Mechanizmy odpornościowe – budowa i funkcja układu odpornościowego

Odporność nieswoista (naturalna, wrodzona) – obejmuje mechaniczne i chemiczne bariery przeciwko patogenom; utrudnia przedostanie się komórek patogennych do wnętrza organizmu i niszczą w szybkim tempie te, którym udało się pokonać pierwsze bariery; rola – komórki fagocytujące – makrofagi i neutrofile, wieloskładnikowy układ dopełniacza, inne rozpuszczalne białka – lizozym, laktoferyna; nie posiada mechanizmu pamięci i jest stale uruchamiania od nowa

Odporność swoista – skierowana przeciwko określonemu antygenowi – rola – limfocyty T i B, posiada mechanizm pamięci

Formy swoistej odpowiedzi immunologicznej:

1. Odpowiedź humoralna (warunkowana przez przeciwciała) – biorą w nie udział limfocyty T i B (lub tylko B), związana w wytwarzaniem swoiście reagujących z antygenem przeciwciał mogących unieszkodliwić drobnoustroje na drodze wielu różnych mechanizmów

2. Odpowiedź komórkowa (warunkowana przez komórki) – w której powstają swoiście uczulone na antygen limfocyty T, mające zdolność rozpoznawania „odmienności” własnych komórek (np. zmiany komórek wywołane zakażeniem wirusowym) i ich niszczenia

3. Tolerancja immunologiczna – swoisty brak odpowiedzi immunologicznej (określana jako odpowiedź negatywna); ma podstawowe znaczenie w rozpoznawaniu własnych komórek przez układ immunologiczny

Etapy odpowiedzi immunologicznej

1. Faza indukcyjna – rozpoznanie antygenu

2. Faza centralna (faza aktywacji) – na skutek współpracy komórek dochodzi do ich proliferacji i różnicowania w limfocyty efektorowe, pamięci immunologicznej i regulacyjne

3. Faza efektorowa – wykonawcza – w fazie tej ustrój reaguje w sposób swoisty na antygen

Narządy i komórki układu limfatycznego

Komórki układu limfatycznego tworzą tkanki limfatyczne z których powstają narządy limfatyczne.

Narządy limfatyczne dzielą się na:

1. Centralne (pierwotne) – grasica, szpik – w nich zachodzi proliferacja i różnicowanie komórek prekursorowych limfocytów

2. Obwodowe (wtórne) – śledziona, węzły chłonne, grudki chłonne – miejsce pobytu dojrzałych form limfocytów; w tych narządach dochodzi do rozpoznania antygenów, proliferacji i różnicowania limfocytów

Centralne narządy limfatyczne

Komórki odpowiedzi immunologicznej pochodzą od wspólnej komórki macierzystej, komórki pnia (w życiu pozapłodowym występują wyłącznie w szpiku). Komórki te (multipotencjalne), samoodnawiają się, zwiększając swoją populację, lub różnicują się w komórki pnia drugiego rzędu, które stanowią komórki macierzyste wielu linii komórkowych o zróżnicowanych funkcjach. Proliferacja i dojrzewanie komórek prekursorowych w szpiku jest regulowane przez czynniki wzrostowe – cytokiny.

Grasica – dwupłatowy narząd położony w śródpiersiu. Zbudowana ze zrazików złożonych z kory i rdzenia. W grasicy znajdują się limfocyty (w różnych stadiach dojrzewania), liczne komórki epitelialne (nabłonkowe) oraz pochodzące ze szpiku komórki dendrytyczne i makrofagi. Jest bogato ukrwiona, posiada też odchodzące liczne naczynia limfatyczne. Nie ma naczyń doprowadzających. Prekursorowe limfocyty T dostają się ze szpiku do kory grasicy drogą naczyń krwionośnych. Tu dzielą się i przekształcają się w niedojrzałe limfocyty grasicy – tymocyty. Wytworzone tymocyty przechodzą następnie do rdzenia, gdzie dalej dojrzewają (dochodzi na nich do ekspresji charakterystycznych antygenów powierzchniowych i receptorów antygenowych). Proces dojrzewania limfocytów kontrolowany jest nielimfoidalne komórki grasicy (makrofagi, komórki dendrytycznei epitelialne). Tak powstałe limfocyty (grasiczozależne) wydostają się z grasicy, ale nie są w stanie jeszcze podjąć funkcji immunologicznych – końcowe ich dojrzewanie zachodzi w obwodowych narządach limfatycznych.

Obwodowe narządy limfatyczne – są miejscem kontaktu limfocytów T i B. W nich następuje rozpoznanie antygenu, indukcja odpowiedzi immunologicznej, różnicowanie i proliferacja komórek oraz wytwarzanie różnych mediatorów. Tkanka limfatyczna zbudowana jest z sieci komórek i włókien pełniących funkcje podtrzymującą. Główne komórki to: limfocyty T i B oraz komórki pochodne (np. plazmatyczne), komórki endotelialne, dendrytyczne, makrofagi, nieliczne eozynofile i bazofile.

Węzły chłonne

Występują w miejscu łączenia się większych naczyń limfatycznych. Zawierają limfocyty oraz liczne komórki prezentujące antygen (APC) – makrofagi, komórki dendrytyczne.

Rola węzłów chłonnych:

1. W ich obrębie następuje rozpoznanie obcych antygenów przynoszonych przez limfę, krew lub APC

2. Są centrami namnażania limfocytów

Budowa węzłów chłonnych:

1. Strefa korowa (podtorebkowa) – utworzona głównie przez limfocyty B

2. Strefa przykorowa (parakortykalna) – utworzona głównie przez limfocyty T – grudki limfatyczne i ośrodki rozmnażania

3. Strefa rdzeniowa – centralna część węzła chłonnego połączona z naczyniami limfatycznymi odprowadzającymi; sznury rdzeniowe składają się z makrofagów i komórek wytwarzających przeciwciała

Ryc.1 Schemat budowy węzła chłonnego [wg Ptak W., Ptak M., Szczepanik M., Podstawy immunologii, PZWL, Warszawa, 2008]

Śledziona – narząd pełniący zarówno funkcje immunologiczne, jak i nieimmunologiczne. Zbudowany z miazgi białej i czerwonej. Miazga czerwona usuwa zużyte komórki (erytrocyty), tutaj też znajdują się liczne makrofagi. Miazga biała stanowi właściwy narząd limfatyczny – skupienia tkanki limfatycznej otaczają centralną tętnicę wokół której znajduje się warstwa limfocytów T (region T-zależny). Bardziej na zewnątrz znajdują się limfocyty B tworząc grudki i ośrodki odczynowe. Śledziona bierze udział w odpowiedzi immunologicznej na antygeny dostające się do ustroju drogą krwionośną. Usuniecie śledziony (najczęściej pourazowe) może znacznie zwiększyć zapadalność na zakażenia bakteryjne

Komórki uczestniczące w odporności

Ryc. 2 Komórki uczestniczące w odporności [wg Playfair J.H.L., Chain B.M.: Immunologia w zarysie, PZWL, Warszawa, 2005]

S – komórka macierzysta (komórka pnia), LS – komórka macierzysta limfoidalna (różnicująca się w limfocyty T i B, HS – komórka macierzysta hematopoetyczna, ES – komórka macierzysta erytroidalna (różnicująca się w erytrocyty), GM – wspólny prekursor granulocytów i monocytów, MK – megakariocyt (komórka z której uwalniane są płytki krwi)

Limfocyty – główne komórki układu odpornościowego. Mają zdolność swoistego rozpoznawania, poprzez specyficzne receptory różnych determinant antygenowych. Jak wszystkie inne komórki krwi pochodzą ze szpiku, tzw. komórek pnia. W drodze do tkanki limfatycznej dojrzewają w grasicy. W grasicy dochodzi do różnicowania się limfocytów i tam stają się immunologicznie kompetentne – zdolne do odpowiedzi immunologicznej. Limfocyty T warunkują odporność komórkową. Reagują na specyficzne antygeny na powierzchni komórek zaatakowanych przez patogeny. Zdolność do rozpoznawania tych antygenów zależy od specyficznych receptorów białkowych znajdujących się na limfocytach T. Receptory limfocytów T rozpoznają i wiążą swoiste antygeny

Klasy limfocytów T:

1. Cytotoksyczne limfocyty T (zabijające komórki)

2. Pomocnicze limfocyty T – uwalniają związki aktywujące odpowiedź immunologiczną lub wzmagające jej siłę.

3. Supresyjne limfocyty T – hamują odpowiedź immunologiczną. Uwalniają białka regulatorowe (cytokiny), które hamują aktywność innych limfocytów T i B. Ich funkcja polega na regulacji siły immunologicznej

Limfocyty mogą spełniać wiele funkcji oraz różnicować się w inne typy komórek. Limfocyty dzielą się na limfocyty T (pochodzące z grasicy) i limfocyty B (pochodzące ze szpiku) Są komórkami wysoce wyspecjalizowanymi, których różnicowanie na określone sub­populacje związane jest z dwoma cechami:

1. swoistością dla antygenu

2. określoną funkcją w układzie immunologicznym

Każda subpopulacja limfocytów posiada na powierzchni swoiste antygeny różnicowania warunkujące jej fenotyp. Jest też równocześnie genetycznie zaprogramowana do pełnienia okreś­lonej funkcji. Niektóre limfocyty mają krótki okres życia, rzędu kilku dni (limfocyty krótko żyjące), inne potrafią przetrwać dłużej (u człowieka kilka lub nawet więcej lat) – komórki pamięci immunologicznej

Limfocyty kompetentne immunologicznie – limfocyty posiadające zdol­ność swoistego rozpoznania antygenu lub też swoistej odpowiedzi na niego.

Komórki efektorowe – komórki zaangażowane w odpowiedź immunologiczną, np. limfocyty B i plaz­mocyty wytwarzające przeciwciała oraz uczulone limfocyty T biorące aktualnie udział w reakcjach komórkowych (m.in. w odrzucaniu przeszczepu)

Klon limfocytów – grupa komórek powstałych przez proliferację i różnicowanie pod wpływem antygenu z jednej immunologicznie kompetentnej komórki macierzystej. W skład klonu mogą wchodzić zarówno komórki immunologicznie kompetentne, jak i komórki efektorowe.

Limfocyty B:

Dojrzewają w szpiku kostnym. Odpowiedzialne są za odporność humoralną, warunkowaną przez przeciwciała. Każdy z milionów powstających limfocytów B ma specyficzną zdolność do wiązania określonych antygenów. Receptory limfocytów B znajdują się w błonie cytoplazmatycznej komórki i zawierają swoiste przeciwciała. Limfocyt B, rozpoznawszy specyficzny typ antygenu, dzieli się szybko – powstaje klon identycznych komórek, które rozwijają się w komórki plazmatyczne, które wydzielają przeciwciała do krwi i innych tkanek. W retikulum endoplazmatycznym wytwarzają immunoglobuliny, które są wydzielane na zewnątrz komórki

Antygeny różnicowania (markery CD)

Antygen rozpoznawany przez grupę przeciwciał monoklonalnych (CD) w połącze­niu z arbitralnie, według kolejności odkrycia, przyznanym numerem. Zunifikowaną nomenklaturę stosuje się zarówno dla limfocytów ludzkich, jak i homologicznych markerów

zwierzęcych oraz markerów występujących na innych komórkach i antygenach rozpuszczalnych. Przykładowo antygeny Ly2 myszy i T8 człowieka noszą obecnie u obu gatunków nazwę CD8.

Ogólnym markerem limfocytów T jest antygen CD2

Komórki plazmatyczne (plazmocyty)

Komórki powstałe z limfocytów B pod wpływem antygenu i wytwarzające przeciwciała

Plazmocyty mają średnicę 8-20 µm, jądro umieszczone ekscentrycznie, znaczną ilość zasadochłonnej cytoplazmy oraz dobrze rozwiniętą szorstką siateczkę endoplazmatyczną, w której następuje synteza przeciwciał. W przeciwieństwie do limfocytów B nie posiadają na powierzchni receptorów immunoglobulinowych

Plazmocyty to komórki efektorowe odpowiedzi humoralnej o okresie życia od kilku dni do kilku tygodni.

Makrofagi (Mf)

Makrofagi pochodzą ze szpiku, a następnie przez śródbłonek naczyń migrują do tkanek. Charakteryzują się znaczną ruchliwością i dużą zdolnością fagocytozy. Mają liczne lizosomy, zawierające enzymy hydrolityczne (kwaśna fosfataza, katep­syna, β-glukuronidaza, RNaza i DNaza, arylosulfataza, lipaza, lizozym), dzięki którym trawią sfagocytowany materiał. Występują jako tzw. makrofagi wolne, migrujące, oraz makrofagi osiadłe i mogą przechodzić z jednego z tych stanów w drugi.

Układ makrofagów (układ fagocytów jednojądrowych) – są to makrofagi o odmiennej lokalizacji, różne morfologicznie i pełniące różne funkcje, np. makrofagi śledziony, wątroby, skóry, pęcherzyków płucnych, szpiku, tkanki łącznej (histiocyty), jam ciała (np. otrzewnej), mikroglej mózgu oraz osteoklasty kości.

Makrofagi mogą różnicować się w komórki epitelioidalne (nabłonkowate) – o słabych właściwościach żernych, a silnych sekrecyjnych, lub mogą ulegać fuzji, tworząc wielojądrowe komórki olbrzymie (polikariony) zawierające kilkadziesiąt jąder. Komórki epitelioidalne i olbrzymie występują szczególnie często w zapaleniach przewlekłych, np. w gruźlicy.

Makrofagi odgrywają rolę w obronie immunologicznej zarówno nieswois­tej, jak i swoistej. Usuwają z organizmu zużyte lub martwe komórki oraz niszczą sfagocytowane drobnoustroje. Wydzielają również wiele biologicznie czynnych związków (niektóre składniki dopełniacza, interferon, prostaglandyny, kilka interleukin, rodniki tlenu i azotu), które stymulują nieswoiście limfocyty (IL-1, IL-6, IL-1 O, IL-2) lub hamują ich funkcje (TGF-β, prostaglandyny), a także bezpośrednio odpowiadają za wiele objawów zapalenia. Wydzielanie przez makrofagi czynników prozapalnych (cytokiny, chemokiny, enzymy, wolne rodniki O₂ i NO) jest wynikiem rozpoznania przez receptory powierzchniowe tych komórek określonych struktur drobnoustro­jów. Humoralne czynniki wydzielane przez makrofagi, wpływające na zachowanie innych komórek, nazywane są monokinami.

Istnieje też zależność odwrotne – produkty limfocytów mogą sty­mulować makrofagi (np. IFN-y). Makrofagi mają na powierzchni 3 typy receptorów Fc (FcyRI, II i III) oraz receptory dla składników dopełniacza (CR1, CR3, CR4).

Inwazja drobnoustrojów stymuluje makrofagi do wydzielania interleukiny-1, która bierze udział w aktywacji limfocytów B i pomocniczych limfocytów T. Interleukina-1 powoduje wzrost temperatury ciała i mobilizuje wewnątrzustrojowe mechanizmy odpornościowe.

Makrofagi niszczą komórki bakteryjne, lecz na powierzchni komórki makrofaga pozostają fragmenty bakteryjnych antygenów – ten fragment antygenu jest konieczny dla aktywacji limfocytów T – makrofagi pełnią funkcję komórek prezentujących antygen ⇒ „eksponują” bakteryjne antygeny, jak również własne białka związane z powierzchnią komórki

Komórki dendrytyczne (DC)

Pojęcie komórki dendrytyczne – dwa rodzaje komórek o odmiennym pochodzeniu i funkcji, lecz o podobnej morfologii, które charakteryzują się licznymi wypustkami cytoplazmatycznymi (komórki dendrytyczne pochodzenia szpikowego i komórki dendrytyczne pęcherzykowe)

DC pochodzenia szpikowego znajdują się we wszystkich tkankach, np. w skórze, jako tzw. komórki Langerhansa oraz w znacznej ilości w strefach T-zależnych węzłów chłonnych i śledziony, jako komórki splatające się (dendrytycz­ne). Należą do wspólnej linii z makrofagami i są szczególnie efektywne w prezen­tacji antygenów limfocytom T. Niedojrzałe formy DC mają silne własności fagocytarne, które później tracą. Po wychwyceniu antygenu transportują go drogą krwi do lokalnie położonych węzłów chłonnych. Mogą pojawiać się we krwi jako tzw. komórki welonowate, transportujące antygen z tkanek do węzłów chłon­nych. Wytwarzają wiele cytokin (JL-1, 6, 10, 12, 15, 18, TNF, TGF-I3) i chemokin oraz czynników wzrostowych (G-CSF, GM-CSF). Posiadają podobnie jak makrofagi receptory powierzchniowe rozpoznające pewne struktury drobnoustrojów (PAMPs).

DC pęcherzykowe znajdują się w ośrodkach odczynowych (grudkach rozrodczych) tkanek limfatycz­nych

Granulocyty

Komórki, które wraz z limfocytami i makrofagami biorą udział w fazie

efektorowej odpowiedzi immunologicznej. Granulocyty i makrofagi powstają ze

wspólnych komórek prekursorowych w szpiku. U człowieka granulocyty różnicują się w 3 rodzaje komórek, które spełniają odmienne role w reakcjach immunologicznych: granulocy­ty obojętnochłonne (neutrofile), granulocyty kwasochłonne (eozynofile) i granulocy­ty zasadochłonne (bazofile). Jedynie neutrofile i w mniejszym stopniu eozynofile mają zdolność do fagocytozy

Granulocyty obojętnochłonne (neutrofile)

Ze szpiku przedostają się we krwi w której krążą od 6 do 24 godzin, a następnie migrują do tkanek, gdzie giną w ciągu 1-3 dni. Dojrzały neutrofil ma w cytoplazmie 2 typy ziarnistości:

pierwotne, czyli azurofilne (będące odpowiednikiem lizosomów), oraz wtórne,

inaczej swoiste. Ziarnistości pierwotne zawierają m.in. mieloperoksydazę, kwaśną

fosfatazę, lizozym i białka kationowe o aktywności bakteriobójczej. W ziarnistoś­ciach wtórnych występują: fosfataza zasadowa, laktoferyna, lizozym oraz amino­peptydazy. Oba typy ziarnistości biorą udział w trawieniu sfagocytowanych substan­cji i wewnątrzkomórkowym zabijaniu drobnoustrojów.

Neutrofile stanowią około 60% wszystkich leukocytów krwi. Połowa znajduje się we krwi, a połowa przylega do śródbłonka naczyń, tworząc tzw. pulę zapasową, z której mogą być

uwolnione przez fragment C3e dopełniacza. Codziennie powstaje ich w szpiku około 5 x 10¹⁰ i tyle samo opuszcza krwiobieg. W razie potrzeby, np. podczas zakażenia organizmu, dodatkowo dojrzewają w dużych ilościach z komórek prekursorowych

w szpiku, który zawiera niezwykle wysoką rezerwę tych komórek (3 x 10¹¹).

Neutrofile reprezentują pierwszą linię obrony i pierwsze pojawiają się w miejscu

uszkodzenia tkanek, niezależnie od tego, czy było ono spowodowane inwazją

drobnoustrojów, czy innymi czynnikami. Giną najczęściej w kilka godzin po fagocytozie.

Granulocyty kwasochłonne (eozynofile)

Eozynofile – stanowią 1-3% leukocytów krwi. Po wydostaniu się ze szpiku przebywają we krwi przez 30-60 minut, a następnie migrują do tkanek, gdzie giną kilkanaście dni później. Ich charakterystyczne ziarnistości, barwiące się eozyną na czerwono, zawierają liczne

enzymy, np. kwaśną fosfatazę, p-glukuronidazę, DNazę, a także główne białko

zasadowe (MBP) Liczba granulocytów kwasochłonnych zwiększa się w zapaleniach przewlekłych, szczególnie w miejscu akumulacji kompleksów immunologicznych i w początkowym okresie alergii. Eozynofile biorą też udział w neutralizacji mediatorów wytwarzanych przez bazofile i komórki tuczne. Posiadają receptory dla IgE ⇒ odgrywają rolę obronną podczas niektórych infekcji pasożytniczych (np. robaczyce), którym towa­rzyszy zwiększona synteza IgE.

Granulocyty zasadochłonne (bazofile) i komórki tuczne (mastocyty)

Granulocyty zasadochłonne i komórki tuczne, choć należą do różnych linii komórkowych, pełnią identyczną funkcję. Bazofile pochodzenia szpikowego stanowią

u osobników dorosłych 0,5% ogólnej liczby leukocytów krwi. Komórki tuczne występują w tkance łącznej różnych narządów, często układając się wzdłuż naczyń,

a także w skórze i pod błonami śluzowymi.

Komórki tuczne mają niesegmentowane jądro, natomiast bazofile mają jądro

dwupłatowe. Mastocyty mogą się dzielić, a bazofile są komórkami

końcowymi. Cytoplazma obu tych typów komórek zawiera liczne ziarnistości, w których skład wchodzą m.in. heparyna i histamina oraz enzymy, np. peroksydaza. U człowieka zarówno mastocyty, jak i bazofile mają receptory powierzchniowe dla fragmentu Fc IgE (FcεRI). Pełnią rolę w reakcjach alergicznych typu I i III oraz w zapaleniu.

Limfocyty odpowiedzi nieswoistej

Limfocyty odpowiedzi nieswoistej (ILL) – grupa komórek, które biorą udział w odporności naturalnej (wrodzonej). W przeciwieństwie do klasycznych limfocytów T i B charakteryzuje je "rozmyta" swoistość. Należą tutaj limfocyty Tγδ, NKT oraz limfocyty B1. Osobną grupę stanowią komórki NK

Opracowano na podstawie: Ptak W., Ptak M., Szczepanik M., Podstawy immunologii, PZWL, Warszawa, 2008