Reologia

1. Preparaty nanoszone na skórę:

   • Substancja może być nanoszona na skórę w postaci stałej (proszki), płynnej (r-ry, zawiesiny, emulsje) lub półstałej (maści, kremy, żele)

   • Kremy – wszystkie maści zawierające w swym składzie fazę wodną i lipidową

   • Maści – preparaty, w którym podłoże jest 1 – fazowe (najczęściej lipidowe) i wszystkie preparaty dermatologiczne o konsystencji półstałej

   • Preparaty działające na powierzchni skóry – antyseptyki, leki p/grzybicze

   • Głębsze warstwy naskórka – kortykosteroidy

   • Skóra właściwa – leki regulujące syntezę kolagenu

   • Naczynia krwionośne – preparaty rozgrzewające

   • Właściwa bariera skórna, która s.lecznicza musi pokonać to najbardziej zewnętrzna warstwa naskórka – warstwa rogowa, o grubości 10 - 50µm, zbudowana z martwych, spłaszczonych i ściśle upakowanych kom., pomiędzy którymi są lipidy nadające tej warstwie charakter bariery lipidowej. Tu znaczenie środowiska wodnego podczas penetracji jest mniejsze niż przy innych drogach podania (doustnej, doodbytniczej)

   • Po pokonaniu warstwy rogowej naskórka s.lecznicza może ulegać, zwykle już nieograniczonej, dyfuzji w głąb skóry

   • Dla procesu dyfuzji ważne jest aby s.lecznicza występowała w rozproszeniu molekularnym – rozproszonym. S.lecznicza może ulegać rozpuszczeniu w lipidowym podłożu maściowym, a następnie w lipidach warstwy rogowej skóry, dzięki temu dyfundując do skóry

   • S.lecznicza rozp.w H₂O może się rozp.też w pocie wydzielanym przez pacjenta

   • S.lecznicza łatwo ulegająca uwalnianiu do środ.wodnego (łatwo rozp. w H₂O), najsłabiej będzie ulegać wchłanianiu w warunkach in vivo, gdyż nie ma powinowactwa do lipidów skóry.

2. Transdermalne systemy terapeutyczne – TTS (przezskórne):

   • Najbardziej zaawansowana technologicznie i wyspecjalizowana postać leku przeznaczona do stosowania na skórę

   • Elastyczne, wielowarstwowe plastry o zróżnicowanym kształcie i powierzchni (zwykle 5-20cm²), zawierające 1 lub ↑ s.leczniczych

   • Stosowane na zdrową skórę w celu podania s.leczniczych do krążenia ogólnego, po przeniknięciu bariery skórnej

   • Cecha – uwalnianie s.leczniczej z kontrolowaną (przewidzianą i stałą szybkością). Przez co kontrolowana jest ilość s.leczniczej podawana do organizmu w jednostce czasu

   • Czas uwalniania/działania wynosi ok. 3 – 7 dni

   • Podstawowy element systemu – warstwa mająca s.leczniczą, zwykle przylegającą do zewn.warstwy zabezpieczającej. Pow.systemu, na której zachodzi uwalnianie, zabezpiecza warstwa ochronna, która jest usuwana przed umieszczeniem plastra na skórze. Warstwa systemu przylegająca do skóry ma właściwości adhezyjne lub jest pokryta substancją adhezyjną

   • Warstwa mająca s.leczniczą może stanowić:

     • matrycę (stała, półstała / 1-warstwowa lub wielowarstwowa / systemy matrycowe. Skład i struktura matrycy warunkują szybkośc dyfuzji s.leczniczej do skóry)

     • zbiornik ograniczony z 1 strony membraną kontrolującą uwalnianie (systemy zbiornikowe, membranowe. Zawiera s.leczniczą rozproszoną lub rozpuszczoną w fazie ciekłej lub półstałej)

   • Badanie uwalniania należy do podstawowych badań jakościowych tej formy leku. Badanie to należy do testów FP

   • Warunki badania:

     • T = 32 +/- 0,5 C

     • Pobieranie prób płynu do uwalniania w 4 pkt. czasowych przestrzegając czas pobierania z tolerancją 2 % nie więcej niż +/- 15 min.

     • Badanie prowadzi się dopóki nie ulegnie uwolnieniu 85 % s.leczniczej lub do czasu osiągnięcia plateau lub czasu przewidzianego dla aplikacji

   • Aparaty:

     • Aparat łopatkowy:

       • Z dodatkowym dyskiem, który utrzymuje system na dnie naczynia, a jego konstrukcja i rozmiar ma zapewnić minimalną przestrzeń martwą dzielącą go od dna naczynia

       • TTS na dysku jest umieszczony płasko, równolegle do D krawędzi łopatki i skierowany jest pow.uwalniającą do G

       • Z TTS usuwamy folię ochronną i przymocowujemy go do dysku za pomocą odp.kleju lub 2-stornnej taśmy adhezyjnej

       • Mieszadło 100 obr/min

     • Aparat łopatkowy z komorą ekstrakcyjną:

       • Konstrukcja zbliżona jak wyżej

       • TTS umieszczany w skręcanej komorze z odp.membraną

       • Zaleta – TTS nie musi być przyklejany, nie grozi więc odklejenie podczas badania

       • Aby uszczelnić komorę na jej krawędzie nakładamy środek hydrofobowy, np. wazelinę

     • Aparat z wirującym cylindrem:

       • Cylinder – element mieszający i utrzymujący TTS, który umieszczamy na cylindrze z użyciem np.2-stornnej taśmy adhezyjnej. Pow.uwalniania w kontakcie z płynem użytym w badaniu

       • Obroty 100obr/min

     • Aparat z ruchomym dyskiem:

       • W I kolejności zalecany do badania TTS

   • Cechy użytych materiałów do badania:

     • Materiały adhezyjne – nie absorbują analizowanej s.leczniczej ani z nią nie interferują

     • Plaster przyklejany do dysku nośnego lub cylindra bez pofałdowanej pow.

     • TTS może być przycięty dokładnie do rozmiarów dysku, ale musi być znana pow.uzyskanego fragmentu – utrzymanie odp.c s.lecz.w płynie tak, by s.uwolniona nie wpływała na szybkość uwalniania substancji pozostającej jeszcze w systemie

     • Nie można ↓ wielkości TTS typu membranowego

     • Nie określono ilości i rodzaju płynu do uwalniania, ani tez czas prowadzenia badania i pobierania prób

     • Płyn akceptorowy – nikotyna – kwas fosforowy, solny, bufor fosforanowy lub H₂O. środowisko kwasowe ↑ rozpuszczalność alkaloidów. Jednak najkrótszy czas badania wykazała H₂O

   • Badany TTS spełnia wymagania, jeśli ilość uwolnionej s.leczniczej w ustalonych odstępach czasu, wyrażona w ilości na jednostkę pow. i czasu, mieści się w ustalonych limitach

   • Szybkość wchłaniania przez skórę z TTS powinna być kontrolowana przez system.

   • Idealny TTS powinien dozować s.leczniczą z szybkością mniejszą od jej wchłaniania przez skórę

   • Badania prowadzimy w warunkach in vivo jak i in vitro

   • Badanie uwalniania TTS daje możliwość ustalenia identycznych preparatów z różnych serii jak i obrazuje zmiany podczas przechowywania. Nie można jednak wykryć zmian we właściwościach warstwy klejącej

   • Istnieją trudności w ustaleniu tych samych kryteriów i limitów TTS dla różnych producentów.

3. Czopki:

   • Stała postać leku przeznaczona do jam ciała: doodbytniczo, dopochwowo, do cewki moczowej, do ucha, zębów

   • S.lecznicza wywiera tutaj działanie miejscowe (p/zapalne, p/bakteryjne). Jedynie drogą doodbytnicza można podawać leki wchłaniające się do krążenia i wywierające działanie ogólne (p/gorączkowe, p/bólowe, nasenne, p/padaczkowe, uspokajające, p/zapalne, nasercowe)

   • S.lecznicza może być zawieszona, rozpuszczona lub rzadziej zemulgowana w podłożu lipofilowym lub hydrofilowym

   • Podłoża lipofilowe:

     • Masło kakaowe (w aptekach), półsyntetyczne lipidy, triglicerydy

     • S.pomocnicze (lecytyna, polisorbaty jako emulgatory i środki ↑ rozpuszczalność s.leczniczej, kw.stearynowy lub woski jako środki korygujące T topnienia)

     • Efektywna dyfuzja s.leczniczej po stopieniu czopka

   • Podłoża hydrofilowe

     • Mieszanina makrogoli, polioksyetylenowe glikole polioksypropylenowe (pluronics) oraz masa glicerynowo – żelatynowa

     • Efektywne uwalnianie s.leczniczej po rozpuszczeniu podłoża w otaczającym płynie

   • Rodzaj podłoża i + odp.s.pomocniczych ma znaczenie w mechanizmie uwalniania s.leczniczej z czopków

   • Odbytnica u człowieka ma pH = 7,6 – 8 i nie ma właściwości buforujących

   • Badania dostępności farmaceutycznej pozwalają określić powtarzalność procesu produkcyjnego, ocenić wpływ czynników technologicznych na właściwości farmakoterapeutyczne danych preparatów i są pomocne w ocenie równoważności biologicznej preparatów danych producentów

   • Badania w aparacie przepływowym, koszyczkowym i łopatkowym. Metody z błoną dializacyjną lub bez niej

   • Czas przebywania czopka w odbytnicy uwarunkowany jest czynnikami fizjologicznymi

   • Aparat łopatkowy:

     • Masa czopkowa stopienie uwalnianie na zbyt dużej pow., masa ta dyspergowana w płynie akceptorowym

     • Stosowanie ↑ ilości płynu niż ma to miejsce w warunkach fizjologicznych

   • Aparat koszyczkowy:

     • Dochodzi do zatykania przez podłoże oczek siatki koszyczka

     • Stosowanie ↑ ilości płynu niż ma to miejsce w warunkach fizjologicznych

   • Aparat przepływowy:

     • Umieszczony w komorze czopek na podłożu lipidowym ulega stopieniu, stopiona masa z powodu ↓ gęstości, gromadzi się w zagłębieniu pomiędzy dwiema komorami. Przepływający płyn akceptorowy ekstrahuje s.leczniczą na zasadzie podziału pomiędzy fazę wodną i lipidową

   • W zależności od zastosowanej metodyki otrzymuje się różne profile uwalniania – najszybciej w aparacie koszyczkowym (20 obr/min) i przepływowym. Ilość s.leczniczej uwalniania przez błonę dializacyjną jest b.mała

   • Dla uzyskania powtarzalnych wyników w komorze, w której jest czopek, powinien znajdować się czujnik T

   • Powinno utrzymywać się stałą szybkość przepływu płynu akceptorowego (np. bufor fosforanowy o pH=7,4 lub H₂O)

   • Użycie H₂O może imitować warunki in vivo, gdyż ciecz w odbytnicy nie jest buforowana

   • Badanie dostępności biologicznej – badanie zgodności farmakoterapeutycznej pomiędzy czopkami z tą samą s.leczniczą

   • Badanie dostępności farmaceutycznej – weryfikowanie jakości danych serii preparatu.

4. Dostępność farmaceutyczna - tabletki:

   • Umieszczenie tabletki w odp.płynie i ustaleniu szybkości uwalniania s.leczniczej w płynie na podstawie pomiaru zmian jej c w próbkach płynu pobieranego do analizy w określonym czasie

   • Tabletki konwencjonalne – o niemodyfikowanej szybkości uwalniania – w czasie badania dochodzi do rozpuszczania s.leczniczej w aglomeratach cząstek powstałych po rozpadzie tabletki – szybki proces. Wymaga się aby w ciągu 30 – 60 min. Następowało rozpuszczenie min. 80% s.leczniczej

   • Tabletki o modyfikowanej szybkości uwalniania - s.lecznicza ulega rozpuszczeniu w ograniczonej ilości płynu dyfundującego do wnętrza tabletki, a następnie dochodzi do dyfuzji rozpuszczonej substancji w matrycy tabletki lub przez błonę do otaczającego płynu

   • Dissolution test – badanie rozpuszczalności dla tabletek o szybkim uwalnianiu

   • Release (uwalnianie) – badanie dla tabletek o modyfikowanej uwalnianiu

   • Mechanizm uwalniania z postaci szybko uwalniającej:

     • Rozpuszczanie s.leczniczej po rozpadzie tabletki

   • Mechanizm uwalniania z postaci o modyfikowanym uwalnianiu:

     • Dyfuzja w matrycy nierozpuszczonej

     • Dyfuzja w hydrożelu

     • Dyfuzja z jednoczesną erozja matrycy

     • Dyfuzja przez błonę mikroporowatą

     • Uwalnianie w wyniku różnicy p osmotycznego

     • Uwalnianie na drodze wymiany jonowej

     • Uwalnianie przez otwór dozujący

   • Aparaty:

     • Koszyczkowy, łopatkowy i przepływowy

     • Aparat łopatkowy – nr 2:

       • Przykrywana zlewka v=1000 ml – najczęściej + mieszadło łopatkowe wprawiane w ruch obrotowy (50 – 100 obr./min)

       • Zlewka umieszczona w łaźni wodnej

       • Postać leku na dnie zlewki

       • Jeśli następuje flotacja tabletki – umieszcza się ją w spirali obciążającej, aby ↓ pow.uwalniającą nie wpływało na szybkość uwalniania

     • Aparat koszyczkowy – nr 1:

       • Mieszadło – obracający się cylindrycznie koszyczek (100 obr./min)

       • Poza tym zasada taka sama jak wyżej

     • Aparat przepływowy – nr 4:

       • Postać leku w komorze 8 lub 18 ml, przez którą przepływa z ustaloną szybkością płyn akceptorowy (4-16 ml/min)

       • Ciągły przepływ pozwala uzyskać warunki sink

       • Tabletka w uchwycie, a właściwy, luminarny przepływ płynu akceptorowego zapewniają kuleczki szklane przy wlocie na dnie komory

       • Najwłaściwszy dla oceny uwalniania s.trudno rozpuszczalnych

       • Stosując ten preparat:

         • Łatwo można zmieniać pH płynu akceptorowego

         • Uzyskuje się efekt szybszego i lepszego zwilżania postaci leku bez względu na jej zdolność do flotacji (rozpuszczania)

         • Można badać uwalnianie s.ulegających rozkładowi, ponieważ max.ogranicza się czas obecności s.w r-rze przed analizą jej c w płynie

         • Można uzyskiwać do analizy r-ry bardziej stężone (pod warunkiem zawracania płynu)

         • Uzyskuje się większą powtarzalność wyników

       • Trudności:

         • Składa się z wielu elementów

         • Często zapychają się filtry

         • Większą część uwagi poświęca się na jego sprawne funkcjonowanie

         • Duża ilość płynu do uwalniania

   • Warunki badania:

     • Rodzaj płynu do uwalniania

     • Objętość płynu do uwalniania

     • T (36,5 – 37,5 C)

     • Szybkość obrotów mieszadła lub koszyczka lub szybkość przepływu płynu

     • Czas prowadzenia badania i pobierania próbek płynu akceptorowego

     • Wymagana ilość tabletek użytych do badania

     • Powyższe elementy mogą ulec zmianie w zależności od rodzaju stosowanego aparatu

     • Ad. Płyn do uwalniania:

       • 0,1 mol/l HCl (pH=1,2) lub 0,01mol/l, bufor fosforanowy (pH=6,8), H₂O

       • W przypadku substancji trudno rozpuszczalnych można użyć s.pow.czynnych: laurylosiarczan Na lud + do płynu rozpuszczalniki organiczn

       • Tabletki dojelitowe:

         • Badanie uwalniania w 2 etapach, zmieniając pH: w czasie I 2h w r-rze HCl, w czasie dalszych 45 min.lub dłużej – w buforze o pH 6,8 - imituje to zmiany pH w p.pokarmowym

       • Tabletki o przedłużonym uwalnianiu – do 8h, a nawet 24h. Metoda jak wyżej lub tylko w HCl, H₂O i buforze

       • Tabletki o spowolnionym uwalnianiu – H₂O

       • Użyty płyn do uwalniania powinien być odgazowany, gdyż pęcherzyki powietrza mają tendencję do przylegania do pow.tabletki, zaburzając proces uwalniania. Odgazowanie – ogrzewanie płynu w 45 C i sączeniu przez sączek 0,45 mm przy ciągłym mieszaniu

       • Objętość płynu do uwalniania musi być tak dobrana, by c uwolnionej s.leczniczej wynosiło max.10-20% c jej r-ru nasyconego (dopuszczalne jest też osiągnięcie c tylko 3-krotnie ↓ niż c r-ru nasyconego) – warunki „sink”

       • Typowa objętość płynu do uwalniania = 900 ml (+/- 1%). Min to 500ml

     • Ad. Mieszanie:

       • Ustalona szybkość obrotów koszyczka/mieszadła i dzięki odp.konstrukcji aparatów, z możliwością ich kalibracji

       • Standardowa szybkość mieszania w aparacie łopatkowym = 50 obr./min, 75 lub 100 (dla postaci o przedłużonym uwalnianiu)

       • W aparacie koszyczkowym zaleca się 100 obr./min

       • Ważne jest utrzymanie stałej ilości obrotów z +/- 4% odchyleniem

       • Konieczność zachowania odp.pionów, odległości, wyśrodkowania etc. Aby nie dopuścić do powstania zawirowań, zmieniających termodynamikę procesu

       • Należy uruchomić aparat, uzyskać właściwe warunki mieszania i dopiero wtedy umieścić tabletkę w zlewce, tylko chwilowo wyłączając aparat

       • W aparacie przepływowym ustalona prędkość przepływu +/- 5% od 4-16 ml/min

     • Ad. Czas badania, pobieranie próbek i kryteria akceptacji:

       • Badania preparatów szybko uwalniających substancje t = 30, 45 lub 60 min, po tym czasie ma się uwolnić min. 80 % s.leczniczej

       • Aby uzyskać ten limit dla niektórych tabletek t ↑ do 75 min lub ↑ się szybkość mieszania

       • Dla rutynowej analizy postaci szybko uwalniających – limit uwalniania w 1 pkt. czasowym

       • Badanie tabletek o modyfikowanej szybkości uwalniania – przez 6-8 h w 3pkt czasowych – w celu wykrycie niepożądanego efektu gwałtownego uwalniania

       • Pobieranie płynu – w połowie odległości pomiędzy G krawędzią a pow.płynu w naczyniu, w odległości min.1cm od ścianki naczynia

       • Płyn należy natychmiast filtrować w celu usunięcia nierozp.cząstek preparatu (warunki izotermiczne = 37 C)

       • Czas pobieranie prób z tolerancją odchylenia 2%

       • Ilość pobranego płynu zastępuje się świeżą porcją płynu akceptorowego

       • W obliczeniach uwzględnia się ilość s.leczniczej usuwanej ze zlewki w pobieranej próbie

       • Badanie uwalniania należy prowadzić równolegle dla 6 tabletek/kapsułek, jeśli nie spełniają przyjętych kryteriów, badanie wykonuje się dla kolejnych 6 tabletek/kapsułek

       • Jeśli i one nie mieszczą się w limitach, badanie wykonuje się dla kolejnych 12 jednostek

       • Tabela – Q – ilość uwolnionej substancji:

Etap	Liczba tabletek	Wartość Q po czasie t
I	6	Dla każdej tabletki min.80%
II	6	Średnia wartość Q obliczona dla 12 tabletek min.75% Nie ↓ nawet dla 1 tabletki niż 60%
III	12	Średnia wartość Q obliczona dla 24 tabletek min.75% Max.dla 2 tabletek Q= min. 60% Dla żadnej tabletki Q nie może wynosić ↓50%

1. Właściwości reologiczne maści:

   • Zjawiska reologiczne:

     • Maści należą do układów odkształcających się w charakterystyczny sposób pod wpływem przyłożonej siły

     • Reologia – nauka badająca odkształcanie ciał pod wpływem naprężeń

     • Cechy reologiczne – właściwości, które składają się na badanie zjawiska w/w:

       • Plastyczność

       • Granica płynięcia

       • Tiksotropia

     • Maści pod wpływem naprężenia ścinającego przy określonej szybkość ścinania zaczynają płynąć, ponieważ ulega zniszczeniu ich uporządkowana struktura wewn., która po usunięciu naprężenia ulega ponownemu odbudowaniu

     • W zależności od zachowania ciał pod wpływem naprężenia ścinającego: ciała newtonowskie i nienewtonowskie. Maści są ciałami nienewtonowskimi

     • Układy newtonowskie:

       • Przepływem newtonowskim charakteryzują się rozpuszczalniki lub rozcieńczone r-ry

       • Działanie siły F na pow.warstw ciała S wywołuje przepływ luminarny (nieskończenie cienkie warstwy cieczy przesuwają się ślizgając się 1 na 2)

       • ↓ szybkości poruszających się warstw dυ/dr = szybkość ścinania D (1/s)

       • Nadanie G warstwie prędkości dυ w stosunku do nieruchomej warstwy wymaga pokonania sił istniejących na skutek wzajemnego przyciągania się ich cząsteczek cieczy

       • Naprężenie ścinające τ (N/m²) - siła, jaką należy zastosować na jednostkę pow. (F/S)

       • Lepkość dynamiczna (tarcie wewn.) – opór, jaki stawia ciało:

N m^-2 s lub Pa s ; 1Pa s = 1000 mPa s

• Wykres zależności τ=f(D) jest linią prostą – lepkość dynamiczna tych ciał jest wielkością stałą, niezależną od naprężenia ścinającego

• Układy nienewtonowskie:

  • Dzięki wiązaniom van der Waalsa, wodorowym, dipol-dipol istnieje zorganizowana struktura wewn.maści

  • Pod wpływem danego naprężenia ścinającego, zdolnego pokonać siły międzycząsteczkowe, struktura ulega rozerwaniu i maść zaczyna płynąć (przepływ luminarny)

  • Wraz ze ↑ naprężenia ścinającego następuje dalsze zniszczenie struktury ↓ lepkości

  • Krzywa nie przechodzi przez początek układu współrzędnych, gdyż dla zapoczątkowania płynięcia muszą zostać pokonane siły międzycząsteczkowe fazy rozproszonej – granica płynięcia

  • Lepkość nie jest tu wielkością stałą w danej T, lecz ↓ się wraz ze ↑ szybkości ścinania i naprężenia ścinającego

  • Lepkość ciał plastycznych – lepkość strukturalna

• Układ pseudoplastyczny:

  • Układ, w którym następuje płynięcie natychmiast po zastosowaniu naprężenia ścinającego, a lepkość ↓ się pod wpływem naprężenia ścinającego

  • Krzywa na wykresie rozpoczyna się w pkt.0 – brak granicy płynięcia

  • Takie płynięcie wykazują najczęściej polimery liniowe

  • Pod wpływem ↑ naprężenia ścinającego cząsteczki polimeru liniowego układają się w kierunku płynięcia ↓ lepkości układu

  • Pseudoplastyczne płynięcie wykazuje: MC, CMC Na i alginiany

• Układy tiksotropowe:

  • Struktura wewn.układu wraca do stanu poprzedniego dopiero po pewnym czasie od momentu usunięcia działającej siły (naprężenia ścinającego)

  • Tiksotropia – izotermiczne przejście zolu w żel – powrót układu do konsystencji utraconej na skutek działania naprężenia ścinającego

  • Niszczenie struktury tiksotropowej zachodzi b.szybko, a odbudowa jej struktury wewn. trwa b.długo (dla maści ok.24h)

  • Pętla histerezy – charakterystyczna na wykresie dla układów wykazujących tiksotropię

  • W niektórych pastach występuje płynięcie dylatacyjne – w czasie przepływu ↑ się lepkość układu i ↓ szybkość ścinania – zjawisko odwrotne do płynięcia pseudoplastycznego

  • Przy sporządzaniu past należy zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia dylatancji, ponieważ przy dużych obrotach mieszadeł, na skutek ↑ się lepkości układu może nastąpić przeciążenie i uszkodzenie mieszadeł

• Cech reologiczne maści (plastyczność, granica płynięcia i tiksotropia), umożliwiają sporządzanie, rozsmarowywanie i pakowanie maści, i tak:

  • Zmiana lepkości pod wpływem naprężenia ścinającego umożliwia rozsmarowywanie maści na skórze

  • Nacisk na tubę z maścią powoduje wystąpienie określonego naprężenia ścinającego, które powoduje płynięcie układu, co pozwala na wyciśnięcie maści z tuby

  • Na tej samej zasadzie następuje rozsmarowanie maści na skórze (zol), a powrót do stanu żelu zapobiega spłynięciu maści ze skóry

  • Podczas mieszania maści lub topienia następuje zaburzenie jej uporządkowanej struktury wewn.; powrót do stanu początkowego jest możliwy dzięki odbudowaniu struktury, co pozwala zachować trwałość fizyczną układu

  • Granica płynięcia, jaką wykazują maści, jest cechą, która pozwala określić, czy maść nie wyleje się z tuby

• Badania reologiczne:

  • Właściwości reologiczne maści bada się przy użyciu lepkościomierzy – reometry, które pozwalają na stosowanie zmiennych wartości naprężenia ścinającego w czasie pomiaru

  • Zastosowanie znajdują następujące modele przepływu cieczy:

    • Przepływ maści w pierścieniowej szczelinie między 2 koncentrycznymi cylindrami. 1 z cylindrów jest nieruchomy, a 2 obraca się. Taki przepływ przemieszcza koncentryczne warstwy ciała umieszczonych 1 na 2. Występuje on w rotacyjnych reometrach z systemem cylindrycznym

    • Przepływ maści między płytkami równoległymi lub w układzie stożek-płytka, gdy 1 element jest nieruchomy, a drugi się obraca. Warstwy przemieszczają się względem siebie tylko o niewielki kąt (skręcanie stosu monet). Przepływ ten występuje w reometrach rotacyjnych, w których badana maść umieszczona jest w szczelinie między płytkami lub w układzie stożek-płytka

  • Najczęściej stosuje się reometry rotacyjne, w których konstrukcji zastosowano cylindry rotacyjne (współosiowe), układ stożek-płytka lub 2 płytki równoległe

  • Układy pomiarowe:

    • Searle – obraca się cylinder wewn., stożek lub płytka G. Urządzenia: Rotovisco, Rheomat 15, Rheotest oraz wiskozymetr Brookfield

    • Couette – obraca się zewn.cylinder lub płytki D, a cylinder wewn., stożek lub płytka G jest nieruchomy/a. Urządzenia: wiskozymetr Ferranti, Helmes, AGFA

  • W reometrach z układem cylindrycznym stosuje się dużą objętość próbki, 5 – 50 cm³, w układzie stożek-płytka objętość próby wymaganej do pomiaru jest mała = 0,002 – 4cm³

1. Lepkość:

   • Lepkość dynamiczna (współczynnik lepkości ɳ) – siła statyczna na jedn.pow. – naorężenie ścinające τ, w Pa, konieczną do przesunięcia równolegle do płaszczyzny przesuwu warstwy cieczy 1m² przy prędkości v 1m/s, względem równoległej przy prędkości v 1m/s na odległość x 1m. Jej jednostką jest Pa s, mPa s

   • Lepkość kinetyczna v – w m²/s, mm²/s. Podzielenie lekkości dynamicznej ɳ przez gęstość cieczy ρ, wyrażoną w kg/m³, mierzoną w tej samej T, tj v=ɳ/ρ

   • Kapilarny lepkościomierz może być stosowany do oznaczania lepkości cieczy newtonowskich

   • Rotacyjny lepkościomierz do oznaczania lepkości cieczy newtonowskich i nienewtonowskich

   • Lepkościomierz kapilarny:

     • T = 20 C +/- 0,1 C

     • Wynik wiarygodny, gdy 2 pomiary różnią się max. 1%

     • Średnia z min.3 pomiarów określa czas przepływu cieczy badanej

     • ɳ=kρt ; k – stała lepkościomierza mm²/s² ; ρ – gęstość cieczy badanej mg/mm³, otrzymana przez gęstość względna d²⁰₂₀ * 0,9982; t – czas przepływu cieczy badanej s

   • Lepkościomierz rotacyjny:

     • Zasada – pomiar siły działającej na wirnik obracający się w cieczy ze stałą prędkością kątową

     • Lepkościomierze rotacyjne względne – przepływ w geometrii pomiaru nie jest określony. Wyniki są wartościami lepkości względnej i nie można ich porównywać z innymi wynikami bezwzględnymi lub innymi wielkościami względnymi, jeżeli nie były oznaczone tą samą metodą z użyciem l.w.

     • Lepkościomierze rotacyjne bezwzględne – przepływ w geometrii pomiaru jest dobrze określony. Wyniki są wartościami lepkości bezwzględnej i można je porównywać z innymi wynikami bezwzględnymi

Fiebig – dopowiedzenia

1. Systemy TTS:

   • Charakteryzowane są szybkością uwalniania (zazwyczaj w µg lub mg/24h) i wielkością pow.

   • Ilość wchłanianej s.leczniczej przezskórnie w czasie aplikacji jest wprost proporcjonalna do jego pow.

   • Stosowane na czystą, suchą i nienaruszoną pow.skóry

   • S.lecznicznicze stosowane w TTS: nitrogliceryna, azotan izosorbidu, estradiol, fentanyl, nikotyna i testosteron

   • Nitrogliceryna – TTS aplikować na dzień i zdejmować na noc ze względu na zjawisko tolerancji na azotany, wynikającej z nasycenia ukł.enzymatycznych metabolizujących te subst.do aktywnego podtlenku N. W nocy następuje regeneracje enzymów

   • Zabezpieczająca warstwa zewn. – najczęściej o charakterze okluzyjnym, folie poliwinylowe, polietylenowe lub aluminiowe filmy polimerów

   • Warstwa adhezyjna – silikony, gumy, akrylany

   • Warstwa zabezpieczająca pow.przylepną – papier impregnowany polimerem, pokryty warstwą silikonu,

   • Membrany – kopolimery octanu winylu i etylenu, metakrylany

   • System matrycowy – dozowane c s.leczniczej zazwyczaj przekracza jej rozp.w polimerze – układ jest zawiesiną pod względem fizykochem. Szybkośc uwalniania reguluje lipofilowość i struktura matrycy

   • Systemy wielowarstwowe – wydłużająca się droga dyfuzji jest rekompensowana ↑ się c leku w bardziej oddalonych od pow.skóry warstwach systemu

   • System mikrozbiornikowy

   • Kontrola jakości TTS:

     • Zawartość i jednolitość s.leczniczej

     • Szybkość uwalniania s.leczniczej

     • Czystość mikrobiologiczna TTS

2. Tabletki:

   • Dostępność farmaceutyczna:

     • Istotne jest utrzymanie podczas badania stałych wartości: T, szybkości mieszani i/lub przepływu płynu oraz pH

     • W celu zmiany pH środowiska – 2 metody: całkowita lub stopniowa wymiana płynu

     • C oznaczanej s.leczniczej wyznaczamy najczęściej spektrofotometrycznie

     • Tabletki dojelitowe z diazotanem izosrbidu i NaCl w HCl 2h, a w innych przypadkach czas wynosi 1h

     • Gdy wykażemy brak wpływu pH na profil uwalniania można zrezygnować z fazy kwasowej

   • Dostępność biologiczna:

     • Charakteryzują ją 3 parametry: ułamek dawki wchłoniętej do organizmu – AUC (pole pow.pod krzywą zależności c s.leczniczej we krwi do czasu), czas (t_max po którym zostaje osiągnięte c_max), c_max

     • Wyznacza jakość terapeutyczna leku

     • Wyznaczana dla leków o działaniu ogólnym (doustnych tabletek, kapsułek, proszków, płynne układy), w których s.lecznicza jest zawieszona/zemulgowana (doodbytnicze czopki, kapsułki, tabletki, przezskórne w postaci r-rów, żeli, maści ,plastrów)

     • Wykonuje się, gdy opracowuje się nową technologię danej postaci leku lub dokonując jej zmian

     • Względna dostępność biologiczna – stosunek dostępności 2 leków podawanych inną drogą niż dożylna. Procentowy ułamek wartości AUC

     • Bezwzględna dostępność biologiczna – stosunek d.b.po pozanczyniowym podaniu leku do d.b.po podaniu dożylnym. Procentowy ułamek wartości AUC

     • Leki równoważne biologicznie – leki równoważne farmaceutycznie, a ich dostępność biologiczna po podaniu w takiej samej dawce molowej jest na tyle zbliżona, że można oczekiwać od obu takich samych skutków terapeutycznych

     • Lek referencyjny i badany –AUC, t_max i c_max nie mogą się różnić w sposób istotny

     • Ważna dla s.trudno rozp.w płynach ustrojowych

     • Leki synonimowe (zasadniczo podobne) – leki pochodzące od różnych producentów, mające tą samą ilość tej samej s.leczniczej w takiej samej postaci, których d.f., d.b., skuteczność leczenia i bezpieczeństwo stosowania nie różnią się znamiennie. Dotyczy to zidentyfikowanej s.leczniczej, małocząsteczkowej, jednorodnej, o tych samych cechach fizycznych i odp.normom czystości.