Genetyczne aspekty choroby nowotworowej

Wybrane cechy komórek nowotworowych:

- zdolność do nadmiernych, niekontrolowanych podziałów:

- autokrynna regulacja wzrostu

- ignorowanie systemów kontrolujących namnażanie się komórek prawidłowych

- rozregulowanie procesu proliferacji

- brak zahamowania kontaktowego

- inwazyjność

- immortalizacja

- brak różnicowania funkcjonalnego

- zdolność do tworzenia przerzutów (metastaz)

Geny:

- protoonkogeny: rola fizjologiczna, pobudzanie proliferacji, hamowanie śmierci komórek

- geny supresorowe: rola fizjologiczna: promowanie śmierci komórek, hamowanie proliferacji

Protroonkogeny:

- ponad 500 różnych prontookogenów

- produkty białkowe, onkoproteiny, pobudzają wzrost komórki lub uczestniczą w transmisji sygnału regulującego podziały komórkowe

- 3 grupa onkoprotein:

1- białka regulatory cyklu komórkowego np. czynniki wzrostu, rec. Czynników wzrostu, czynniki transkrypcyjne

2 - białka uczestniczące w procesie apoptozy

3 - białka pełniące inne funkcje np. białka tworzące kanały jonowe

- mutacja prowadzi do zwiększonej ekspresji

- zmutowany proonkogen zwany jest onkogenem

- wystarczy jeden zmutowany allel

- przykłady protoonkogenów: ras, myc, erbb2, ret

Protoonkogeny → onkogeny:

- mutacje punktowe lub delecje

- ampifikacja genu

- translokacje

- wprowadzenie do komórki wirusowego DNA

Wirusy onkogenne:

- hepatitis B i C (HBV i HCV)- wirusy żółtaczki → rak wątroby

- papolomawirusy np. wirus brodawczaka (HPV) → rak szyjki macicy

- wirusy opryszczki np. wirus Epsteina_Barra (EBV, ludzki herpeswirus 4) → mięsak Kaposiego, chłoniak Hodgkina oraz nowotwory nowotwory nosa i gardła

- retowirusy

Geny supresorowe (antyonkogeny):

- ok. 30 genów supresorowych

- hamują proces proliferacji komórkowej

- indukowanie są przez uszkodzenia w DNA

- uszkodzenie genów supresorowych prowadzi do zaburzeń naprawy DNA czego efektem może być choroba nowotworowa

- brak działania stabilizującego gdy obie kopie genu są zmutowane

- mutacje w jednej kopii antyonkogenu odpowiadają za predyspozycje do zachorowania na niektóre nowotwory

Geny stabilizujące (geny naprawcze):

- produkty genów uczestniczą w naprawie DNA (w czasie replikacji genomowego DNA błąd powstaje raz na 10/\5 – 10/\6 nukleotydów, 1 rundka replikacji → 30 tys błędów

- uszkodzenie genów → narastanie liczby mutacji → sprzyja rozwojowi choroby nowotworowej

- mutacja w jednym z genów stabilizujących sprzyja pojawieniu się mutacji w kolejnym genie stabilizującym

Aberracje chromosomowe:

- aberracje chromosomowe liczbowe i strukturalne – nowotwory układu krwiotwórczego, niektóre chłoniaki złośliwe i guzy lite

- niektóre aberracje są wysoce swoiste → diagnostyka, prognostyka choroby nowotworowej

- Większość zespołów predyspozycji do nowotworów dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący, ryzyko przekazania genu potomstwu wynosi ok 50%

- w przypadku niepełnej penetracji genu część nosicieli nie zachoruje na raka, ale gen może przekazać potomstwu

Nowotwory dziedziczne:

- stanowią 5-10% wszystkich nowotworów występujących u ludzi

- pierwsza mutacja wystąpiła w oocycie lub spermatocycie jeszcze przez zapłodnieniem

- mutacja może być odziedziczona od jednego z rodziców lub może powstać de novo w komórce rozrodczej

- najczęściej powstają w wyniku mutacji genów supresorowych i genów naprawczych DNA w komórkach rozrodczych

Cechy chorób nowotworowych o komponentach genetycznych:

- młody wiek zachorowań

- liczne przypadki choroby wśród krewnych

- współwystępowanie ognisk nowotworowych w narządach parzystych

- mnogie ogniska nowotworowe u jednej osoby lub zachowanie tej samej osoby na dwa lub więcej różnego rodzaju nowotworów

Poradnictwo genetyczne w dziedzicznych chorobach nowotworowych:

- badanie rodzin z zespołami wysokiej predyspozycji do wystąpienia chorób nowotworowych

- potwierdzenie bądź wykluczenie predyspozycji do wystąpienia nowotworów u członków rodziny z nowotworem dziedzicznym

- ukierunkowanie postępowania profilaktycznego i leczniczego

- udzielenie podstawowych porad o genetyce nowotworów

Teratogeneza

Nauka zajmująca się opisywaniem wad rozwojowych, mechanizmem i przyczynami ich powstawania.

Czynniki teratogenne: odpowiedzialne za powstawanie wad rozwojowych

Diagnostyka prenatalna:

- ocena prawidłowości rozwoju płodu (anatomicznego, fizjologicznego)

- wykrywanie chorób genetycznych i wad wrodzonych

Techniki badań prenatalnych:

- inwazyjne: biopsja kosmówki, aminopunkcja, kadocenteza, fetoskopia

- nieinwazyjne: USG, badanie dopplerowskie, test PAPP-A, test potrójny, test zintegrowany

Testy nieinwazyjne:

- USG

- test PAPP-A, oznaczenie poziomu osoczowego białka ciążowego A i wolnej Beta hCG, pomiędzy 10 a 14 tygodniem ciąży

- test potrójny: oznaczenie poziomu AFP, podjednostki Beta hCG i wolnego estriolu (fE3), pomiędzy 14 a 20 tygodniem ciąży

- test zintegrowany: test PAPP-A + test potrójny

Testy inwazyjne:

- Biopsja kosmówki:

- I trymestr ciąży 9-12 tydzień

- droga przezbrzuszna lub przezszyjkowa, pod kontrola USG

- materiał pobrany do badan genetycznych

- Aminopunkcja:

- II trymestr ciąży, zwykle 16-18 tydzień (klasyczna aminopunkcja): wykonywana pomiędzy 12-15 tyd. – wczesna minopunkcja

- przezskórne pobranie płynu owodniowego (16-20 ml) pod kontrolą USG

- Kordocenteza:

- przezskórne nakłucie igłą pępowiny w pobliżu łożyska, pobranie 5-10 ml krwi pępowinowej

- wykonywana od 18 tyg, ciąży pod kontrolą USG

- wskazania do wykonania: nagłe wskazania do badań kariotypu, badań biochemicznych i hematologicznych

- Fetoskopia:

- możliwa wzrokowa ocena budowy anatomicznej płodu przy użyciu fibroendoskopu: biopsja diagnostyczna skóry, wątroby, pobranie krwi płodu, wykonanie wewątrzmacicznej terapii płodu np. transfuzji krwiotwórcze

- ryzyko utraty ciąży ok. 5%