Page 1

ALERGIA NA LEKI

KURS ALERGOLOGICZNY

26 - 30 września 2005

Page 2

ALERGIA NA LEKI

• niepożądanym działaniem leku - chorobą

polekową - jest szkodliwy wpływ substancji

leczniczej zastosowanej w dawce

terapeutycznej zgodnie z przyjętymi

wskazaniami

• alergia na leki jest jedną z form

negatywnych reakcji polekowych (obok

reakcji toksycznych,nietolerancji

farmakologicznej, idiosynkrazji i odczynów

paraalergicznych (pseudoalergicznych)

Page 3

ALERGIA NA LEKI

• rzeczywista alergia na leki ma podłoże

immunologiczne i stanowi ok. 10-20 %

wszystkich reakcji niepożądanych

polekowych; w pozostałych sytuacjach

reakcje paraalergiczne lub idiosynkrazja

• u ok. 4-7% hospitalizowanych powikłania

polekowe, u ok. 3% ostre powikłania

alergiczne

• ponad połowa reakcji po penicylinie

Page 4

POLEKOWE REAKCJE

ANAFILAKTOIDALNE

mechanizmy

• zależne bezpośrednio od uwalniania histaminy

• zbliżone do odczynów cytolitycznych; wrodzony

defekt enzymatyczny typu prymachinowego

• przypominające reakcje typu kompleksów

immunologicznych

• zmiany typu kontaktowego zapalenia skóry

• związane z metabolizmem kwasu arachidonowego

Page 5

POLEKOWE REAKCJE

ANAFILAKTOIDALNE

mechanizmy - 1

• zależne bezpośrednio od uwalniania histaminy

– morfina, petydyna, tubokuraryna,

suksametonium, dekstran, mannintol, jodowe

środki kontrastowe, dożylne preparaty żelaza,

anestetyki lokalne -rzadko

Page 6

POLEKOWE REAKCJE

ANAFILAKTOIDALNE

mechanizmy - 2

• zbliżone do odczynów cytolitycznych; wrodzony

defekt enzymatyczny typu prymachinowego

– nitrofurantoin, acetanilid, związki utleniające

Page 7

POLEKOWE REAKCJE

ANAFILAKTOIDALNE

mechanizmy - 3

• przypominające reakcje typu kompleksów

immunologicznych

– albuminy, immunoglobuliny, wysokie dawki

antybiotyków - odczyn Jarsha - Herxheimera

Page 8

POLEKOWE REAKCJE

ANAFILAKTOIDALNE

mechanizmy - 4

• zmiany typu kontaktowego zapalenia skóry

– ampicylina, amoksycylina

Page 9

POLEKOWE REAKCJE

ANAFILAKTOIDALNE

mechanizmy - 5

• związane z metabolizmem kwasu arachidonowego

– aspiryna, niesteroidowe leki przeciwzapalne,

tetrazyna, benzoesan sodu

Page 10

REAKCJE ALERGICZNE

PATOGENEZA

• Alergia na leki występuje wówczas, gdy

chory jest uczulony na określony związek, a

ponowny kontakt z nim - nawet w

minimalnych dawkach - wyzwala

niepożądane objawy chorobowe powiązane

z mechanizmami immunologicznymi

• czynniki warunkujące: cechy osobnicze,

właściwości leku

Page 11

REAKCJE ALERGICZNE

PATOMECHANIZM

• typ I reakcji natychmiastowej IgE zależnej

• typ II reakcji cytotoksycznej i cytolitycznej

• typ III reakcji kompleksów

immunologicznych

• typ IV reakcji komórkowej

Page 12

REAKCJE ALERGICZNE

PATOMECHANIZM

• typ I reakcji natychmiastowej IgE zależnej

– alergia na antybiotyki beta-laktamowe,

penicyliny półsyntetyczne, cefalosporyny

• typ II reakcji cytotoksycznej i cytolitycznej

• typ III reakcji kompleksów

immunologicznych

• typ IV reakcji komórkowej

Page 13

REAKCJE ALERGICZNE

PATOMECHANIZM

• typ I reakcji natychmiastowej IgE zależnej

• typ II reakcji cytotoksycznej i cytolitycznej

– manifestacja jako granulocytopenie

(aminofenazon, tyreostatyki), trombocytopenie

(hydrochlorotiazid, chinina), niedokrwistości

hemolityczne penicyliny, cefalosporyny),

niedokrwistości aplastyczne (sole złota,

chloramfenikol)

• typ III reakcji kompleksów

immunologicznych

• typ IV reakcji komórkowej

Page 14

REAKCJE ALERGICZNE

PATOMECHANIZM

• typ I reakcji natychmiastowej IgE zależnej

• typ II reakcji cytotoksycznej i cytolitycznej

• typ III reakcji kompleksów

immunologicznych - antybiotyki beta -

laktamowe, sulfonamidy, hydralazynę,

surowice obcogatunkowe, dekstrany,

hormony

• typ IV reakcji komórkowej

Page 15

REAKCJE ALERGICZNE

PATOMECHANIZM

• typ I reakcji natychmiastowej IgE zależnej

• typ II reakcji cytotoksycznej i cytolitycznej

• typ III reakcji kompleksów

immunologicznych

• typ IV reakcji komórkowej - antybiotyki

beta laktamowe, sulfonamidy,salicylany

(aspiryna) i NLPZ, pirazolony, barbiturany,

preparaty hormonalne, jod i jodowe środki

kontrastowe, fentanyl, halotan

Page 16

TYPY REAKCJI NADWRAZLIWOŚCI

NA LEKI I

MANIFESTACJE KLINICZNE

• natychmiastowa (10 - 30 minut)

– wstrząs anafilaktyczny

• przyspieszona (do 3 dni)

– pokrzywka i / lub obrzęk naczynioruchowy

• późna (po 3 dniach lu później)

– choroba posurowicza, gorączka lekowa, zmiany

skórne, uszkodzenie nerek i wątroby,

uszkodzenie układu krwiotwórczego

Page 17

TYPY REAKCJI NADWRAZLIWOŚCI

NA LEKI,

MANIFESTACJE KLINICZNE I

MECHANIZMY IMMUNOLOGICZNE

• natychmiastowa (10 - 30 minut)

– wstrząs anafilaktyczny

• przeciwciała IgE (rzadko Ig G1, G3, G4)

• przyspieszona (do 3 dni)

– pokrzywka i / lub obrzęk naczynioruchowy

• przeciwciała IgE, często IgG

• późna (po 3 dniach lu później)

– choroba posurowicza, gorączka lekowa, zmiany skórne,

uszkodzenie nerek i wątroby, uszkodzenie układu krwiotwórczego

• przeciwiciała IgG, IgM, kompleksy immunologiczne,

dopełniacz, cytokiny

Page 18

WAŻNIEJSZE REAKCJE ALERGICZNE PO

PENICYLINIE I INNYCH ANTYBIOTYKACH

BETA - LAKTAMOWYCH - I

• wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka, obrzęk

Quinckego, dychawica oskrzelowa

– typ reakcji I (do 30 minut)

• rumień popenicylinowy, anemia

hemolityczna

– typ reakcji II (później niż po 50 min., z reguły

po 3 dniach

• gorączka polekowa

– typ reakcji III, IV (3-5 dni)

Page 19

WAŻNIEJSZE REAKCJE ALERGICZNE PO

PENICYLINIE I INNYCH ANTYBIOTYKACH

BETA - LAKTAMOWYCH - II

• choroba posurowicza, niektóre pokrzywki

– typ reakcji III (3-10 dni)

• zapalenie nerek, zespół toczniowy,

kontaktowe zapalenie skóry, uszkodzenie

układu krwiotwórczego

– typ reakcji IV (później niż po 7 dniach)

Page 20

WAŻNIEJSZE REAKCJE ALERGICZNE PO

PENICYLINIE I INNYCH ANTYBIOTYKACH

BETA - LAKTAMOWYCH - I

• wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka, obrzęk Quinckego, dychawica

oskrzelowa

– typ reakcji I (do 30 minut)

• przeciwciała IgE, rzadko IgG

• rumień popenicylinowy, anemia hemolityczna

– typ reakcji II (później niż po 50 min., z reguły po 3 dniach

• IgG, IgM

• gorączka polekowa

– typ reakcji III, IV (3-5 dni)

• kompleksy immunologiczne

Page 21

WAŻNIEJSZE REAKCJE ALERGICZNE PO

PENICYLINIE I INNYCH ANTYBIOTYKACH

BETA - LAKTAMOWYCH - II

• choroba posurowicza, niektóre pokrzywki

– typ reakcji III (3-10 dni)

• IgG, Ig M, kompleksy immunologiczne

• zapalenie nerek, zespół toczniowy,

kontaktowe zapalenie skóry, uszkodzenie

układu krwiotwórczego

– typ reakcji IV (później niż po 7 dniach)

• limfocyty CD4

Page 22

TEST SKÓRNY Z TESTARPENEM

• obowiązuje przed rozpoczęciem leczenia

penicyliną

• podawany śródskórnie w ilości 0.1ml

• na podstawie penicylinowych testów

skórnych nie można przewidzieć

wiarygodnie ryzyka reakcji na

cefalosporyny

Page 23

ALERGIA NA LEKI

PIRAZOLONIOWE

• Aminofenazon (piramidon),

noramidopirydyna (pyralgin),

fenylobutazon (butazolidyna)

• granulocytopenie o podłożu

immunologicznym stosunkowo rzadkie

• częściej reakcje natychmiastowe IgE-

zależne -uogólnione zmiany skórne, astma

oskrzelowa, wstrząs anafilaktyczny

Page 24

MANIFESTACJE KLINICZNE

ALERGII NA LEKI

• reakcje ogólne

• zmiany narządowe

– zmiany skórne

– zmiany płucne

– zmiany hematologiczne

Page 25

MANIFESTACJE KLINICZNE

ALERGII NA LEKI - I

• reakcje ogólne - wstrząs anafilaktyczny

(śmiertelność do ok. 10%), choroba

posurowicza, gorączka lekowa

• zmiany narządowe

– zmiany skórne

– zmiany płucne

– zmiany hematologiczne

Page 26

MANIFESTACJE KLINICZNE

ALERGII NA LEKI - II

• reakcje ogólne

• zmiany narządowe

– zmiany skórne - polimorficzne wykwity:

pokrzywka, obrzęk Quinckego, wyprysk,

kontaktowe zapalenie skóry, reakcje alergiczne,

rumienie (zespół Stewens-Johnsona)

– zmiany płucne

– zmiany hematologiczne

Page 27

MANIFESTACJE KLINICZNE

ALERGII NA LEKI- III

• reakcje ogólne

• zmiany narządowe

– zmiany skórne

– zmiany płucne- astma oskrzelowa (skurcz

oskrzeli indukowany aspiryną, antybiotykami i

sulfonamidami); polekowe śródmiąższowe

zapalenie płuc (nitrofurantoina); nacieki

eozynofilowe (penicyliny, prokainamid,

hydralazyna)

– zmiany hematologiczne

Page 28

MANIFESTACJE KLINICZNE

ALERGII NA LEKI -

• reakcje ogólne

• zmiany narządowe

– zmiany skórne

– zmiany płucne

– zmiany hematologiczne - polekowe zespoły

niedokrwistości immunohemolitycznej,

granulocytopenii (piramidon, tiouracyl,

fenylobutazon, chloramfenikol),

trombocytopenii (sole złota, piramidon,

aldomet, hydrochlorotiazyd)

Page 29

DIAGNOSTYKA ALERGII LEKOWEJ

• brak niezawodnych metod wykrywania

nadwrażliwości na leki

• elementy: analiza wywiadu, próba

eliminacji, ostrożna prowokacja

• testy in vivo i in vitro - wykrywanie

swoistych przeciwciał antylekowych lub

odczynów komórkowych

Page 30

DIAGNOSTYKA ALERGII LEKOWEJ

TESTY SKÓRNE (EKSPOZYCYJNE)

IN VIVO

• testy naskórne (płatkowe) - stosowane w ocenie

leków wywołujących wyprysk kontaktowy i

reakcje fotoalergiczne (metale, preparaty

stomatologiczne, żywice)

• testy skórne

• testy skaryfikacyjne

• testy punktowe (prick testy) - wykonywane przed

testami śródskórnymi

• testy śródskórne - bardzo czułe, nie zawsze

bezpieczne, najbardziej miarodajne w ocenie

nadwrażliwości na leki

Page 31

DIAGNOSTYKA ALERGII LEKOWEJ

TESTY ŚRÓDSKÓRNE

• testy śródskórne - bardzo czułe, nie zawsze

bezpieczne, najbardziej miarodajne w ocenie

nadwrażliwości na leki

• śródskórne podanie leku w ilości 0.1ml w

rozcieńczeniu od 1:10 000 do 1:10

• odczytywane po 20 min. (odczyn wczesny) i po 24

godz. (odczyn późny)

• próba dodatnia: bąbel o średnicy równej lub

większej niż 5mm w odniesieniu do kontroli -

0.1ml soli fizjologicznej

Page 32

TESTY IMMUNOLOGICZNE

IN VITRO

• żaden z tych testów nie przewyższa pod względem

czułości i swoistości wyników testów

śródskórnych, duże bezpieczeństwo

• test radioalergoabsorpcyjny RAST

• test wyzwalania histaminy z bazofiolów (w

diagnostyce alergii na penicylinę, piramidon i leki

nasenne)

• test transformacji blastycznej limfocytów (TTL)

Page 33

LECZENIE POLEKOWYCH

ODCZYNÓW ALERGICZNYCH

• zależne od charakteru i stopnia zmian klinicznych

• większość objawów ustępuje po odstawieniu leków

podejrzanych o alergizację

• większość zmian skórnych, nacieki eozynofilowe w

płucach, gorączka polekowa często nie wymagają leczenia

• przy nasileniu objawów: leki przeciwhistaminowe,

preparaty uszczelniające naczynia, związki wapnia, leki

uspokajające

• przy większym nasileniu objawów: dodatkowo

kortykosteroidy

• leczenie wstrząsu anafilaktycznego

Page 34

ZASADY DESENSYBILIZACJI

W ALERGII NA LEKI

• desensybilizacja oznacza zmniejszenie

wrażliwości na alergen lekowy za pomocą

stosowania wzrastających dawek leku

• cel: wytworzenie wysokiego miana

przeciwciał blokujących z grupy IG1, IgG3

i IgG4 hamujących reakcje IgE-zależne

Page 35

ZASADY DESENSYBILIZACJI

W ALERGII NA LEKI

• zastosowanie:

– penicyliny w przypadku bakteryjnego zapalenia

wsierdzia lub kiły CUN

– insulina w cukrzycy

– aspiryna w astmie aspirynowej

– streptomycyna w gruźlicy

– sulfosalazyna we wrzodziejącym zapaleniu

jelita grubego

– streptokinaza

Page 36

ZASADY DESENSYBILIZACJI

W ALERGII NA LEKI

– Brak ujednoliconej procedury postępowania

desensybilizacyjnego do leków

– odczulanie na penicylinę w warunkach sali

intensywnego nadzoru (metoda dożylna Van

Arsdela)

• oznaczenie dawki progowej penicyliny krystalicznej

wywołującej dodatni test skórny (zwykle 0.5-1.0j)

• podanie dożylne wzrastających stężeń penicyliny

krystalicznej w 50 ml 5% glukozy: I-0.5j; II-5j; III-

50j; IV-500j; V-5000j; VI-50000j; VII-500 000j

(każde stężenie co 20-30min.; przy dobrej tolerancji

dawki 500 000 j. można zastosować dawkę

terapeutyczną)

Page 37

ZAPOBIEGANIE REAKCJOM

ANAFILAKTOIDALNYM

NA JODOWE ŚRODKI CIENIUJĄCE

• u osób z niepokojącą reakcją w przeszłości

• uprzednie zastosowanie 50mg prednisonu

doustnie (lub 200mg Hydrocortisonu

dożylnie) w 13, 7 i 1 godzinie przed

badaniem

Page 38

ZAPOBIEGANIE ALERGII LEKOWEJ

• przeprowadzanie stosownego wywiadu w

kierunku atopii i wcześniejszych reakcji

uczuleniowych na leki

• rozważenie zastąpienie leku uczulającego lekiem

alternatywnym

• unikanie polipragmazji oraz stosowania leków

silnie alergizujących przez długi czas, zwłaszcza u

atopików

• wykonanie próby uczuleniowej w wybranych

przypadkach

• dysponowanie zestawem leków

przeciwwstrząsowych

Page 39

ZASTOSOWANIE SUROWICY

OBCOGATUNKOWEJ

• schemat postępowania u osób z

wcześniejszym wywiadem alergicznym:

– wykonanie testu punktowego z surowicą

rozcieńczoną w stosunku 1:100 w roztw. Soli

fizjologicznej

– po ujemnej próbie podanie 0.02 ml nie

rozcieńczonej surowicy śródskórnie

– przy braku odczynu po 20 minutach podanie

0.2ml rozcieńczonej surowicy śródskórnie

– przy braku odczynu podanie pełnej dawki

domięśniowo