Prof.dr hab.med.Bogumił Halawa
Stosowanie leków przeciwpłytkowych oraz przeciwzakrzepowych w leczeniu
schorzeń układu krążenia
Choroba niedokrwienna serca i udar mózgu uznawane są na świecie za jedną z głównych przy-czyn chorobowości i umieralności. Zarówno ostre zespoły wieńcowe jak i udary niedokrwienne spowodowane są u około 70% chorych niestabilnością blaszki miażdżycowej, a odsłonięty w miejscu uszkodzonego śródbłonka naczyniowego kolagen i fibronektyny oraz uwalniane, czynnik von Willebranda , trombina, difosforanu adenozyny (ADP ), jony Ca2+ i tromboksan A2. powodu-ją aktywację płytek krwi i ich przyleganie do miejsca uszkodzenia, z następową zmianą configu-racji receptorów glikoproteinowych IIb / IIIa , co prowadzi do ich wiązania z fibrynogenem i tworzenia się zakrzepu bogato płytkowego. W czasie tworzenia się zakrzepu bogato płytkowego dochodzi również do uruchomienia osoczo-wego systemu krzepnięcia, a tworząca się na powie-rzchni zakrzepu płytkowego trombina łączy się z fibrynogenem, co pobudza dalszą agregację oraz kaskadę krzepnięcia z zatrzymaniem w obszarze zakrzepu krwinek czerwonych . Leki przeciwpłytkowe poprzez fragmentację agregatów złożonych z płytek krwi i włóknika przyczy-niają się do udrożnienia naczynia, spełniają więc ważną rolę w zapobieganiu i leczeniu choroby niedokrwiennej serca oraz w zapobieganiu nawrotom niedokrwiennego udaru mózgu, stosowane są również w niektórych postaciach klinicznych utrwalonego migotania przedsionków Do leków przeciwpłytkowych zaliczana jest aspiryna, pochodne tienopirydyny, a wśród nich tiklopidyna i klopidogrel, dożylnie podawane inhibitory płytkowego receptora IIb / IIIa oraz rzadko już sto-sowany dipyridamol. Dotychczas nie potwierdzono statystycznej skuteczności leków odwracalnie blokujących cyklooksygenazę-1, takich jak sulfinpyrazon, indobufen czy triflusal, a efekty le-czenia doustnie stosowanymi inhibitorami GP IIb/III, w tym xemilofibanem, sibrafibanem, lotrafibanem i orbofibanem nie różniły się od skuteczności placebo.
Aspiryna stosowana od ponad 100 lat jako lek przeciwbólowy, przeciwgorą-czkowy i przeciwzapalny, od 20 lat znalazła trwałe miejsc w zapobieganiu i leczeniu schorzeń sercowo-naczyniowych, zmniejszał bowiem zagrożenie wystąpienia zawału serca, zgonu naczyniowego pochodzenia i nawrotów niedokrwiennego udaru mózgu. Hamowanie przez aspirynę agregacji płytek krwi związane jest z nieodwracalną acetylacją seryny stanowiacej element aminokwasów budujących cyklooksyenazę-1 odpowiedzialną za syntezę tromboksanu A2 , który nie tylko nasila agregacje płytek krwi ale również działa naczyniokurczaco. Aspiryna wchłania się w żołądku i górnej części jelit, jej dostępność biologiczna wynosi 40 do 50%, najwyższe stężenie w surowicy osiąga po 30 do 40 minutach i dopiero po 3 do 4 godzinach od jej podania w postaci tabletek rozpuszczalnych w jelitach. Biologiczny okres półtrwania aspiryny w surowicy wynosi 15 do 20 minut a działanie hamujące agregację płytek ujawnia się po 1 godzinie i ustaje po 7 dniach od ostatniego podania tego leku . W badaniach klinicznych wykazano, że aspiryna w dawce 30 mg/dobę wywiera takie samo działanie przeciwagregacyjne jak dawka 283 mg/dobę, za dawki optymalne przyjmuje się 75 mg do 100 mg / dobę, ale w zapobieganiu nawrotom niedokrwien-nego udaru mózgu dawki tego leku powinny być większe . Interakcje aspiryny z innymi lekami są nieliczne, osłabia ona działanie diuretyków i leków zwiększających wydalanie kwasu moczo-wego, nasila hipoglikemizujące działanie pochodnych sulfonylomocznika ale podawana w dawce 75 mg/dobę nie obniża hemodynamicznego działania inhibitorów ACE . Łączne stosowanie aspi-ryny z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi,odwraacalnie blokującymi cyklooksygenezę-1, nie wpływa na zmniejszenie zagrożenia zawałem mięśnia serca jakie uzyskać można po oddziel-nym stosowaniu każdego z tych leków,zwiększa jednak częstość występowania krwawień z przewodu pokarmowego.i dlatego przyjmuje się, że przed włączeniem do leczenia niesteroido-wych leków przeciwzapalnych należy odstawić aspirnę lub stosować ją z lekami selektywnie blokującymi cyklooksygenazę-2. Aspiryna dwukrotnie zwiększa zagrożenie krwawieniami z górnej części przewodu pokarmowego, szczególnie u osób powyżej 65 lat, a iloraz szans wystą-pienia takiego krwawienia wzrasta wraz z jej dawką.W zapobieganiu takim krwawieniom nie ma uzasadnienia do rutynowego stosowania inhibitorów pompy protonowej jeśli dawka aspiryny nie przekracza 100 mg/dobę, Aspiryna wywołuje napady i zaostrza przebieg dychawicy oskrze-owej i u 1,2 chorych na 1 000 leczonych stanowić może przyczynę krwotocznego udaru mózgu . W ostatnich latach zwrócono uwagę na występowanie oporności na aspirynę, którą wykazywano u 9% do 30% leczonych nią chorych, co było powodem ponad dwukrotnego wzrostu częstości powikłań sercowo-naczyniowych .W schorzeniach sercowo-naczyniowych aspiryna stosowana jest głównie w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych, w zapobieganiu nawrotom zawału mięś-nia serca i niedokrwiennym udarom mózgowym.W więkzości badań wykazano, że leczenie aspiryną zmniejszało względne zagrożenie powikłaniami sercowo-naczyniowymi o około 20% a zagrożenie pierwszym zawałem mięśnia serca od 18% do 44%, nie zmniejszało natomiast śmiertelności ogólnej. Korzystne działanie aspiryny uzyskano również w wtórnym zapobieganiu chorobie niedokrwiennej serca. bowiem aspiryna zmniejszała wartości wskażnika śmiertelności o 21% ,a zagrożenie nawrotu zawału mięśnia serca o 49%. Lek ten stosowany w ostrym zawale mięśnia serca zmniejszało śmiertelność leczonych nią chorych o 22%, a w niestabilnej dusznicy bolesnej o 15%, niezależnie od ich wieku,ale korzystniejsze efekty leczenia uzyskano u chorych na cukrzycę i u chorych z prawidłową wysokością ciśnienia tętniczego. Korzystne efekety leczenia aspiryną chorych na niedokrwienne udary mózgowe i przemijające ostre niedokrwienie mózgu (TIA) polegają głownie na zapobieganiu ich nawrotom, natomiast stosowana w prewencji pierwotnej nie zmniejszała częstości występowania tych schorzeń lub ją zmniejszała ale tylko na pograniczu istotności statystycznej.Aspiryna stosowana w prewencji wtórnej zmniejszała częs-tość występowania niedokrwiennego udaru mózgu lub TIA o 25%, co w przeliczeniu na wartości bezwzględne zapobiegało w okresie 2 lat ich pojawieniu się u 36 chorych na 1000 leczonych. Aspiryna stosowana u chorych na utrwalone migotanie przedsionków zmniejzała o 22% zagro-żenie udarem mózgowym, ale tylko u chorych poniżej 65 lat z frakcją wyrzutu komory lewej wyższą od 35% i bez takich schorzeń współistniejcych jak wada zastawki dudzielnej, wszczep-piona sztuczna zastawka dwudzielna, przebyty udar mózgowy lub TIA,cukrzyca, choroba niedokrwiennna serca oraz nadciśnienie tętnicze.
Drugą grupę leków przeciwplytkowych stanowią tienopirydyny a wśród nich tiklopidyna i klo-pidogrel. Oba te leki stosowane są doustnie, a ich działanie polega na nieodwracalnym blokowa-niu pobudzanego przez ADP receptora P2Y12a na powierzchni płytek, co hamuje kaskadowy pro-ces wiązania receptora glikoproteinowego IIb / IIIa z włóknikiem. Tiklopidyna i klopidegrol w 90% wchłaniają się z przewodu pokarmowego, w 98% wiążą się z białkami, głównie albumi-nami, podlegają przemianie w wątrobie, która hamować może cymetydyna. .Początek hamowa-nia agregacji płytek krwi ujawnia się w 2 do 3 dniu od rozpoczęciu leczenia tiklopidyną, a pełne jej działanie antyagregacyjne występuje w 8 do 10 dnia leczenia. Klopidegrol podany w dawce 400 mg hamuje agregację płytek krwi już w 2 godzinie, pełne jego działanie następuje po 48 godzinach i nie ulega ono zmianie od 7 dnia leczenia. Niepożądane działania klopidegrolu wy-stępują rzadziej niż po tiklopidynie, a w czasie stosowania każdego z tych leków są one słabsze od niepożadanego działania aspiryny.Do najpoważniejszych niepożądanych działań tiklopidyny zalicza się neutropenię, która po 2 do 3 miesiącach leczenia występuje w postaci umiarkowanej u około 3% chorych ,a po klopidogrelu u 0,05% leczonych oraz trombocytopenię. Neutropenia i tromboctopenia zazwyczaj szybko ustępowały po odstawieniu tych leków.W porównaniu do aspiryny, po tiklopidynie i klopidogrelu 2,5-krotnie rzadziej występowały krwawienia z prze-wodu pokarmowego i rzadziej krwawienia z innych miejsc, ale łączne stosowanie aspiryny z tiklopidyną 3-krotnie zwiększało częstość występowania takich krwawień. Ból jamy brzusznej, biegunki i uczucie dyspepsji toarzyszące stosowaniu obu tych leków były u 2% chorych przy-czyną przerwania leczenia . Tiklopidyna stosowana w dawce 500 mg/dobę zmniejszała po 2 latach zagrożenie udarem mózgu o 23%. Ten sam lek stosowany u chorych z niestabilna dusznica bolesną obniżal o 46% w porównaniu do leczenia konwencjonalnego zagrożenie zawałem mięsnia i zgonem sercowo-naczyniowe-go pochodzenia.. U chorych z założonym stentem do tętnic wieńcowych wykazano, że tiklopidyna stosowana łącznie z aspiryną skuteczniej od warfaryny zmniejszała konieczność powtórnej rewaskularyzacji oraz częstość występowania zawału mięśnia serca i zgonów.Klopidegrol jest nieco skuteczniejszy od aspiryny i zbliżony do skuteczności tiklopidyny ale w odróżnieniu od tej ostatniej jest lepiej tolerowany.Lek sten stosowany u chorych z przebytym zawałem mięśnia serca, udarem mózgu lub chromaniem przestankowym zmniejszał zagrożenie zawałem mięsnia serca o około 20%, a u chorych po wykonanym zabiegu angiopladstyki wień-cowej, że stosowanie klopidegrolu zmniejsza w okresie jednego roku częstość występowania zawału mięśnia serca,udaru mózgowego i zgonu sercowego pochodzenia o 26% .
Końcowym etapem agregacji płytek krwi, niezależnie od czynnika ją pobudzającego, jest akty-wacja receptora GP IIb/IIIa na ich powierzchni do którego przyłącza się krążący fibrynogen lub czynnik von Willebranda a także fibronektyna, trombospondyna i witronektyna. Do leków anta-gonistów receptora GP IIb/IIIa podawanych dożylnie zalicza się abciximab, tirofiban, eptifibad i lamifiban. Abciximab jest nieswoistym inhibitorem blokujacym między innymi receptory v 3 witronektyny, który wykazuje również bezpośrednie działanie antytrombinowe. Lek ten działa imunogennie i po pierwszym jego podaniu obecność przeciwciał antychimerycznych wykazano u 4,4% do 6,5% chorych, a maksymalne ich stężenie stwierdzano do 4 do 6 tygodniach. Abciximab podany dożylnie w jednorazowym wstrzyknięciu w dawce 0,25 mg/kg masy ciała a następnie we wlewie 12 godzinnym w dawce 10 g/min blokuje ponad 80% receptorów GP IIb/IIIa,co znosi udział płytek krwi w tworzeniu zakrzepu, przy umiarkowanym wydłużeniu czasu krwawienia. Szczyt blokady tych receptorów po jednorazowym dożylnym podaniu abciximabu w dawce 0,25 mg/kg masy ciała występuje po 2 godzinach, biologiczny okres półtrwania tego leku w surowicy wynosi 10 do 30 min, powrót czynności agregacyjnej płytek krwi następuje po około 12 godzi-nach, przy czym małe stężenia tego leku utrzymują się jeszcze do 14 dni w wyniku redystrybucji abciximabu pomiędzy płytkami krwi. Nie poznano dotychczas drogi wydalania tego leku z orga-nizmu. Abciximab stosowany jest u chorych, u których wykonywany jest zabieg przezskórnej angioplastyki oraz w opornej na leczenie niestabilnej dusznicy bolesnej jeśli w jej leczeniu pla-nowane jest wykonanie takiego zabiegu w czasie 24 godzin i może być bezpiecznie stosowany u chorych leczonych wcześniej epifibadem lub tirofibanem Tirofiban jest niepeptydowym antabo-nistą receptora GP IIb/IIIa pozbawionym immunogenności. Zahamowanie agregacji płytek krwi przez ten lek występuje po 5 minutach od jego podania i zanika po 4 godzinach,biologiczny okres półtrwania tego leku w surowicy wynosi około 1,5 godziny,a wydalany jest w 65% przez nerki i w 25% z kałem. Tirofiban podawany jest początkowo przez 30 minut w dawce wysycającej wynoszącej 0,4 /kg/min,a następnie w stałym wlewie dożylnym w dawce 0,1 /kg/min przez okres 48 do 100 godzin. Lek ten stosuje się łącznie z niefrakcjonowaną heparyną i jest on zare-jestrowany do leczenia niestabilnej dusznicy bolesnej i zawału mięśnia serca bez uniesienia ST, u tych chorych, u których planowane jest wykonanie zabiegu angioplastyki tętnicy wieńcowej oraz u chorych z klinicznymi objawami niedokrwienia serca, potwierdzonymi wynikiem badania ekg i i / lub markerami martwicy mięśnia serca.Eptifibad jest syntetycznym heptapetydem, który od-wracalnie hamuje agregację płytek i nie powoduje odczynów immunologicznych, a jego działa-nie hamujące agregację płytek występuje bezpośrednio po podaniu i kończy się po około 4 go-dzinach. Biologiczny okres półtrwania tego leku w surowicy wynosi około 2,5 godziny i w około 50% wydalany jest przez nerki. Lamifibat jest selektywnym, niepetydowym antagonistą recepto-rów IIb/IIIa o 90 minutowym okresie biologicznego półtrwania surowicy i zbliżonym do acixi-mabu i tirofibanu działaniu farmakologicznym. Poważnymi powikłaniem u chorych leczonych inhibitorami PG IIb/IIIa są krwawienia, które wykazywano u 1,3% chorych oraz u około 2,7% chorych leczonych równocześnie heparyną,natomiast trombocytopenia pojawiała się rzadko i ustępowała po przerwaniu leczenia. Z dotychczas prowadzonych badań i zaleceń Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego wynika, że inhibitory PG IIb/IIIa zwiększają skuteczność tradycyjnie stosowanego leczenia ostrych zespołów wieńcowych i są szczególnie korzystne u chorych z podwyższonym w surowicy stężeniem troponiny.oraz u chorych z po zabiegu angio-lastyki tętnic wieńcowych. Przy planowaniu takich zabiegów rozpoczęte leczenie inhibitorem GP IIb/IIIa powinno być utrzymane do ich wykonania i u chorych leczonych abciximabem kontyuowane przez 12 godzin i 24 godziny u chorych leczonych eptifibadem lub tirofibanem Korzystne efekty w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych uzyskano również w czasie stoso-wania małych dawek reteplazy i abciximabu. Dipirydamol jako lek przeciwpłytkowy stosowany jest rzadko, ponieważ nie zmniejszał on częstości występowania schorzeń naczyiowych. Podsumowując na podstawie dotychczasowych wykonanych badań skuteczność leków przeciw-płytkowych w terapii schorzeń układu krążenia należy przyjąć, że zmniejszają one o około 25% częstość występowanie zawału mięśnia serca i udaru mózgowego nie zakończonych zgonem oraz zgonów naczyniowego pochodzenia. Po 1 miesiącu stosowania tych leków u chorych na świeży zawał mięśnia serca, spadek zagrożenia schorzeniami sercowo-naczyniowymi wykazano u 38 chorych na 1000 leczonych, a u chorych na świeży udar niedokrwienny mózgu u 9 chorych na 1000 leczonych. Po dwóch latach leczenia chorych z przebytym zawałem mięśnia serca, udarem niedokrwiennym mózgu lub TIA, spadek zagrożenia powikłaniami sercowo-naczyniowymi wy-kazano u 36 chorych na 1000 leczonych i u 22 chorych na 1000 leczonych z powodu dusznicy bolesnej wysiłkowej stabilnej lub schorzeń naczyń obwodowych.
Zalecenia do stosowania leków hamujących agregacje płytek w schorzeniach układu krążenia przedstawiono tabeli 1.
Tablica 1
Zalecenia do stosowania leków przeciwpłytkowych w schorzeniach sercowo-naczyniowych
schorzenie zalecenia
dusznica bolesna wysiłkowa stabilna aspiryna alternatywnie tiklopidyna lub klopidegrol
ostry zespół wieńcowy klopidegrol + aspiryna + heparyna; u chorych, u których
bez uniesienia ST planowana jest angioplastyka tętnic wieńcowych inhibitor
GP IIb/IIIa (abciximablub eptifibat) + heparyna +aspiryna
lub klopidogrel
świeży zawał mięśnia serca aspiryna lub klopidegrol
świeży zawał mięśnia serca z plastyką dożylnie inhibitor GP IIb/IIIa (abciximab) + aspiryna
tętnic wieńcowych alternatywnie klopidogrel
przebyty zawał mięśnia serca aspiryna alternatywnie klopridogrel
plastyka tętnic wieńcowych aspiryna
plastyka tętnic wieńcowych z klopidegrol+ tiklopidyna alternatywnie aspiryna +
założeniem stentu tiklopidyna
pomostowanie tętnic wieńcowych aspiryna
schorzenia tętnic obwodowych aspiryna alternatywnie klopidegrol
utrwalone migotanie przedsionków aspiryna u chorych poniżej 60 lat bez wszczepionej
sztucznej zastawki dwudzielnej, nadciśnienia tętnicze-
go, przebytego udaru niedokrwiennego lub TIA, cuk-
rzycy, z frakcja wyrzutu komory lewej wyższą od 35%
udar niedokrwienny mózgu w zapobieganiu pierwotnym aspiryna nie zmniejsza
zagrożenia udarem niedokrwiennym mózgu
zapobieganie wtórne (przebyty aspiryna lub klopidogrel który skuteczniej od aspiryny
udar niedokrwienny, TIA) zapobiega nawrotom tych schorzeń
cykrzyca aspiryna alternatywnie tiklopidyna u chorych powyżej 30
lat lub z innymi czynnikami zagrożenia miażdżycż tętnic
Leczenie przeciwzakrzepowe stosowane jest głównie w niektórych wadach zastawkowych serca.
U chorych ze zwężeniem lub niedomykalnościa zastawki dwudzielnej i utrzymanym rytmem zatokowym wskazane jest stosowanie acenukumarolu do INR od 2,0 do 3,0 jeśli wielość lewego przedsionka jest równa lub wyższa od 5,5 cm, jeśli wystepuje napadowe lub utrwalone migotanie lub trzepotanie przedsionków lub jeśli u chorego z rytmem zatokowym wystąpił incydent udaru mózgowego lub zatoru obwodowego. Wystąpienia jednego z tych incydentów pomimo stosowa-nia acenokumarolu w dawce zapewniającej INR od 2,0 do 3,0 stanowi wskazanie do zwiększenia dawki acenokumarolu do utrzymania wartości INR od 2,5 do 3,5 z równoczesnym podawaniem aspiryny w dawce dobowej 75 mg. Acenokumarol należy również podawać chorym z mechani-czną zastawką dwudzielną, przy czym u chorych bez migotania przedsionków INR powinno wynosić 2,0 do 3,0, a u chorych z migotaniem przdsionków 2,5 do 3,5. U chorych z bioprotezą zastawki dwudzielnej lub trójdzielnej wskazane jest stosowanie acenokumarolu przez 3 miesiace
z INR 2,5 a następnie leku hamującego agregacje płytek krwi. Leczenie acenokumaroilem powin-no być jdnak dłuższe u chorych z materiałem zatorowym w sercu wykazanym w czasie zabiegu operacyjnego oraz na stałe u chorych z migotaniem przedsionków. W wadach zastawek aorty nie jest zalecane stosowanie acenokumarolku lub lekow hamujących agregacje płytek krwi. U cho-rych z wypadaniem płatka zastawki dwudzielnej wskazane jst stosowanie leku hamujacego are-gację płytek krwi wówczas jeśli wystąpił incydent zatoru obwodowego lub przemijającego migo-tania przedsionków. W utrwalonym migotaniu przedsionków stale stosować należy acenoku-marol do INR 2,0 do 3,0 , takie leczenie przed planowanym przywróceniem rytmu zatokowego należy stoswać przez 3 tygodnie i 4 tygodnie po przywróceniu rytmu zatokowego. U chorych
z migotaniem przedsionków i małym zagrożeniem zatorem obwodowym można stosować lek przeciwpłytkowy w sposób podany w części omawiającej zasady stosowania tych leków.
10