GRADIENT EKSPRESJI GENÓW W MORFOGENEZIE U SSAKÓW

1. Pod pojęciem MORFOGENEZY (dosł: pochodzenie formy) rozumiemy prezentacja; czyli sam termin morf. służy opisywania w jaki sposób powstaja struktury zarodka.

Jest ona odbiciem różnych zachowań i budowy komórek w rozwoju prezentacja

- podziały kom:

Różne nasilenie podziałów (u zar kręg – rozwój kończyn – ich zawiązki rosną szybciej niż przyległy do nich obszar mezodermy bocznej)

Położenie i kierunek wrzeciona podz. (det. kierunki bruzdkowania i odp wielkości 2 kom potomnych: podz w płaszczyźnie warstwy kom – boczne rozciąganie, podziały zach prostopadle do płaszcz warstwy – zwiększanie liczby warstw)

- wielkość i kształt – ukł nerwowy - płytka –>rynienka –>cewka

- fuzja kom. – powstawanie syncytium – rozwój mięśni, rozwój łożyska, zapłodnienie

- śmierć – rozwój kończyn kręgowca (rozdzielenie palców), rozwój ukł nerw (obumiera ok. 50% neuronów)

- adhezja – kom przyl do siebie za pomocą transbł cząst adhezyjnych; pomoc w organizowaniu się kom w tkanki i umożliwienie zachowania granic pom różnymi tkankami

- migracja kom – str. 50

Bez morfogenezy zarodek pozostałby w rozwoju na poziomie kulistego zespołu kom.

1. Aby komórki mogły się zorganizować w zespoły w celu utworzenia wzoru budowy ciała potrzebują pkt odniesienia. Są nim główne osie ciała:

- p-t (ośrodkowy ukł nerwowy – czaszkowo-ogonowa)

- g-b (od grzbietu w kier brzucha)

-boczna

1. Morfogen – substancja, która w zależności od stężenia może wpływać na los komórki i wywierać różny skutek. Morfogen syntezowany jest przez źródło znajdujące się na jednym z końców osi.

Dzięki dyfuzji produktów wzdłuż osi powstają różne stężenia morfo genu, a to indukuje różne wzory ekspresji określonych genów gradient morf.

1. U kręgowców istnieją geny regulatorowe kontrolujące tworzenie się osi przodo-tylnej i grzbieto-brzusznej. prezentacja

Rozpoczynają one działanie podczas gastrulacji wcześniej niż g. homeotyczne.

1. FGF fibroblastyczny czynnik wzrostu; syntezowany przez endodermę brzuszną

- regulacja proliferacji komórek oraz różnicowanie niektórych z nich

- tworzenie mezodermy typu brzusznego i bocznego

6. TGFβ tranformujące czynniki wzrostu; ok. 30 cząsteczek;

- BMP – udział w różnicowaniu się kości

- BMP-4 – induktor mezodermy brzusznej, a potem nabłonka

ROZWÓJ UKŁADÓW WEWNĘTRZYCH

1. Formowanie się układu oddechowego zaczyna się w 4 tygodniu rozwoju zarodka.

Z rozwojem płuc związane są także czynniki wzrostowe, takie jak: FGF, EGF, TGF ß oraz białka Wnt, SHH i HGF. Regulują one proliferację komórek, ich różnicowanie, migrację i adhezję.

1. W rozwoju łuków skrzelowych głównie biorą udział następujące czynniki wzrostowe: BMP, FGF i SHH. Geny kontrolujące ten rozwój to geny homeotyczne z grupy Hox A i Hox B. Natomiast chrzęstnienie jest regulowane przez kwas retinojowy.

2. Markerami mezodermy różnicującej się w przednercze są białka Pax-2 i Sim-1. Czynnikiem, który powoduje ekspresję genów pax-2 i sim-1 jest BMP-4. W rozwoju pranercza, oprócz białka Pax-2, bierze udział czynnik transkrypcyjny Emx-2.

Na tworzenie się pączka moczowodowego mają wpływ czynniki białkowe z rodziny Wnt oraz BMP-7. Jego rozwój kontrolują takie czynniki jak: GDNF, EGF

i b FGF. Indukcję mezenchymy nerkotwórczej powodują czynniki wydzielane przez rozwijający się pączek moczowodowy: Wnt-11 i BMP-7. Następuje proliferacja i zagęszczanie zaindukowanej mezenchymy nerkotwórczej oraz adhezja jej komórek. Procesy te wiążą się z obecnością integryn i kadheryn.

1. To, czy powstająca gonada będzie jądrem zależy od genów determinujących płeć, znajdujących się w chromosomie Y. Na jego krótkim ramieniu zlokalizowany jest gen SRY, którego produktem jest białko o masie cząsteczkowej 16 000 do 18 000 daltonów, determinujące powstawanie jądra TDF lub białko SRY. Jest to produkt komórek Sertolego. Przy braku tego białka niezróżnicowana gonada rozwinie się w jajnik.

2. Do wytworzenia naczynia krwionośnego przede wszystkim konieczny jest kontakt między mezodermą i endodermą oraz indukcja ze strony endodermy. Powstają wtedy hemoangioblasty różnicujące się w śródbłonek i komórki krwi. Natomiast kontakt mezodermy z ektodermą warunkuje powstanie angioblastów właściwych dających wyłącznie komórki śródbłonka. Wpływ endodermy wyrażony jest działaniem następujących czynników wzrostowych: VEGF, b FGF i TGF β-1. Wpływ ektodermy uwidaczniają takie czynniki wzrostowe jak: EGF i TGF α.

Dla zainicjowania procesu waskulogenezy konieczne jest białko VEGF (czynnik wzrostu komórek śródbłonka). Ponadto wpływa ono na proliferację angioblastów oraz ich żywotność. Jego receptory to: VEGFR-1 i VEGFR-2. W dalszym rozwoju naczyń VEGF ułatwia otaczanie naczynia perycytami – komórkami muralnymi.

Na dalszy rozwój naczynia wpływ ma angiopoetyna-1, która reguluje proliferację angioblastów, różnicowanie się perycytów i komórek mięśniowych gładkich. Jej receptory to: Tie-1 i Tie-2 (TEK).

Pączkowanie naczyń jest natomiast stymulowane przez efryny A i B.

Utworzone naczynia krwionośne budują następnie układ tętniczy i żylny.

1. Na rozwój i różnicowanie sklerotomu wpływa cewa nerwowa, struna grzbietowa oraz ektoderma powierzchniowa, która nakrywa somity oraz cewę nerwową. Pod wpływem białka sekrecyjnego SHH pojawia się ekspresja genu pax-3, a następnie pax-1, którego produkt - białko Pax-1, jest markerem komórek sklerotomu. Na proces formowania się kręgów mają wpływ białka BMP-4 i BMP-2.

2. Do powstania prekursorów mioblastów oraz ich zróżnicowania we włókna mięśniowe konieczna jest aktywność genów miogenicznych. Do grupy tej należą: myoD, myf-5, miogenina i mrf-4 (myf-6, herulina). Geny te kodują białka należące do czynników transkrypcyjnych MRF. Pod ich wpływem powstają białka niezbędne dla rozwoju komórki mięśniowej: aktyna mięśniowa, miozyna, tropina, tropomiozyna, kineza kreatynowa i inne.

3. W formowaniu się kończyny biorą udział dwa podstawowe procesy: proliferacja komórek, a z drugiej strony – apoptoza (degeneracja morfogenetyczna).

Głównymi induktorami w indukcji pola morfogenetycznego kończyny są czynniki wzrostowe FGF oraz BMP. Z grupy czynników FGF kluczowe znaczenie ma FGF-10 i FGF-8, a z grupy BMP: BMP-4 oraz BMP-7. Pod ich wpływem powstaje endodermalny grzebień szczytowy, który z kolei indukuje powstanie rdzenia mezenchymatycznego pączka kończyny poprzez czynnik FGF oraz kwas retinojowy. Natomiast utworzona mezenchyma podlega wpływowi czynnika Wnt-7.

W czasie rozwoju pączka kończyny czynne są geny homeotyczne Hox. Kluczową rolę pełnią geny z grupy Hox A, Hox C i Hox D. Ekspresja tych genów jest indukowana poprzez działanie SHH, BMP-2, FGF i kwasu retinojowego.

• BMP morfogenetyczne białko kości

• EGF epidermalny czynnik wzrostu

• Emx czynnik transkrypcyjny marker mezodermy

• FGF fibroblastyczny czynnik wzrostu

• GDNF gliopochodny nerwowy czynnik wzrostu

• HGF wątrobowy czynnik wzrostu

• PAX czynnik transkrypcyjny marker mezodermy

• SHH białko sekrecyjne

• SRY gen determinujący płeć męską

• TGFβ transformujący czynnik wzrostu

• WNT białko sekrecyjne

• VEGF czynnik wzrostu śródbłonka naczyń

• TIE receptor angiopoetyny