Dziedziczenie jednogenowe autosomalne i sprzężone z płcią

Podział schorzeń:

Monogenowe (mendlowskie) – mutacja pojedynczego genu
Poligenowe – mutacje w wielu genach
Genomowe chromosomowe – aberracje
Genomowe submikroskopowe – utrata/nadmiar genów sąsiadujących
Mitochondrialne – mutacje mitochondrialnego, pozajądrowego DNA
komórki somatycznej – wszystkie powstałe de novo (genowe nieodziedziczone po przodkach)
wieloczynnikowe – komponenta predyspozycji genetycznej, polimorfizm genowy

Szacunkowa częstość występowania w populacji / 100 os.

Autosomalne dominujące 3-9,5

recesywne 2-2,5

związane z chromosomem X 0,5-2

zaburzenia chromosomowe 6-9

wrodzone wady rozwojowe 20-50

razem 31,5 – 73

Proporcje współnych genów u osób spokrewnionych – współczynnik pokrewieństwa

Stopień pokrewieństwa	Przykłady	Współczynnik pokrewieństwa
I^o	Rodzice – dziecko Rodzeństwo między sobą Bliźnięta dizygotyczne	½
II^o	Dziedkowie – wnuki Siostrzeniec – ciotka	¼
III^o	Pradziadkowie – prawnuki Kuzynowie I^o	⅛
Bliźnięta monozygotyczne	1

Rodowody

mężczyzna

kobieta

małżeństwo

małżeństwo spokrewnione

osoba obarczona daną cechą

↗ probant

heterozygota

nosicielka cechy sprzężonej z płcią

rodzeństwo

potomstwo o nieustalonej płci

urodzenie martwe; poronienie sztuczne; poronienie samoistne

osoby martwe

ciąże bliźniacze

ciąże monozygotyczne

zygotyczność nieznana

Ogólne cechy dziedziczenia jednogenowego u człowieka

Dziedziczenie autosomalne dominujące

Ujawnia się juz u heterozygot (stan homozygot dla genu dominującego jest zwykle letalny, występuje bardzo rzadko)

Występowanie jednakowe u obu płci = jednakowa częstość

Pionowy tor przekazywania cechy z pokolenia na pokolenie

Stopień penetracji genu patologicznego

pełna penetracja – 100% / 1
niepełna penetracja - <100 % - 1 ←charakterystyczna dla tego typu dziedziczenia

zmienna ekspresja genu – różne nasilenie objawów choroby w tej samej rodzinie

wiek probanta – penetracja zależy od jego wieku

występowanie chorób autosomalnych dominujących może być wynikiem mutacji de novo

na częstoćś tych mutacji ma wpływ wiek ojca

!Zmienność ciężkości choroby może zależeć od płci chorego rodzica przekazującego zmutowany gen!

Rodowód ilustrujący autosomalny dominujący tor dziedziczenia

Przykłady:

Achrondroplazja, zespół Marfana, dystrofia miotyczna, rodzinna hipercholesterolemia, pląsawica Hintingtona, nerwiakowłókniakowatość

Dziedziczenie autosomalne recesywne

Choroba tylko w homozygot recesywnych - rodziece są heterozygotami po wzzględem danej cechy

Choroba występuje z jednakową częstością u oby płci

Choroby o autosomalnym reesywnym torze dziedziczenia występują głównie u rodzeństwa – dziedziczenie poziome

Częstość występowania chorów autosomalnycg recesywnych jest większa w małżeństwach spokrewnionych

Przykłady:

bloki metaboliczne, fenyloketonuria, glaktozemia, mukowiscydoza, anemia sierpowatokrwinkowa

Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X

chorują kobiety i mężczyźni

heterozygotyczne kobiety przekazują zmutowany gen córkom i synom z 50% prawdopodobieństwem

hemizygotyczni chorzy mężczyźni mają wyłącznie chore córki i wyłącznie zdrowych synów

patologicny gen dominujący zlokalizowany jest na chromosomie X

u mężczyzn zwykle letalny z tego względu częstość występowania mutacji genowej wsród ludzi jest 2X wieksza u kobiet niż u mężczyzn( bo większość płodów męskich umiera)

Przykłady:

krzywica hipofosfatemiczna opora na wit. D, wrodzona hipoplazja skóry, zespół Retta

Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X

Choroba występuje głównie u mężczyzn, którzy posiadają zmutowany gen na chromosomie X (hemizygoty)

Koniety, nosicielki mutacji genowej, w zasadzie nie wykazują cech choroby – układ homozygotyczny jest u kobiety letalny.

Heterozygotyczne kobiety mają 50% szans przekozania zmutowanego genu córkom i synom.

Hemizygotyczny ojciec przekazuje zmutowany gen wszystkim córkom, lecz nigdy synom, wszystkie córki są nosicielkami.

Przykład:

Hemofilia A i B, ślepota na barwę czerwoną i zieloną, dystrofia mięśniowa Duchenn’a i Beckera

Określanie ryzyka zachorowania na dana cechę:

P: Aa x Aa

G: A a A a

F₁: AA Aa Aa aa ryzyko: ¼ - ch. autosomalna recesywna

Stopień penetracji – dominujące (wyznaczany przez badania populacyjne)

St penetracji = 80% ryzyko = prawdopodobieństwo (z krzyżówki) x st. Penetracji

Interfaza – komórka się nie dzieli!

Chromosomy niewidoczne, DNA rozluźnione

Heterochromatyna → zbita – fragmenty niekodujące

↘

↓ konstytutywna: najwięcej w okolicy okołocentromerowej

fakultatywna: blisko otoczki jądrowej, zakotwiczona………….

Okresowo nieczynna genetycznie

Heterochromatyna płciowa – fragmenty chromatyny które w metafazie utworzą chromosomy płciowe

TEORIA LION

Kompensacja genów = proces lionizacji – inaktywacja jednego chromosomu X u zdrowej kobiety w celu wyrównania ilości informacji genetycznej między a

→ w każdej komórce może być czynny tylko 1 chrom. X

Zachodzi we wczesnej fazie rozwoju zarodkowego (ok. 2 tygodnia po poczęciu)

Raz zinaktywowany chromosom zostaje przekazany do wszystkich komórek potomnych

Inaktywacja jest losowa, nie zawsze równomierna

Jeśli któryś X jest uszkodzony może być inaktywowany częściej

Jeśli nastąpi translokacja z autosomu na X→ ten X zostaje a całkiem prawidłowy jest inaktywowany ( ocala niezbędne geny z autosomu)

Za inaktywację odpowiada gen XIST (X,q13)

Ekspresja na chromosomie który ma ulec inaktywacji →metylacja sekwencji →Brak mRNA

jest odwracalna!

Inaktywacja tylko w komórkach somatycznych → w komórkach płciowych NIE

INAKTYWACJA NIE JEST KOMPLETNA → pozostają geny aktywne na chromosomie Y

PAR1 – koniuszki ramion krótkich X i Y – fragmenty homologiczne

Region PseudoAutosomalny

PAR2 – koniuszki ramion długich

Heterochromatyna płciowa – unieczynniony X (w postaci splątanych nici)

barwienie Giemsą