1. Polimerowe hydrożele czułe na bodźce (Stimuli-sensitive polimer)

• Bodźce: pH, temperatura, pole elektryczne, pole magnetyczne, siła jonowa, rozpuszczalnik, światło

• Odpowiedź:

- zmiana wymiarów

- zmiana właściwości powierzchni

- zmiana rozpuszczalności

- zmiana uporządkowania molekularnego

- przemiana zol-żel

1. Termoczułe polimery.

Najczęściej wykorzystywane ze względu na łatwość kontrolowania bodźca. Stosuje się polimery rozpuszczalne w wodzie:

- Poli(N-podstawione)akryloamidy

- poli(N-winyloizobutyloamid)

Temperatura żelowania w zależności od stężenia poloxameru.

Stężenie poloxameru % w/w	Temp. żelowania (^oC)
10%	--
15%	32,5
20%	25,5
25%	17,0

[Poloxamer - triblokowy kopolimer zbudowany z centralnego hydrofobowe łańcucha (polioksypropylen) i z dwóch hydrofilowych łańcuchów po bokach (polioskyetylen)]

Zastosowanie:

- bioseparacja

- systemy kontrolowanego uwalniania z pamięcią kształtu

- systemy kontrolowanego uwalniania leków dążące do celu

- inżynieria tkankowa

- samoregulujące systemy uwalniania leków

- iniekcyjne systemy kontrolowanego uwalniania

- terapia genowa

1.2 Inne czułe na bodźce polimery.

• pH-czułe polimery: polikwasy, polizasady

• polimery stymulowane polem elektrycznym: żele poliakrylamidowe

• polimery stymulowane światłem: bis(4-di-metyloamino)fenylometyloleukocjanidy

• systemy stymulowane biologicznie: stymulacja cukrami (glukoza), enzymami, p/ciałami

1. Całkowicie bioresorbowalne CDDS z pamięcią kształtu.

Pamięć kształtu jest to zdolność do powrotu z kształtu przejściowego tzw. „zamrożonego” do pierwotnego kształtu. Kształt przejściowy uzyskuje się w wyniku mechanicznej deformacji a bodźcem stymulującym przejście do kształtu pierwotnego jest najczęściej temperatura.

Zastosowanie w medycynie w zakresie 36-40^oC.

• Bioresorbowalne implanty z pamięcią kształtu zawierające leki immunosupresyjne - samozaciskowe klamry, szpilki chirurgiczne

• Bioresorbowalne pompy z pamięcią kształtu

2. Kontrolowane uwalnianie leków.

Pod tym pojęciem rozumiemy:

• Kontrola szybkości uwalniania leku czyli sterowanie stężeniem uwalnianego leku w założonym przedziale czasowym.

• Kontrola miejsca uwalniania i miejsca aktywności leku.

Czynniki brane pod uwagę podczas projektowania systemów kontrolowanego uwalniania:

• Droga administracji leku

• Zamierzony czas działania leku

• Biokompatybilność

• Mechanizm uwalniania leku

• Rodzaj nośnika leku w systemie dozowania

• Zdolność do „dążenia do celu”

• Właściwości fizykochemiczne leku

Zalety systemów kontrolowanego uwalniania:

• Możliwość utrzymania poziomu stężenia leku w osoczu w zakresie wymaganym terapeutycznie

• Możliwość eliminacji lub redukcji niepożądanych efektów ubocznych, które wywołują tradycyjne metody administracji

• Przedłużenie czasu działania leków z krótkim T_1/2

• Stałe dozowanie małych ilości leku jest mniej uciążliwe i mniej bolesne niż wielokrotne podanie dużych dawek

• Zwiększenie komfortu w przyjmowaniu leku

• Zmniejszenie marnotrawstwa drogich substancji lecznicych

Rodzaje systemów kontrolowanego uwalniania leków:

• Lokalne systemy uwalniania - wprowadzenie bezpośrednio do tkanki zmienionej

• Systemy dążące do celu

• Stałe (stabilne, nieprzerwane) systemy kontrolowanego uwalniania leku (profil uwalniania 0 rzędu)

• Modulowane uwalnianie leków (profil uwalniania niezerowego rzędu)

• Sterowane systemy kontrolowanego uwalniania:

- modulowane: możliwość ciągłego monitorowania stężenia leku i jego zmiany

- zatrzymywane: posiadające zawór umożliwiający zatrzymywanie dozowania

• Implantacyjne systemy kontrolowanego dozowania zerowego rzędu:

- stałe dozowanie - profile uwalniania zerowego rzędu

- manipulowane dozowanie np. pulsacyjne dozowanie - profil niezerowego rzedu.

Rodzaje systemów kontrolowanego uwalniania leku (2nd podział):

1. Dozowanie leku kontrolowane dyfuzyjnie

• monolityczne systemy

• systemy kontrolowane membraną

• systemy oparte o ciśnienie osmotyczne

• systemy kontrolowane pęcznieniem

2. Systemy dozowania leku kontrolowane chemicznie

• erozja matrycy zawierającej lek

• systemy kontrolowane erozyjno-dyfuzyjne

• lek połączony kowalencyjnie z polimerem (koniugaty lek-polimer)

• desorpcja zaadsorbowanego leku

3. Elektroniczne, zewnętrzne systemy dozowania leków

I. Dozowanie leku kontrolowane dyfuzyjnie.

1. Monolityczne systemy

Lek jest uwalniany w wyniku procesu dyfuzji z matrycy polimeru

- szybkość uwalniania zależy od stężenia początkowego leku (prawo Ficka)

- dyfuzja leku przez matrycę limituje szybkość uwalniania

1. gdy stężenie leku jest poniżej stężenia granicznego rozpuszczania w matrycy C<C_s

• dyfuzja leku poprzez matrycę limituje szybkość uwalniania

• uwalnianie leku możemy kontrolować poprzez wybór matrycy:

- gładka matryca (D - kinetyczny współczynnik dyfuzji) D ~ 10^-10 - 10^-12 cm²/s

- gąbczasta matryca D ~ 10^-6 - 10^-7 cm²/s

2. gdy stężenie leku jest powyżej granicznego stężenia rozpuszczania w matrycy C>C_s

• oprócz wolnych cząsteczek leku, tworzą się skupiska (aglomeraty), dyfuzja komplikuje się, ważne staje się napięcie powierzchniowe

• rozpuszczalność leku w polimerowej matrycy limituje szybkość uwalniania leku

2. Systemy kontrolowane membraną półprzepuszczalną

• uwalnianie leku kontrolowane półprzepuszczalną membraną

• dyfuzja przez membranę limituje szybkość uwalniania

• zaleta: stałe uwalnianie leku z układu - podlega prawu Ficka

1. nieporowate półprzepuszczalne membrany

• dyfuzja leku zachodzi przez spęczniałą polimerową matrycę

• uwalnianie leku jest stałe aż do wyczerpania leku

2. porowate półprzepuszczalne membrany

• wielkość i zróżnicowanie porów ma znaczenie dla uwalniania leków ponieważ przez nie zachodzi dyfuzja

• wymaga zamiany współczynnika dyfuzji D na D_eff

D_eff = (D_por*ε)/ζ

ε - porowatość membrany (0< ε<1)

ζ - określa kształt porów (nieregularność ζ ≥ 1)

3. Systemy oparte o ciśnienie osmotyczne (pompy osmotyczne)

• ciśnienie osmotyczne jest wzmacniane poprzez migrację wody przez półprzepuszczalną membranę do pompy osmotycznej i wzmacnia uwalnianie leku przez szczelinę np. implanty DURS 4mm*45mm

• szybkość uwalniania jest proporcjonalna do objętości rezerwuaru z lekiem

Czynniki sterujące:

- skład roztworu osmotycznego

- gęstość i grubość półprzepuszczalnej membrany

- powierzchnia tłoka

- objętość rezerwuaru z lekiem

dMt/dt = (dV/dt)*C = AKΔπc/δ

• kinetyka uwalniania leku zerowego rzędu

• szybkość uwalniania leku jest kontrolowana przez wybór roztworu do pompy osmotycznej (np. NaCl, KCl)

II. Systemy dozowania leków kontrolowane chemicznie

A) monolityczne erodujące systemy

• lek wprowadzany jest do matrycy bioerodującej lub ulegającej rozpuszczeniu

1. Systemy ulegające powierzchniowej erozji

• lek ulega uwolnieniu powoli, woda wnika do coraz głębszych warstw w matrycy

• przykłady systemów CDDS matryc polimerowych ulegających powierzchniowej erozji: ETOSU, polibezwodniki

2. Systemy ulegające erozji w masie

• jednolita hydroliza polimerowej matrycy

• szybkość uwalniania leku zależy od szybkości hydrolizy matrycy oraz szybkości dyfuzji leku

• dyfuzyjność leku limitowana

Przykład: degradacja kopolimerów laktydu z glikolidem

Występuje tu wiązanie estrowe, dlatego degradacja nie przebiega idealnie, powstają grupy COO^-, które zakwaszają środowisko, następuje przez to przyspieszenie degradacji w masie, degradacja powierzchniowa jest wolniejsza niż degradacja w masie.

3. Systemy uwalniania pulsacyjne

- mieszanina erodujących cząstek z różnymi szybkościami degradacji

- przykład: „one shot” szczepionki Tężec-Błonica-Żółtaczka typu B-Gronkowiec enterotoksyczny B

Jak możemy uzyskać różną szybkość degradacji systemów CDDS?

• zmiana struktury łańcuchów w tym samym kopolimerze

• różny skład i rozkład komonomerów w łańcuchu, np. kopolimer PLAGA

• zmiana geometrii tego samego materiału polimerowego

• PLAGA- matryca, mikrosfera, średnica mikrosfery, grubość matrycy, mikro pręty

4. Systemy regulowane

• samoregulujące systemy uwalniania leku (metabolitu, hormonu - insulina-glukoza) in vivo

• przykład- sterowanie uwalniania insuliny przez oksydazę glukozową (GOD)

Glukoza + O₂ + H₂O Kwas glukonowy + H₂O₂

Powstający kwas glukonowy zakwasza środowisko, przez co wzmaga kwaśną hydrolizę matrycy lub rozpuszczenie matrycy, w której umieszczony jest enzym.

B) Koniugaty polimer-lek

• koniugat-lek jest związany wiązaniem kowalencyjnym lub jonowym z polimerem, wiązanie in vivo łatwo ulega zerwaniu uwalniając niezmienioną cząstkę leku

Cele syntezy koniugatów polimer-lek:

1. zwiększenie odporności na proteolizę (w przypadku leków proteinowych)

2. redukcja indukowania odpowiedzi immunologicznej wywołanej wprowadzeniem obcej proteiny

3. przedłużenie „żywotności” wprowadzonego do organizmu leku, czasu jego cyrkulacji w organizmie

4. polepszenie rozpuszczalności w roztworach wodnych hydrofobowych leków

5. obniżenie toksyczności leku

Koniugaty stosowane klinicznie:

• PEG-interleukina2

• PEG-hemoglobina

• PEG-interferonα

• PEG-asparaginaza (chemioterapeutyk)

• PEG-deaminaza adenozyny

• PEG-czynniki stymulujące kolonie

Leki stosowane w chemioterapii przyłączone do bocznego łańcucha polimeru poprzez łatwo hydrolizujące wiązanie, co umożliwia stopniowe uwalnianie leku

• Dendrymeryczne koniugaty leków

• dendrymery - to sekwencyjnie syntetyzowane hiperrozgałęzione makrocząsteczki (I, II, III generacji)

• istnieją dwie strategie kontrolowanego uwalniania leków z koniugatów dendrymerycznych:

1. jeśli na końcach dendrymerów są grupy funkcyjne, to można do nich dołączyć lek (lek dołączony do końcowych grup funkcyjnych- chain ends)

2. lek wypełnia przestrzeń wewnątrz dendrymeru, a nie zostanie przyłączony na końcach (lek w rdzeniu- drug-filled core)

np. dyndrymer PAMAM- zwiększenie rozpuszczalności leków o charakterze kwaśnym

Uwalnianie kaskadowe z systemów dendrymerycznych

---