Estry fosforoorganiczne określane są jako „nieodwracalne inhibitory AChE”.
Ich zastosowanie w lecznictwie z uwagi na znaczną toksyczność ogranicza się tylko do przypadków jaskry.
BUDOWA CHEMICZNA
CZYNNIKI ZWIĘKSZAJĄCE AKTYWNOŚĆ
Budowa asymetryczna
Podstawniki alkilowe
Grupa cyjanowa
Atom fluoru
CZYNNIKI OBNIŻAJĄCE AKTYWNOŚĆ
obecność ugrupowań arylowych
zastąpienie atomu tlenu atomem siarki
MECHANIZM HAMOWANIA AChE
I etap
połączenie inhibitora z zaczepem estrowym centrum aktywnego
II etap
przegrupowanie estrowego dialkilofosforanu z grupą -OH seryny
III etap
blokada enzymu w wyniku hydrolizy dialkilofosforyloenzymu
ZATRUCIA
Inhibitory AChE mają szerokie zastosowanie poza lecznicze np. estry organiczne kwasu fosforowego stosowane są jako środki owadobójcze
Jednym z groźnych objawów zatrucia nieodwracalnymi inhibitorami AChE jest paraliż dróg oddechowych.
PRZECIWDZIAŁANIE ZATRUCIOM
W celu zapobieżenia skutkom ewentualnych zatruć wprowadzono do lecznictwa środki zdolne do reaktywowania AChE
Należą do nich PRALIDOKSYM i OBIDOKSYM
Reaktywatory AChE są to oksymy aldehydów czwartorzędowych soli pirydyniowych.Grupa amoniowa musi znajdować się w odpowiedniej odległości od nukleofilowego atomu azotu.
Rozmieszczenie tych grup powinno być komplementarne do centrum anionowego i atomu fosforu w hamowanym enzymie.
Najskuteczniejszym reaktywatorem jest PAM
Mechanizm działania reaktywatorów AChE
I etap
Związanie IV-rzędowego atomu azotu PAMU z centrum anionowym dialkilofosforyloacetyocholinoesterazy
II etap
Przegrupowanie esrowe i uwolnienie reszty dialkilofosforanowej z jej wiązania z seryną
III etap
Dysocjacja dialkilofosforylo-PAM i rozszczepienie oksymu dialkilofosforylowego do odpowiedniego nitrylu i estru