Patomorfologia - wykład 1. (dr B. Fryc) 03.10.2007

ANGIOGENEZA

Angiogeneza (neoangiogeneza) naczynia krwionośne.

Limfamiogeneza (neolimfamiogeneza) naczynia limfatyczne.

Angiogeneza:

• naczynia tętnicze;

• naczynia żylne;

• naczynia włosowate:

1. tętnicze;

2. żylne.

Waskulogeneza - zachodzi w tkankach zarodkowych.

Komórki mezenchymalne komórki hemangioblastyczne (prekursory komórek śródbłonka i komórek krwi).

Komórki śródbłonkowe wyściełają zarówno ściany naczyń krwionośnych, jak i jamy serca.

Angiogeneza - tworzenie nowych naczyń krwionośnych na bazie innych, istniejących już naczyń po uzyskaniu przez tkankę fenotypu angiogennego (produkcja substancji proangiogennych).

Exempli gratia:

- gojenie się ran (tworzenie ziarniny);

- zapalenia;

- guzy nowotworowe;

- cykliczne zmiany w endometrium;

- neowaskularyzacja cukrzycowa;

- choroby naczyń wieńcowych.

W tkance nowotworowej są naczynia wysoce przepuszczalne (w obie strony) - tworzą się wylewy krwawe. Dodatkowo naczynia te są niedojrzałe i zmienione patologicznie. Komórki nowotworowe mogą przechodzić do światła naczyń i tworzyć ogniska przerzutowe w odległych tkankach.

Stymulatory angiogenezy - pośrednie lub bezpośrednie:

• rodzina VEGF (naczyniowo - śródbłonkowy czynnik wzrostu);

• TGFα;

• TGFβ in vivo;

• PIGF;

• PD-ECGF;

• angiogenina;

• angiopoetyna 1;

• IL-8;

• HGF (wątrobowy czynnik wzrostu);

• TNF;

• EGF;

• IGF-1;

• hipoglikemia;

• niskie stężenie NO w środowisku tkankowym;

• pośrednio - hormony płciowe w tkankach hormonozależnych przez stymulację VEGF.

Rodzina VEGF:

- czynniki białkowe;

- VEGF A, B, C, D, E, PIGF;

- ekspresja w prawidłowych tkankach we wczesnych etapach życia zarodkowego i w guzach nowotworowych.

VEGF A:

• pierwszorzędowy regulator angiogenezy i waskulogenezy;

• mitogen komórek śródbłonka naczyń włosowatych, naczyń tętniczych, żylnych i limfatycznych;

• inicjuje i utrzymuje zwiększoną przepuszczalność naczyń;

• wytwarza i utrzymuje okienkową strukturę sródbłonka naczyniowego;

• indukuje aktywację białek antyapoptotycznych;

• zwiększa stężenie jonów wapnia wewnątrz komórek śródbłonka;

• hamuje dojrzewanie komórek dendrytycznych prezentujących antygen progresja nowotworów i osłabienie odpowiedzi immunologicznej;

• stymuluje chemotaksję monocytów.

• indukuje podziały mitotyczne komórek śródbłonka limfatycznego w obrębie guzów nowotworowych (kanały limfatyczne przerzuty drogą limfatyczną do węzłów chłonnych);

• powoduje rozbudowę podścieliska guzów;

• stymuluje ekspresję VEGF C;

VEGF C:

• stymuluje migrację i proliferacjękomórek śródbłonka;

• powoduje wzrost przepuszczalności naczyń;

• stymuluje limfamiogenezę ( rozsiew nowotworów);

• działa na aktywność chemotaktyczną makrofagów w niektórych nowotworach.

Receptory proangiogennych czynników wzrostu:

- czynniki wzrostu z rodziny VEGF to specyficzne ligandy receptorów błonowych zależnych od kinazy tyrozynowej;

- silna ekspresja w tkankach zarodkowych;

- Flt-1, Flk-1 i Flt-4 to właśnie te receptory błonowe zależne od kinazy Tyr.

a) Flt-1 (VEGFR-1):

• zdolność do wiązania z nim mają: PIGF-1, PIGF-2, VEGF A, VEGF B;

• organizacja naczyń zarodkowych;

• migracja komórek śródbłonka;

• regulacja interakcji między komórkami śródbłonka oraz między komórkami śródbłonka a podścieliskiem;

• utrzymywanie prawidłowej struktury naczyniowej;

b) Flk-1 (VEGFR-2 / KDR)

• zdolność do wiązania z nim mają: VEGF A, VEGF C, VEGF D;

• pierwszorzędowy mediator sygnałów VEGF;

• wpływ na podziały komórkowe endotelium;

• wpływ na różnicowanie komórek śródbłonka, chemotaksję i reorganizację włókien aktyny;

• stymulacja aktywności proteaz degradujących błony podstawne naczyń powoduje wzrost ich przepuszczalności;

a) i b) - receptory śródbłonka naczyń krwionośnych

c) Flt-4 (VEGFR-3)

• zdolność do wiązania z nim mają: VEGF C, VEGF D;

• znaczna ekspresja w życiu zarodkowym;

• później ekspresja ograniczona do śródbłonka naczyń limfatycznych śródbłonka okienkowego i komórek układu hematopoetycznego

• ekspresja w guzach nowotworowych i trudno gojących się ranach.

c) - główny receptor śródbłonka naczyń limfatycznych.

Angiopoetyna-1

• przewodzenie sygnałów odpowiedzialnych za interakcje między śródbłonkiem a otaczającym podścieliskiem oraz między śródbłonkiem a pericytami;

• udział w różnicowaniu komórek śródbłonka (→ „sieć” naczyniowa) oraz w dojrzewaniu naczyń;

• stymuluje sekrecję MMP-2, MMP-3 i MMP-9 oraz plazminy;

• zapobiega apoptozie komórek śródbłonka;

• hamuje przepuszczalność naczyń;

• supresja TIMP-2;

• utrzymuje stabilność struktury naczyń krwionośnych i limfatycznych.

Inhibitory angiogenezy:

• angiostatyna;

• trombospondyna 1;

• czynnik płytkowy 4;

• TIMP 1-4;

• IFNα;

• IL-1, 6, 10, 12;

• angiopoetyna 2

• endospondyna.

Angiogeneza zostaje uruchomiona, gdy zaburzeniu ulega równowaga między czynnikami stymulującymi a czynnikami hamującymi.

Mechanizmy angiogenezy:

• autokrynowy - komórki śródbłonka same się aktywują;

• parakrynowy - interakcja komórki śródbłonka - komórki podścieliska;

• endokrynowy - aktywacja czynników pochodzących z krążenia, hormony.

Etapy angiogenezy:

1. tworzenie nowych naczyń krwionośnych;

2. stabilizacja struktury nowego naczynia.

a konkretniej:

1. przerwanie ciągłości błony podstawnej istniejącego naczynia (metaloproteinazy i heparynazy).

2. przesiękanie białek osocza do podścieliska.

3. degradacja substancji zewnątrzkomórkowej.

4. migracja i proliferacja komórek śródbłonka.

5. tworzenie błony podstawnej naczynia.

6. połączenie poszczególnych odgałęzień naczyniowych w sieć.

7. otoczenie naczynia przez podtrzymujące elementy komórkowe.

Limfangiogeneza - rozwój w życiu zarodkowym.

Teoria pierwsza = żylna: pęcherzyki limfatyczne z komórek śródbłonka naczyń żylnych zarodka, następuje rozrost.

Teoria druga: pęcherzyki limfatyczne z niezróżnicowanych mezenchymalnych komórek dopiero później łączą się z układem żylnym.

Immunohistochemiczne metody detekcji naczyń:

• Ab p/CD31

• Ab p/CD34

• Ab p/czynnikowi VIII

Są to metody diagnostyczne stosowane tylko w przypadku nowotworów.

Mają znaczenie w przypadku:

- guzów pochodzenia naczyniowego,

- próby odpowiedzi na pytanie czy guz nacieka tkankę;

- podejrzenia, że komórki nowotworowe znajdują się w świetle naczyń.













---