Genetyka chorób układu oddechowego i moczowego

1. Mukowiscydoza

   1. Cystic fibrosis

   2. Najczęstsza choroba jednogenowa wśród osób rasy kaukaskiej (częstość 1:2000-4000)

   3. Dziedziczona autosomalnie recesywnie

   4. Mutacja genu CFTR (na długim ramieniu chromosomu 7) mutacje punktowe, delecje, insercje, delecje, mutacje składania RNA

   5. Produktem tego genu jest białko określane jako: przezbłonowy regulator transportu jonów (ang. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)

   6. CFTR jest białkiem błonowym, występującym na powierzchni komórek nabłonkowych dróg oddechowych i gruczołów wydzielania zewnętrznego

   7. W cząsteczce białka CFTR wyróżniamy 12 alfa-helikalnych domen przezbłonowych tworzących kanał, dwie cytoplazmatyczne domeny wiążące nukleotydy (NBD1 i NBD2) oraz domenę regulacyjną R

   8. Białko CFTR za pomocą złożonego z trzech aminokwasów motywu TRL (Thr, Arg, Leu) na C-końcu łańcucha polipeptydowego oddziałuje z białkami cytoszkieletu, niektórymi receptorami błonowymi oraz kanałami jonowymi

   9. Podstawową rolą białka CFTR jest transport jonów chlorkowych przez błony komórkowe. Pełni ono także funkcję regulatora aktywności innych kanałów jonowych, bierze udział w transporcie wody i dużych molekuł przez błony komórkowe, pośredniczy w wewnątrzkomórkowym transporcie białek

   10. W większości przypadków mukowiscydoza spowodowana jest delecją trzech nukleotydów (CCA) w eksonie 10, której skutkiem jest utrata fenyloalaniny w pozycji 508 łańcucha białkowego w domenie NBD1 – powstające w wyniku mutacji białko traci powinowactwo błonowe i ulega degradacji, zanim dotrze do błony komórkowej (mutacja ta stanowi około 70% mutacji genu CFTR)

   11. Brak bądź upośledzenie funkcji kanałów jonowych prowadzi do powstawania gęstego śluzu zalegającego w przewodach wyścielonych komórkami nabłonkowymi (drogi oddechowe, przewody trzustki, układ pokarmowy, gruczoły potowe)

   12. W konsekwencji dochodzi do rozwoju przewlekłej obturacyjnej choroby oskrzelowo-płucnej, niewydolności trzustki i jej torbielowatego zwłóknienia

   13. Zmiany oskrzelowo-płucne prowadzące do niewydolności oddechowej wynikają przede wszystkim z nawracających zakażeń dróg oddechowych, którym sprzyja obecność gęstej wydzieliny

   14. U 20% noworodków z CF występuje niedrożność Smółkowa

   15. U ponad 90% mężczyzn z CF występuje azoospermia spowodowana zanikiem bądź niedrożnością nasieniowodów

   16. Charakterystyczną cechą kliniczną mukowiscydozy jest zwiększone stężenie jonów chloru i sodu w pocie – test potowy jest podstawowym testem diagnostycznym

   17. Diagnostykę molekularną prowadzi się w celu potwierdzenia choroby i określenia typy mutacji

2. Astma

   1. Astma to przewlekłe zapalenie dróg oddechowych z ich wielką nadreaktywnością co objawia się świszczącym oddechem, kaszlem, uczuciem ściskania w klatce piersiowej i dusznością. Pod względem czynnościowym stwierdza się upośledzenie przepływu powietrza o nasileniu zmieniającym się na przestrzeni krótkiego czasu i ustępuje pod wpływem leków. Jest chorobą zapalną jej etiologia ma charakter złożony składają się na nią wielorakie czynniki środowiskowe i genetyczne

   2. Przyczyną zapalenia w astmie alergicznej jest reakcja antygenu wziewnego ze swoistym przeciwciałem tego antygenu należącym do immunoglobulin klasy E (IgE)

   3. Nadreaktywność oskrzeli na różnorodne czynniki zewnątrzpochodne koreluje ze stanem zapalnym błony śluzowej oskrzeli . W nacieku zapalnym występują eozynofile, mastocyty, makrofagi, limfocyty T, które warunkują przewlekły przebieg reakcji zapalnej

   4. Makrofagi ulegają aktywacji w czasie reakcji alergenu z IgE i wydzielają różne cytokiny, ale ich zdolność do wydzielania cytokin przeciwzapalnych np. IL-10 jest w astmie zmniejszona

   5. Najważniejszymi komórkami zapalnymi w astmie są granulocyty kwasochłonne, mediatory wydzielane przez te komórki powodują uszkodzenie nabłonka dróg oddechowych

   6. Ważną rolę w patogenezie astmy odgrywają cytokiny takie jak IL-5, która jest czynnikiem wzrostowym i hemotaktycznym dla eozynofilów, IL-4 która wpływa na różnicowanie się limfocytów B do komórek wytwarzających IgE

   7. W astmie istenieje zaburzenie równowagi między subpopulacją Th1 a Th2 na korzyść tej drugiej

   8. W dzieciństwie następuje przesunięcie przewagi od występującej w życiu wewnątrzmacicznym Th2 ku Th1, ograniczenie liczby zakażeń w dzieciństwie sprzyja przetrwaniu przewagi Th2 co nakierowuje organizm na odpowiedź typu alergicznego

   9. Przebywanie dzieci w przedszkolach, zwiększenie ekspozycji na choroby wieku dziecięcego prowadzi do zmniejszenia liczby atopii

   10. Jednakże występują zakażenia zwiększające ryzyko wystąpienia astmu (np. wirusem RSV – respiratory syncytial virus)

   11. Dużą rolę odgrywa sposób odżywania – tłuszcz zawarty w mleku i antyoksydanty np. witamina E i selen mają działanie ochronne

   12. Badania nad występowaniem astmy w rodzinach i wśród bliźniąt jendojajowych zdecydowanie wskazują na jej uwarunkowania genetyczne , ale uważa się że oprócz predyspozycji genetycznych konieczne jest także wystąpienie czynników środowiskowych

   13. Z dotychczasowych badań nad astmą wynika, że jest to choroba zależna od wielu genów , zidentyfikowano przynajmniej kilkanaście regionów w genomie zawierających geny związane z astmą, atopią, nadreaktywnością oskrzeli i zwiększonym wytwarzaniem IgE

   14. Najważniejsze regiony zlokalizowane są w chromosomach: 2q – peptydaza dipeptylowa, 6p, 7p- związek z poziomiem IgE, 20 – 33 metyloproteinaza

   15. Zalecenia: unikanie biernego palenia tytoniu, unikanie ekspozycji na alergeny (kurzu, kotami, kalaruchami), niepalenie, elminacja substancji chemicznych w pracy

3. POCHP

   1. Łączy dwie choroby – przewlekłe zapalenie oskrzeli i rozedmę płuc

   2. Przewlekłe zapalenie oskrzeli charakteryzuje się naciekami zapalnymi w ścianie oskrzeli obwodowych, przerostem gruczołów śluzowych i komórek kubkowych w błonie śluzowej oskrzeli. Podstawą rozpoznania PZO jest stwierdzenie kaszlu ze skąpym odkrztuszaniem wydzieliny śluzowej oskrzelowej, trwającym co najmniej trzy miesiące w roku przez ostatnie dwa lata

   3. Rozedma są to zmiany w budowie płuc polegające na powiększeniu przestrzeni powietrznych położonych obwodowo do oskrzelika końcowego, przebiegające ze zniszczeniem ścian pęcherzyków płucnych bez cech włóknienia

   4. Etiologia: palenie tytoniu, zanieczyszczenia środowiska pracy i powietrza atmosferycznego, infekcje układu oddechowego we wczesnym dzieciństwie i palenie bierne, nawracające infekcje oskrzelowo-płucne, uwarunkowania genetyczne, płeć

   5. U niewielkiej liczby chorych POCHP rozwija się w wyniku wrodzonego upośledzenia wytwarzania alfa1-antytrypsyny, głównego enzymu antyproteolitycznego

   6. Najważniejszym skutkiem fizjologicznym wytwarzania alfa1-antytrypsyny jest hamowanie elastazy leukocytów, enzymu który niszczy elastynę w ścianach pęcherzyków płucnych; jej niedobór prowadzi do zwiększania destrukcji pęcherzyków płucnych, obturacyjnej rozedmy płuc, oraz jednej z postaci zapalenia wątroby u noworodków

   7. Gen kodujący alfa1-antytrypsynę znajduje się na chromosomie 14; jej stężenie w stosunku do homozygot z prawidłowym genem wynosi zaledwie 12-15%

   8. Jej niedobór może być leczony przez podawanie alfa1-antytrypsyny dożylnie

   9. Substancje utleniające mają hamujący wpływ na cząsteczki enzymu – u palaczy choroba występuje nawet o 10 lat wcześniej

   10. Również osoby z niedoborem alfa1-antytrypsyny mają większą skłonność do powstawania rozstrzeni oskrzeli (inne przyczyny to tracheobronchomegalia i sekwestracja płucna)

4. Wielotorbielowate zwyrodnienie nerek

   1. Jest chorobą charakteryzującą się występowaniem w korze i rdzeniu nerek licznych torbieli o zróżnicowanej wielkości. Prowadzą one do ich powiększania i deformacji. U większości osób dochodzi do rozwoju schyłkowej niewydolności nerek

   2. Wyróżniamy trzy postacie: autosomalną dominującą, autosomalną recesywną i nabytą

   3. Autosomalna domunująca: w 90% wywoływana przez nieprawidłowy gen PKD1 zlokalizowany na krótkim ramieniu 16 chromosomu, a w 15% mutacje na genie PKD2 zllokalizowanym na chromosomie 4. Polimorfizm w genie PKD1 prowadzi do zmian w strukturze błony podstawowej cewek nerkowych oraz okołocewkowej macierzy pozakomórkowej. Dochodzi do produkcji pozakomórkowej glikoproteiny, która wpływa na aktywność transporterów jonowych w błonach komórkowych. Pobudzone do proliferacji komórki cewek mnożą się i rozrastają. Powoduje to zamykanie światła torbieli i wydzielanie płynu do jej światła. Odczyn zapalny ze strony makrofagów i monocytów oraz fibroblastów powoduje włóknienie i niszczenie miąższu wokół powstałej torbieli. Torbiele powstają w 3-4 dekadzie życia, b. rzadko u dzieci. Znaczenie ma wywiad rodzinny. Objawy: bóle brzucha, nadciśnienie tętnicze, kamica nerkowa, niewydolność nerek. Rokowanie zależy od wieku, rasy, tempa progresji do schyłkowej niewydolności nerek, białkomoczu, krwinkomoczu, oraz rozwoju powikłań.

   4. Autosomalna recesywna: bardzo rzadka postać, charakteryzuje się występowaniem licznych torbieli w korze i rdzeniu nerki. Torbiele mogą być też zlokalizowane w wątrobie. Wywołana mutacjami w genie: PKHD1(chromosom 6), Rodzice są nosicielami genów dla tej choroby, sami na nią nie chorując. Rokowanie b. niepomyślne 75% dzieci umiera kilka dni po urodzeniu. Pacjenci którzy przeżyją okres noworodkowy mają około 80% szans na dożycie 15 lat. U 32% chorych w ciągu pięciu lat rozwija się schyłkowa niewydolność nerek

5. Wrodzone choroby kłębuszków nerkowych

   1. Choroby kłębuszków nerkowych na podłożu genetycznym występują bardzo rzadko

   2. Do najważniejszych genów uczestniczących w dziedzicznych formach zespołu nerczycowego należą: kodujący nefrynę, kodujący podocynę, kodujący guza Wilmsa, kodujący laminę beta2, kodujący alfa-aktynę-4 oraz inne

6. Zespół Denysa i Drasha

   1. zespół wad wrodzonych obejmujących nerki i gonady. Przyczyną jest utrata materiału genetycznego w locus 11p13 gdzie prawidłowo zlokalizowany jest gen supresorowy WT1

   2. Charakteryzuje się rozlanym stwardnieniem mezangium, oraz szkliwiejącym kłębuszkowym zapaleniem nerek, bardzo szybko w ciągu kilku lat dochodzi do schyłkowej niewydolności nerek.

   3. W części przypadków mutacja WT1 prowadzi do zaburzenia rozwoju genitaliów (pseudohermafrodytyzm) , rozwoju gonadoblastoma, oraz guza Wilmsa

7. Zespół Alporta

   1. uwarunkowane genetycznie, postępujące schorzenie nerek, charakteryzujące się hematurią, często skojarzoną z neurogenną głuchotą i zmianami w obrębie narządu wzroku.

   2. W 80% dziedziczone dominująco (20% recesywnie)

   3. Spowodowany zaburzeniami budowy błony podstawnej , wywołanym genetycznie brakiem łańcucha alfa kolagenu typu IV

   4. Przyczyną jest wielokrotna mutacja zlokalizowanych na chromosomie X genów COL4A5 (postać dziedzicząca się w sposób dominujący) i COL4A3 i COL4A4 (postać recesywna)

   5. Objawy to nawracający krwiomocz, białkomocz, różnego stopnia upośledzenie słuchu oraz zmiany w narządzie wzroku (siatkówka). Choroba prowadzi najczęściej u mężczyzn do schyłkowej niewydolności nerek w 2-3 dekadzie życia. Ukobiet obserwuje się łagodny przebieg choroby.

8. Zespół von Hippla-Lindaua

   1. Zespół jest chorobą dziedziczącą się w sposób autosomalnie dominujący, (gen VHL zlokalizowany jest na chromosomie 3 )

   2. Gen VHL należy do kategorii supresorów nowotworów a białko Vhl bierze udział w traksykrypcji i wytwarzaniu czynników wzrostu

   3. Mutacje genu VHL indukują zaburzenia cyklu komórkowego i w efekcie niekontrolowanego namnażania komórek

   4. Charakteryzuje się występowaniem w obrębie siatkówki i OUN haemangioblastoma, phaeochromocytoma, endokrynnych guzów trzustki a u około 40% pacjentów jasnokomórkowego raka nerki. Ponadto może się wiązać z występowaniem guzów limfatycznych , torbieli trzustki, guzów najądrzy oraz jajników.

   5. Do pełnego rozwoju klinicznego dochodzi w wieku dorosłym w przypadku raka jasnokomórkowego nerki leczeniem z wyboru jest nefrektomia totalna lub oszczędzająca w przypadku guzów do 3 cm średnicy

9. Guz Wilmsa

   1. Guz Wilmsa (nephroblastoma) – nerczak zarodkowy jest nowotworem złośliwym nerek rozwijającym się u dzieci. Stanowi ok. 10% nowotworów dziecięcych. Postać dziedziczona stanowi 2% - dziedziczy się autosomalnie dominująco

   2. Najczęściej guz pojawia się sporadczynie

   3. Przyczyną powstawania dziedzicznej postaci guza są mutacje germinalne genów: WT1, WT2, , FWT1, FWT2

   4. Gen WT1 koduje czynnik transkrypcyjny warunkujący prawidłowy rozwój nerek i narządów płciowych. Guz Wilmsa rozwija się z pozostałości zarodkowej tkanki nefrogennej , będącej ogniskiem nerkowych komórek embrionalnych

10. Zespół Beckwith-Wiedemanna

    1. Mutacje germinalne genu WT2

    2. U pacjentów z ZBW guz Wilmsa współistnieje z powiększeniem narządów wewnętrznych, przepukliną pępkową, wytrzeszczem oczu, powiększonym językiem, a także hipoglikemią noworodkową związaną z przerostem wysp trzustkowych. Zespołowi towarzyszą wątrobiak zarodkowy , rak kory nadnerczy, gonadoblastoma.