04.04.2012 - Wykład 8
TEMAT: Różnicowanie, dojrzewanie i starzenie się komórek.
Wzrost komórek zachodzi na drodze zwiększania się
liczby komórek (proliferacja, rozrost, hiperplazja)
masy i objętości pojedynczych komórek (przerost, hipertrofia)
objętości i masy istoty międzykomórkowej (akrecja)
Rozrost:
- zwiększenie liczby komórek (proliferacja, hiperplazja)
Przerost - zjawisko zachodzące w fazie G1 cyklu komórkowego i w czasie różnicowania komórek w życiu płodowym: objętość i masa poszczególnych komórek znacznie wzrasta.
Akrecja - zachodzi w wielu tkankach, głównie w łącznych w życiu płodowym i pozapłodowym do okresu pokwitania, przyczynia się do zwiększania masy i objętości narządów
Wzrost organizmu w okresie rozwoju zarodkowego oraz w późniejszym okresie odbywa się głównie przez proliferację - jest ona sposobem odnowy komórek i zachodzi w cyklu komórkowym.
Populacje komórkowe:
rozrastające się - komórki znajdują się w cyklu komórkowym (proliferują) np. stadia rozwoju zarodkowego oraz wzrost nowotworów
wzrastające - część komórek jest w cyklu komórkowym a pozostałe w fazie G0, w narządach organizmu rosnącego w życiu pozapłodowym
odnawiająca się - liczba komórek nie zmienia się, chociaż pewna komórek opuszcza populację (migracja, obumieranie, złuszczanie) ale liczba nowych komórek jest identyczna, gdyż powstaje taka sama liczba komórek (proliferacja), np. szpik, nabłonek
Komórki występujące w populacji odnawiającej się reprezentują 4 klasy:
- macierzyste,
- niedojrzałe,
- dojrzałe (zróżnicowane)
- zużyte, degenerujące,
Komórka macierzysta:
- KM - niezróżnicowana komorka zdolna do samoodtwarzania i różnicowania w bardziej wyspecjalizowane komoórki organizmu,
- Hierarchia KM podczas różnicowania:
- totipotencjalne - rożnicująca się do wszystkich typów komórek organizmu
- pluripotencjalne - różnicująca się wyłącznie do komórek somatycznych
- multipotencjalne - różnicująca się do komórek w obrębie tej samej tkanki (listka zarodkowego)
- Oligo-; bi-; nullipotencjalne - różnicujące się w kilka, dwa lub jeden typ komórek,
statyczna - stała liczba komórek, w skutek starzenia się organizmu ich liczba może się zmniejszać np. komórki nerwowe, mięśniowe
komórki nerwowe i mięśniowe - nieproliferujące, stacjonarne
komórki wątrobowe, nerki, wysp trzustkowych, gruczołów ślinowych - słabo proliferujące, wolno odnawiające się
komórki szpiku kostnego, układu limfatycznego, naskórka, nabłonka rogówki - intensywnie proliferujące, szybko odnawiające się
Różnicowanie komórek charakteryzuje: nieodwracalność, obniżenie potencji rozwoju, ograniczenie liczby funkcji specjalistycznych do kilku lub nawet jednej.
Różnicowanie komórek (cytodyferencjacje) prowadzi do powstawania wyspecjalizowanych komórek. Jeżeli zmiany prowadzące do różnicowania są odwracalne to jest to tzw. modulacja.
Rodzaje różnicowania:
pierwotne - we najwcześniejszych fazach rozwoju
pośrednie - w późniejszych fazach rozwoju embrionalnego
terminalne - pojawia się w życiu postembrionalnym
Etapy różnicowania:
różnicowanie biochemiczne - w skutek przestrojenia potencji genomu ujawnia się kilka cech fenotypowych lub jednej z nich (następuje synteza odpowiednich enzymów i katalizowane przez nie są odpowiednie produkty, które są wyrazem jej specjalizacji)
różnicowanie komórkowe - w skutek zmian biochemicznych zmienia odpowiednio budowę komórki, zwiększa się liczba odpowiednich struktur komórkowych (np. mitochondriów, rybosomów), pojawiają się wyspecjalizowany struktury (np. miofibryle, tomo-, neuro- itp)
różnicowanie tkankowe - zestrojenie właściwości i działanie jako tkanka przez komórki zróżnicowane biochemicznie i komórkowo
Czynnikami wzrostu i różnicowania są polipeptydy (ok. 40 rodzajów) i pochodne kwasu arachidonowego - leukotrieny.
Sygnał do podziałów jest przekazywany przez błonę komórkową po związaniu czynnika wzrostu z receptorem błonowym. Najbardziej znane czynniki wzrostu i różnicowania to:
- czynnik wzrostu naskórka EGF,
- transformujący czynnik wzrostu TGF,
- czynnik wzrostu nerwów NGF,
- czynnik wzrostu fibroblastów FGF oraz leukotrieny B4, C4, D4, E4.
Starzenie się komórek: w organizmie komórki starzeją się, degenerują i obumierają.
Hayflick i Moorheadem wykazali, że komórka dzieli się ograniczoną ilość razy. Oznacza to że komórki dzielą się, starzeją się, degenerują i obumierają.
Wright stwierdził, że mechanizm zaprogramowanej liczby podziałów zlokalizowany jest w jądrze (1975).
Nazwę telomer wprowadził Muller w 1930 r. Są to końcowe odcinki chromosomów (TTA GGG), uważane za licznik podziałów komórki. Po każdym podziale długość telomerów skraca się. Krytyczna długość telomerów po określonej liczbie podziałów (limit Hayflicka) powoduje zatrzymanie proliferacji.
Wraz ze starzeniem się komórek i istoty międzykomórkowej zmieniają się ich właściwości.
Przyczyny starzenia się nie są do końca znane. Obecnie uważa się, żę jest to ekspresja swoistych genów starzenia oraz skracanie sekwencji telomerów.
Starzenie się komórek in vivo - postępujące i nieodwracalne zmiany prowadzące do ograniczenia możliwości adaptacyjnych, a w końcu do śmierci organizmu.
Procesy te zachodzą: w komórkach i w składnikach poza komórkowych organizmu.
Fenotyp komórek starzejących się:
zmiany morf
- wzrost rozmiarów kom (hipertrofia)
- wzrost rozmarów mitochondriów,
- wzrost rozmiarów i liczby lizosomów,
- poszerzenie się cystern siateczki śródplazmatycznej,
- odkładanie się lipofuscyny (barwnik starzenia)
zmiany biochemiczne:
- sumowanie się defektów w systemie naprawy DNA,
- spadek aktywności enzymów,
Zmiany zachodzące w komórce w wyniku starzenia się:
- w błonie komórkowej -
1. składu lipidowego, 2.Aktywności enzymów błonowych, 3. Receptorów: gęstości, powinowactwa do ligandówdo, 4. Potencjału błonowego 5. Bialek transportowych.. 6. Ekspresji „antygenu starzenia się” (zmodyfikowany transporter anionów)
- w jądrze komórkowym - odbija się to na jego funkcjach - dotyczy samego DNA i jego oddziaływania z białkami chromatyny
- w cytoplazmie - następuje spowolnienie procesów transkrypcji wraz ze spadkiem aktywności enzymów, upośledzenie funkcji lizosomów, zmiany w mitochondriach (spadek gęstości macierzy, skrócenie grzebieni mitochondrialnych)
Przebieg starzenia się jest inny w komórkach populacji różniących się intensywnością proliferacji.
Starzenie się komórek populacji proliferujących to zwolnienie tempa proliferacji (wydłużenie cyklu komórkowego), częściej ulegają te komórki spontanicznej transformacji nowotworowej i są bardziej podatne na karcynogeny.
Starzenie się komórek populacji nieproliferujących - komórki tych populacji po określonej liczbie podziałów osiągają ostateczny stopień zróżnicowania, zmiany w tych komórkach spowodowane są przypadkowym działaniem czynników uszkadzających.
Populacja nieproliferująca - zawiera komórki niezmienione, o różnym stopniu uszkodzenia. Z wiekiem frakcja komórek nieuszkodzonych majeje, zmniejsza się ilośc komórek w populacji co prowadzi do jej zaniku, jeśli wcześniej nie nastąpi śmierć organizmu.
Mechanizmy starzenia - hipotezy:
- telomerowa teoria starzenia, (im starszne komórki tym krótsze telomery; w progeriach obserwuje się szybszą utratę telomerów; komórki nowotworowe
- teoria mtuacji genowych (z wiekiem obserwuje się nagromadzenie mutacji, które mogą prowadzić do zmian funkcji białek; z wiekiem spada też wydajność naprawy DNA, co prowadzi do akumulacji mutacji; istnieje korelacja między długością życia gatunku a sprawnością systemów naprawy DNA)
- osłabionej naprawy DNA, to co wyżej
- akumulacji odpadów w komórce np teoria wolnorodnikowa (nagromadzenie żółto-brązowego barwnika lipofuscyny, który tworzy nierozpuszczalne agregaty, mogą stanowić nawet 30% objętości cytoplazmy, oddziałuje z białkami, tłuszczami i DNA)
- gerontologiczne: zmiany hormonalne, szybkość metabolizmu ( im szybszy metabolizm tym krótsze zycie; np. mysz, efekt pozorny, zależy to od sposobu obliczania tempa metabolizmu; zmiany hormonalne - z wiekiem obniża się ilość niektórych hormonów, np. w latach 20stych wszczepiano mężczyznom jądra od małp czy kóz)
- teorie ewolucyjne: adaptacyjna, antagonistoczna plejotropia,
G.Martin uważa że starzenie się komórek nie jest zaprogramowane.
Górna granica długości ludzkiego życia jest zapisana w genach i wynosi około 125 lat - wg Hayflicka
Na starzenie wpływ wywiera funkcjonowanie układu nerwowego, endokrynowego i odpornościowego.
Czas życia wybranych komórek:
oocyt II rzędu - około 24 h
granulocyt obojętnochłonny, komórki jelita, plemnik - kilka dni
erytrocyty 4 miesiące, podobnie jak limfocyty B
limfocyty T, komórki miąższowe narządów wew - kilka lat
komórki soczewki, mięśni poprzecznie prążkowanych - długość życia
1