź kom swoista z udziałem limfT odgrywa ważna rolę w:

• odp p-wirusowej,p-nowotworowej, p-bakteryjnej

Odp komórkowa późna:

• przebiega w udziałem kom prezentujących antygen i limf Th1

• komórka efektorową jest makrofag

Centralna rola limf Th w odpowiedzi nabytej:

-uczestniczą w aktywacji limf Tc i powstawaniu limf CTL(Th1)

-uczestniczą w aktywacji limf B w przebiegu odp. humoralnej (Th2)

-biorą udział w rozwoju odp. komórkowej późnej i powst. aktywowanych „gniewnych” makrofagów (Th1) limfTh1

Rola makrofagów w odp. wrodzonej i nabytej:

• fagocytoza i zabijanie wewnatrzkom.

• prezentacja antygenów w kontekście MHCI

• prezentacja antygenów w kontekście MHCII

• centralna rola w odp. kom typu późnego

Układ odpornościowy popełnia błędy -autoagresja, nadwrażliwość.

Reakcje nadwrażliwości: nadmierna reakcja z nadmiernym natężeniem, ale w założeniu jest ona prawidłowa

Rodzaje:

• 
  typ I -anafilaktyczna

• typ II- cytotoksyczna

• typ III- kompleksów immunologicznych

• typ IV- późna odpowiedź typu komórkowego

TYP I- REAKCJE ANAFILAKTYCZNE

• astma oskrzelowa

• atopowe zapalenie skóry

• alergiczny nieżyt nosa

• alergiczne zapalenie spojówek

• alergia pokarmowa

• wstrząs anafilaktyczny

Antygeny= alergeny

• pyłki drzew, kwiatów, traw

• roztocza kurzu domowego, zarodniki grzybów

• sierść zwierząt, pióra ptaków

• składniki jadów owadów(szczególnie błonkoskrzydłowych)

• składniki pokarmowe

• środki farmakologiczne(hapteny)

W przebiegu reakcji anafilaktycznej biorą udział:

-kom tuczne(mastocyty) i granulocyty zasadochłonne(bazofile)

-IgE ( monomer)- u osób uczulonych jej poziom wzrasta gwałtownie

APC Th0 IL-12

IFN-gamma

Prezentacja antygenu IL-4

IL-13

Th1

Th2

IL-5

Przełącznie klas limB

IL-12

IL-4 IFN-gamma

IL-13

Limf B przestawiony na

LimBIgE+ syntezę IgE syntezę łańcucha

ciężkiego epsilon

IL-5

IL-6

plazmocyt

IgE

Komórki tuczne ( mastocyty):

• wszędzie tam gdzie jest tkanka łączna

• ogromne ilości ziarnistości z mediatorami

Mediatory i cytokiny mastocytów:

Preformowane	Wtórne syntezowane de novo	Cytokiny
histamina(skurcz naczyń i wzrost ich przepuszczalności, zwiększone wydz. śluzu) proteoglikany (heparyna, siarczan chondroityny) proteazy(tryptaza, chymaza) metaloproteinazy cytokiny	prostaglandyny (PG) D2,E2 leukotrieny LTB4,LTC4,LTD4 tromboksany(TX) PAF	interleukiny chemokiny inne cytokiny: IFN-gamma, TNF

IgE

mastocyt alergen „zamostkowanie” receptorów FcεRI

receptor FcεRI

Aktywacja i sekrecja mediatorów i cytokin

Aktywacja mastocytów prowadzi do :

• degranulacji i wydzielania mediatorów preformowanych(do 6min)

• syntezy de novo i wydzielania mediatorów wtórnych (do30min)

• syntezy i wydzielania cytokin (do 6godz)

Kliniczne objawy fazy wczesnej reakcji alergicznej są efektem:

• histaminy

• LTC4

• PGD2

• PAF

• IL-6

• TNF

• VEGF- czynnik wzrostu śródbłonka naczyń

Zapalenie alergiczne:

• mediatory i cytokiny wydzielane przez kom tuczne wywierają szereg efektów biologicznych, inicjując proces zapalny

Mediatory i cytokiny mastocytów:

• Wpływają na naczynia krwionośne; rozszerzenie naczyń(spowolnienie przepływu krwi):

• 
  histamina

• PGD4

• LTC4

• PAF

• IL-1

• Indukują ekspresje czast. adhezyjnych

• są także silnymi chemoatraktantami dla leukocytów

Choroby alergiczne- to choroby przewlekłe o podłożu zapalnym.

Reakcje anafilaktoidalne:

-aktywacja kom tucznych i/lub bazofilów bez udziału IgE

• 
  składowe dopełniacza C3a,C5a

• neuropeptydy (substancjaP) endogenne

• 
  środki farmakologiczne

• środki kontrastowe egzogenne

• skł jadów owadów

np. zapalenie neurogenne

-wstrząs anafilaktoidalny- bardzo niebezpieczny bo niemożliwy do przewidzenia, identyczny jak wstrząs anafilaktyczny

NADWRAŻLIWOŚĆ TYP II-reakcje cytotoksyczne.

Wywołana na 2 sposoby :

1.obcy antygen-hapten ( posiada antygenowość, brak immunogenności)własna komórka-własna struktura błona komórkowa

powstają przeciwciała przeciwko haptenom, które znajdują się na pow. komórek

„cos” przyłącza się do komórki zostaje rozpoznane jako obcy przez układ odpornościowy.

2. autoimmunizacja-> wydzielanie p-cial przeciwko struktura błonowym naszych komórek.

Mechanizmy reakcji nadwrażliwości typu II:

1.aktywacja układu dopełniacza droga klasyczna

2.aktywacja komórek NK (reakcja ADCC- kom NK receptory dla fragmentów FcIgG)

3.aktywacja profesjonalnych fagocytów, które uwalniają zawartość lizosomów.

Choroby uwarunkowane II typem reakcji nadwrażliwości:

cytopenia polekowa (niedokrwistość hemolityczna, granulocytopenia,trombocytopenia)

zespół Goodpesture'a- przeciwciała przeciwko antygenom błony podstawnej kłębuszków nerkowych(ostra niewydolność nerek)

NADWRAŻLIWOŚĆ TYP III- kompleksów immunologicznych:

- IgG (G1,G2,G3->nie G4 bo nie ma miejsc wiążących dopełniacza) IgM

- małe kompleksy .usuwane przez nerki

- duże kompleksy podlegają fagocytozie

- średnie-za duże do usunięcia, za małe do sfagocytozowania-> wywołują reakcje nadwrażliwości typu III.

Ten kompleks może odłożyć się w tkance(nie jest w komórce, ale w przestrzeni międzykomórkowej)

MECHANIZM REAKCJI NADWRAŻLIWOŚCI TYPU III

Kompleks immunologiczny=antygen +IgG/IgM

Kiedy

kompleks imm odkłada się

w krwiobiegu

Aktywuje

płytki

aktywacja dopełniacza droga

klasyczna(nie dojdzie do powstawania MAC

płytki krwi
bo brak błony kom.)

ale proces

wydzielanie przez płytki enzymatyczny akty dop.

masowe agregacje tworzenia SEROTONINA przebiega normalnie

mikrozakrzepów

mogą prowadzić do zakrzepów rozszerzenie naczyń powstają składowe

krwionośnych C3a,C5a

powstają skł. C3a,C5a

działają chemotaktycznie na

kom fagocytujące

są również anaflilatoksynami (czynnikami

nieswoiście aktywującymi mastocyty

bazofile do degranulacji)

napływ neutrofilów

aktywacja mastocytów i bazofilów uwolnienie czynników

w lizosomalnych

do tkanki

dochodzi do uwolnienia histaminy i innych mediatorów

prozapalnych np. metaloproteinazy, TNF, heparyny.

Rozwój odczynu zapalnego i degradacja danej tkanki

-w miejscu gdzie był

odłożony dany komp. imm.

Choroby uwarunkowane III typem nadwrażliwości:

• zapalenie naczyń

• zapalnie kłębuszków nerkowych(związane z odkładaniem kompl imm w naczyniach nerek)

• 
  płuco farmera, płuco hodowcy pieczarek, płuco hodowcy gołębi

kompleks odkłada się w płucach-proces niszczenia tkanki płucnej-coraz

większa destrukcja płuca.

płuco farmera-antygeny wziewne spotykane na wsi np. pyłki trwa

pl hodowcy pieczarek-antygenem są zarodniki grzybów

pl hodowcy gołębi- antygenem są składniki piór

choroby przewlekle.

nadwrażliwość na promieniowce (długie przebywanie w miejscach klimatyzowanych)

NADWRAŻLIWOŚĆ TYP IVkomórkowa późna- tu nie ma p-cial, związana z odp nabytą komórkową

Kom APC-MHC II(prezentowany antygen w kontekście MHC II)

TCR(CD4+) IFN-Gamma makrofag fagocytoza

Th1aktywacja (kom. efektorowa)

Formy nadwrażliwości typu IV: (kontaktowa, ziarniniakowa)

1. nadwrażliwość kontaktowakontaktowe zapalenie skóry

• kosmetyki

• metale i ich stopy

• żywice, rozpuszczalniki

• materiały(jedwab, wełna, skóra)

• sub pochodzenia roślinnego

• środki farmakologiczne (leki w maściach)

• lateks

• soczewki kontaktowe-raczej nadwrażliwość na płyny w których się przechowuje

Mechanizm kontaktowej nadwrażliwości

A) FAZA UCZULAJĄCA (10-14dni)

Hapten-nośnik Komorka Langerhansa (kom. APC)

Obecna w naskórku

Związek uczulający po związaniu indukcja uczulenia

z białkami

Przetwarzanie i prezentacja

Sygnał odbierają Th1-ulegaja

Proliferacji- są w skórze i pamiętają

Dany antygen przy każdym kontakcie

B)FAZA WYWOŁUJĄCA(24-72H)

Hapten nośnik Komorka Langerhansa Th1 ulęgają szybszej proliferacji-

Klon komórek Th1 pamięci

IFN- gamma

keratynocyty

makrofagi

cytokiny prozaplane

2. nadwrażliwość ziarniniakowa

gruźlica

też w tkankach okołowierzchołkowych

trąd

sarkoidoza

ch. Crohna- choroba długotrwale przewlekła ciągle niszcząca dany narząd

obniżona odporność

makrofagi- pochłaniają bakterie, sfagocytozował

ale ich nie zniszczył

bakterie żyjące wewnątrzkomórkowo

aktywacja Th1

IFN-gamma

aktywny Th1 wydziela IFN-gamma

(zwrotnie aktywuje do wydz. TNF)

TNF

Makrofag +kom nabłonkowata+

Ziarniniak= kom olbrzymie+ limfocyty+ fibroblasty

AUTOIMMUNIZACJA

przełamie tolerancji na własne antygeny rozpoznanie własnych struktury jako obce

odp immunologiczna(komórkowa lub humoralna.(białka receptory gospodarza)

Autoantygenjeśli inicjują proces autoimmunizacji

• struktury błonowe własnych komórek

• elementy cytoplazmatyczne i jadra komkiedy kom ulegają apoptozie

• sub wytwarzane i wydzielane przez własne kom np., hormony

Czynniki powodujące zniesienie autotolerancji:

• czynniki endogenne

cząsteczki MHC(pewien układ genetyczny predysponuje do rozwinięcia chorób z autoagresją)

nadprodukcja cytokin (IL-12 , IL-15, IL-18)—regulacja fizjologiczne odp. immunologicznej

hormony płciowe- choroby autoimunizacyjne częściej u kobiet np. ch. Gravesa- Basedowa, RZS.

- Estrogeny indukują wydz. IFN-gammaczęściej u kobiet ch.autoimmun.

• czynniki egzogenne

uraz fizyczny termiczny zapalny-indukuje rozwój autoimmunizacji

destrukcja narządów, tkanek, komórek

masowe wyrzucanie skł. kom

autoimmunizacja

infekcje wirusowe i bakteryjne bo reakcje krzyżowe

A)reakcje krzyżowe bo skł. wirusów i bakterii maja skl komórkowe podobne do naszych własnych antygenów

powstają p-ciala(podobieństwo epitopa)

Krętkowe zapalenie stawów-borelioza(Borellia Byrgodorferi)-mają niektóre identyczne epitopy jak bł maziowa stawów

Gorączka reumatyczna

przewlekła infekcja Streptococcus sp.

może dojść do zniszczenia zastawek serca

epitopy identyczne z epitopami białek zastawek serca i bł maziowej stawów

B)EFEKT ADIULANTOWY- nadmierne częste infekcje -pobudzony układ immunologiczny

Rola INF-gamma w autoimmunizacji

• zwiększona ekspresja cząstek MHCI i MHCII

• stymulacja wytwarzania IgG

• aktywacja komórek NK

• aktywacja APC do wytwarzania IL-12

• aktywacja limfocytów CD8+

• obróbka i prezentacja antygenu przez APC

• zwiększona aktywność proteaz wewnątrzkomórkowych

• aktywacja makrofagów i fagocytozy

Mechanizmy efektorowe w chorobach autoimmunizacyjnych:

• odp. humoralne(p-ciala)

• odp. komórkowa(Th1,Tc,makrofagi,kom dendrytyczne)

Podział ch. autoimmunologicznych:

a) ze względu na umiejscowienie antygenu

• narządowe- swoiste- związane z jednym konkretnym narządem

• cukrzyca typu 1, choroba Hashimoto,

• układowe- autoantygen we wszystkich narządach proces patologiczny dotyczy całego org.

• toczeń układowy rumieniowaty

Cukrzyca typ I

• narządowa swoista

• proces toczy się w obrębie kom-kom Langerhansa

• reakcje komórkowa (Tc,Th1,makrofagi..)

Diagnostyka cukrzycy:

• p-ciala przeciwko dekarboksylazie kw. glutaminowego (anty-GADpojawia się wcześniej niż obj. choroby)

• p-ciala przeciwwyspowe (ILA)-przeciw komórka beta wysp Langerhansa, pojawiają się dużo wcześniej niż występowanie objawów choroby- pojawiają się nawet na kilka la przed pojawieniem się objawów klinicznych-gdy pojawiają się objawy już 80% wysp jest zniszczona-istotne w diagnostyce

• p-ciala p-insulinowe(IAA)-u 50% pacjentów pojawiają się wcześniej na wiele lat przed objawami

• p-ciala p -fosfatazie tyrozynowej ziarnistości sekrecyjnych kom beta(ICA 512)stęż. wskazuje na natężenie choroby.

Choroba Hashimotoch narządowo-swoista

• przewlekłe limfocytarne zapalenie tarczycy

• predyspozycje genetyczne, infekcje wirusowe!!, ciężka i długotrwała infekcja

• naciek zapalny (monocyty, makrofagi, kom dendrytyczne, limfocyty) również reakcje humoralne(istotne p-ciala służą w diagnostyce)

• autoantygen: tyreoglobulina, peroksydaza tarczycowa

• diagnostyka:p-ciala p-tyreoglobulinie(anty-Tg)

p-ciała p-peroksydazie tarczycowej (anty-TPO)

Toczeń układowy rumieniowaty

• układowa ch.

• predyspozycje genetyczne infekcje wirusowe, promieniowanie UVA i UVB

• autoantygen: histony i dwuniciowe DNA (p-ciala p-jądrowe)

• wpływ hormonów-kobiety częściej x8

• uogólnione- dotyczy tkanki łącznej

Choroby

1.stawrdnienie rozsiane- autoantygen- osłonki mielinowej i ciężka choroba przewlekła

2.ch. Gravesa-Basedowa- autoantygen -receptor dla tyreotropiny(TSH)

3..miastenia-p-ciala p-rec dla Ach-blokowanie przekaźnictwa nerwowo- mięśniowego.

4. BZS- autoantygen-IgG i kolagen typ IIniedobory odporności

Inne możliwości błędów ukł imm.: defekty i niedobory immunologiczne

Niedobory immunologiczne:

• ↑ predyspozycje do zakażeń bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych i nowotworowych

• ↑ zapadalność na ch. nowotworowe (upośledzenie funkcji nadzorczej ukł. odp.)

• ↑częstotliwość ch. autoimmunizacyjnych

1. SCID- ciężki złożony zespół niedoboru odporności

• 1:50000

• nie dochodzi do rozwoju odporności nabytej

• brak lub znaczny niedobór limf T rzadziej brak limf T i B

• długotrwałe infekcje trudne do leczenia(już w okresie niemowlęcym: pleśniawki ,afty)

• przeszczepienie szpiku jako forma leczenia

2. Zaburzenie ekspresji cząsteczek MHC („zespół nagich limfocytów”)

• obniżona ekspresja lub brak ekspresji MHC II, rzadziej MHCIbrak odp. swoistej

• leczeni: przeszczep szpiku

3.CVID-pospolity zmienny niedobór odporności

• 1:10000

• upośledzenie przekazywania sygnałów z limf T do limf Bbrak produkcji p-cial-; na skutek nieprawidłowości budowy cząsteczek uczestniczących w kooperacji miedzy tymi limf

• często pojawia się w 2-3 dekadzie życia

• częste infekcje wirusowe i bakteryjne

• leczenie objawowe wspomaganie ukł. odp.

4. Niedobór IgA

• 1:500

• zaburzenie przełączania klas w limf Bzniesiona odp. w obrębie błon śluzowych

• ciągłe pleśniawki, afty, infekcje bakteryjne, bakteryjne choroby płuc

• będzie znacznie rzutować na stan przyzębia

5. Zespół LAD

• 
  1:100000

LAD I-dysfunkcje integryn

LAD II- dysfunkcja selektyn

• leczenie: przeszczep szpiku

• znacznie opóźnione odpadanie pępowiny!

• częste zapalenie dziąsełjuż u dzieci

• nie rozwija się odczyn obrony zapalnej

6.Zespól hiper-IgE- zespól Jobsa

• defekt limf Th1

• zaburzenia wytwarzania IFN-gamma

• normalniezwiększone stężenie IgE w alergiach i robaczycach

• cechy charakterystycznepóźniejsze wypadanie zębów mlecznych i przewlekłe kandydozy jamy ust, nawracające już u małych dzieci

7.Niedobory składowych dopełniacza

• niedobory składowej C3z prelekcji

8. Przewlekła kandydoza śluzówkowo-skórna

• znacznie zmniejszenie odp. limf T na C.albicansz prelekcji

9. Przewlekła choroba ziarniniakowa

• zaburzony mechanizm zabijania wewnatrzkomz prelekcji fagocytoza wybuch tlenowy

10. Nabyty zespół niedoboru odporności(AIDS)

• receptorem dla wirusa HIV jest struktura CD4+niszczenie lim Th

APC [b często keratynocyty.kom Langerhansa,makrofagi]

MHC II

zawsze związane z p-ciałami, odp. typu humoralnego

Atopia:

-predyspozycja genetyczna do choroby alergicznej

-czynniki środowiskowe

• „teoria higieniczna”- „im biedniej brudniej tym lepiej”

• zanieczyszczenia środowiska- duże aglomeracje miejskie

Predyspozycje do nadmiernej syntezy IL-4,IL-13-atopia

Receptorem dla IgE jest receptor kom FcεRI- na kom tucznych i bazofilach

Komentarz z innej prezentacji:

• Produkcja IgE jest pod kontrolą limfocytów Th2

• Supresja produkcji IgE zależy od limfocytów Th1 a zwłaszcza IFN-gamma

kom te są źródłem prozapalnych cytokin

rodzaje cząsteczek adhezji międzykomórkowejkom krwi do kom śródbłonkaupośledzenie przechodzenia kom z krwi do naczyń

Kom biorące udział w zapaleniu alergicznym:

• eozynofile

• Th2

• neutrofile

• monocyty

• bazofile

• mastocyty

• fibroblasty

• płytki krwi

• kom śródbłonka

---