REGULACJA METABOLIZMU 11.XII.2008.

WYKŁAD 9

WPŁYW ŻYWIENIA NA OŚ GH-IGF-1

GH - growth hormone - hormon wzrostu, polipeptydowy hormon produkowany przez komórki kwasochłonne przedniego płata przysadki mózgowej.

GHRH - growth hormone-releasing hormone - hormon uwalniający hormon wzrostu

SRIF - somatotropin release inhibiting factor - somatostatyna, hormon peptydowy będący antagonistą hormonu wzrostu. Blokuje wydzielanie hormonu wzrostu przez przysadkę mózgową oraz hamuje wydzielanie insuliny.

IGF-1 - Insulinopodobny czynnik wzrostu - polipeptyd wykazujący duże podobieństwo od insuliny.

Czynniki kontrolujące wydzielanie GH:

Stymulujące:

• GHRH

• hipoglikemia

• ↓ WKT

• ↑ aminokwasy

• głodzenie

• sen

• wysiłek

• stres

• dojrzewanie

• estrogeny

• androgeny

Hamujące:

• somatostatyna

• hiperglikemia

• ↑ WKT

• IGF

• starość

• GH

• progesteron

• glukokortykosteroidy

GH - IGF-1

efekty przeciwne

GH

↑ wydzielanie insuliny, ale ↓ wrażliwość na insulinę

↓ wychwyt glukozy

↑ procesy glikogenolizy

↓ procesy syntezy glikogenu

IGF-1

↓ wydzielanie insuliny, ale ↑ wrażliwość na insulinę

↑wychwyt glukozy

wpływ na wyrzut glikozy z wątroby pobudzający lub hamujący

efekty podobne

Wpływ na metabolizm białka (anaboliczny - ↑ syntezy białka, ↓ katabolizmu, równowaga w kierunku +)

efekty przeciwne

GH wzmaga liolizę, utlenianie KT, cholesterol ↓, TAG ↓, LDL ↓, HDL ↑

IGF-1 ↓ lipolizę

Hormon wzrostu:

• w tkance tłuszczowej ↑ liolizę ⇒↑ WKT

• w wątrobie ↑ glikogenezę

• w mięśniach ↑ syntezę białka ⇒ ↑ FFM

• część działań za pośrednictwem IGF-1 (wzrost błon., funkcje chondrocytów).

Hormon wzrostu:

• wydzielanie hormonu wzrostu odbywa się pulsacyjnie, a częstość i intensywność pulsów zależna jest od wieku i płci

• zwiększa się w okresie wzrostu, a spada w okresie starzenia

• największy wyrzut hormonu wzrostu następuje w okresie snu (w ½ snu)

• z wiekiem maleje amplituda wyrzutów hormonu wzrostu

• z wiekiem maleje wydzielanie GH w odpowiedzi na GHRH

• wydzielanie rośnie wraz ze wzrostem objętości płuc (wydolności)

IGF - 1 (Insulinopodobny czynnik wzrostu 1)

• 70% homologii z GH, 50% homologii z z łańcuchami A i B insuliny

• IGF wątrobowy ma większe powinowactwo do białek wiążących i jest wydzielany endokrynnie

• tkankowy IGF wydzielany jest przez komórki w sposób auto- lub parakrynowy

• wiąże się z trzema typami receptorów:

• receptor IGF-1 typu I wykazuje aż 40% homologii z receptorem insuliny, ma podobnie heterotetrameryczną strukturę i zawiera podjednostkę kinazy tyrozynowej

• IGF-1 wiąże się także z receptorem insulinowym, który jednak ma do niego tylko 1% powinowactwa wykazywanego w stosunku do insuliny

• wątroba i tkanka tłuszczowa - zasadnicze tkanki docelowe dla insuliny - nie posiadają receptorów IGF-1

• mięśnie szkieletowe mają receptor zarówno dla insuliny, jak i dla IGF-1

• w tkankach i osoczu związany jest z białkami (IGFBP), ilość wolnego IGF-1 nie przekracza 5%

• siedem typów IGFBP, z których cztery występują w większej ilości, niż pozostałe

• za główny nośnik IGF-1 w osoczu uważa się IGFBP-3, które tworzy 150 kDa kompleks z ponad 90% IGF-1 i podjednostką nietrwałą w środowisku kwaśnym

• pozostały związany IGF-1 tworzy mniejsze kompleksy (30-40 kDa) z IGFBP-1, -2 i -4

• kompleksy IGF-1 z IGFBP-3 nie przechodzą przez śródbłonek naczyniowy, więc związanie IGF-1 przez IGFBP-3 zwiększa jego okres półtrwania

• kompleksy IGF-1 z IGFBP-1 i -2 przechodzą przez ściany naczyń, a występująca w nim sekwencja RGD (Arg-Gly-Asp) może pozwalać na wiązanie się z receptorami na powierzchni błon kom. Uważa się, że IGFBP-1 i -2 mogą być zaangażowane w dostarczanie IGF-1 do tkanek.

• Proteazy kompleksów IGF-IGFBP wpływają na stan osi GH-IGF-1. Ich rolą jest degradacja kompleksów - skutkiem tego działania jest wzrost stężenia wolnego IGF-1.

• Obecność aktywności proteolitycznej rozkładającej kompleksy IGF-IGFBP-3 stwierdza się przy niskim poziomieIGFBP-3 w różnych stanach metabolicznych, w ciąży, w stanach pooperacyjnych oraz przy niedostatku insuliny.

Mechanizm działania receptora IGF-1 - podobnie jak insuliny.

Rola IGF-1

• IGF-1 przejmuje decydującą rolę w regulacji procesu wzrostu

• w dojrzałych organizmach bierze on udział w procesie regeneracji tkanek, przede wszystkim tkanki łącznej

• Strukturalne podobieństwo do insuliny wyjaśnia zdolność IGF-1 do łączenia się z receptorem insulinowym i jego działanie insulinopodobne, czyli między innymi możliwość wywołania hipoglikemii

Podsumowując, metaboliczny efekt IGF-1 polega na zwiększaniu insulinowrażliwości komórek ustroju.

GRELINA

Grelina jest hormonem peptydowym, wytwarzanym przede wszystkim przez ścianę żołądka, wydzielanym gdy konieczne jest zwiększenie metabolicznej wydajności organizmu.

Grelina wytwarzana jest przez tzw. komórki X/A, które stanowią 20% populacji komórek endokrynnych błony śluzowej żołądka.

Grelina wpływa na:

• ↑ wydzielanie GH

• ↑ wydzielanie ACTH, kortyzolu, prolaktyny i gonadotropin

• insulina - wpływ ?

• ↑ pobieranie pokarmu

• e ulec podobnemu obni↑ wydzielanie kwasu żołądkowego, ↑ kurczliwość żołądka, ↑ proliferacje komórek śluzówki żołądka i apoptozę

• ↑ wyrzut serca i ↓ p. krwi

Wydzielanie greliny:

• hamowane jest przez somatostatynę, interleukinę 1β (IL-1β), hormon wzrostu, dietę bogatotłuszczową oraz pobudzenie nerwu błędnego,

• stymulowane przez ograniczenie przyjmowania pokarmu oraz dietę ubogobiałkową

Najważniejszym efektem działania ghreliny jest pobudzenie wydzielania hormonu wzrostu (growth hormone - GH). Pulsacyjne wydzielanie GH przez przednią część przysadki mózgowej regulowane jest przez - pozostające we wzajemnym sprzężeniu zwrotnym - podwzgórzowy hormon uwalniający GH (growth hormone-releasing hormone - GHRH) oraz somatostatynę.

U niektórych gatunków, np. u ludzi, świń, owiec ograniczenie spożywania pokarmu powoduje wzrost stężenia GH w osoczu lub go nie zmienia.

Ograniczenie spożycia białka ⇒ GH rośnie lub jego poziom pozostaje bez zmian (kwaskiorkor lub marasmus).

U ludzi poddanych głodzeniu obserwuje się wzrost stężenia GH w osoczu, wynikający ze zwiększenia ilości i amplitudy wyrzutów GH w ciągu doby.

U szczurów głodzenie zmniejsza wydzielanie GHRH i GH, wpływa na dobowy rytm stężenia hormonów w osoczu, redukując ilość wyrzutów GH w ciągu doby.

Dowodem na udział somatostatyny w hamowaniu wydzielania GH podczas ograniczenia spożycia jest przywrócenie normalnego wydzielania GH po podaniu głodnym szczurom surowicy skierowanej przeciwko somatostatynie.

Wiązanie GH przez receptory w wątrobie ulega zmniejszeniu w stanach ograniczenia spożycia pokarmu. Głodzenie trwające 1-7 dni powoduje u szczurów obniżenie poziomu mRNA receptora GH w wątrobie. Obserwuje się tkankowo specyficzne zmiany w ekspresji mRNA białka wiążącego GH (GHBP). W wątrobie, mięśniach szkieletowych i mięśniu sercowym po przejściowym wzroście w początkowym okresie głodzenia następuje jej obniżenie, natomiast w tkance tłuszczowej nie stwierdza się zmian.

Obniżenie ekspresji receptora GH w wątrobie wiąże się z obniżeniem ekspresji genu IGF-1 w wątrobie i stężenia IGF-1 w krążeniu obwodowym przy ograniczeniu spożycia pokarmu u ludzi i różnych gatunków zwierząt.

Obniżony poziom IGF-1 w osoczu obok zwiększonego stężenia GH występuje u dzieci cierpiących na niedożywienie białkowo-energetyczne. U dorosłych głodzenie może powodować obniżenie IGF-1 do poziomu obserwowanego u ludzi cierpiących na niedobór GH.

Ograniczenie spożycia obniża ekspresję receptora GH i IGF-1 w wątrobie.

Arginina stymuluje ekspresję GH.

Wzrost wydzielania GH w stanie niedoboru substratów energetycznych sprzyja ich mobilizacji z zapasów energetycznych.

Jednocześnie obniżenie syntezy IGF-1 powoduje zahamowanie wykorzystania substratów energetycznych do syntezy białka.

Na obniżenie stężenia IGF-1 w osoczu w warunkach ograniczonego spożycia wpływa ograniczenie syntezy IGF-1 i wzrost szybkości usuwania go z krążenia.

U szczurów poddanych ograniczeniu spożycia białka przez tydzień stwierdzono wzrost objętości dystrybucji IGF-1 i tempa usuwania go z krążenia. Przyspieszony wychwyt IGF-1 był spowodowany zwiększoną dystrybucją w tkankach.

Zmiany zachodzące w receptorach tk. IGF-1 pod wpływem ograniczenia spożycia wskazują na tendencje do uwrażliwienia tkanek na działanie IGF-1 przy obniżeniu jego syntezy i poziomu w osoczu.

Głodzenie wywołuje u szczurów wzrost ekspresji mRNA dla receptorów IGF-1 w tkankach miękkich; podawanie diety bezbiałkowej - w sercu, płucach i gonadach, a diety z białkiem niepełnowartościowym (gluten) - w gonadach, sercu i mózgu.

Nawet znaczne ograniczenie spożycia pokarmu może nie wywołać obniżenia stężenia IGF-1 w osoczu u ludzi otyłych.

Stymulujący wpływ na wydzielanie GH i GH-1 przez białka diety

Ekspresja mRNA IGF-1 w wątrobie może ulec obniżeniu pod wpływem diety zawierającej białko niepełnowartościowe i diety bezbiałkowej.

Za szczególną rolą tryptofanu w regulacji ekspresji IGF-1 przemawia znaczny spadek stężenia mRNA IGF-1 ... ?

Synergizm insuliny i ? w stymulacji syntezy IGF-1

?????????????????????????????????????????????????????/

Poziom IGFBP-1 w osoczu wzrasta po podaniu glukagonu zarówno osobnikom zdrowym, jak i cierpiącym na cukrzycę lub niedobór GH, niezależnie od poziomu insuliny i glukozy.

Stężenie IGFBP-2 i -3 w surowicy - bardziej stałe, niż IGFBP-1, nie ulega bezpośrednio zmianie pod wpływem spożycia pokarmu.

Stężenie IGFBP-2 w surowicy wzrasta znacznie przy ograniczeniu spożycia białka, zarówno u dorosłych, jak i dzieci.

Wzrost poziomu IGFBP-2 obserwuje się również w niedożywieniu białkowo-energetycznym i głodzie trwającym ponad tydzień.

Wzrost poziomu w surowicy spowodowany jest wzrostem ekspresji mRNA dla IGFBP-2 w wątrobie, co wykazano u szczurów.

Do pełnej normalizacji poziomu IGFBP-2 u dzieci niedożywionych białkiem jest podanie diety wysokobiałkowej.

Poziom IGFBP-3 w surowicy obniża się pod wpływem ograniczenia kalorycznego u dzieci i dorosłych, a przy niedostatecznym spożyciu białka tylko u dorosłych.

Realimentacja białkiem normalizuje poziom IGFBP-3 u dorosłych.

IGFBP-1 i -2 obok zdolności do transportowania IGF-1 przez ściany naczyń krwionośnych, wykazują hamowanie jego wiązania z receptorami tkankowymi, więc dostępność IGF-1 dla komórek jest prawdopodobnie uzależniona od aktywności lokalnych proteaz IGFBP.

Konsekwencją odmiennej regulacji przez długotrwałe ograniczenie spożycia pokarmu stężeń IGFBP-1 i -2 w surowicy z jednej strony i stężenia IGFBP-3 z drugiej strony jest skrócenie okresu półtrwania IGF-1 w krążeniu i wzrostu jego transportu przez ściany naczyń krwionośnych, co podnosi dostępność IGF-1 dla tkanek.

IGF-1 działający endokrynnie

Podwzgórze

GHRH, SRIF

Przysadka

GH

Wątroba synteza IGF-1 działającego endokrynnie

IGF-1

Tkanki docelowe

synteza IGF-1 działającego auto- i parakrynnie

Białka wiążące

GH-GHBP

GH

GH

Białka wiążące IGF-1

---