MAKROLIDY
Swoją nazwę zawdzięczają budowie chemicznej: aglikon stanowi 14- lub 16-członowy makrocykliczny pierścień laktonowy z grupami ketonowymi.
Teoretycznie powinno się wyróżniać również mające 15-członowy pierścień azalidy, których przedstawicielem jest azitromycyna.
Działają bakteriostatycznie, hamując syntezę białek bakteryjnych wskutek łączenia się z podjednostką 50S rybosomu.
Zakres działania:
bakterie G(+)
gronkowce: obserwuje się szybki rozwój oporności przenoszonej plazmidowo
paciorkowce grupy A (makrolidy nie dorównują beta laktamom)
pneumokoki, legionelle, maczugowce, błonica, listerie
chlamydie: bardzo skuteczne w chlamydiozie, jednokrotne podanie dużej dawki zapobiega zakażeniom płodu w chlamydiozie pochwy
mykoplazmy
krętki blade
bakterie G( –)
dwoinki: meningokoki (N. meningitidis), gonokoki (N. gonorrhoeae), Bordetella pertussis, w ograniczonym stopniu H. influenzae
pałeczki (słabo): E. coli, Klebsiella, Enterobacter
Zakres działania wszystkich makrolidów jest taki sam. Makrolidy różnią się między sobą aktywnością i kinetyką.
Mechanizm oporności:
Kiedyś uważano, że oporność na erytromycynę występuje rzadko a rozwija się powoli. Obecnie wiadomo, że przy częstym stosowaniu mamy 2 typy oporności drobnoustrojów G(+) na antybiotyki makrolidowe:
krzyżowa oporność typu MLSB z linkosamidami i streptograminami (tzw. typ B) – związana z wytworzeniem rybosomalnej metylazy (i metylacji miejsca docelowego w rybosomie), której działanie powoduje zmianę powinowactwa makrolidów, linkosamidów i streptogramin do podjednostki 50S rybosomu.
typ oporności M – powstaje specyficzny układ wypompowujący z wnętrza komórki 14- i 15-członowe makrolidy
wytwarzanie enzymów rozkładających makrolidy, np. esterazy
Działania niepożądane:
mało toksyczne
wszystkie są metabolizowane w wątrobie i mogą ją uszkadzać (jedyny problem) – najmniej działań niepożądanych na wątrobę wykazuje azitromycyna. Ponadto poważnym powikłaniem może być żółtaczka zastoinowa (cholestatyczna)
rzadko uczulenia
rzadko zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha)
bardzo rzadko zaburzenia rytmu serca, zwłaszcza po podaniu pozajelitowym
Wskazania:
zakażenia górnych dróg oddechowych
zakażenia atypowe o nieznanej etiologii – leki z wyboru, zwłaszcza u dzieci, gdy nie można stosować tetracyklin i fluorochinolonów
zakażenia układu moczowo-płciowego (chlamydie, mykoplazmy) – objawami są zapalenia cewki moczowej, macicy, przydatków; konsekwencją nieleczenia mogą być: bezpłodność, wcześniactwo, poronienia. Natomiast u mężczyzn owe zakażenia mogą objawiać się jako: zapalenie cewki moczowej, gruczołu krokowego, jąder, zespół Reitera, który wywołuje Chalmydia trachomatis (zapalenia spojówek, stawów, zmiany zapalne śluzówkowo-skórne)
klarytromycyna może być stopniowo stosowana w eradykacji Helicobacter pylori
zakażenia skóry i tkanek miękkich: liszajec, róża, czyraki
leczenie trądziku młodzieńczego (erytromycyna)
Interakcje:
wynikają z metabolizowania makrolidów przez cytochrom CYP3A4 (cytochrom ten metabolizuje makrolidy do nitrozoalkanów, które mogą łączyć się z jonem metalu w cytochromie i unieczynniać go. Następuje wzrost stężenia innych leków metabolizowanych przez ten sam cytochrom – wzrost działania toksycznego)
duże powinowactwo do CYP3A4 ma erytromycyna:
↑ stęż we krwi: karbapenemów
alkaloidów sporyszowych
teofiliny
pochodnych kumaryn
mniejsze powinowactwo do CYP3A4 ma roxitromycyna i klaritromycyna – interakcje występują rzadziej
brak interakcji wykazują azitromycyna, spiromycyna, diritromycyna – nie są metabolizowane przez CYP3A4
Podział makrolidów:
14-o członowe ERYTROMYCYNA
KLARITROMYCYNA
ROXITROMYCYNA
15-o członowe AZITROMYCYNA
16-o członowe SPIRAMYCYNA
JOSAMYCYNA
MIDEKAMYCYNA
ERYTROMYCYNA
lek modelowy, najstarszy
oporna na działanie kwasu solnego
najlepiej z przewodu pokarmowego wchłania się estolan erytromycyny (laurylosiarczan propionianu erytromycyny )
dobrze przenika do tkanek, powinna być stosowana w 3-4 dawkach dziennych
źle przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego
zastosowanie:
lek z wyboru w:
w zapaleniu płuc wywołanym przez Mycoplasma pneumoniae (konkuruje z tetracyklinami)
w chorobie legionistów wywołanej przez Legionella pneumophila (skutecznością przewyższa inne chemioterapeutyki)
lek II wyboru w zakażeniach górnych dróg oddechowych, gdy nie można zastosować penicylin
błonica, krztusiec
chlamydioza żeńskich dróg rodnych (ponad 90% wyleczeń)
kilka form:
cykliczny 11,12-węglan erytromycyny – bardziej oporny na sok żołądkowy od erytromycyny (wolnej zasady), ma 3-krotnie dłuższy biologiczny okres półtrwania i 2-krotnie większą aktywność przeciwko gronkowcom niż antybiotyk macierzysty
estolan erytromycyny
laktobionian erytromycyny
KLARITROMYCYNA
okres półtrwania około 5h a jej metabolit (hydroksyklaritromycyna) ok 7h – może być podawana w dużych odstępach czasu
stosowana w eradykacji H. pylori
przenika do migdałków, do tkanki płucnej
skuteczna w leczeniu zakażeń atypowymi prątkami gruźlicy
ROXITROMYCYNA
podobna do erytromycyny
wydala się głównie w postaci niezmienionej w ponad 50% z kałem i do 15% z wydalanym powietrzem
wskazania: zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych, skóry, tkanek miękkich i rzeżączkowego zapalenia cewki moczowej
AZITROMYCYNA
azalid
stosowanie sugeruje się w zakażeniach przekazywanych drogą płciową (u osób z tzw. marginesu społecznego – ze względu na długotrwałe działanie i możliwość jednorazowego podania)
wskazania – jak erytromycyna
okres półtrwania ok 10h – działa bardzo długo, maksymalne stężenie występuje po 6h. Wolno rozmieszcza się w tkankach, stężenie utrzymuje się tam do 2-3 dni. Podawana 1 raz na dobę przez 3-5dni (przez kilka kolejnych dni będzie utrzymywała stężenie)
możliwe uszkodzenie wątroby
SPIRAMYCYNA
lek „starej generacji”, 16-członowy pierścień
stosowana w toksoplazmozie (zwłaszcza u kobiet w ciąży ze względu na małą toksyczność)
JOSAMYCYNA
właściwości farmakokinetyczne, zakres działania są zbliżone do erytromycyny, jednak lek słabiej działa na większość bakterii (bardzo podobna do erytromycyny, ale dużo droższa)