Światowa strategia rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy (GINA) Aktualizacja 2008

Światowa strategia rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy (GINA). Aktualizacja 2008

09.12.2010

Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008

Global Initiative for Asthma

Tłumaczyli: dr med. Piotr Gajewski, lek. Krzysztof Gryga, lek. Łukasz Strzeszyński
Konsultowała prof. dr hab. med. Ewa Niżankowska-Mogilnicka
II Katedra Chorób Wewnętrznych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Konsultanci wydania 2006: prof. dr hab. med. Wacław Droszcz, prof. dr hab. med. Jerzy Kruszewski, prof. dr hab. med. Piotr Kuna, dr hab. med. Henryk Mazurek, prof. dr hab. med. Ewa Niżankowska-Mogilnicka, prof. dr hab. med. Marek Sanak

Komitet Wykonawczy GINA*
Eric D. Bateman, MD, przewodniczący
University Cape Town Lung Institute, Kapsztad, Republika Południowej Afryki
Jean Bousquet, MD, PhD
Montpellier University and INSERM, Montpellier, Francja
Mark FitzGerald, MD
University of British Columbia, Vancouver, BC, Kanada
Tari Haahtela, MD
Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finlandia
Paul O'Byrne, MD
McMaster University, Ontario, Kanada
Ken Ohta, MD, PhD
Teikyo University School of Medicine, Tokio, Japonia
Pierluigi Paggiaro, MD
University of Pisa, Piza, Włochy
Soren Erik Pedersen, M.D.
Kolding Hospital, Kolding, Dania
Manuel Soto-Quiroz, MD
Hospital Nacional de Ninos, San José, Kostaryka
Wan-Cheng Tan, MD
St Paul's Hospital Vancouver, BC, Kanada
Gary W. Wong, MD
Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, Chiny
Komitet Naukowy GINA*
Mark FitzGerald, MD, przewodniczący
University of British Columbia, Vancouver, BC, Kanada
Peter J. Barnes, MD
National Heart and Lung Institute, Londyn, Wielka Brytania
Eric D. Bateman, MD
University Cape Town Lung Institute, Kapsztad, Republika Południowej Afryki
Allan Becker, MD
University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Kanada
Jeffrey M. Drazen, MD
Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA
Peter Gibson, MD
John Hunter Hospital, NSW, New Castle, Australia
Robert F. Lemanske, Jr., M.D.
University of Wisconsin School of Medicine, Madison, Wisconsin, USA
Paul O'Byrne, MD
McMaster University, Ontario, Kanada
Ken Ohta, MD, PhD
Teikyo University School of Medicine, Tokio, Japonia
Soren Erik Pedersen, M.D.
Kolding Hospital, Kolding, Dania
Emilio Pizzichini, MD
Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, SC, Brazylia
Helen K. Reddel, MD
Woolcock Institute of Medical Research, Camperdown, NSW, Australia
Sean D. Sullivan, PhD
Professor of Pharmacy, Public Health, University of Washington,
Seattle, Washington, USA
Sally E. Wenzel, M.D.
University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania, USA
Heather J. Zar, MD
University of Cape Town, Kapsztad, Republika Południowej Afryki

Przedmowa

Astma stanowi poważny problem zdrowotny na całym świecie. Ta przewlekła choroba dróg oddechowych dotyka ludzi w każdym wieku i jeśli nie jest kontrolowana – może bardzo ograniczać aktywność życiową chorego, a niekiedy prowadzi do zgonu. W większości krajów częstość występowania astmy się zwiększa, zwłaszcza wśród dzieci. Astma powoduje znaczne obciążenie, nie tylko poprzez koszty opieki medycznej, ale również zmniejszenie produktywności i ograniczenie udziału chorych w życiu rodzinnym.

W ciągu ostatnich 20 lat byliśmy świadkami wielu odkryć naukowych, które wzbogaciły naszą wiedzę na temat astmy oraz możliwości jej skutecznego leczenia. Jednak odmienności systemów opieki zdrowotnej oraz różnice w dostępności metod leczenia astmy w poszczególnych krajach powodują konieczność przystosowania wytycznych postępowania w astmie do warunków lokalnych. Ponadto osoby zarządzające służbą zdrowia potrzebują informacji o kosztach leczenia astmy, metodach skutecznego postępowania w tej przewlekłej chorobie i najlepszych metodach edukacji – w celu opracowania systemu opieki nad chorymi na astmę uwzględniającego specyficzne potrzeby i uwarunkowania w poszczególnych krajach. W 1993 roku National Heart, Lung and Blood Institute nawiązał współpracę ze Światową Organizacja Zdrowia w celu zorganizowania spotkania, które zaowocowało opracowaniem raportu (Workshop Report) zatytułowanego "Światowa strategia rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy". Raport ten przedstawiał kompleksowy plan postępowania w astmie, mający na celu zmniejszenie przewlekłego upośledzenia sprawności i częstości przedwczesnych zgonów, tak by umożliwić chorym na astmę prowadzenie w pełni produktywnego i satysfakcjonującego życia.

W tym samym czasie rozpoczęto wdrażanie programu o nazwie Światowa Inicjatywa Zwalczania Astmy (Global Initiative for Asthma – GINA) w celu stworzenie sieci osób, organizacji i urzędników zajmujących się zdrowiem publicznym, odpowiedzialnych za rozpowszechnianie informacji na temat właściwej opieki nad chorymi na astmę oraz zapewnienie mechanizmów wykorzystania wyników badań naukowych w praktyce klinicznej. Na podstawie Raportu GINA przygotowano dodatkowe publikacje, przetłumaczone na kilka języków, w celu ułatwienia międzynarodowej współpracy i rozpowszechniania informacji. Z zamiarem rozpowszechniania informacji na temat postępowania w astmie powołano Zgromadzenie GINA (GINA Assembly), w którego skład weszli eksperci z wielu krajów. Ich zadaniem jest prowadzenie warsztatów edukacyjnych z lekarzami i ekspertami w poszczególnych krajach oraz organizowanie seminariów krajowych i międzynarodowych. Ponadto GINA zainicjowała (w 2001 r.) organizowanie dorocznego Światowego Dnia Astmy, cieszącego się z roku na rok coraz większym zainteresowaniem, w celu uświadamiania obciążeń związanych z astmą oraz zapoczątkowania lokalnych i ogólnokrajowych działań edukacyjnych dla rodzin chorych i dla pracowników opieki zdrowotnej na temat skutecznych metod kontroli astmy.

Pomimo tych wysiłków międzynarodowe badania dostarczyły bezpośrednich dowodów, że w wielu krajach kontrola astmy nie jest optymalna, chociaż dostępne są skuteczne metody leczenia tej choroby. Oczywiste jest, że jeśli zalecenia zawarte w tym raporcie, mają poprawić opiekę nad chorymi na astmę, to trzeba dołożyć wszelkich starań, by nakłonić decydentów w opiece zdrowotnej do zapewnienia dostępności leków oraz opracować sposoby wdrażania skutecznych programów leczenia astmy, obejmujących właściwe narzędzia do oceny efektów.

W 2002 roku w Raporcie GINA napisano: "można oczekiwać, że u większości chorych na astmę można i powinno się uzyskać i utrzymać kontrolę choroby". Aby sprostać temu wyzwaniu, w 2005 roku Komitet Wykonawczy zalecił przygotowanie nowego raportu nie tylko w celu uwzględnienia nowych danych naukowych, ale także zmiany postępowania w astmie polegającej na kierowaniu się stopniem kontroli choroby, a nie stopniem jej ciężkości. W niniejszym dokumencie podano zalecenia dotyczące oceny, osiągnięcia i utrzymania kontroli astmy. Metody użyte do aktualizacji opisano we "Wprowadzeniu". Mam przyjemność podziękować wielu osobom za ich wkład w przygotowanie uaktualnienia Raportu, a także za wspaniałą pracę wszystkich osób, które przyczyniły się do sukcesu programu GINA.

Program GINA jest prowadzony dzięki bezwarunkowym grantom edukacyjnym otrzymanym od następujących firm: Astra-Zeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi Group, GlaxoSmith-Kline, Meda Pharma, Merck Sharp & Dohme, Mitsubishi Tanabe Pharma, Novartis, Nycomed, PharmAxis i Schering-Plough. Szczodre wsparcie ze strony wymienionych firm umożliwiło członkom grupy roboczej spotkania w celu omówienia poszczególnych zagadnień i wypracowania wspólnego stanowiska w sposób konstruktywny i w krótkim czasie. Jednakże za stwierdzenia i wnioski zawarte w tym dokumencie są odpowiedzialni wyłącznie członkowie Komitetów GINA. Publikacje GINA są dostępne w internecie (http://www.ginasthma.org).

Eric Bateman, MD
Przewodniczący Komitetu Wykonawczego GINA
University of Cape Town Lung Institute
Kapsztad, Republika Południowej Afryki

Metodologia i podsumowanie nowych zaleceń "Światowej strategii rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy – aktualizacja 2008"*

Światową Inicjatywę Zwalczania Astmy (Global Initiative for Asthma – GINA) utworzono w 1993 roku; celem tego programu było stworzenie zaleceń postępowania w astmie na podstawie najlepszych dostępnych danych naukowych. Pierwszy Raport NHLBI/WHO "Światowa strategia rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy" ukazał się w 1995 roku i został zmieniony w 2002 roku. Raporty te i towarzyszące im dokumenty zostały szeroko rozpowszechnione i przetłumaczone na wiele języków. Raport 2002 zaktualizowano w 2006 roku na podstawie piśmiennictwa opublikowanego do czerwca 2006 roku; można go znaleźć na stronie internetowej GINA (http://www.ginasthma.org).

Komitet Naukowy GINA** utworzono w 2002 roku; jego zadaniem jest dokonywanie przeglądu opublikowanych badań naukowych dotyczących rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy, ocena wpływu tych badań na zalecenia zawarte w raportach GINA oraz publikowanie corocznych aktualizacji na stronie internetowej GINA. Pierwsza aktualizacja Raportu 2006 objęła dane opublikowane od 1 lipca 2006 roku do 30 czerwca 2007 roku. Obecna, druga aktualizacja Raportu 2006 (Aktualizacja 2008) uwzględnia dane opublikowane od 1 lipca 2007 roku do 30 czerwca 2008 roku.

Metodyka

Proces aktualizacji 2008 obejmował przeszukanie bazy danych PubMed z użyciem haseł i ograniczeń wyszukiwania ustalonych przez Komitet:
1) asthma, All Fields, All ages, only items with abstracts, Clinical Trial, Human, sorted by Authors; i 2) asthma AND systematic, All fields, ALL ages, only items with abstracts, Human, sorted by author. Ponadto członkom Komitetu można było przedłożyć publikacje recenzowane nieujęte w bazie PubMed, pod warunkiem że były dostępne w formie streszczenia i w całości w języku angielskim (lub przetłumaczone na angielski).

Wszyscy członkowie Komitetu otrzymali zestawienie pozycji piśmiennictwa i wszystkie streszczenia. Poszczególne streszczenia przydzielano 2 członkom Komitetu, ale wszyscy pozostali mieli możliwość wyrażenia opinii na temat każdego streszczenia. Członkowie oceniali streszczenie lub, jeśli uznali to za konieczne, całą publikację, odpowiadając na szczegółowe pytania w krótkim kwestionariuszu; określali, czy przedstawione dane naukowe wpływają na zalecenia w Raporcie GINA. Jeśli tak, proszono członka Komitetu o zaproponowanie zmian, które powinny zostać wprowadzone. Cały Komitet Naukowy GINA spotykał się regularnie w celu przedyskutowania każdej publikacji, która została uznana przez co najmniej 1 członka Komitetu za mającą wpływ na zalecenia dotyczące leczenia i prewencji astmy, i uzgodnienia stanowiska co do zmian w Raporcie. Rozbieżności opinii rozstrzygano poprzez głosowanie.

Podsumowanie zaleceń Aktualizacji 2008

W okresie od 1 lipca 2007 do 30 czerwca 2008 roku 406 artykułów odpowiadało kryteriom poszukiwania; Komitetowi przedstawiono 10 dodatkowych publikacji. Uznano, że 40 spośród 416 zrecenzowanych artykułów jest istotne dla Raportu GINA umieszczonego w Internecie w grudniu 2007 roku z następujących powodów: 1) potwierdzenie – dodanie lub zastąpienie istniejącej pozycji piśmiennictwa, albo 2) modyfikacja – zmiana tekstu Raportu lub wprowadzenie zagadnień wymagających dodania nowych zaleceń. Niniejsze podsumowanie podzielono na 3 części: A. Zmiany w tekście, B. Piśmiennictwo potwierdzające lub aktualizujące uprzednie zalecenia i C. Przyszłe zmiany zalecone przez Komitet.

Rozpoznawanie i leczenie astmy u dzieci do 5. roku życia

W 2008 roku eksperci z dziedziny pediatrii pracowali nad raportem w sprawie opieki nad dziećmi chorymi na astmę w wieku do 5 lat. Opracowanie to zostanie wydane na początku 2009 roku. Publikacje na temat astmy w tej grupie wiekowej, które ukazały się w trakcie prac nad Aktualizacją 2008 zostaną uwzględnione w tym nowym raporcie, natomiast nie znalazły one miejsca w Aktualizacji 2008.

Przegląd danych naukowych. Podczas opracowywania raportów GINA, w tym niniejszej Aktualizacji 2008, jakość danych podzielono na 4 kategorie opisane na stronie 17. Obecnie jednak coraz szerzej stosowana jest nowa metodologia, określana jako system GRADE.[1] GINA jest zaniepokojona kosztami nowego systemu, zwłaszcza biorąc pod uwagę, że już stosowana metodologia przeglądu piśmiennictwa i aktualizacji zaleceń jest rygorystyczna. Niemniej jednak planuje się stopniową zmianę obowiązującej metodologii na system GRADE – na początek przez identyfikację najważniejszych zaleceń wymagających dogłębnej analizy oraz rozpoczęcie tworzenia i oceny tabel danych. Szczególna uwaga będzie zwracana na czytelność zaleceń opracowanych w oparciu o te tabele danych. Pierwsze efekty tych prac zostaną uwzględnione w Aktualizacji 2009 (zob. część C.3).

A. Zmiany w tekście

   s. 24 – usunięto (wraz z piśmiennictwem) zdanie "Istnieją przekonujące dane... na stałym poziomie.⁷⁸" i wstawiono następujący fragment: Istnieją przekonujące dane, że różnice w rozpowszechnieniu objawów astmy na świecie uległy zmniejszeniu, zwłaszcza w grupie wiekowej 13–14 lat, ze spadkiem częstości występowania objawów astmy w krajach Ameryki Północnej i Europy Zachodniej oraz wzrostem w regionach, gdzie do tej pory była niewielka. Mimo że częstość występowania świszczącego oddechu nie zmieniła się zbytnio, to znacząco wzrósł odsetek dzieci z rozpoznaniem astmy, co może odzwierciedlać lepszą znajomość tej jednostki chorobowej i/lub zmianę podejścia diagnostycznego lekarzy. Wzrost rozpowszechnienia objawów astmy w Afryce, Ameryce Łacińskiej i części Azji wskazuje, że globalne obciążenia związane z tą chorobą stale wzrastają, ale zróżnicowanie częstości jej występowania ulega zmniejszeniu.¹²⁶ Piśmiennictwo: 126. Pearce N., Ait-Khaled N., Beasley R., Mallol J., Keil U., Mitchell E., Robertson C.; and the ISAAC Phase Three Study Group: Worldwide trends in the prevalence of asthma symptoms: phase III of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Thorax, 2007 Sep; 62(9): 758–766. Epub 2007 May 15.
   s. 44 – zmodyfikowano istniejące zdanie w następujący sposób: Niektóre nadają się do samodzielnego zastosowania przez pacjentów,⁶⁵ a inne są dostępne w wielu językach, w Internecie (...) Piśmiennictwo: 65. Schatz M., Mosen D.M., Kosinski M., Vollmer W.M., Magid D.J., O'Connor E., Zeiger R.S.: Validity of the Asthma Control Test completed at home. Am. J. Manag. Care, 2007 Dec; 13(12): 661–667 s. 49 – dodano: Preparaty zileutonu o przedłużonym działaniu pozwalają na stosowanie tego leku dwa razy dziennie z takim samym efektem klinicznym, jak zażywanie zileutonu w zwykłej postaci cztery razy dziennie.203 Piśmiennictwo: 203. Nelson H., Kemp J., Berger W., Corren J., Casale T., Dube L., Walton-Bowen K., LaVallee N., Stepanians M.: Efficacy of zileuton controlled-release tablets administered twice daily in the treatment of moderate persistent asthma: a 3-month randomized controlled study. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2007 Aug; 99(2): 178–184
s. 50 – usunięto ostatnie zdanie w rozdziale o długo działających beta₂-mimetykach wziewnych (wraz z piśmiennictwem) i dodano następujący fragment: Metaanaliza wszystkich badań, w których stosowano preparaty salmeterolu łącznie z glikokortykosteroidami wziewnymi wykazała, że takie połączenie leków nie zwiększa ryzyka zgonu z powodu astmy ani konieczności zastosowania intubacji, w porównaniu ze stosowaniem samych glikokortykosteroidów wziewnych.²⁰⁵ U dorosłych nie stwierdzono wpływu fenotypu receptorów adrenergicznych beta₂ na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania długo działających beta₂-mimetyków wziewnych w skojarzeniu z glikokortykosteroidem wziewnym, czy to przyjmowanych z jednego inhalatora zarówno na stałe, jak i doraźnie, czy to tylko w stałej dawce. Piśmiennictwo: 205. Bateman E., Nelson H., Bousquet J., Kral K., Sutton L., Ortega H., Yancey S.: Metaanalysis: effects of adding salmeterol to inhaled corticosteroids on serious asthma-related events. Ann. Intern. Med., 2008 Jul 1; 149(1): 33–42. Epub 2008 Jun 3. 206. Bleecker E.R., Postma D.S., Lawrance R.M., Meyers D.A., Ambrose H.J., Goldman M.: Effect of ADRB2 polymorphisms on response to long-acting beta2-agonist therapy: a pharmacogenetic analysis of two randomised studies. Lancet, 2007 Dec 22; 370(9605): 2118–2125
   s. 51 – zmodyfikowano istniejące zdanie: "Jak wykazały badania z udziałem chorych na astmę w wieku 11–50 lat (...)" na: "Jak wykazały badania z udziałem chorych na astmę powyżej 12. roku życia²⁰⁷ (...)". Piśmiennictwo: 207. Bousquet J., Cabrera P., Berkman N., Buhl R., Holgate S., Wenzel S., et al.: The effect of treatment with omalizumab, an anti-IgE antibody, on asthma exacerbations and emergency medical visits in patients with severe persistent asthma. Allergy, 2005; 60(3): 302–308
   s. 54, lewy łam – dodano: Swoista immunoterapia alergenowa daje długoterminowe efekty kliniczne i może zapobiegać rozwojowi astmy u dzieci z alergicznym nieżytem nosa i spojówek, nawet do 7 lat od zakończenia terapii.²⁰⁸ Piśmiennictwo: 208. Jacobsen L., Niggemann B., Dreborg S., Ferdousi H.A., Halken S., Host A., et al. (The PAT investigator group): Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy, 2007 Aug; 62(8): 943–948
   s. 54, prawy łam – dodano: lewosalbutamol HFA²⁰⁹. Piśmiennictwo: 209. Pearlman D.S., Rees W., Schaefer K., Huang H., Andrews W.T.: An evaluation of levalbuterol HFA in the prevention of exercise-induced bronchospasm. J. Asthma, 2007; 44: 729–733
   s. 56 – dodano: Zintegrowana technika oddychania i relaksacji (metoda Papworth) wydaje się zmniejszać nasilenie objawów podmiotowych, zaburzeń oddychania i nastroju, ale nie udowodniono jej korzystnego wpływu na poprawę obiektywnych wartości spirometrycznych.²¹⁰ Piśmiennictwo: 210. Holloway E.A., West R.J.: Integrated breathing and relaxation training (the Papworth method) for adults with asthma in primary care: a randomised controlled trial. Thorax, 2007 Dec; 62(12): 1039–1042. Epub 2007 Jun 15
   s. 57 – dodano: Wczesna interwencja z zastosowaniem budezonidu wziewnego ułatwia kontrolę astmy oraz zmniejsza konieczność stosowania dodatkowych leków.²¹¹ Piśmiennictwo: 211. Busse W.W., Pedersen S., Pauwels R.A., Tan W.C., Chen Y.Z., Lamm C.J., O'Byrne P.M.; START Investigators Group: The Inhaled Steroid Treatment As Regular Therapy in Early Asthma (START) study 5-year follow-up: effectiveness of early intervention with budesonide in mild persistent asthma. J Allergy Clin. Immunol., 2008 May; 121(5): 1167–1174. Epub 2008 Apr 11
   s. 70 – dodano: Mimo że interaktywne komputerowe programy edukacyjne mogą poprawić wiedzę i zmniejszyć objawy u chorych na astmę, ich korzystny wpływ na obiektywne kliniczne punkty końcowe jest mniej pewny.³⁵³ Piśmiennictwo: 353. Bussey-Smith K.L., Rossen R.D.: A systematic review of randomized control trials evaluating the effectiveness of interactive computerized asthma patient education programs. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2007 Jun; 98(6): 507–516
   s. 70 – usunięto zdanie: "Analizuje się też spisany plan samodzielnego postępowania i jego zrozumienie przez pacjenta." i zastąpiono je następującym: Rutynowa wizyta kontrolna może być doskonałą okazją do zweryfikowania treści osobistego planu działania w astmie i jego zrozumienia przez pacjenta.³⁵⁴ Piśmiennictwo: 354. Ring N., Malcolm C., Wyke S., Macgillivray S., Dixon D., Hoskins G., Pinnock H., Sheikh A.: Promoting the use of Personal Asthma Action Plans: a systematic review. Prim. Care Respir. J., 2007 Oct; 16(5): 271–283
   s. 71 – dodano: W przypadku dzieci bardziej efektywne są osobiste plany działania oparte na objawach klinicznych niż na pomiarach szczytowych przepływów oddechowych.³⁵⁵ Piśmiennictwo: 355. Zemek R.L., Bhogal S.K., Ducharme F.M.: Systematic review of randomized controlled trials examining written action plans in children: what is the plan? Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2008 Feb; 162(2): 157–163
   s. 75 – dodano: Narażenia zawodowe odpowiadają za znaczny odsetek przypadków astmy u dorosłych.³⁵⁷ Piśmiennictwo: 357. Kogevinas M., Zock J.P., Jarvis D., Kromhout H., Lillienberg L., Plana E., et al.: Exposure to substances in the workplace and new-onset asthma: an international prospective population-based study (ECRHS-II). Lancet, 2007 Jul 28; 370(9584): 336–341
   s. 77 – dodano: Wyniki badania z randomizacją, w którym interwencja polegała na samodzielnej modyfikacji postępowania z wykorzystaniem poradnictwa telefonicznego ukierunkowanego na problemy z kontrolą astmy swoiste dla płci żeńskiej wykazały, że taki program może znacząco pomóc kobietom chorym na astmę.³⁵⁸ Piśmiennictwo: 358. Clark N.M., Gong Z.M., Wang S.J., Lin X., Bria W.F., Johnson T.R.: A randomized trial of a self-regulation intervention for women with asthma. Chest, 2007 Jul; 132(1): 88–97. Epub 2007 May 15
   s. 80 – dodano: Informacje o leczeniu astmy wywołanej wysiłkiem fizycznym u sportowców można znaleźć w raporcie Joint Task Force przygotowanym przez European Respiratory Society, European Academy of Allergy and Clinical Immunology i GA(2)LEN³⁵⁹ oraz na stronie internetowej World Anti-Doping Agency (http://www.wada-ama.org). Piśmiennictwo: 359. Carlsen K.H., Anderson S.D., Bjermer L., Bonini S., Brusasco V., Canonica W., Cummiskey J., Delgado L., Del Giacco S.R., Drobnic F., Haahtela T., Larsson K., Palange P., Popov T., van Cauwenberge P.; European Respiratory Society; European Academy of Allergy and Clinical Immunology; GA(2)LEN: Treatment of exercise-induced asthma, respiratory and allergic disorders in sports and the relationship to doping: Part II of the report from the Joint Task Force of European Respiratory Society (ERS) and European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) in cooperation with GA(2)LEN. Allergy, 2008 May; 63(5): 492–505
   s. 85 – dodano: Zaostrzenia zazwyczaj mają charakter stopniowo narastających dolegliwości, ale u części chorych (głównie dorosłych) mogą mieć ostrzejszy przebieg.³⁶¹ Piśmiennictwo: 361. Ramnath V.R., Clark S., Camargo C.A. Jr: Multicenter study of clinical features of sudden-onset versus slower-onset asthma exacerbations requiring hospitalization. Respir. Care, 2007 Aug; 52(8): 1013–120
   s. 105 – zmodyfikowano zdanie: "...leki (np. leki wziewne) lub przyjmują je w zbyt małych dawkach²¹, oraz ignorowanie wytycznych przez lekarzy. Piśmiennictwo: 21. Cazzoletti L., Marcon A., Janson C., Corsico A., Jarvis D., Pin I., Accordini S., Almar E., Bugiani M., Carolei A., Cerveri I., Duran-Tauleria E., Gislason D., Gulsvik A., Jogi R., Marinoni A., Martínez-Moratalla J., Vermeire P., de Marco R.; Therapy and Health Economics Group of the European Community Respiratory Health Survey: Asthma control in Europe: a real-world evaluation based on an international population- based study. J. Allergy Clin. Immunol., 2007 Dec; 120(6): 1360–1307. Epub 2007 Nov 5
   s. 106 – dodano: Badane są zintegrowane systemy opieki jako sposób na poprawę opieki nad chorymi na astmę w specyficznych sytuacjach, na przykład w przypadku pacjentów zgłaszających się do oddziałów ratunkowych.²² Piśmiennictwo: 22. Cunningham S., Logan C., Lockerbie L., Dunn M.J., McMurray A., Prescott R.J.: Effect of an integrated care pathway on acute asthma/wheeze in children attending hospital: cluster randomized trial. J. Pediatr., 2008 Mar; 152(3): 315–320. Epub 2007 Nov 26

B. Piśmiennictwo potwierdzające lub aktualizujące uprzednie zalecenia

   s. 40 – pozycja 63. Shaw D.E., Berry M.A., Thomas M., Green R.H., Brightling C.E., Wardlaw A.J., Pavord I.D.: The use of exhaled nitric oxide to guide asthma management: a randomized controlled trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2007 Aug 1; 176(3): 231–237. Epub 2007 May 11
   s. 43 – pozycja 64. Chen H., Gould M.K., Blanc P.D., Miller D.P., Kamath T.V., Lee J.H., Sullivan S.D.; for the TENOR Study Group: Asthma control, severity, and quality of life: quantifying the effect of uncontrolled disease. J. Allergy Clin. Immunol., 2007 Aug; 120(2): 396–402. Epub 2007 Jun 11.
   s. 49 – pozycja 204. Watkins P.B., Dube L.M., Walton-Bowen K., Cameron C.M., Kasten L.E.: Clinical pattern of zileuton-associated liver injury: results of a 12-month study in patients with chronic asthma. Drug Saf., 2007; 30(9): 805–815
   s. 75 – pozycja 356. McCreanor J., Cullinan P., Nieuwenhuijsen M.J., Stewart-Evans J., Malliarou E., Jarup L., Harrington R., Svartengren M., Han I.K., Ohman-Strickland P., Chung K.F., Zhang J.: Respiratory effects of exposure to diesel traffic in persons with asthma. N. Engl. J. Med., 2007 Dec 6; 357(23): 2348–2358
   s. 82 – usunięto pozycję 104. i dodano pozycję 360: Bateman E.D., Clark T.J., Frith L., Bousquet J., Busse W.W., Pedersen S.E.; Goal Investigators Group: Rate of response of individual asthma control measures varies and may overestimate asthma control: an analysis of the goal study. J. Asthma., 2007 Oct; 44(8): 667–673
   s. 98 – zmieniono 24. pozycję piśmiennictwa na następującą: Clark N.M., Cabana M.D., Nan B., Gong Z.M., Slish K.K., Birk N.A., Kaciroti N.: The clinician-patient partnership paradigm: outcomes associated with physician communication behavior. Clin. Pediatr. (Phila), 2008 Jan; 47(1): 49–57. Epub 2007 Sep 27
   s. 99 – zmieniono 90. pozycję piśmiennictwa na następującą: Cates C.J., Jefferson T.O., Rowe B.H.: Vaccines for preventing influenza in people with asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2008 Apr 16; (2): CD000364

C. Przyszłe zmiany zalecone przez Komitet

1. Zostanie przygotowana i opublikowana na stronie internetowej nowa tabela z aktualnie dostępnymi preparatami skojarzonymi; będzie na bieżąco aktualizowana, gdy tylko pojawią się nowe.
2. Na początku 2009 roku GINA opublikuje raport na temat rozpoznawania i leczenia astmy u dzieci do 5. roku życia. Kilka publikacji, które ukazały się podczas prac nad niniejszą aktualizacją zostanie uwzględnionych w nowym raporcie, w tym:
   a. Bisgaard H., Pedersen S., Anhoj J., Agertoft L., Hedlin G., Gulsvik A., Weiss S.T., et al.: Determinants of lung function and airway hyperresponsiveness in asthmatic children. Respir. Med., 2007 Jul; 101(7): 1477–1482. Epub 2007 Mar 2
   b. Johnston N.W., Mandhane P.J., Dai J., Duncan J.M., Greene J.M., Lambert K., Sears M.R.: Attenuation of the September epidemic of asthma exacerbations in children: a randomized, controlled trial of montelukast added to usual therapy. Pediatric, 2007 Sep; 120(3): e702–712
   c. Kramer M.S., Matush L., Vanilovich I., Platt R., Bogdanovich N., Sevkovskaya Z., et al; Promotion of Breastfeeding Intervention Trial (PROBIT) Study Group: Effect of prolonged and exclusive breast feeding on risk of allergy and asthma: cluster randomised trial. BMJ, 2007 Oct 20; 335(7624): 815
   d. Ozdemir C., Yazi D., Gocmen I., Yesil O., Aydogan M., Semic-Jusufagic A., Bahceciler N.N., Barlan I.B.: Efficacy of long-term sublingual immunotherapy as an adjunct to pharmacotherapy in house dust mite-allergic children with asthma. Pediatr. Allergy Immunol., 2007 Sep; 18(6): 508–515
   e. Ducharme F.M., Chalut D., Plotnick L., Savdie C., Kudirka D., Zhang X., Meng L., McGillivray D.: The Pediatric Respiratory Assessment Measure: a valid clinical score for assessing acute asthma severity from toddlers to teenagers. J. Pediatr., 2008 Apr; 152(4): 476–480, 480.e1. Epub 2007 Oct 31
   f. Schokker S., Kooi E.M., de Vries T.W., Brand P.L., Mulder P.G., Duiverman E.J., van der Molen T.: Inhaled corticosteroids for recurrent respiratory symptoms in preschool children in general practice: randomized controlled trial. Pulm. Pharmacol. Ther., 2008; 21(1): 88–97. Epub 2007 Jan 23
   g. Sedik H.A., Barr R.G., Clark S., Camargo C.A. Jr: Prospective study of sudden-onset asthma exacerbations in children. Pediatr. Emerg. Care, 2007 Jul; 23(7): 439–444
3. Ocena jakości danych naukowych: Wytyczne GINA "Światowa strategia rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy" nadal będą zawierać informacje podstawowe, a ponadto obejmą serię szczegółowych zaleceń opartych na tabelach danych naukowych[1] (dołączonych jako załącznik do opracowania i/lub opublikowanych na stronach internetowych GINA).
Komitet Naukowy GINA stworzy system pozwalający na:
   – identyfikację zaleceń kontrowersyjnych i opartych na mniej wiarygodnych danych
   – podsumowanie i analizę danych
   – systematyczne aktualizowanie danych.
Sformułowano 3 pytania, od których rozpoczną się prace:
   a. Czy stosowanie dożylne siarczanu magnezu u dorosłych z zaostrzeniem astmy przynosi korzyści istotne dla pacjentów, w porównaniu z placebo?
   b. Czy stosowanie przeciwciał monoklonalnych anty-IgE (omalizumab) u dorosłych chorych na astmę przynosi korzyści istotne dla pacjentów, w porównaniu z placebo?
   c. Czy stosowanie podjęzykowej immunoterapii swoistej u dorosłych chorych na astmę przynosi korzyści istotne dla pacjentów, w porównaniu z placebo?
Odpowiedzi na te pytania są w trakcie opracowywania i będą dostępne w kolejnej aktualizacji GINA 2009.

Piśmiennictwo

* "Światowa strategia rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy (aktualizacja 2008)", zaktualizowane podręczne przewodniki i pełna lista piśmiennictwa ocenianego przez Komitet znajdują się na stronie internetowej GINA: www.ginasthma.org
** Członkowie (2007–2008): M. FitzGerald (przewodniczący), P. Barnes, E. Bateman, A. Becker, J. Drazen, P. Gibson, R. Lemanske, P. O'Byrne, K. Ohta, S. Pedersen, E. Pizzichini, H. Reddel, S. Sullivan, S. Wenzel, H. Zar
1. Guyatt G.H., Oxman A.D., Kunz R., et al.: Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008; 336: 1049–1051

Wprowadzenie

Astma jest przewlekłą chorobą dróg oddechowych stanowiącą poważny problem zdrowia publicznego na całym świecie. Dotyka ludzi w każdym wieku, może mieć ciężki przebieg, a niekiedy prowadzi do śmierci. W 1993 roku utworzono Światową Inicjatywę Zwalczania Astmy (Global Initiative for Asthma – GINA). Cele i założenia tego programu opisano w 1995 roku w Raporcie NHLBI/WHO "Światowa strategia rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy". Raport ten (nowa wersja ukazała się w 2002 r.) i towarzyszące mu dokumenty zostały szeroko rozpowszechnione i przetłumaczone na wiele języków. Powstała sieć osób i organizacji zajmujących się leczeniem astmy oraz zainicjowano liczne krajowe programy leczenia tej choroby. Jednak dużo jest jeszcze do zrobienia dla zmniejszenia chorobowości i umieralności z powodu astmy.

W styczniu 2004 roku Komitet Wykonawczy GINA zalecił modyfikację Światowej Strategii Leczenia i Prewencji Astmy w celu oparcia postępowania w astmie na kontroli klinicznej, a nie na klasyfikacji chorych według ciężkości choroby. Ta ważna zmiana strategii opieki nad chorymi na astmę odzwierciedla postęp, jaki się dokonał w farmakoterapii. Wielu chorych na astmę otrzymuje leki przeciwastmatyczne. Rolą lekarza jest ustalenie aktualnego poziomu leczenia i kontroli choroby u każdego pacjenta, a następnie takie dostosowanie leczenia, aby uzyskać i utrzymać kontrolę choroby. Oznacza to, że chorzy na astmę powinni odczuwać co najwyżej minimalne objawy podmiotowe (dotyczy to także objawów w nocy), nie mieć żadnych ograniczeń aktywności (w tym możliwości wykonywanie ćwiczeń fizycznych), co najwyżej sporadycznie przyjmować leki doraźne, mieć niemal prawidłową czynność płuc i bardzo rzadko doświadczać zaostrzeń choroby.

Zadania na przyszłość

Pomimo podejmowanych w ostatnim dziesięcioleciu godnych uznania wysiłków w celu poprawy opieki nad chorymi na astmę większość chorych nie korzysta z postępów w leczeniu, a wielu nie ma zapewnionej nawet podstawowej opieki. Zadaniem na nadchodzące kilka lat jest praca z lekarzami podstawowej opieki zdrowotnej i osobami zajmującymi się zdrowiem publicznym w różnych krajach w celu opracowania, wdrożenia i oceny programów leczenia astmy uwzględniających lokalne potrzeby. Komitet Wykonawczy GINA, zdając sobie sprawę z trudności tego zadania, powołał do pomocy w jego realizacji kilka grup światowych ekspertów, w tym: Grupę ds. Rozpowszechniania, Zgromadzenie GINA, sieć osób zajmujących się chorymi na astmę w różnych warunkach opieki zdrowotnej oraz programy regionalne (pierwsze dwa to: GINA Mesoamerica i GINA Mediterranean). Ma on usprawnić przepływ informacji do specjalistów zajmującymi się astmą, lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej, innych pracowników służby zdrowia oraz organizacji wsparcia skupiających chorych na astmę. Komitet Wykonawczy nadal stara się wykrywać trudności we wdrażaniu zaleceń postępowania w astmie, zwłaszcza problemów stojących przed lekarzami pierwszego kontaktu i występujących w krajach rozwijających się.

Wczesne rozpoznanie astmy i zastosowanie odpowiedniego leczenia znacząco zmniejsza obciążenie społeczno-ekonomiczne powodowane przez chorobę i poprawia jakość życia chorych, ale główny składnik całkowitych kosztów leczenia astmy wciąż stanowi koszt leków. Z tego powodu ceny leków stanowią palące zagadnienie i przedmiot zainteresowań badawczych, ze względu na ważne implikacje dla całkowitego kosztu leczenia astmy. Ponadto znaczna część populacji świata mieszka na obszarach, gdzie dostęp do opieki medycznej jest niewystarczający, a przeznaczane na nią nakłady finansowe są niewielkie. Komitet Wykonawczy GINA ma świadomość tego, że "sztywne" międzynarodowe wytyczne i protokoły naukowe mogą być nie do zrealizowania w wielu miejscach na świecie. Dlatego zalecenia zawarte w tym Raporcie muszą być dostosowane do lokalnych warunków praktyki medycznej i środków przeznaczanych na ochronę zdrowia.

W miarę rozszerzania działań Komitetów GINA będą podejmowane wszelkie wysiłki w celu rozwoju współpracy chorych i lekarzy w poszczególnych krajach i regionach, jak również lokalnie, w różnych systemach opieki zdrowotnej, w celu ciągłej oceny nowych metod mających zapewnić chorym na astmę najlepszą opiekę. GINA bierze udział w programie rozpoczętym w marcu 2006 roku przez Światową Organizację Zdrowia pod nazwą Global Alliance Against Chronic Respiratory Diseases (GARD). Dzięki pracy Komitetów GINA i współdziałaniu w inicjatywach GARD w ciągu następnej dekady powinien się dokonać znaczny postęp w kierunku lepszej opieki nad chorymi na astmę.

Metodologia

Przygotowanie dorocznych aktualizacji

Zaraz po ogłoszeniu aktualizacji Raportu GINA w 2002 roku Komitet Wykonawczy powołał Komitet Naukowy GINA, powierzając mu bieżącą aktualizację Raportu poprzez przeglądanie publikowanych badań naukowych dotyczących leczenia i prewencji astmy, ocenę wpływu tych badań na zalecenia dotyczące postępowania w astmie w dokumentach GINA oraz umieszczanie dorocznych aktualizacji tych dokumentów na stronie internetowej GINA. Pierwszą aktualizację umieszczono w internecie w październiku 2003 roku; była ona oparta na publikacjach z okresu od stycznia 2000 roku do końca grudnia 2002 roku. Druga aktualizacja ukazała się w październiku 2004 roku, a trzecia – w październiku 2005 roku; każda obejmowała publikacje z okresu od stycznia do końca grudnia roku poprzedzającego.

Proces dorocznych aktualizacji rozpoczynał się przeglądem piśmiennictwa w bazie Pub Med z użyciem haseł i ograniczeń wyszukiwania ustalonych przez Komitet: 1) asthma, All Fields, All ages, only items with abstracts, Clinical Trial, Human, sorted by Authors; i 2) asthma AND systematic, All fields, ALL agents, only items with abstracts, Human, sorted by Author. Ponadto członkom Komitetu można było przedłożyć publikacje recenzowane nieujęte w bazie Pub Med, pod warunkiem że były dostępne w formie streszczenia i w całości, w języku angielskim (lub przetłumaczone na angielski).
Wszyscy członkowie Komitetu otrzymali zestawienie pozycji piśmiennictwa i wszystkie streszczenia. Poszczególne streszczenia przydzielano 2 członkom Komitetu, a wszyscy pozostali mieli możliwość wyrażenia opinii na temat każdego streszczenia. Członkowie oceniali streszczenie lub, jeśli uznali to za konieczne, całą publikację, odpowiadając na określone pytania w krótkim kwestionariuszu; określali, czy przedstawione dane naukowe wpływają na zalecenia w Raporcie GINA. Jeśli tak, proszono członka Komitetu o zaproponowanie zmian, które powinny zostać wprowadzone. Cały Komitet Naukowy GINA spotykał się regularnie w celu przedyskutowania każdej publikacji, która została uznana przez co najmniej 1 członka Komitetu za mającą wpływ na zalecenia dotyczące leczenia i prewencji astmy, i uzgodnienia stanowiska co do zmian w Raporcie. Rozbieżności opinii rozstrzygano poprzez głosowanie.
Publikacje, które spełniały kryteria wyszukiwania do każdej dorocznej aktualizacji (250–300 artykułów rocznie), miały wpływ głównie na rozdziały dotyczące postępowania klinicznego. Wykaz publikacji uwzględnionych przez Komitet Naukowy każdego roku, wraz z aktualną wersją Raportu umieszczano na stronie internetowej GINA (www.ginasthma.org).

B. Przygotowanie nowego raportu w 2006 roku

W styczniu 2005 roku Komitet Naukowy GINA rozpoczął prace nad niniejszym nowym raportem. Podczas dwudniowego spotkania Komitet ustalił, że głównym tematem nowego raportu powinna być kontrola astmy. Przygotowano spis treści, ustalono tematykę każdego rozdziału i utworzono zespoły redakcyjne. Komitet spotkał się w maju i we wrześniu 2005 roku w celu oceny postępu prac i uzgodnienia zakresu informacji w każdym rozdziale. Intencją prac Komitetu było opracowanie na podstawie aktualnego piśmiennictwa naukowego możliwie najbardziej zwięzłego dokumentu o zasięgu ogólnoświatowym. Jednocześnie zdawano sobie sprawę z tego, że jedną z zalet Raportu GINA było dostarczenie podstawowych informacji na temat postępowania w astmie i danych naukowych, na których oparto zalecenia dotyczące tego postępowania.

W styczniu 2006 roku Komitet spotkał się ponownie na dwudniowej sesji, podczas której przeprowadzono kolejną dogłębną ocenę każdego rozdziału. Podczas tego spotkania członkowie Komitetu przeanalizowali piśmiennictwo z roku 2005, kierując się tymi samymi kryteriami opracowanymi dla procesu aktualizacji. Lista 285 uwzględnionych publikacji z 2005 roku znajduje się na stronie internetowej GINA. Podczas styczniowego spotkania było jasne, że prace będzie można zakończyć latem 2006 roku; w związku z tym Komitet postanowił, że w miarę ukazywania się nowych publikacji na początku 2006 roku będą one dokładnie przeglądane pod kątem ewentualnego wpływu na zalecenia. Na kolejnym spotkaniu Komitetu w maju publikacje z 2006 roku, które spełniały przyjęte kryteria wyszukiwania, zostały uwzględnione i włączone do aktualnych wersji roboczych rozdziałów, jeśli było to uzasadnione. Końcowe spotkanie Komitetu odbyło się we wrześniu 2006 roku; wówczas przeanalizowano publikacje, które ukazały się do 31 lipca 2006 roku, pod kątem ich ewentualnego wpływu na treść raportu.

W okresie prac nad niniejszym raportem przedstawiciele Komitetu Naukowego GINA regularnie spotykali się z członkami Zgromadzenia GINA (w maju i wrześniu 2005 roku oraz w maju 2006 roku) w celu omówienia ogólnego zagadnienia kontroli astmy i zagadnień odnoszących się do poszczególnych rozdziałów. Zgromadzenie GINA składa się z przedstawicieli ponad 50 krajów i wielu z nich brało udział w tych dyskusjach. Ponadto poproszono członków Zgromadzenia o zgłaszanie uwag do wersji roboczej dokumentu latem 2006 roku. Uwagi te, wraz z uwagami otrzymanymi od innych osób zaproszonych jako recenzentów, Komitet przeanalizował we wrześniu 2006 roku.

Podsumowanie głównych zmian

Głównym celem rewizji raportu było przedstawienie informacji na temat postępowania w astmie w sposób wyczerpujący na tyle, na ile to możliwe, ale nie tak szczegółowo jak w podręcznikach. Dołożono wszelkich starań, by wybrać główne pozycje piśmiennictwa, aczkolwiek w wielu przypadkach można by zacytować inne publikacje. Dokument ma służyć jako materiał źródłowy; zostaną przygotowane inne raporty podsumowujące, w tym podręczny przewodnik dotyczący opieki nad niemowlętami i małymi dziećmi chorymi na astmę.
Niektóre główne zmiany wprowadzone w tym raporcie to:
1. Dołożono wszelkich starań, by opracować dokument bardziej zwięzły i przejrzysty, który będzie użyteczniejszy dla zapracowanych lekarzy, szczególnie w podstawowej opiece zdrowotnej. Podano aktualne pozycje piśmiennictwa, zainteresowani czytelnicy mogą więc znaleźć więcej szczegółów na różne tematy podsumowane w raporcie.
2. Cały dokument obecnie podkreśla kontrolę astmy. Istnieją mocne dowody na to, że kliniczne przejawy astmy – objawy podmiotowe, zaburzenia snu, ograniczenie codziennej aktywności, upośledzenie czynności płuc i zużycie leków doraźnych – można kontrolować, stosując właściwe leczenie.
3. Podsumowano aktualne dane epidemiologiczne, szczególnie pochodzące z raportu Global Burden of Asthma. Chociaż z perspektywy pacjenta oraz całego społeczeństwa koszt kontroli astmy wydaje się duży, to koszt niestosowania właściwego leczenia astmy jest jeszcze większy.
4. Wprowadzono pojęcie "astmy trudnej" (difficult-to-treat asthma) i rozwinięto je w różnych miejscach raportu. Chorzy na astmę trudną często są względnie niewrażliwi na glikokortykosteroidy i niekiedy nie można u nich osiągnąć takiego samego stopnia kontroli astmy jak u innych chorych.
5. Nadal zaleca się badanie czynności płuc za pomocą spirometrii lub pomiaru szczytowego przepływu wydechowego (PEF) w celu ułatwienia rozpoznania choroby i jej monitorowania. Większą rolę przypisano pomiarom zmienności ograniczenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe, gdyż parametr ten ma zasadnicze znaczenie, zarówno dla rozpoznania astmy, jak i dla oceny jej kontroli.
6. Używanie dotychczasowego podziału astmy na podstawie stopnia jej ciężkości – na sporadyczną, przewlekłą lekką, przewlekłą umiarkowaną i przewlekłą ciężką – zaleca się obecnie wyłącznie do celów naukowych.
7. Zamiast tego podziału zalecono klasyfikowanie astmy na podstawie poziomu jej kontroli: kontrolowana, częściowo kontrolowana lub niekontrolowana. Odzwierciedla to wiedzę, że ciężkość astmy obejmuje nie tylko nasilenie samej choroby, ale także odpowiedź na leczenie, oraz fakt, że ciężkość astmy nie jest cechą stałą u danego chorego, lecz może się zmieniać w ciągu miesięcy lub lat.
8. W całym raporcie położono nacisk na koncepcję, że celem leczenia astmy jest osiągnięcie i utrzymanie kontroli klinicznej. Kontrolę astmy definiuje się następująco:
   1) nie ma objawów podmiotowych w ciągu dnia (=<2/tydz.)
   2) dzienna aktywność, w tym możliwość wykonywania ćwiczeń fizycznych, nie jest ograniczona
   3) nie występują nocne objawy astmy, nie budzą chorego w nocy
   4) nie ma potrzeby przyjmowania leków doraźnych (=<2/tydz.)
   5) wartości parametrów czynności płuc są prawidłowe lub niemal prawidłowe
   6) nie występują zaostrzenia choroby.
9. Podkreślono, że zwiększone zużycie, zwłaszcza w ciągu dnia, leków doraźnych, stanowi ostrzeżenie przed pogarszaniem się kontroli astmy i wskazuje na potrzebę ponownej oceny stosowanego leczenia.
10. Od ostatniej wersji raportu zmieniła się rola poszczególnych leków:
   1) Ostatnie dane wskazujące na możliwy wzrost ryzyka zgonu związanego z astmą w związku ze stosowaniem beta₂-mimetyków długo działających w małej grupie chorych spowodowały mocniejsze podkreślenie przesłania, że nie powinno się stosować beta₂-mimetyków długo działających w monoterapii astmy, lecz trzeba je koniecznie łączyć z glikokortykosteroidem wziewnym w odpowiedniej dawce.
   2) Leki przeciwleukotrienowe odgrywają teraz większą rolę w leczeniu kontrolującym przebieg astmy, szczególnie u dorosłych. Doustne beta₂-mimetyki długo działające w monoterapii nie są już przedstawiane jako alternatywa w intensyfikacji leczenia na żadnym stopniu, chyba że w połączeniu z glikokortykosteroidami wziewnymi.
   3) Monoterapia z użyciem kromonów nie jest już alternatywą dla monoterapii glikokortykosteroidami wziewnymi w małej dawce u dorosłych.
   4) Wprowadzono pewne zmiany w tabeli równoważnych dawek dobowych glikokortykosteroidów wziewnych, zarówno u dzieci, jak i dorosłych.
11. Zmieniono 6-częściowy program leczenia astmy, przedstawiony szczegółowo we wcześniejszych wersjach raportu. Obecnie program ten obejmuje 5 składowych:
składowa 1 – wypracowanie partnerskiej relacji między pacjentem i lekarzem
składowa 2 – identyfikacja czynników ryzyka i zmniejszenie ekspozycji na te czynniki
składowa 3 – ocena kontroli astmy, leczenie w celu jej osiągnięcia i monitorowanie
składowa 4 – leczenie zaostrzeń astmy
składowa 5 – sytuacje szczególne.
12. Włączenie składowej 1 odzwierciedla fakt, że skuteczne leczenie astmy wymaga wypracowania partnerskiej relacji między osobą z astmą i opiekującymi się nią pracownikami opieki zdrowotnej (oraz z rodzicami lub opiekunami w przypadku dzieci chorych na astmę). Relacja ta powstaje i umacnia się, gdy pacjenci i ich lekarze omawiają i uzgadniają cele leczenia, opracowują w formie pisemnej indywidualny plan samodzielnego postępowania obejmujący samodzielne monitorowanie astmy i okresowo analizują leczenie i poziom kontroli astmy. Edukacja pozostaje zasadniczym elementem wszelkich interakcji między pracownikami opieki zdrowotnej a pacjentem.
13. Składowa 3 przedstawia ogólną koncepcję leczenia astmy zorientowanego na kontrolę astmy. Leczenie rozpoczyna się i dostosowuje w ciągłym cyklu (ocena kontroli astmy, leczenie w celu uzyskania kontroli i monitorowanie w celu jej utrzymania) napędzanym przez zmiany w kontroli astmy u chorego.
14. Możliwości leczenia zostały ujęte w 5 stopni odzwierciedlających zwiększającą się intensywność terapii (wielkość dawek lub liczbę leków) koniecznych do uzyskania kontroli astmy. Na każdym stopniu powinno się stosować leki doraźne, przyjmowane w razie potrzeby. Na stopniach 2–5 dostępne są różne leki kontrolujące przebieg astmy.
15. Jeśli aktualnie stosowane leczenie nie zapewnia kontroli astmy, powinno się je zintensyfikować aż do uzyskania kontroli. Gdy kontrola jest utrzymana, intensywność leczenia można zmniejszyć w celu określenia najniższego stopnia i dawek leków zapewniających kontrolę.
16. Każda składowa zawiera wskazówki dotyczące postępowania dla wszystkich grup wiekowych, jeśli takie rozróżnienie uznano za właściwe, jednak szczególne trudności spotyka się przy formułowaniu zaleceń odnośnie do leczenia astmy u dzieci w wieku do 5 lat. W związku z tym przygotowano i umieszczono na końcu tego wprowadzenia podsumowanie informacji dotyczących rozpoznania i leczenia astmy w tej bardzo młodej grupie wiekowej.
17. Wykazano w różnych warunkach, że opieka nad chorymi zgodna z wytycznymi postępowania w astmie opartymi na danych naukowych daje lepsze wyniki. Jednakże aby uzyskać zmiany w praktyce medycznej, a następnie poprawę wyników leczenia chorych, wytyczne muszą być wdrożone i rozpowszechnione na poziomie ogólnokrajowym i lokalnym. Dodano więc rozdział poświęcony wdrażaniu wytycznych postępowania w astmie w systemach opieki zdrowotnej, w którym szczegółowo opisano proces i ekonomikę wdrażania wytycznych.

Klasyfikacja jakości danych naukowych

W niniejszym dokumencie (w rozdziale 4) odpowiednim zaleceniom dotyczącym postępowania przypisano poziom jakości danych naukowych – czcionką wytłuszczoną w nawiasach po odnośnym stwierdzeniu, na przykład (jakość danych A). Starannie rozważono zagadnienia metodologiczne związane z wykorzystywaniem danych pochodzących z metaanaliz.[1]
Klasyfikacja jakości danych (ryc. A) była stosowana tak we wcześniejszych raportach GINA, jak i podczas prac nad niniejszym dokumentem. Ostatnio Komitetowi Naukowemu GINA przedstawiono nowe podejście do klasyfikowania jakości danych.[2] Komitet planuje rozważenie tego podejścia w przyszłych raportach i rozszerzenia go na aspekty diagnostyczne.

Ryc. A. Klasyfikacja jakości (wiarygodności) danych

Kategoria	Źródła danych	Definicja
A	badania z randomizacją, liczne dane	Dane pochodzą z prawidłowo zaplanowanych badań z randomizacją, których wyniki są zgodne i uzyskane w populacji, której dotyczy zalecenie. Kategorię A przyznaje się wówczas, gdy dostępne są dane z większej liczby badań, przeprowadzonych w dużych grupach chorych.
B	badania z randomizacją, nieliczne dane	Dane pochodzą z badań interwencyjnych przeprowadzonych w niewielkich grupach chorych, z analizy wyników badań z randomizacją przeprowadzonej post hoc lub w podgrupach, albo z metaanalizy badań z randomizacją. Kategorię B przyznaje się wówczas, gdy dostępne badania z randomizacją są nieliczne, gdy przeprowadzono je w niewielkich grupach chorych bądź w populacji różniącej się od tej, której dotyczy zalecenie, albo gdy wyniki badań nie są w pełni zgodne.
C	badania bez randomizacji, badania obserwacyjne	Dane pochodzą z badań bez grupy kontrolnej lub bez randomizacji albo z badań obserwacyjnych.
D	uzgodniona opinia grupy ekspertów	Kategorię tę wykorzystuje się tylko wówczas, gdy sformułowanie pewnych wskazówek postępowania uznano za cenne, natomiast dane z piśmiennictwa dotyczące określonego zagadnienia są niewystarczające, by zaliczyć je do wyższej kategorii. Uzgodniona opinia ekspertów opiera się na doświadczeniu klinicznym lub wiedzy, która nie spełnia wyżej wymienionych kryteriów.

Piśmiennictwo

1. Jadad A.R., Moher M., Browman G.P., Booker L., Sigouis C., Fuentes M., et al.: Systematic reviews and meta-analyses on treatment of asthma: critical evaluation. BMJ, 2000; 320: 537–540
2. Guyatt G., Vist G., Falck-Ytter Y., Kunz R., Magrini N., Schunemann H.: An emerging consensus on grading recommendations? Available from URL: http://www.evidencebasedmedicine.com

Podsumowanie postępowania w astmie u dzieci w wieku 5 lat i młodszych

Wprowadzenie

Od czasu opublikowania pierwszych wytycznych postępowania w astmie ponad 30 lat temu panowała tendencja do opracowywania zunifikowanych wytycznych obejmujących wszystkie grupy wiekowe. Do takiego podejścia skłoniły następujące fakty: ustalenie, że we wszystkich przypadkach astmy występują wspólne mechanizmy patogenetyczne i zapalne; dane naukowe wykazały skuteczność głównych leków kontrolujących przebieg astmy i leków stosowanych doraźnie; dążenie do ujednolicenia postępowania leczniczego u chorych na astmę w różnym wieku. Takie podejście pozwala uniknąć powtarzania szczegółowych informacji, które są wspólne dla wszystkich chorych na astmę. Istnieje stosunkowo niewiele danych dotyczących postępowania w astmie u dzieci, a w wytycznych na ogół ekstrapolowano dane uzyskane u młodzieży i dorosłych.

Niniejsza rewizja Światowej Strategii Rozpoznawania, Leczenia i Prewencji Astmy i tym razem dostarcza jednolitego tekstu jako dokumentu źródłowego. Każdy rozdział ma oddzielne podrozdziały ze szczegółowymi informacjami i wskazówkami odnośnie do postępowania w określonych grupach wiekowych, jeśli takie rozróżnienie było właściwe. Te grupy wiekowe to: dzieci w wieku 5 lat i młodsze (niekiedy nazywane dziećmi w wieku przedszkolnym), dzieci w wieku ponad 5 lat, młodzież, dorośli i osoby w podeszłym wieku. Większość różnic pomiędzy tymi grupami wiekowymi wynika z naturalnego przebiegu choroby oraz z chorób współistniejących, ale są też ważne różnice w postępowaniu diagnostycznym, sposobach oceny ciężkości choroby i monitorowania jej kontroli, w odpowiedzi na różne leki, w sposobach angażowania chorego i jego rodziny w opracowanie i realizację planu leczenia oraz w problemach psychospołecznych na różnych etapach życia. Szczególne problemy, jakie trzeba brać pod uwagę w postępowaniu z dziećmi w pierwszych 5 latach życia, dotyczą trudności w rozpoznaniu astmy, udokumentowania skuteczności i bezpieczeństwa stosowanych leków i urządzeń do ich podawania, jak również braku danych na temat nowych sposobów leczenia. Dzieci te często są leczone przez pediatrów, którzy na co dzień mają do czynienia z przeróżnymi problemami związanymi z chorobami wieku dziecięcego. Dlatego też dla wygody czytelników podsumowano tu informacje z różnych rozdziałów raportu odnoszące się do rozpoznania i leczenia astmy u dzieci w wieku 5 lat i młodszych. Informacje te można również znaleźć w głównym tekście, wraz ze szczegółowym omówieniem innych danych dotyczących astmy w tej grupie wiekowej.*
(* Odwołania do piśmiennictwa i poziomy jakości danych zostały usunięte z tego podsumowania, ale można je znaleźć w głównym tekście)

Jak podkreślono w całym raporcie, celem leczenia chorych z potwierdzonym rozpoznaniem astmy we wszystkich grupach wiekowych powinno być osiągnięcie i utrzymanie kontroli choroby (p. ryc. 4.3-1) przez dłuższy czas, z przykładaniem należytej wagi do bezpieczeństwa leczenia, możliwych skutków niepożądanych oraz kosztu leczenia koniecznego do osiągnięcia tego celu.

Ryc. 4.3-1. Stopnie kontroli astmy

Kryterium	Kontrolowana (wszystkie kryteria spełnione)	Częściowo kontrolowana (>=1 kryterium spełnione w >=1 tyg.)	Niekontrolowana
objawy dzienne	nie występują (=<2/tyg.)	>2/tyg.	>=3 kryteria astmy częściowo kontrolowanej spełnione ograniczenie aktywności w którymkolwiek tygodniu
ograniczenie aktywnośći życiowej	nie ma	jakiekolwiek
objawy nocne, przebudzenia	nie występują	jakiekolwiek
potrzeba leczenia doraźnego (ratunkowego)	nigdy (=<2/tyg.)	>2/tyg.
czynność płuc (PEF lub FEV₁)^a	prawidłowa	<80% wn. lub wm. (jeśli jest znana)
zaostrzenia	nie występują	>=1/rok^b	1 w każdym tygodniu^c

^a Czynność płuc nie jest wiarygodnym kryterium u dzieci w wieku =<5 lat.
^b Po każdym zaostrzeniu powinno się niezwłocznie ocenić leczenie podtrzymujące w celu upewnienia się, czy jest wystarczające.
^c Każdy tydzień z zaostrzeniem astmy uznaje się za tydzień z astmą niekontrolowaną.
wm. – wartość maksymalna dla chorego, wn. – wartość należna
____________________________________________________________________

Rozpoznanie astmy u dzieci w wieku 5 lat i młodszych

Świszczący oddech i rozpoznanie astmy

Rozpoznanie astmy u dzieci w wieku 5 lat i młodszych stanowi szczególnie trudny problem. Jest to spowodowane tym, że epizody świszczącego oddechu i kaszlu również często występują u dzieci bez astmy, szczególnie do 3. roku życia. Świszczący oddech jest zwykle związany z wirusowym zakażeniem układu oddechowego, głównie wirusem RSV (respiratory syncytial virus) u dzieci do 2. roku życia i innymi wirusami u starszych dzieci w wieku przedszkolnym. U dzieci w wieku 5 lat i młodszych opisano 3 kategorie świszczącego oddechu:
1) przemijające wczesne świsty, z których dziecko często wyrasta w ciągu pierwszych 3 lat życia. Często są one związane z wcześniactwem i paleniem tytoniu przez rodziców.
2) utrzymujące się wczesne świsty (do 3. rż.). U tych dzieci typowo występują nawracające epizody świszczącego oddechu związane z ostrymi zakażeniami wirusowymi układu oddechowego; dzieci te nie mają cech atopii ani obciążającego wywiadu rodzinnego w kierunku atopii. Objawy podmiotowe utrzymują się u nich zwykle przez okres szkolny i u dużej części występują jeszcze w wieku 12 lat. Przyczyną epizodów świszczącego oddechu u dzieci do 2. roku życia jest zwykle zakażenie wirusem RSV, natomiast u dzieci w wieku 2–5 lat dominują inne wirusy.
3) świsty o późnym początku lub astma. Dzieci te chorują na astmę, która często utrzymuje się przez okres dzieciństwa i w wieku dorosłym. Typowo mają one wywiad atopowy, często wyprysk oraz zmiany patologiczne w drogach oddechowych charakterystyczne dla astmy. Na astmę mocno wskazują następujące objawy: częste epizody świstów (częściej niż raz w miesiącu), kaszel lub świsty wywoływane przez aktywność fizyczną, kaszel występujący w nocy niezwiązany z zakażeniem wirusowym, niewystępowanie sezonowej zmienności świstów oraz utrzymywanie się objawów po 3. roku życia. Wykazano, że wystąpienie astmy w późnym dzieciństwie można przewidywać na podstawie prostego wskaźnika klinicznego, uwzględniającego występowanie świstów przez 3. rokiem życia oraz jednego dużego czynnika ryzyka (astma lub wyprysk u rodziców) albo 2 z 3 małych czynników ryzyka (eozynofilia, świszczący oddech bez przeziębienia, alergiczny nieżyt nosa).

Badania w celu rozpoznania i monitorowania choroby

U dzieci w wieku 5 lat i młodszych rozpoznanie astmy musi się opierać głównie na ocenie klinicznej objawów podmiotowych i przedmiotowych. Przydatną metodą służącą do potwierdzenia rozpoznania astmy w tej grupie wiekowej jest próbne leczenie krótko działającymi lekami rozszerzającymi oskrzela i glikokortykosteroidami wziewnymi. Wyraźna poprawa kliniczna w czasie leczenia i pogorszenie po jego zaprzestaniu potwierdza rozpoznanie astmy. Metody diagnostyczne zalecane dla dzieci starszych i dorosłych, takie jak pomiary nadreaktywności dróg oddechowych i oznaczanie markerów zapalenia dróg oddechowych są trudne, a niektóre wymagają skomplikowanego sprzętu,[41] co sprawia, że nie nadają się do rutynowego stosowania. Ponadto badania czynnościowe płuc – zwykle stanowiące podstawę rozpoznania i monitorowania astmy – są często niewiarygodne u małych dzieci. Dzieci w wieku 4–5 lat można nauczyć używania miernika PEF, ale pomiary muszą być nadzorowane przez rodziców, aby ich wyniki były wiarygodne.

Kontrola astmy

Pojęcie "kontrola astmy" odnosi się do kontroli klinicznych objawów choroby. Roboczy, jeszcze niezweryfikowany podział oparty na aktualnych poglądach, wyróżnia astmę kontrolowaną, częściowo kontrolowaną i niekontrolowaną. Leczenie często pozwala uzyskać pełną kontrolę astmy; celem leczenia powinno być osiągnięcie i utrzymanie tej kontroli przez dłuższy czas, z należytym uwzględnieniem bezpieczeństwa leczenia, możliwych skutków niepożądanych oraz kosztu leczenia koniecznego do osiągnięcia tego celu.

Leki przeciwastmatyczne

(Szczegółowe informacje podstawowe na temat leków przeciwastmatycznych stosowanych u dzieci we wszystkich grupach wiekowych znajdują się w rozdziale 3).
Podstawę leczenia astmy u dzieci w każdym wieku stanowią leki wziewne. Niemal wszystkie dzieci można nauczyć skutecznego stosowania terapii wziewnej. Różne grupy wiekowe wymagają stosowania różnego typu inhalatorów, aby leczenie było skuteczne, tak więc wybór inhalatora musi być zindywidualizowany (rozdz. 3, ryc. 3-3).

Leki kontrolujące przebieg choroby

Glikokortykosteroidy wziewne
Leczenie dzieci w wieku 5 lat i młodszych glikokortykosteroidami wziewnymi na ogół daje podobne efekty kliniczne jak u dzieci starszych, ale zależność między dawką a odpowiedzią jest w tej grupie wiekowej słabiej przebadana. Odpowiedź kliniczna na glikokortykosteroidy wziewne może zależeć od typu inhalatora i umiejętności dziecka właściwego posługiwania się nim. Budezonid w dawkach dobowych =<400 µg lub inny glikokortykosteroid w dawce równoważnej, przyjmowany wziewnie z użyciem komory inhalacyjnej (zwanej też przystawką lub spejserem [od ang. spacer]), przynosi prawie maksymalne korzyści u większości chorych. Stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych nie powoduje remisji astmy, a objawy podmiotowe nawracają po zaprzestaniu leczenia. Korzyści kliniczne z przerywanego stosowania glikokortykosteroidów ogólnoustrojowo lub wziewnie u dzieci z nawracającym świszczącym oddechem wywoływanym przez zakażenia wirusowe są kontrowersyjne. Niektóre badania u starszych dzieci wykazały niewielkie korzyści, natomiast w badaniu przeprowadzonym u dzieci młodszych nie stwierdzono wpływu na występowanie świszczącego oddechu. Nie ma danych uzasadniających przewlekłe stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych w małej dawce w celu zapobiegania przemijającym wczesnym świstom.

Leki przeciwleukotrienowe
Korzyści kliniczne z monoterapii lekami przeciwleukotrienowymi wykazano u dzieci w wieku >2 lat. Leki przeciwleukotrienowe zmniejszają częstość zaostrzeń astmy wywoływanych przez zakażenia wirusowe u dzieci w wieku 2–5 lat z astmą sporadyczną. U dzieci nie stwierdzono działań niepożądanych związanych z lekami przeciwleukotrienowych.

Teofilina
Wyniki kilku badań przeprowadzonych u dzieci w wieku 5 lat i młodszych wskazują na pewne korzyści kliniczne ze stosowania teofiliny. Jednakże skuteczność teofiliny jest mniejsza w porównaniu z glikokortykosteroidami wziewnymi w małej dawce, a skutki uboczne są większe.

Inne leki kontrolujące przebieg astmy
Dotychczas nie przebadano odpowiednio stosowania długo działających beta₂-mimetyków wziewnych (oddzielnie lub w preparatach złożonych) u dzieci w wieku 5 lat i młodszych. Badania nad stosowaniem kromonów w tej grupie wiekowej są nieliczne, a ich wyniki na ogół negatywne. Ze względu na skutki uboczne długotrwałego stosowania glikokortykosteroidów doustnych u dzieci z astmą powinno się je ograniczyć do leczenia ciężkich zaostrzeń wywołanych przez zakażenie wirusowe lub inne czynniki.

Leki doraźne

Szybko działające beta₂-mimetyki wziewne są najskuteczniejszymi z dostępnych leków rozszerzających oskrzela i dlatego preferuje się je w napadach astmy u dzieci we wszystkich grupach wiekowych.

Leczenie i prewencja astmy

Strategia leczenia i prewencji astmy, mająca na celu osiągnięcie i utrzymanie kontroli astmy przez dłuższy czas, obejmuje 5 wzajemnie powiązanych składowych: 1) wypracowanie partnerskiej relacji między pacjentem i lekarzem; 2) identyfikację czynników ryzyka i zmniejszenie ekspozycji na te czynniki; 3) ocenę kontroli astmy, leczenie w celu jej osiągnięcia i monitorowanie; 4) leczenie zaostrzeń astmy; 5) sytuacje szczególne.

Składowa 1: wypracowanie partnerskiej relacji między pacjentem i lekarzem
Edukacja powinna być integralną częścią wszystkich interakcji między lekarzami i pacjentami. W przypadku małych dzieci edukacja będzie skoncentrowana na ich rodzicach i opiekunach, natomiast już dzieci w wieku 3 lat można nauczyć prostych umiejętności potrzebnych w postępowaniu w astmie.

Składowa 2: identyfikacja czynników ryzyka i zmniejszenie ekspozycji na te czynniki
Interwencje farmakologiczne są bardzo skuteczne w kontrolowaniu objawów podmiotowych i poprawie jakości życia u chorych na astmę, niemniej jednak zawsze – jeśli tylko jest to możliwe – powinno się wdrażać metody zapobiegania rozwojowi astmy oraz występowaniu objawów podmiotowych i zaostrzeń choroby poprzez unikanie narażenia na czynniki ryzyka lub zmniejszenie tego narażenia – w szczególności dotyczy to narażenia na dym tytoniowy. U dzieci po 3. roku życia z ciężką astmą zaleca się szczepienie przeciwko grypie co roku lub przynajmniej wtedy, kiedy zaleca się szczepienie populacji ogólnej. Jednakże rutynowe szczepienie przeciwko grypie dzieci z astmą nie chroni ich przed zaostrzeniami astmy ani nie poprawia kontroli astmy.
Składowa 3: ocena kontroli astmy, leczenie w celu jej osiągnięcia i monitorowanie
Cel leczenia astmy – uzyskanie i utrzymanie kontroli klinicznej – można osiągnąć u większości chorych, stosując leczenie farmakologiczne uzgodnione przez pacjenta, jego rodzinę i lekarza. Leczenie omówiono w rozdziale 4, składowa 3 – ryc. 4.3-2.
Dostępne piśmiennictwo dotyczące leczenia astmy u dzieci w wieku 5 lat i młodszych wyklucza sformułowanie szczegółowych zaleceń. Najlepiej udokumentowane leczenie kontrolujące astmę w tych grupach wiekowych to stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych; w stopniu 2 zaleca się jako leczenie wstępne stosowanie glikokortykosteroidu wziewnego w małej dawce. Równoważne dawki glikokortykosteroidów wziewnych (niektóre z nich można podawać raz dziennie) dla dzieci w wieku 5 lat i młodszych podano w rozdziale 3 (ryc. 3-4).
Jeśli glikokortykosteroidy wziewne stosowane w małych dawkach nie kontrolują objawów podmiotowych, najlepszym rozwiązaniem może być zwiększenie dawki glikokortykosteroidu. Powinno się wnikliwie sprawdzać technikę inhalacji leku, gdyż w tej grupie wiekowej może być ona słaba. Leczenie skojarzone – dodanie beta₂-mimetyku długo działającego, leku przeciwleukotrienowego lub teofiliny, gdy astma nie jest dobrze kontrolowana przez glikokortykosteroidy wziewne stosowane w średnich dawkach – nie zostało przebadane u dzieci w wieku 5 lat i młodszych. Przerywane leczenie glikokortykosteroidem wziewnym jest co najwyżej tylko marginalnie skuteczne. Optymalne leczenie świszczącego oddechu wywołanego przez zakażenie wirusowe u dzieci z przemijającymi wczesnymi świstami (bez astmy) nie jest znane. Żaden z obecnie dostępnych leków przeciwastmatycznych nie przynosił przekonujących efektów u tych dzieci.

Czas trwania i modyfikacja leczenia
Objawy podmiotowe astmy ustępują samoistnie u znacznej części dzieci w wieku 5 lat i młodszych. Dlatego też potrzeba ciągłego leczenia astmy w tej grupie wiekowej wymaga oceny przynajmniej 2 razy do roku.

Składowa 4: leczenie zaostrzeń astmy
Zaostrzenia astmy (napady astmy) to epizody narastającej duszności, kaszlu, świszczącego oddechu lub ściskania w klatce piersiowej, bądź kombinacji tych objawów. Ciężkie zaostrzenia mogą zagrażać życiu, a ich leczenie wymaga ścisłego nadzoru. Chorych z ciężkimi zaostrzeniami powinno się nakłaniać do niezwłocznego zgłoszenia się do swojego lekarza lub – w zależności od organizacji lokalnej opieki medycznej – do najbliższego szpitala zapewniającego doraźne leczenie chorych z napadem astmy.
Ocena. Kilka różnic w budowie i fizjologii płuc sprawia, że niemowlęta są teoretycznie obciążone większym ryzykiem wystąpienia niewydolności oddechowej niż starsze dzieci. Mimo to niewydolność oddechowa rzadko występuje u niemowląt. Ścisłe monitorowanie z użyciem różnych parametrów innych niż PEF (rozdz. 4, składowa 4: ryc. 4.4-1) pozwoli na dość dokładną ocenę stanu chorego dziecka. Duszność na tyle ciężka, że uniemożliwia karmienie, jest ważnym objawem zagrażającej niewydolności oddechowej.
Wysycenie hemoglobiny krwi tętniczej tlenem (SaO₂), które powinno się mierzyć u niemowląt za pomocą pulsoksymetru, prawidłowo przekracza 95%. Wykonanie gazometrii krwi tętniczej lub arterializowanej krwi włośniczkowej powinno się rozważyć u tych niemowląt z SaO2 <90% przy oddychaniu mieszaniną oddechową o dużym stężeniu tlenu, których stan się pogarsza. Nie zaleca się rutynowego wykonywania radiogramów klatki piersiowej, chyba że się stwierdzi objawy przedmiotowe nasuwające podejrzenie choroby miąższu płucnego.
Leczenie. W celu osiągnięcia SaO₂ >=95% powinno się podawać tlen przez cewnik donosowy, maskę lub – rzadko – z użyciem budki tlenowej u niektórych niemowląt. Szybko działające beta₂-mimetyki wziewne powinno się podawać w regularnych odstępach czasu. Leczenie skojarzone beta₂-mimetykiem i lekiem przeciwcholinergicznym wiąże się z mniejszą częstością hospitalizacji oraz większą poprawą PEF i FEV₁. Jeśli dziecko z astmą zostanie przyjęte do szpitala po intensywnym leczeniu doraźnym, to dodanie w nebulizacji bromku ipratropium do beta₂-mimetyku i glikokortykosteroidu podawanego ogólnoustrojowo nie przynosi dodatkowych korzyści. Wobec skuteczności i względnego bezpieczeństwa stosowania szybko działających beta₂-mimetyków wziewnych teofilina odgrywa niewielką rolę w leczeniu zaostrzeń astmy. Stosowanie tego leku wiąże się z ciężkimi, potencjalnie śmiertelnymi skutkami ubocznymi, szczególnie u chorych przyjmujących przewlekle teofilinę w postaci o powolnym uwalnianiu, a jej efekt bronchodylatacyjny jest mniejszy niż beta₂-mimetyków. W jednym badaniu przeprowadzonym u dzieci z zaostrzeniem astmy zagrażającym życiu dożylne stosowanie teofiliny przyniosło dodatkowe korzyści u chorych otrzymujących również beta₂-mimetyk wziewnie i dożylnie, bromek ipratropium wziewnie oraz glikokortykosteroid dożylnie. Nie przeprowadzono badań nad zastosowaniem siarczanu magnezu podawanego dożylnie u dzieci w wieku 5 lat i młodszych.

U dzieci z astmą przewlekłą lekką w leczeniu zaostrzeń odpowiednia dawka doustna glikokortykosteroidu wynosi 1 mg/kg/d. Za na ogół właściwe uważa się leczenie przez 3–5 dni. Aktualne dane wskazują, że nie ma korzyści ze stopniowego zmniejszania dawki glikokortykosteroidu doustnego, ani w krótkim czasie, ani w ciągu kilku tygodni. Niektóre badania wykazały, że glikokortykosteroidy wziewne w dużych dawkach, podawane często w ciągu dnia, są skuteczne w leczeniu zaostrzeń, ale potrzeba więcej badań, zanim będzie można zalecić takie postępowanie. Kryteria wypisania z oddziału pomocy doraźnej albo przyjęcia do szpitala dla dzieci przyjmowanych do oddziałów leczenia stanów nagłych z powodu zaostrzenia astmy podano w rozdziale 4 (Składowa 4).

Rozdział 1. Definicja i ogólna charakterystyka

Główne punkty

 Astma jest przewlekłą chorobą zapalną dróg oddechowych, w której uczestniczy wiele komórek i substancji przez nie uwalnianych. Przewlekłemu zapaleniu towarzyszy nadreaktywność oskrzeli, prowadząca do nawracających epizodów świszczącego oddechu, duszności, uczucia ściskania w klatce piersiowej i kaszlu, występujących szczególnie w nocy lub nad ranem. Epizodom tym zwykle towarzyszy rozlane, zmienne ograniczenie przepływu powietrza w płucach, często ustępujące samoistnie lub pod wpływem leczenia.

 Kliniczne objawy astmy można kontrolować, stosując właściwe leczenie. Gdy astma jest pod kontrolą, napady astmy powinny występować tylko sporadycznie, a ciężkie zaostrzenia – rzadko. Astma jest problemem ogólnoświatowym; szacuje się, że chorobą tą dotkniętych jest 300 mln osób.

 Chociaż z perspektywy pacjenta i całego społeczeństwa koszt kontroli astmy wydaje się duży, to koszt niestosowania właściwego leczenia astmy jest jeszcze większy.

 Zidentyfikowano kilka czynników wpływających na ryzyko rozwoju astmy. Czynniki te można podzielić na osobnicze (głównie genetyczne) i środowiskowe.

 Spektrum kliniczne astmy jest bardzo zróżnicowane i zaobserwowano dominację różnych rodzajów komórek, ale stałą cechą pozostaje zapalenie dróg oddechowych.

W tym rozdziale omówiono szereg zagadnień związanych z astmą, w tym definicję, obciążenia związane z tą chorobą, czynniki wpływające na ryzyko jej rozwoju oraz jej mechanizmy. Celem rozdziału nie jest całościowe potraktowanie tych zagadnień, lecz raczej krótkie przedstawienie podstaw, uzasadniających postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne omówione szczegółowo w następnych rozdziałach. Więcej informacji można znaleźć w artykułach przeglądowych i innych wymienionych na końcu rozdziału.

Definicja

Astma jest chorobą definiowaną na podstawie cech klinicznych, fizjologicznych i patologicznych. W wywiadzie chorobowym dominują epizody duszności, szczególnie występujące w nocy, którym często towarzyszy kaszel. Najczęściej stwierdzanym objawem przedmiotowym są świsty słyszalne podczas osłuchiwania klatki piersiowej. Główną cechą czynnościową astmy są epizody obturacji oskrzeli powodującej ograniczenie wydechowego przepływu powietrza. Główną cechą patologiczną jest zapalenie dróg oddechowych, któremu niekiedy towarzyszą zmiany strukturalne. W patogenezie astmy istotną rolę odgrywają czynniki genetyczne i środowiskowe, ale ponieważ patogeneza tej choroby nie jest jasna, definiuje się ją głównie opisowo. Na podstawie czynnościowych następstw zapalenia dróg oddechowych sformułowano następującą roboczą definicję astmy:
Astma jest przewlekłą chorobą zapalną dróg oddechowych, w której uczestniczy wiele komórek i substancji przez nie uwalnianych. Przewlekłemu zapaleniu towarzyszy nadreaktywność oskrzeli, prowadząca do nawracających epizodów świszczącego oddechu, duszności, uczucia ściskania w klatce piersiowej i kaszlu, występujących szczególnie w nocy lub nad ranem. Epizodom tym zwykle towarzyszy rozlane, zmienne ograniczenie przepływu powietrza w płucach, często ustępujące samoistnie lub pod wpływem leczenia.

Ponieważ fenotyp astmy nie jest dokładnie określony, badacze starający się poznać rozwój tej złożonej choroby posługują się cechami, które można obiektywnie zmierzyć, takimi jak: atopia (manifestująca się dodatnimi wynikami skórnych testów punktowych lub kliniczną odpowiedzią na pospolite alergeny środowiskowe), nadreaktywność dróg oddechowych (skłonność dróg oddechowych do nadmiernego zwężania się w odpowiedzi na bodźce, które mają co najwyżej niewielki wpływ u osób zdrowych) i inne wskaźniki uczulenia. Związek między astmą i atopią jest dobrze udokumentowany, ale dokładne powiązania między tymi dwoma stanami nie zostały jasno i wyczerpująco określone.

Obecnie istnieją przekonujące dowody na to, że kliniczne objawy astmy – objawy podmiotowe, zaburzenia snu, ograniczenie dziennej aktywności, upośledzenie czynności płuc i stosowanie leków doraźnych – można kontrolować, stosując właściwe leczenie. Gdy astma jest pod kontrolą, objawy podmiotowe powinny występować co najwyżej sporadycznie, a ciężkie zaostrzenia – rzadko.[1]

Obciążenia związane z astmą

Częstość występowania, chorobowość i umieralność

Astma jest problemem na całym świecie, a liczbę chorych szacuje się na 300 mln.[2,3] Pomimo setek doniesień na temat występowania astmy w bardzo różnych populacjach brak precyzyjnej i powszechnie przyjętej definicji astmy sprawia, że wiarygodne porównanie opisywanych częstości występowania astmy w różnych częściach świata jest problematyczne. Niemniej jednak na podstawie wystandaryzowanych pomiarów częstości występowania astmy i świszczącego oddechu u dzieci[3] i dorosłych[4] chorobowość na świecie ocenia się na 1–18% w populacjach różnych krajów (ryc. 1-1).[2,3] Istnieją przekonujące dane, że różnice w rozpowszechnieniu objawów astmy na świecie uległy zmniejszeniu, zwłaszcza w grupie wiekowej 13–14 lat, ze spadkiem częstości występowania objawów astmy w krajach Ameryki Północnej i Europy Zachodniej oraz wzrostem w regionach, gdzie do tej pory była niewielka. Mimo że częstość występowania świszczącego oddechu nie zmieniła się zbytnio, to znacząco wzrósł odsetek dzieci z rozpoznaniem astmy, co może odzwierciedlać lepszą znajomość tej jednostki chorobowej i/lub zmianę podejścia diagnostycznego lekarzy. Wzrost rozpowszechnienia objawów astmy w Afryce, Ameryce Łacińskiej i części Azji wskazuje, że globalne obciążenia związane z tą chorobą stale wzrastają, ale zróżnicowanie częstości jej występowania ulega zmniejszeniu.[126] Światowa Organizacja Zdrowia szacuje liczbę utraconych z powodu astmy lat z uwzględnieniem niesprawności (disability adjusted life years – DALY) na 15 mln, co stanowi 1% globalnego obciążenia chorobami.[2] Liczbę zgonów z powodu astmy na świecie szacuje się na 250 000 rocznie, a umieralność nie wykazuje dobrej korelacji z chorobowością (ryc. 1-1).[2,3] Nie ma wystarczających danych do wyjaśnienia prawdopodobnych przyczyn opisanych różnic w częstości występowania astmy w obrębie populacji i między populacjami.

Ryc. 1-1. Chorobowość i śmiertelność w astmie[2,3]

Obciążenie społeczne i ekonomiczne Aby zrozumieć astmę i jej leczenie, trzeba uwzględnić czynniki społeczne i ekonomiczne widziane z perspektywy indywidualnego chorego, pracownika opieki zdrowotnej lub instytucji płacącej za opiekę zdrowotną. Absencja w szkole i utracone dni pracy zawodowej stanowią znaczące społeczne i ekonomiczne konsekwencje astmy w badaniach przeprowadzonych w Azji i krajach Pacyfiku, w Indiach, Ameryce Łacińskiej, Wielkiej Brytanii i w USA.[9-12] Finansowe koszty astmy oszacowane w różnych systemach opieki zdrowotnej, w tym w USA[13-15] i w Wielkiej Brytanii,[16] są znaczące. W analizach ekonomicznego obciążenia związanego z astmą trzeba zwracać uwagę zarówno na bezpośrednie koszty medyczne (hospitalizacje i koszt leków), jak i na koszty pośrednie niemedyczne (utrata dni pracy, przedwczesny zgon).[17] Na przykład astma jest ważną przyczyną absencji w pracy w wielu krajach,[4-6,121] w tym w Australii, Szwecji, Wielkiej Brytanii i USA.[16,18-20] Porównanie kosztów leczenia astmy w różnych regionach geograficznych prowadzi do oczywistych wniosków:
1) Koszty leczenia astmy zależą od poziomu jej kontroli u chorego i od tego, jak skutecznie zapobiega się zaostrzeniom.
2) Leczenie stanów nagłych jest droższe niż leczenie planowe.
3) Niemedyczne koszty ekonomiczne astmy są znaczące.
4) Leczenie astmy według wytycznych może być opłacalne.
5) Leczenie astmy może stanowić znaczne obciążenie finansowe dla rodzin chorych.
Chociaż zarówno z perspektywy chorego, jak i całego społeczeństwa koszt kontroli astmy wydaje się duży, to koszt nieleczenia astmy we właściwy sposób jest jeszcze większy.[122] Prawidłowe leczenie choroby jest wyzwaniem dla chorych, dla lekarzy, instytucji służby zdrowia i rządów państw. Istnieją wszelkie powody, by sądzić, że znaczące globalne obciążenie związane z astmą można zdecydowanie zmniejszyć poprzez wysiłki samych chorych, ich lekarzy, instytucji służby zdrowia oraz rządów w celu poprawy kontroli astmy. Szczegółowe informacje źródłowe na temat obciążeń związanych z astmą można znaleźć w raporcie Global Burden of Asthma*
* http://www.ginasthma.org/ReportItem.asp?l1=2&l2=2&intId=94

Dalsze badania nad społecznymi i ekonomicznymi obciążeniami związanymi z astmą oraz nad opłacalnością leczenia są potrzebne zarówno w krajach rozwiniętych, jak i rozwijających się.

Czynniki wpływające na rozwój i ujawnienie się astmy

Czynniki mające wpływ na ryzyko wystąpienia astmy można podzielić na powodujące rozwój astmy i wyzwalające jej objawy kliniczne; niektóre czynniki wykazują podwójne działanie. Do pierwszych należą czynniki osobnicze (głównie genetyczne), a drugie to zwykle czynniki środowiskowe (ryc. 1-2).[21]

Ryc. 1-2. Czynniki wpływające na rozwój i ekspresję astmy

czynniki osobnicze
genetyczne, np.
   predyspozycja genetyczna do atopii
   predyspozycja genetyczna do nadreaktywności oskrzeli
otyłość
płeć
czynniki środowiskowe
alergeny
   występujące wewnątrz pomieszczeń: roztocze kurzu domowego, zwierzęta mające sierść (psy, koty, myszy), alergen karaluchów, grzyby pleśniowe i drożdżopodobne
   środowiska zewnętrznego: pyłki roślin, grzyby pleśniowe i drożdżopodobne
czynniki zawodowe o działaniu uczulającym
dym tytoniowy
   bierne palenie tytoniu
   czynne palenie tytoniu
zanieczyszczenie powietrza atmosferycznego i powietrza wewnątrz pomieszczeń
dieta

Jednakże mechanizmy wpływu tych czynników na rozwój i ujawnienie się astmy są złożone i powiązane ze sobą. Na przykład, warunkując podatność na astmę, geny prawdopodobnie wykazują interakcje zarówno z innymi genami, jak i z czynnikami środowiskowymi.[22,23] Ponadto ważnymi czynnikami modyfikującymi ryzyko astmy u osoby predysponowanej genetycznie okazują się czynniki rozwojowe, takie jak dojrzewanie odpowiedzi immunologicznej i ekspozycja na czynniki zakaźne w pierwszych latach życia. Co więcej niektóre cechy zostały powiązane ze zwiększonym ryzykiem astmy, ale nie są one prawdziwymi czynnikami sprawczymi. Różnice rasowe i etniczne w częstości występowania astmy odzwierciedlają zróżnicowanie genetyczne oraz znaczące nakładanie się czynników społeczno-ekonomicznych i środowiskowych. Natomiast powiązania między astmą i stanem społecznoekonomicznym – częstsze występowanie astmy w krajach rozwiniętych niż rozwijających się, w populacjach biednych w porównaniu z bogatymi w krajach rozwiniętych oraz w populacjach bogatych w porównaniu z biednymi w krajach rozwijających się – prawdopodobnie odzwierciedlają różnice w stylu życia, czyli także w narażeniu na alergeny, dostępie do opieki zdrowotnej itp. Wiedza na temat czynników ryzyka astmy pochodzi głównie z badań przeprowadzonych u małych dzieci. Czynniki ryzyka rozwoju astmy u dorosłych, szczególnie de novo u tych dorosłych, którzy nie chorowali na astmę w dzieciństwie – są słabiej poznane. Brak precyzyjnej definicji astmy jest istotnym problemem w badaniu roli różnych czynników ryzyka w rozwoju tej złożonej choroby, ponieważ cechy określające astmę (np. nadreaktywność dróg oddechowych, atopia i uczulenie) same są skutkiem złożonych interakcji genetyczno-środowiskowych; są więc zarówno cechami astmy, jak i czynnikami ryzyka rozwoju tej choroby.

Czynniki osobnicze

Czynniki genetyczne
Astma ma składową dziedziczną, ale uwarunkowanie genetyczne nie jest proste. Aktualne dane wskazują, że w patogenezie astmy mogą być zaangażowane liczne geny,[24,25] a w różnych grupach etnicznych mogą odgrywać rolę inne geny. Poszukiwania genów związanych z rozwojem astmy koncentrują się na 4 głównych aspektach: wytwarzanie alergenowo swoistych przeciwciał klasy IgE (atopia); ekspresja nadreaktywności dróg oddechowych; produkcja mediatorów zapalnych, takich jak cytokiny, chemokiny i czynniki wzrostowe; oraz określenie stosunku między odpowiedzią immunologiczną Th1 i Th2 (co się odnosi do hipotezy higienicznej rozwoju astmy).[26] Badania rodzin oraz kliniczno-kontrolne badania asocjacji genetycznych pozwoliły wykryć szereg regionów chromosomalnych związanych z podatnością na astmę. Na przykład skłonność do wytwarzania w zwiększonych ilościach przeciwciał IgE dziedziczy się razem z nadreaktywnością dróg oddechowych, a gen (lub geny) odpowiedzialny za nadreaktywność oskrzeli znajduje się blisko miejsca odpowiedzialnego za regulację stężenia IgE w osoczu na chromosomie 5q.[27] Jednakże poszukiwania szczególnego genu (lub genów) odpowiedzialnego za podatność na atopię lub astmę trwają nadal, gdyż wyniki dotychczasowych badań nie są spójne.[24,25]

Oprócz genów predysponujących do rozwoju astmy istnieją geny powiązane z odpowiedzią astmy na leczenie. Na przykład występowanie wariantów genu kodującego receptor adrenergiczny beta może tłumaczyć różnice między chorymi w odpowiedzi na beta₂-mimetyki.[28] Inne geny modyfikują odpowiedź na glikokortykosteroidy[29] i leki przeciwleukotrienowe.[30] Te markery genetyczne prawdopodobnie staną się ważne nie tylko jako czynniki ryzyka w patogenezie astmy, ale również jako czynniki warunkujące odpowiedź na leczenie.[28,30-33]

Otyłość
Wykazano, że otyłość także jest czynnikiem ryzyka rozwoju astmy. Określone mediatory, takie jak leptyny, mogą wpływać na czynność dróg oddechowych i zwiększać prawdopodobieństwo rozwoju astmy.[34,35]

Płeć
Płeć męska jest czynnikiem ryzyka rozwoju astmy u dzieci. Do 14. roku życia astma występuje prawie 2 razy częściej u chłopców niż u dziewcząt.[36] Z wiekiem różnica ta maleje i w okresie dorosłości astma występuje częściej u kobiet niż u mężczyzn. Przyczyny tej różnicy związanej z płcią nie są jasne. Płuca są mniejsze u mężczyzn niż u kobiet w chwili narodzin,[37] natomiast większe w okresie dorosłości.

Czynniki środowiskowe

Czynniki środowiskowe, które wpływają na ryzyko rozwoju astmy i czynniki, które wywołują objawy astmy, do pewnego stopnia się nakładają – na przykład zawodowe czynniki uczulające należą do obu tych kategorii. Istnieją jednak pewne ważne czynniki wyzwalające objawy astmy, takie jak zanieczyszczenie powietrze i niektóre alergeny, które nie zostały jasno powiązane z rozwojem astmy. Czynniki ryzyka wyzwalające objawy astmy omówiono szczegółowo w rozdziale 4.2.

Alergeny
Alergeny występujące wewnątrz i na zewnątrz pomieszczeń wywołują zaostrzenia astmy, ale ich rola w rozwoju tej choroby nie została w pełni wyjaśniona. Badania kohortowe wykazały, że uczulenie na alergeny roztoczy kurzu domowego, kota, psa[38,39] i grzybów pleśniowych z rodzaju Aspergillus[40] są niezależnymi czynnikami ryzyka objawów astmatycznych u dzieci do 3. roku życia. Jednakże powiązanie między ekspozycją na alergen a uczuleniem u dzieci nie jest proste. Zależy ono od rodzaju alergenu, jego dawki, czasu narażenia, wieku dziecka i prawdopodobnie też od czynników genetycznych. W przypadku niektórych alergenów, takich jak alergeny roztoczy kurzu domowego i karaluchów, częstość występowania uczulenia koreluje wprost z wielkością narażenia.[38,41] Jednakże chociaż niektóre dane wskazują na to, że narażenie na alergeny roztoczy kurzu domowego może być czynnikiem sprawczym w rozwoju astmy,[42] to inne badania podają w wątpliwość taką interpretację.[43,44]
Wykazano, że zasiedlenie mieszkania przez karaluchy jest ważnym czynnikiem alergizacji, szczególnie w domach śródmiejskich.[45] W przypadku psów i kotów niektóre badania epidemiologiczne wykazały, że wczesna ekspozycja na te zwierzęta może chronić dzieci przed alergizacją lub rozwojem astmy,[46-48] natomiast inne badania wskazują, że taka ekspozycja może zwiększać ryzyko alergizacji.[47,49-51,23] Zagadnienie to pozostaje niewyjaśnione. Astma występuje rzadziej u dzieci wychowywanych na wsi, co może być związane z występowaniem endotoksyn w tym środowisku.[52]

Zakażenia
Kilka wirusów powiązano z wystąpieniem fenotypu astmatycznego u niemowląt. Wirus RSV i wirus paragrypy wywołują zapalenie oskrzelików, które ma wiele cech astmy u dzieci.[53,54] Szereg długoterminowych badań prospektywnych u dzieci przyjmowanych do szpitala z udokumentowanym zakażeniem wirusem RSV wykazało, że u blisko 40% z nich świszczący oddech się utrzymuje lub rozwija się astma w późniejszym dzieciństwie.[53] Istnieją również dane wskazujące na to, że pewne zakażenia układu oddechowego we wczesnym okresie życia, w tym wirusem odry, a niekiedy też zakażenia RSV, mogą chronić przed rozwojem astmy.[55,56] Dostępne dane nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Choroby pasożytnicze generalnie nie chronią przed wystąpieniem astmy, ale zarażenie nicieniem Necator americanus może zmniejszać jej ryzyko.[123]
Według "hipotezy higienicznej" ekspozycja na zakażenia we wczesnym okresie życia wpływa na rozwój układu immunologicznego dziecka, kierując go na tor "niealergiczny", co powoduje zmniejszenie ryzyka rozwoju astmy i innych chorób alergicznych. Trwają badania nad tą hipotezą, ale mechanizm ten może tłumaczyć obserwowane powiązania między wielkością rodziny, kolejnością narodzin i uczęszczaniem do żłobka lub przedszkola a ryzykiem rozwoju astmy. Na przykład małe dzieci mające starsze rodzeństwo oraz dzieci uczęszczające do żłobka lub przedszkola są obciążone zwiększonym ryzykiem zakażeń, natomiast są chronione przed rozwojem chorób alergicznych, w tym astmy w późniejszym okresie życia.[57-59] Interakcja między atopią i zakażeniami wirusowymi jest złożona;60 stan atopii może wpływać na odpowiedź dolnych dróg oddechowych na zakażenie wirusowe, zakażenia wirusowe mogą wpływać na rozwój alergizacji, a interakcje mogą zachodzić, gdy osoba jest narażona jednocześnie na alergeny i wirusy.

Zawodowe czynniki uczulające
Ponad 300 substancji powiązano z astmą zawodową,[61-65] którą definiuje się jako astmę wywoływaną przez ekspozycję na czynnik występujący w miejscu pracy zawodowej. Do tych substancji należą bardzo reaktywne małe cząsteczki, takie jak izocyjaniany, czynniki drażniące, które mogą zmieniać reaktywność dróg oddechowych, znane immunogeny, takie jak sole platyny oraz złożone produkty biologiczne roślin i zwierząt pobudzające wytwarzanie IgE (ryc. 1-3).

Ryc. 1-3. Przykłady czynników wywołujących astmę w wybranych grupach zawodowych

Zawód lub miejsce zatrudnienia	Czynnik
	białka zwierzęce i roślinne
piekarze	mąka, amylaza
pracownicy gospodarstw mleczarskich	roztocze spichrzowe
wytwórnie detergentów	enzymy Bacillus subtilis
lutowanie przewodów elektrycznych	kalafonia (żywica sosny)
rolnicy	pył z ziaren soi
pracownicy przetwórni ryb	ochotki, pasożyty
obróbka żywności	pył ziaren kawowych, środek zmiękczający mięso, herbata, skorupiaki, amylaza, białka jaja, enzymy trzustkowe, papaina
pracownicy spichlerzy	roztocze spichrzowe, Aspergillus, ambrozja, trawy
pracownicy ochrony zdrowia	psylium, lateks
produkcja środków przeczyszczających	ispagula, nasiona babki płesznika (Psyllium)
pracownicy ferm drobiu	roztocze ptasie, odchody, pierze
pracownicy laboratoriów naukowych, weterynarze	szarańcza, białka naskórka i moczu zwierząt
pracownicy tartaków, stolarze	pył drzewny (czerwony cedr zachodni, dąb, mahoń, drewno Connarus guianensis, sekwoja, cedr libański, klon afrykański, biały cedr wschodni)
transport zbóż	pył zbożowy (grzyby, pleśniowe, owady, ziarna)
pracownicy przemysłu jedwabnego	motyle i gąsienice jedwabnika
	nieorganiczne związki chemiczne
kosmetyczki	nadsiarczany
galwanizacja	sole niklu
pracownicy rafinerii	sole platyny i wanadu
	organiczne związki chemiczne
lakierowanie samochodów	etanolamina, diizocyjaniany
pracownicy szpitali	środki dezynfekujące (sulfatiazol, chloramina, formaldehyd, aldehyd glutarowy), lateks
fabryki	antybiotyki, piperazyna, metylodopa, salbutamol, cymetydyna
przemysł gumowy	formaldehyd, etylenodiamina, bezwodnik kwasu ftalowego
przemysł tworzyw sztucznych	diizocyjanian toluenu, diizocyjanian heksametylu, izocyjanian defenylometylu, bezwodnik kwasu ftalowego, trietylenotetraminy, bezwodnik trimelitowy, heksametylotetramina, pochodne akrylowe

Pełna lista znanych czynników uczulających jest dostępna na stronie http://www.bohrf.org.uk.

Astma zawodowa rozwija się głównie u dorosłych, 66,67 i szacuje się, że zawodowe czynniki uczulające są przyczyną około 1 na 10 przypadków astmy u dorosłych w wieku produkcyjnym.[68] Astma jest najczęstszą chorobą zawodową układu oddechowego w krajach uprzemysłowionych.[69] Zawody związane z dużym ryzykiem rozwoju astmy zawodowej to: rolnik, malarz (w tym używający farb w aerozolu), sprzątacz i pracownik przemysłu tworzyw sztucznych.[62]
W większości przypadków astmy zawodowej występuje mechanizm immunologiczny i okres utajenia trwający miesiące lub lata od początku narażenia.[70] Zaangażowane są zarówno reakcje alergiczne z udziałem IgE, jak i reakcje typu komórkowego.[71,72] Dla wielu zawodowych czynników uczulających określono poziomy ekspozycji, powyżej których często dochodzi do uczulenia. Nie zidentyfikowano natomiast czynników, które przy tym samym poziomie ekspozycji u jednych osób wywołują astmę zawodową, a u innych nie. Bardzo duże narażenie na wziewne czynniki drażniące może wywołać "astmę wywoływaną przez czynniki drażniące" (ang. irritant induced asthma; uprzednio nazywaną zespołem reaktywnej dysfunkcji dróg oddechowych) nawet u osób bez atopii. Atopia i palenie tytoniu mogą zwiększać ryzyko uczulenia na czynniki zawodowe, ale badania przesiewowe w kierunku atopii mają ograniczoną wartość w zapobieganiu astmie zawodowej.[73] Najważniejszą metodą zapobiegania astmie zawodowej jest wyeliminowanie lub zmniejszenie narażenia na zawodowe czynniki uczulające.

Dym tytoniowy
Palenie tytoniu wiąże się z przyśpieszoną utratą czynności płuc u chorych na astmę, zwiększa ciężkość astmy, może osłabić odpowiedź chorych na leczenie glikokortykosteroidami wziewnymi[74,124] i podawanymi ogólnoustrojowo[75] oraz zmniejszyć szanse uzyskania kontroli astmy.[76] Narażenie na dym tytoniowy, zarówno przed urodzeniem, jak i po urodzeniu wiąże się z wymiernymi skutkami szkodliwymi, w tym ze zwiększonym ryzykiem rozwoju objawów astmatycznych we wczesnym dzieciństwie. Jednakże dane dotyczące zwiększonego ryzyka chorób alergicznych są niepewne.[77,78] Rozdzielenie wpływu palenia tytoniu przez matkę w okresie ciąży i po urodzeniu dziecka stwarza problemy.[79] Jednakże badania czynności płuc dziecka przeprowadzone bezpośrednio po urodzeniu wykazały, że palenie tytoniu przez matkę w okresie ciąży wpływa na rozwój płuc.[37] Ponadto niemowlęta, których matki palą papierosy, są obciążone 4-krotnie większym ryzykiem rozwoju choroby przebiegającej ze świszczącym oddechem w pierwszym roku życia.[80] Przeciwnie – niewiele jest danych (co wynika z metaanalizy), że palenie przez matkę w okresie ciąży wpływa na ryzyko alergizacji.[78] Bierne narażenie na dym tytoniowy (palenie bierne) zwiększa ryzyko chorób dolnych dróg oddechowych w okresie niemowlęctwa[81] i dzieciństwa.[82]

Zanieczyszczenia powietrza atmosferycznego i wewnątrz pomieszczeń
Rola zanieczyszczenia powietrza atmosferycznego w wywoływaniu astmy nadal budzi kontrowersje.[83] Dzieci wychowywane w środowisku zanieczyszczonym mają zmniejszone wartości parametrów czynności płuc,[84] ale związek pomiędzy utratą czynności płuc a rozwojem astmy nie jest znany. Wykazano związek między częstym występowaniem zaostrzeń astmy a zwiększonym zanieczyszczeniem powietrza, co może być wynikiem zwiększenia całkowitej ilości zanieczyszczeń lub ilości określonego alergenu, na który chory jest uczulony.[85-87] Rola zanieczyszczeń powietrza w rozwoju astmy jest jednak słabiej poznana. Podobne powiązania zaobserwowano w odniesieniu do zanieczyszczeń wewnątrz pomieszczeń, na przykład dymu lub wyziewów ze spalania gazu i biomasy w celu ogrzewania pomieszczeń i gotowania, grzybów pleśniowych i zasiedlenia pomieszczeń przez karaluchy.

Dieta
Prowadzono szeroko zakrojone badania nad rolą diety, szczególnie karmienia piersią, w odniesieniu do rozwoju astmy. Ogólnie rzecz biorąc, badania te ujawniły, że u niemowląt karmionych mieszankami zawierającymi niezmodyfikowane białka mleka krowiego lub białka soi częściej występują epizody świszczącego oddechu we wczesnym dzieciństwie w porównaniu z dziećmi karmionymi piersią.[88] Niektóre dane wskazują również, że pewne cechy diet zachodnich, takie jak zwiększone spożycie pokarmów przetworzonych i zmniejszona podaż antyoksydantów (w postaci owoców i warzyw), zwiększone spożycie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych n-6 (spotykanych w margarynach i oleju roślinnym) oraz zmniejszone spożycie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych n-3 (spotykanych w olejach rybnych) – przyczynia się do obserwowanego ostatnio wzrostu częstości występowania astmy i chorób atopowych.[89]

Mechanizmy astmy

Astma jest chorobą zapalną dróg oddechowych, w której uczestniczą liczne komórki zapalne i mediatory powodujące charakterystyczne zmiany patofizjologiczne.[21,90] W sposób ciągle słabo poznany ta reakcja zapalna jest silnie związana z nadreaktywnością dróg oddechowych i występowaniem objawów podmiotowych astmy.

Zapalenie dróg oddechowych w astmie

Spektrum kliniczne astmy jest bardzo zróżnicowane – zaobserwowano dominację różnych rodzajów komórek, ale stałą cechą pozostaje zapalenie dróg oddechowych. Zapalenie dróg oddechowych w astmie utrzymuje się nawet wtedy, gdy objawy podmiotowe występują epizodycznie, a związek między ciężkością astmy i nasileniem zapalenia nie jest jednoznacznie ustalony.[91,92] Zapalenie obejmuje wszystkie odcinki dróg oddechowych, w tym górne drogi oddechowe i jamę nosową u większości chorych, ale czynnościowe konsekwencje zapalenia są najsilniej wyrażone w oskrzelach średniego kalibru. Charakter zapalenia dróg oddechowych jest podobny we wszystkich klinicznych postaciach astmy, niezależnie od tego czy jest to astma alergiczna, niealergiczna czy aspirynowa, oraz we wszystkich grupach wiekowych.

Komórki zapalne
W astmie obserwuje się charakterystyczne cechy zapalenia stwierdzanego w chorobach alergicznych, z udziałem pobudzonych mastocytów, zwiększoną liczbą pobudzonych eozynofilów oraz komórek T typu invariant natural killer (iNKT) i limfocytów pomocniczych Th2, które uwalniają mediatory odpowiedzialne za występowanie objawów podmiotowych (ryc. 1-4). Komórki ściany dróg oddechowych również wytwarzają mediatory zapalne i przyczyniają się do podtrzymywania zapalenia w różnoraki sposób (ryc. 1-5).

Ryc. 1-4. Komórki zapalne w drogach oddechowych u chorych na astmę

Mastocyty: pobudzone mastocyty błony śluzowej uwalniają mediatory kurczące oskrzela (histaminę, leukotrieny cysteinylowe, prostaglandynę D2).[93] Komórki te są pobudzane przez alergeny za pośrednictwem receptorów dla IgE o wysokim powinowactwie, jak również przez bodźce osmotyczne (co tłumaczy skurcz oskrzeli wywoływany przez wysiłek fizyczny). Zwiększona liczba mastocytów w mięśniówce gładkiej ściany dróg oddechowych może się wiązać z nadreaktywnością dróg oddechowych.[94]

Eozynofile, występujące w zwiększonej liczbie w drogach oddechowych, uwalniają białka zasadowe, które mogą uszkadzać komórki nabłonka dróg oddechowych. Mogą również odgrywać rolę w uwalnianiu czynników wzrostowych i przebudowie ściany dróg oddechowych.[95]

Limfocyty T, występujące w zwiększonej liczbie w drogach oddechowych, uwalniają określone cytokiny, w tym IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, które "dyrygują" zapaleniem eozynofilowym i wytwarzaniem IgE przez limfocyty B.[96] Zwiększona aktywność komórek Th2 może być po części spowodowana zmniejszeniem liczby regulatorowych komórek T, które w prawidłowych warunkach hamują komórki Th2. Zwiększona może być też liczba komórek iNKT, które uwalniają w dużych ilościach cytokiny profilu Th1 i Th2.[97]

Komórki dendrytyczne pobierają alergeny z powierzchni dróg oddechowych i migrują do regionalnych węzłów chłonnych, gdzie wchodzą w interakcje z regulatorowymi komórkami T i ostatecznie pobudzają przekształcanie "dziewiczych" komórek T w komórki Th2.[98]

Makrofagi, występujące w zwiększonej liczbie w drogach oddechowych, mogą być pobudzane przez alergeny za pośrednictwem receptorów dla IgE o małym powinowactwie, do uwalniania mediatorów zapalnych i cytokin, które napędzają odpowiedź zapalną.[99]

Neutrofile występują w zwiększonej liczbie w drogach oddechowych i plwocinie u chorych na ciężką astmę i u chorych na astmę palących tytoń, ale patofizjologiczna rola tych komórek jest niepewna, a podczas leczenia glikokortykosteroidami ich liczba może nawet wzrastać.[100]

Ryc. 1-5. Komórki ściany dróg oddechowych uczestniczące w patogenezie astmy

Komórki nabłonka dróg oddechowych rejestrują bodźce mechaniczne, wytwarzają liczne białka zapalne w astmie i uwalniają cytokiny, chemokiny i mediatory lipidowe. Z komórkami nabłonkowymi wchodzą w interakcje wirusy i zanieczyszczenia powietrza.

Komórki mięśni gładkich dróg oddechowych wytwarzają podobne białka zapalne jak komórki nabłonkowe.[101]

Komórki śródbłonka naczyń krążenia oskrzelowego odgrywają rolę w rekrutacji komórek zapalnych z krążenia do dróg oddechowych.

Fibroblasty i miofibroblasty wytwarzają składniki tkanki łącznej, takie jak kolageny i proteoglikany, które odgrywają rolę w przebudowie ściany dróg oddechowych.

Unerwienie dróg oddechowych również odgrywa rolę w patogenezie astmy. Nerwy cholinergiczne mogą być pobudzane odruchowo w drogach oddechowych i wywoływać skurcz oskrzeli oraz wydzielanie śluzu. Nerwy czuciowe, które mogą być uwrażliwione przez bodźce zapalne, takie jak neurotrofiny, wywołują reakcje odruchowe i objawy, takie jak kaszel i uczucie ściskania w klatce piersiowej. Mogą też uwalniać neuropeptydy zapalne.[102]

Mediatory zapalne
Obecnie znanych jest ponad 100 różnych mediatorów uczestniczących w patogenezie astmy i pośredniczących w złożonej odpowiedzi zapalnej dróg oddechowych[103] (ryc. 1-6).

Ryc. 1-6. Główne mediatory astmy

Chemokiny odgrywają ważną rolę w rekrutacji komórek zapalnych do dróg oddechowych i są wytwarzane głównie przez komórki nabłonka dróg oddechowych.[104] Eotaksyna jest względnie wybiórcza dla eozynofilów, natomiast chemokiny TARC (tymus and activation regulated chemokines) i chemokiny pochodzące z makrofagów (microphage derived chemokines – MDC) rekrutują komórki Th2.

Leukotrieny cysteinylowe to silne substancje kurczące oskrzela, będące też mediatorami prozapalnymi, pochodzące głównie z mastocytów i eozynofilów. Są jedynymi mediatorami, których zahamowanie wiąże się z poprawą w zakresie czynności płuc i objawów podmiotowych astmy.[105]

Cytokiny zawiadują odpowiedzią zapalną w astmie i determinują jej nasilenie.[106] Do głównych cytokin należą: IL-1beta i TNF-alfa, które nasilają odpowiedź zapalną, oraz GM-CSF, który wydłuża przeżycie eozynofilów w drogach oddechowych. Do cytokin pochodzących z komórek Th2 należą: IL-5, która jest niezbędna do różnicowania eozynofilów i ich przeżycia; IL-4, odgrywająca ważną rolę w różnicowaniu komórek Th2; oraz IL-13 potrzebna do wytwarzania IgE.

Histamina jest uwalniania z mastocytów i przyczynia się do skurczu oskrzeli oraz odpowiedzi zapalnej. Tlenek azotu (NO) jest silną substancją rozszerzającą naczynia, wytwarzaną głównie przez indukowalną syntazę tlenku azotu w komórkach nabłonka dróg oddechowych.[107] Coraz częściej wykorzystuje się pomiar stężenia NO w powietrzu wydychanym do monitorowania skuteczności leczenia astmy, ponieważ opisano związek między tym parametrem a występowaniem zapalenia w astmie.[108]

Prostaglandyna D₂ jest substancją kurczącą oskrzela pochodzącą głównie z mastocytów i odgrywającą rolę w rekrutacji komórek Th2 do dróg oddechowych.

Zmiany strukturalne w drogach oddechowych Poza odpowiedzią zapalną w drogach oddechowych u chorych na astmę zachodzą charakterystyczne zmiany struktury, często opisywane jako przebudowa dróg oddechowych (ryc. 1-7). Niektóre z tych zmian są powiązane z ciężkością choroby i mogą powodować częściowo nieodwracalne zwężenie dróg oddechowych.[109,110] Zmiany te mogą odzwierciedlać procesy naprawcze w odpowiedzi na przewlekłe zapalenie.

Ryc. 1-7. Zmiany strukturalne w drogach oddechowych u chorych na astmę

Włóknienie podnabłonkowe jest wynikiem odkładania włókien kolagenu i proteoglikanów pod błoną podstawną. Występuje u wszystkich chorych na astmę, także u dzieci, nawet przed wystąpieniem objawów podmiotowych, ale może ulegać zmianom pod wpływem leczenia. Włóknienie, z gromadzeniem kolagenu i proteoglikanów, występuje też w innych warstwach ściany dróg oddechowych.

Mięśniówka gładka dróg oddechowych powiększa się zarówno wskutek przerostu (powiększenia poszczególnych komórek mięśniowych), jak i rozrostu (zwiększenia liczby komórek), i przyczynia się do zwiększenia grubości ściany dróg oddechowych.[111] Proces ten może być powiązany z ciężkością choroby i jest powodowany przez mediatory zapalne, takie jak czynniki wzrostowe.

Naczynia krwionośne w ścianie dróg oddechowych proliferują pod wpływem czynników wzrostowych, takich jak śródbłonkowy czynnik wzrostowy naczyń (VEGF) i mogą się przyczyniać do zwiększenia grubości ściany dróg oddechowych.

Nadmierne wydzielanie śluzu jest wynikiem zwiększenia liczby komórek kubkowych w nabłonku dróg oddechowych oraz zwiększenia liczby gruczołów podśluzówkowych.

Patofizjologia

Zwężenie dróg oddechowych jest końcowym zjawiskiem prowadzącym do wystąpienia objawów podmiotowych astmy i zmian w parametrach czynności płuc. Do rozwoju zwężenia dróg oddechowych w astmie przyczynia się wiele czynników (ryc. 1-8).

Ryc. 1-8. Zwężenie dróg oddechowych w astmie

Skurcz mięśni gładkich dróg oddechowych wywoływany przez liczne substancje kurczące i neuroprzekaźniki jest głównym mechanizmem zwężenia dróg oddechowych, w dużej mierze odwracalnym przez leki rozszerzające oskrzela.

Obrzęk dróg oddechowych jest spowodowany zwiększoną przepuszczalnością naczyń mikrokrążenia wskutek działania mediatorów zapalnych. Może mieć szczególnie duże znaczenie w okresach zaostrzeń.

Pogrubienie ściany dróg oddechowych wskutek zmian strukturalnych, często nazywane przebudową (remodeling), może odgrywać ważną rolę w cięższych postaciach choroby i nie jest w pełni odwracalne przy współczesnych możliwościach terapeutycznych.

Nadmierne wydzielanie śluzu może prowadzić do zamknięcia światła oskrzela (zatkanie przez śluz) i jest wynikiem zwiększonego wydzielania śluzu i powstawania wysięku zapalnego.

Nadreaktywność dróg oddechowych
Nadreaktywność dróg oddechowych – charakterystyczne zaburzenie czynnościowe w astmie – prowadzi do zwężenia dróg oddechowych u chorego na astmę w odpowiedzi na bodziec, który dla osoby zdrowej jest nieszkodliwy. Z kolei to zwężenie skutkuje zmiennym ograniczeniem przepływu powietrza przez drogi oddechowe i okresowym występowaniem objawów podmiotowych. Nadreaktywność dróg oddechowych jest powiązana zarówno z zapaleniem, jak i procesami naprawczymi w drogach oddechowych i jest częściowo odwracalna pod wpływem leczenia. Mechanizmy nadreaktywności (ryc. 1-9) nie są w pełni poznane.

Ryc. 1-9. Mechanizmy nadreaktywności dróg oddechowych

Nadmierny skurcz mięśni gładkich oskrzeli może być wynikiem zwiększonej masy lub kurczliwości komórek mięśni gładkich.[112]

Rozprzężenie skurczu dróg oddechowych w wyniku zmian zapalnych w ścianie może prowadzić do nadmiernego zwężenia i utraty plateau maksymalnego skurczu obserwowanego w prawidłowych drogach oddechowych pod wpływem inhalacji substancji kurczących oskrzela.[113]

Pogrubienie ściany dróg oddechowych wskutek obrzęku i zmian strukturalnych nasila zwężenie dróg oddechowych spowodowane skurczem mięśni gładkich, co wynika z ich geometrii.[114]

Nerwy czuciowe mogą być uwrażliwione poprzez zapalenie, co prowadzi do nadmiernego skurczu oskrzeli w odpowiedzi na bodźce czuciowe.

Zaostrzenia
Przemijające pogorszenie astmy może wystąpić w wyniku ekspozycji na czynniki wyzwalające objawy choroby, takie jak wysiłek fizyczny, zanieczyszczenia powietrza,[115] a nawet pewne warunki pogodowe, na przykład podczas burzy.[116] Dłużej utrzymujące się pogorszenie jest zwykle spowodowane zakażeniem wirusowym górnych dróg oddechowych (szczególnie rynowirusami, wirusem RSV)[117] lub ekspozycją na alergen. Czynniki te nasilają zapalenie w dolnych drogach oddechowych (ostre lub przewlekłe), które może się utrzymywać przez szereg dni lub tygodni.

Astma nocna
Mechanizmy odpowiedzialne za nasilanie się astmy w nocy nie są w pełni poznane, ale mogą być związane z rytmem dobowym krążących hormonów, takich jak adrenalina, kortyzol i melatonina, oraz mechanizmów nerwowych, takich jak napięcie układu cholinergicznego. Opisano nasilenie zapalenia w drogach oddechowych w nocy, co może odzwierciedlać osłabienie endogennych mechanizmów przeciwzapalnych.[118]

Nieodwracalne zwężenie dróg oddechowych
U niektórych chorych na ciężką astmę rozwija się postępujące zwężenie dróg oddechowych, które może nie być w pełni odwracalne przy obecnie dostępnych metodach terapii. Może to odzwierciedlać zmiany strukturalne w drogach oddechowych w astmie przewlekłej.[119]

Astma trudna
Nie jest jasne, dlaczego u niektórych chorych rozwija się astma trudna do leczenia i względnie niewrażliwa na działanie glikokortykosteroidów. Często wiąże się ona z nieprzestrzeganiem przez chorego zaleceń lekarskich dotyczących leczenia oraz z zaburzeniami psychicznymi. U niektórych chorych jednak mogą odgrywać rolę czynniki genetyczne. Wielu tych chorych ma astmę trudną od samego początku, a nie rozwijającą się z astmy łagodniejszej. W astmie trudnej zamknięcie dróg oddechowych prowadzi do powstania pułapki powietrznej i rozdęcia płuc. Zmiany patologiczne są podobne jak w innych postaciach astmy, ale obserwuje się zwiększenie liczby neutrofilów, większe zajęcie drobnych dróg oddechowych i bardziej nasilone zmiany strukturalne.[100]

Palenie tytoniu i astma
Palenie tytoniu utrudnia kontrolę astmy, zwiększa częstość zaostrzeń i hospitalizacji, powoduje szybszą utratę czynności płuc oraz zwiększa ryzyko zgonu.[120] U chorych na astmę, którzy palą, w zapaleniu dróg oddechowych mogą dominować neutrofile i odpowiedź na leczenie glikokortykosteroidami jest słaba.[125]

Piśmiennictwo

1. Reddel H., Ware S., Marks G., et al.: Differences between asthma exacerbations and poor asthma control. Lancet, 1999; 353: 364–369
2. Masoli M., Fabian D., Holt S., Beasley R.: The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Allergy, 2004; 59: 469–478
3. Beasley R.: The Global Burden of Asthma Report, Global Initiative for Asthma (GINA). Available from http://www.ginasthma.org 2004
4. Yan D.C., Ou L.S., Tsai T.L., Wu W.F., Huang J.L.: Prevalence and severity of symptoms of asthma, rhinitis, and eczema in 13- to 14-year-old children in Taipei, Taiwan. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2005; 95: 579–585
5. Ko F.W., Wang H.Y., Wong G.W., Leung T.F., Hui D.S., Chan D.P., et al.: Wheezing in Chinese schoolchildren: disease severity distribution and management practices, a community-based study in Hong Kong and Guangzhou. Clin. Exp. Allergy, 2005; 35: 1449–1456
6. Carvajal-Uruena I., Garcia-Marcos L., Busquets-Monge R., Morales Suarez-Varela M., Garcia de Andoin N., Batlles-Garrido J., et al. [Geographic variation in the prevalence of asthma symptoms in Spanish children and adolescents. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase 3, Spain]. Arch. Bronconeumol., 2005; 41: 659–666
7. Pozycja usunięta
8. Pozycja usunięta
9. Mahapatra P.: Social, economic and cultural aspects of asthma: an exploratory study in Andra Pradesh, India. Hyderbad, India, Institute of Health Systems, 1993
10. Lai C.K., De Guia T.S., Kim Y.Y., Kuo S.H., Mukhopadhyay A., Soriano J.B., et al.: Asthma control in the Asia-Pacific region: the Asthma Insights and Reality in Asia-Pacific Study. J. Allergy Clin. Immunol., 2003; 111: 263–268
11. Lenney W.: The burden of pediatric asthma. Pediatr. Pulmonol. Suppl., 1997; 15: 13–16
12. Neffen H., Fritscher C., Schacht F.C., Levy G., Chiarella P., Soriano J.B., et al.: Asthma control in Latin America: the Asthma Insights and Reality in Latin America (AIRLA) survey. Rev. Panam. Salud. Publica, 2005; 17: 191–197
13. Weiss K.B., Gergen P.J., Hodgson T.A.: An economic evaluation of asthma in the United States. N. Engl. J. Med., 1992; 326: 862–866
14. Weinstein M.C., Stason W.B.: Foundations of cost-effectiveness analysis for health and medical practices. N. Engl. J. Med., 1977; 296: 716–721
15. Weiss K.B., Sullivan S.D.: The economic costs of asthma: a review and conceptual model. Pharmacoeconomics, 1993; 4: 14–30
16. Action asthma: the occurrence and cost of asthma. West Sussex, United Kingdom: Cambridge Medical Publications; 1990
17. Marion R.J., Creer T.L., Reynolds R.V.: Direct and indirect costs associated with the management of childhood asthma. Ann. Allergy, 1985; 54: 31–34
18. Action against asthma. A strategic plan for the Department of Health and Human Services. Washington, DC: Department of Health and Human Services; 2000
19. Thompson S.: On the social cost of asthma. Eur. J. Respir. Dis. Suppl., 1984; 136: 185–191
20. Karr R.M., Davies R.J., Butcher B.T., Lehrer S.B., Wilson M.R., Dharmarajan V., et al.: Occupational asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1978; 61: 54–65
21. Busse W.W., Lemanske R.F. Jr: Asthma. N. Engl. J. Med., 2001; 344: 350–362
22. Ober C.: Perspectives on the past decade of asthma genetics. J. Allergy Clin. Immunol., 2005; 116: 274–278
23. Holgate S.T.: Genetic and environmental interaction in allergy and asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1999; 104: 1139–1146
24. Holloway J.W., Beghe B., Holgate S.T.: The genetic basis of atopic asthma. Clin. Exp. Allergy, 1999; 29: 1023–1032
25. Wiesch D.G., Meyers D.A., Bleecker E.R.: Genetics of asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1999; 104: 895–901
26. Strachan D.P.: Hay fever, hygiene, and household size. BMJ, 1989; 299: 1259–1260
27. Postma D.S., Bleecker E.R., Amelung P.J., Holroyd K.J., Xu J., Panhuysen C.I., et al.: Genetic susceptibility to asthma – bronchial hyperresponsiveness coinherited with a major gene for atopy. N. Engl. J. Med., 1995; 333: 894–900
28. Israel E., Chinchilli V.M., Ford J.G., Boushey H.A., Cherniack R., Craig T.J., et al.: Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-stratified, randomised, placebo-controlled cross-over trial. Lancet, 2004; 364: 1505–1512
29. Ito K., Chung K.F., Adcock I.M.: Update on glucocorticoid action and resistance. J. Allergy Clin. Immunol., 2006; 117: 522–543
30. In K.H., Asano K., Beier D., Grobholz J., Finn P.W., Silverman E.K., et al.: Naturally occurring mutations in the human 5-lipoxygenase gene promoter that modify transcription factor binding and reporter gene transcription. J. Clin. Invest., 1997; 99: 1130–1137
31. Drazen J.M., Weiss S.T.: Genetics: inherit the wheeze. Nature, 2002; 418: 383–384
32. Lane S.J., Arm J.P., Staynov D.Z., Lee T.H.: Chemical mutational analysis of the human glucocorticoid receptor cDNA in glucocorticoid-resistant bronchial asthma. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994; 11: 42–48
33. Tattersfield A.E., Hall I.P.: Are beta2-adrenoceptor polymorphisms important in asthma – an unravelling story. Lancet, 2004; 364: 1464–1466
34. Shore S.A., Fredberg J.J.: Obesity, smooth muscle, and airway hyperresponsiveness. J. Allergy Clin. Immunol., 2005; 115: 925–927
35. Beuther D.A., Weiss S.T., Sutherland E.R.: Obesity and asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2006; 174: 112–119
36. Horwood L.J., Fergusson D.M., Shannon F.T.: Social and familial factors in the development of early childhood asthma. Pediatrics, 1985; 75: 859–868
37. Martinez F.D., Wright A.L., Taussig L.M., Holberg C.J., Halonen M., Morgan W.J.: Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N. Engl. J. Med., 1995; 332: 133–138
38. Wahn U., Lau S., Bergmann R., Kulig M., Forster J., Bergmann K., et al.: Indoor allergen exposure is a risk factor for sensitization during the first three years of life. J. Allergy Clin. Immunol., 1997; 99 (6 Pt 1): 763–769
39. Sporik R., Holgate S.T., Platts-Mills T.A., Cogswell J.J.: Exposure to house-dust mite allergen (Der p I) and the development of asthma in childhood. A prospective study. N. Engl. J. Med., 1990; 323: 502–507
40. Hogaboam C.M., Carpenter K.J., Schuh J.M., Buckland K.F.: Aspergillus and asthma – any link? Med. Mycol., 2005; 43 (suppl.) 1: S197–S202
41. Huss K., Adkinson N.F. Jr, Eggleston P.A., Dawson C., Van Natta M.L., Hamilton R.G.: House dust mite and cockroach exposure are strong risk factors for positive allergy skin test responses in the Childhood Asthma Management Program. J. Allergy Clin. Immunol., 2001; 107: 48–54
42. Sears M.R., Greene J.M., Willan A.R., Wiecek E.M., Taylor D.R., Flannery E.M., et al.: A longitudinal, population-based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N. Engl. J. Med., 2003; 349: 1414–1422
43. Sporik R., Ingram J.M., Price W., Sussman J.H., Honsinger R.W., Platts-Mills T.A.: Association of asthma with serum IgE and skin test reactivity to allergens among children living at high altitude. Tickling the dragon’s breath. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995; 151: 1388–1392
44. Charpin D., Birnbaum J., Haddi E., Genard G., Lanteaume A., Toumi M., et al.: Altitude and allergy to house-dust mites. A paradigm of the influence of environmental exposure on allergic sensitization. Am. Rev. Respir. Dis., 1991; 143 (5 Pt 1): 983–986
45. Rosenstreich D.L., Eggleston P., Kattan M., Baker D., Slavin R.G., Gergen P., et al.: The role of cockroach allergy and exposure to cockroach allergen in causing morbidity among inner-city children with asthma. N. Engl. J. Med., 1997; 336: 1356–1363
46. Platts-Mills T., Vaughan J., Squillace S., Woodfolk J., Sporik R.: Sensitisation, asthma, and a modified Th2 response in children exposed to cat allergen: a population-based cross-sectional study. Lancet, 2001; 357: 752–756
47. Ownby D.R., Johnson C.C., Peterson E.L.: Exposure to dogs and cats in the first year of life and risk of allergic sensitization at 6 to 7 years of age. JAMA, 2002; 288: 963–972
48. Gern J.E., Reardon C.L., Hoffjan S., Nicolae D., Li Z., Roberg K.A., et al.: Effects of dog ownership and genotype on immune development and atopy in infancy. J. Allergy Clin. Immunol., 2004; 113: 307–314
49. Celedon J.C., Litonjua A.A., Ryan L., Platts-Mills T., Weiss S.T., Gold D.R.: Exposure to cat allergen, maternal history of asthma, and wheezing in first 5 years of life. Lancet, 2002; 360: 781–782
50. Melen E., Wickman M., Nordvall S.L., van Hage-Hamsten M., Lindfors A.: Influence of early and current environmental exposure factors on sensitization and outcome of asthma in pre-school children. Allergy, 2001; 56: 646–652
51. Almqvist C., Egmar A.C., van Hage-Hamsten M., Berglind N., Pershagen G., Nordvall S.L., et al.: Heredity, pet ownership, and confounding control in a population-based birth cohort. J. Allergy Clin. Immunol., 2003; 111: 800–806
52. Braun-Fahrlander C.: Environmental exposure to endotoxin and other microbial products and the decreased risk of childhood atopy: evaluating developments since April 2002. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 2003; 3: 325–329
53. Sigurs N., Bjarnason R., Sigurbergsson F., Kjellman B.: Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000; 161: 1501–1507
54. Gern J.E., Busse W.W.: Relationship of viral infections to wheezing illnesses and asthma. Nat. Rev. Immunol., 2002; 2: 132–138
55. Stein R.T., Sherrill D., Morgan W.J., Holberg C.J., Halonen M., Taussig L.M., et al.: Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet, 1999; 354: 541–545
56. Shaheen S.O., Aaby P., Hall A.J., Barker D.J., Heyes C.B., Shiell A.W., et al.: Measles and atopy in Guinea-Bissau. Lancet, 1996; 347: 1792–1796
57. Illi S., von Mutius E., Lau S., Bergmann R., Niggemann B., Sommerfeld C., et al.: Early childhood infectious diseases and the development of asthma up to school age: a birth cohort study. BMJ, 2001; 322: 390–395
58. Ball T.M., Castro-Rodriguez J.A., Griffith K.A., Holberg C.J., Martinez F.D., Wright A.L.: Siblings, day-care attendance, and the risk of asthma and wheezing during childhood. N. Engl. J. Med., 2000; 343: 538–543
59. de Meer G., Janssen N.A., Brunekreef B.: Early childhood environment related to microbial exposure and the occurrence of atopic disease at school age. Allergy, 2005; 60: 619–625
60. Zambrano J.C., Carper H.T., Rakes G.P., Patrie J., Murphy D.D., Platts-Mills T.A., et al.: Experimental rhinovirus challenges in adults with mild asthma: response to infection in relation to IgE. J. Allergy Clin. Immunol., 2003; 111: 1008–1016
61. Malo J.L., Lemiere C., Gautrin D., Labrecque M.: Occupational asthma. Curr. Opin. Pulm. Med., 2004; 10: 57–61
62. Venables K.M., Chan-Yeung M.: Occupational asthma. Lancet, 1997; 349: 1465–1469
63. Chan-Yeung M., Malo J.L.: Table of the major inducers of occupational asthma. In: Bernstein I.L., Chan-Yeung M., Malo J.L., Bernstein D.I., eds: Asthma in the workplace. New York, Marcel Dekker, 1999: 683–720
64. Newman L.S.: Occupational asthma. Diagnosis, management, and prevention. Clin. Chest Med., 1995; 16: 621–636
65. Fabbri L.M., Caramori G., Maestrelli P.: Etiology of occupational asthma. In: Roth R.A., ed.: Comprehensive toxicology: toxicology of the respiratory system. Cambridge, Pergamon Press, 1997: 425–435
66. Bernstein I.L., Chan-Yeung M., Malo J.L., Bernstein D.I.: Definition and classification of asthma. In: Bernstein I.L., Chan-Yeung M., Malo J.L., Bernstein D.I., eds: Asthma in the workplace. New York, Marcel Dekker, 1999: 1–4
67. Chan-Yeung M., Malo J.L.: Aetiological agents in occupational asthma. Eur. Respir. J., 1994; 7: 346–371
68. Nicholson P.J., Cullinan P., Taylor A.J., Burge P.S., Boyle C.: Evidence based guidelines for the prevention, identification, and management of occupational asthma. Occup. Environ. Med., 2005; 62: 290–299
69. Blanc P.D., Toren K.: How much adult asthma can be attributed to occupational factors? Am. J. Med., 1999; 107: 580–587
70. Sastre J., Vandenplas O., Park H.S.: Pathogenesis of occupational asthma. Eur. Respir. J., 2003; 22: 364–373
71. Maestrelli P., Fabbri L.M., Malo J.L.: Occupational allergy. In: Holgate S.T., Church M.K., Lichtenstein L.M., eds: Allergy. 2nd ed. London, Mosby Int.
72. Frew A., Chang J.H., Chan H., Quirce S., Noertjojo K., Keown P., et al.: T-lymphocyte responses to plicatic acid-human serum albumin conjugate in occupational asthma caused by western red cedar. J. Allergy Clin. Immunol., 1998; 101 (6 Pt 1): 841–847
73. Bernstein I.L., ed.: Asthma in the workplace. New York, Marcel Dekker, 1993
74. Chalmers G.W., Macleod K.J., Little S.A., Thomson L.J., McSharry C.P., Thomson N.C.: Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma. Thorax, 2002; 57: 226–230
75. Chaudhuri R., Livingston E., McMahon A.D., Thomson L., Borland W., Thomson N.C.: Cigarette smoking impairs the therapeutic response to oral corticosteroids in chronic asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003; 168: 1308–1311
76. Bateman E.D., Boushey H.A., Bousquet J., Busse W.W., Clark T.J., Pauwels R.A., et al.: Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004; 170: 836–844
77. Strachan D.P., Cook D.G.: Health effects of passive smoking. 6. Parental smoking and childhood asthma: longitudinal and casecontrol studies. Thorax, 1998; 53: 204–212
78. Strachan D.P., Cook D.G.: Health effects of passive smoking .5. Parental smoking and allergic sensitisation in children. Thorax, 1998; 53: 117–123
79. Kulig M., Luck W., Lau S., Niggemann B., Bergmann R., Klettke U., et al.: Effect of preand postnatal tobacco smoke exposure on specific sensitization to food and inhalant allergens during the first 3 years of life. Multicenter Allergy Study Group, Germany. Allergy, 1999; 54: 220–228
80. Dezateux C., Stocks J., Dundas I., Fletcher M.E.: Impaired airway function and wheezing in infancy: the influence of maternal smoking and a genetic predisposition to asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999; 159: 403–410
81. Nafstad P., Kongerud J., Botten G., Hagen J.A., Jaakkola J.J.: The role of passive smoking in the development of bronchial obstruction during the first 2 years of life. Epidemiology, 1997; 8: 293–297
82. Environmental tobacco smoke: a hazard to children. American Academy of Pediatrics Committee on Environmental Health. Pediatrics, 1997; 99: 639–642
83. American Thoracic Society. What constitutes an adverse health effect of air pollution? Official statement of the American Thoracic Society. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000; 161 (2 Pt 1): 665–673
84. Gauderman W.J., Avol E., Gilliland F., Vora H., Thomas D., Berhane K., et al.: The effect of air pollution on lung development from 10 to 18 years of age. N. Engl. J. Med., 2004; 351: 1057–1067
85. Anto J.M., Soriano J.B., Sunyer J., Rodrigo M.J., Morell F., Roca J., et al.: Long term outcome of soybean epidemic asthma after an allergen reduction intervention. Thorax, 1999; 54: 670–674
86. Chen L.L., Tager I.B., Peden D.B., Christian D.L., Ferrando R.E., Welch B.S., et al.: Effect of ozone exposure on airway responses to inhaled allergen in asthmatic subjects. Chest, 2004; 125: 2328–2335
87. Marks G.B., Colquhoun J.R., Girgis S.T., Koski M.H., Treloar A.B., Hansen P., et al.: Thunderstorm outflows preceding epidemics of asthma during spring and summer. Thorax, 2001; 56: 468–471
88. Friedman N.J., Zeiger R.S.: The role of breast-feeding in the development of allergies and asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2005; 115: 1238–1248
89. Devereux G., Seaton A.: Diet as a risk factor for atopy and asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2005; 115: 1109–1117
90. Tattersfield A.E., Knox A.J., Britton J.R., Hall I.P.: Asthma. Lancet, 2002; 360: 1313–1322
91. Cohn L., Elias J.A., Chupp G.L.: Asthma: mechanisms of disease persistence and progression. Annu. Rev. Immunol., 2004; 22: 789–815
92. Bousquet J., Jeffery P.K., Busse W.W., Johnson M., Vignola A.M.: Asthma. From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000; 161: 1720–1745
93. Galli S.J., Kalesnikoff J., Grimbaldeston M.A., Piliponsky A.M., Williams C.M., Tsai M.: Mast cells as „tunable” effector and immunoregulatory cells: recent advances. Annu. Rev. Immunol., 2005; 23: 749–786
94. Robinson D.S.: The role of the mast cell in asthma: induction of airway hyperresponsiveness by interaction with smooth muscle? J. Allergy Clin. Immunol., 2004; 114: 58–65
95. Kay A.B., Phipps S., Robinson D.S.: A role for eosinophils in airway remodelling in asthma. Trends Immunol., 2004; 25: 477–482
96. Larche M., Robinson D.S., Kay A.B.: The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2003; 111: 450–463
97. Akbari O., Faul J.L., Hoyte E.G., Berry G.J., Wahlstrom J., Kronenberg M., et al.: CD4+ invariant T-cell-receptor+ natural killer T cells in bronchial asthma. N. Engl. J. Med., 2006; 354: 1117–1129
98. Kuipers H., Lambrecht B.N.: The interplay of dendritic cells, Th2 cells and regulatory T cells in asthma. Curr. Opin. Immunol., 2004; 16: 702–708
99. Peters-Golden M.: The alveolar macrophage: the forgotten cell in asthma. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2004; 31: 3–7
100. Wenzel S.: Mechanisms of severe asthma. Clin. Exp. Allergy, 2003; 33: 1622–1628
101. Chung K.F.: Airway smooth muscle cells: contributing to and regulating airway mucosal inflammation? Eur. Respir. J., 2000; 15: 961–968
102. Groneberg D.A., Quarcoo D., Frossard N., Fischer A.: Neurogenic mechanisms in bronchial inflammatory diseases. Allergy, 2004; 59: 1139–1152
103. Barnes P.J., Chung K.F., Page C.P.: Inflammatory mediators of asthma: an update. Pharmacol. Rev., 1998; 50: 515–596
104. Miller A.L., Lukacs N.W.: Chemokine receptors: understanding their role in asthmatic disease. Immunol. Allergy Clin. North Am., 2004; 24: 667–683, vii
105. Leff A.R.: Regulation of leukotrienes in the management of asthma: biology and clinical therapy. Annu. Rev. Med., 2001; 52: 1–14
106. Barnes P.J.: Cytokine modulators as novel therapies for asthma. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2002; 42: 81–98
107. Ricciardolo F.L., Sterk P.J., Gaston B., Folkerts G.: Nitric oxide in health and disease of the respiratory system. Physiol. Rev., 2004; 84: 731–765
108. Smith A.D., Taylor D.R.: Is exhaled nitric oxide measurement a useful clinical test in asthma? Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 2005; 5: 49–56
109. James A.: Airway remodeling in asthma. Curr. Opin. Pulm. Med., 2005; 11: 1–6
110. Vignola A.M., Mirabella F., Costanzo G., Di Giorgi R., Gjomarkaj M., Bellia V., et al.: Airway remodeling in asthma. Chest, 2003; 123 (3 suppl.): 417S–422S
111. Hirst S.J., Martin J.G., Bonacci J.V., Chan V., Fixman E.D., Hamid Q.A., et al.: Proliferative aspects of airway smooth muscle. J. Allergy Clin. Immunol., 2004; 114 (2 suppl.): S2–S17
112. Black J.L.: Asthma – more muscle cells or more muscular cells? Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004; 169: 980–981
113. McParland B.E., Macklem P.T., Pare P.D.: Airway wall remodeling: friend or foe? J. Appl. Physiol., 2003; 95: 426–434
114. Wang L., McParland B.E., Pare P.D.: The functional consequences of structural changes in the airways: implications for airway hyperresponsiveness in asthma. Chest, 2003; 123 (3 suppl.): 356S–362S
115. Tillie-Leblond I., Gosset P., Tonnel A.B.: Inflammatory events in severe acute asthma. Allergy, 2005; 60: 23–29
116. Newson R., Strachan D., Archibald E., Emberlin J., Hardaker P., Collier C.: Acute asthma epidemics, weather and pollen in England, 1987–1994. Eur. Respir. J., 1998; 11: 694–701
117. Tan W.C.: Viruses in asthma exacerbations. Curr. Opin. Pulm. Med., 2005; 11: 21–26
118. Calhoun W.J.: Nocturnal asthma. Chest, 2003; 123 (3 suppl.): 399S–405S
119. Bumbacea D., Campbell D., Nguyen L., Carr D., Barnes P.J., Robinson D., et al.: Parameters associated with persistent airflow obstruction in chronic severe asthma. Eur. Respir. J., 2004; 24: 122–128
120. Thomson N.C., Chaudhuri R., Livingston E.: Asthma and cigarette smoking. Eur. Respir. J., 2004; 24: 822–833
121. Asher M.I., Montefort S., Bjorksten B., Lai C.K., Strachan D.P., Weiland S.K., Williams H.; ISAAC Phase Three Study Group: Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet, 2006; 368: 733–743
122. Accordini S., Bugiani M., Arossa W., Gerzeli S., Marinoni A., Olivieri M., Pirina P., Carrozzi L., Dallari R., De Togni A., de Marco R.: Poor control increases the economic cost of asthma: a multicentre population-based study. Int. Arch. Allergy Immunol., 2006; 141: 189–198
123. Leonardi-Bee J., Pritchard D., Britton J.: Asthma and current intestinal parasite infection: systematic review and meta-analysis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2006; 174: 514–523
124. Lazarus S.C., Chinchilli V.M., Rollings N.J., Boushey H.A., Cherniack R., Craig T.J., Deykin A., DiMango E., Fish J.E., Ford J.G., Israel E., Kiley J., Kraft M., Lemanske R.F. Jr, Leone F.T., Martin R.J., Pesola G.R., Peters S.P., Sorkness C.A., Szefler S.J., Wechsler M.E., Fahy J.V.; National Heart Lung and Blood Institute’s Asthma Clinical Research Network: Smoking affects response to inhaled corticosteroids or leukotriene receptorantagonists in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2007; 175: 783–790
125. Chaudhuri R., Livingston E., McMahon A.D., Lafferty J., Fraser I., Spears M., McSharry C.P., Thomson N.C.: Effects of smoking cessation on lung function and airway inflammation in smokers with asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2006; 174: 127–133
126. Pearce N., Ait-Khaled N., Beasley R., Mallol J., Keil U., Mitchell E., Robertson C.; and the ISAAC Phase Three Study Group: Worldwide trends in the prevalence of asthma symptoms: phase III of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Thorax, 2007; 62: 758–766

Rozdział 2. Rozpoznanie i klasyfikacja

Główne punkty

 Rozpoznanie kliniczne astmy jest często oparte na napadowych objawach podmiotowych, takich jak duszność, świszczący oddech, kaszel i uczucie ściskania w klatce piersiowej.

 Pomiary czynności płuc (spirometria lub pomiar szczytowego przepływu wydechowego) pozwalają ocenić stopień, odwracalność i zmienność ograniczenia przepływu powietrza w drogach oddechowych oraz potwierdzają rozpoznanie astmy.

 Badania w kierunku alergii mogą pomóc zidentyfikować czynniki ryzyka, które wywołują objawy astmy u poszczególnych chorych.

 Do rozpoznania astmy u dzieci w wieku 5 lat i młodszych, u osób w podeszłym wieku oraz w astmie zawodowej mogą być konieczne specjalne metody.

 U chorych z objawami typowymi dla astmy, ale z prawidłową czynnością płuc, pomocne w ustaleniu rozpoznania mogą być pomiary reaktywności dróg oddechowych.

 Astmę klasyfikowano we wcześniejszych raportach na podstawie ciężkości. Jednakże ciężkość astmy może się zmieniać z upływem czasu i zależy nie tylko od ciężkości samej choroby, ale również od odpowiedzi na leczenie.

 W celu ułatwienia postępowania klinicznego zaleca się klasyfikowanie astmy na podstawie stopnia jej kontroli.

 Kliniczną kontrolę astmy definiuje się następującymi kryteriami:
   1) Nie występują objawy podmiotowe w ciągu dnia (nie częściej niż 2 razy w tygodniu).
   2) Dzienna aktywność nie jest ograniczona, w tym możliwość wykonywania ćwiczeń fizycznych.
   3) Nie występują objawy w nocy i astma nie budzi chorego w nocy.
   4) Nie ma potrzeby stosowania leków doraźnych (nie częściej niż 2 razy w tygodniu).
   5) Czynność płuc jest prawidłowa lub niemal prawidłowa.
   6) Nie występują zaostrzenia astmy.

Wprowadzenie

Prawidłowe rozpoznanie astmy jest niezbędne do zastosowania właściwej farmakoterapii. Objawy podmiotowe astmy mogą przemijać i być niedoceniane przez chorych i lekarzy bądź też – ponieważ są nieswoiste – mogą prowadzić do błędnego rozpoznania (np. zapalenia oskrzeli ze świstami, POChP lub duszności związanej z podeszłym wiekiem). Szczególnie dotyczy to dzieci, u których błędne rozpoznania obejmują różne postaci zapalenia oskrzeli i prowadzą do niewłaściwego leczenia.

Rozpoznanie kliniczne

Wywiad

Objawy podmiotowe
Rozpoznanie kliniczne astmy jest często oparte na napadowych objawach podmiotowych, takich jak duszność, świszczący oddech, kaszel i uczucie ściskania w klatce piersiowej.[1] Pomocnymi wskazówkami diagnostycznymi są również: występowanie objawów po przypadkowym narażeniu na alergen, sezonowa zmienność objawów oraz dodatni wywiad rodzinny w kierunku astmy i chorób atopowych. Astma związana z nieżytem nosa może występować okresowo, a między okresami narażenia na czynnik sprawczy chory w ogóle nie ma objawów; może też dochodzić do sezonowego pogorszenia objawów astmy lub nasilenia astmy przewlekłej. Cechy objawów zdecydowanie wskazujące na astmę to: zmienność, występowanie po narażeniu na nieswoiste czynniki drażniące, takie jak dym, opary, silne zapachy lub wysiłek fizyczny; nasilenie w nocy oraz ustępowanie pod wpływem właściwego leczenia przeciwastmatycznego. Rycina 2-1 zawiera pytania przydatne w rozpoznaniu astmy.
U niektórych uczulonych chorych astma może się nasilać w wyniku sezonowego wzrostu ekspozycji na określone aeroalergeny,[2] takie jak Alternaria oraz pyłki brzozy, traw i ambrozji.

Wariant kaszlowy astmy
Przewlekły kaszel jest główną, jeśli nie jedyną dolegliwością u chorych z wariantem kaszlowym astmy.[3] Występuje on szczególnie często u dzieci i zwykle stanowi większy problem w nocy; wyniki badań przeprowadzonych w ciągu dnia mogą być prawidłowe. U tych chorych szczególnie ważne jest udokumentowanie zmienności czynności płuc lub nadreaktywności dróg oddechowych oraz prawdopodobnie także ocena liczby eozynofilów w plwocinie.[4] Wariant kaszlowy astmy trzeba odróżnić od tzw. eozynofilowego zapalenia oskrzeli, w którym chory kaszle i ma eozynofilię plwociny, natomiast prawidłowe wskaźniki czynności płuc, oceniane za pomocą spirometrii i próby prowokacyjnej w kierunku nadreaktywności dróg oddechowych.[5]

W rozpoznaniu różnicowym należy też uwzględnić kaszel wywoływany przez inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), refluks żołądkowo-przełykowy, spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła, przewlekłe zapalenie zatok przynosowych i dysfunkcję fałdów głosowych.[6]

Skurcz oskrzeli wywoływany przez wysiłek fizyczny
Aktywność fizyczna jest ważną przyczyną objawów astmatycznych u większości chorych, a u niektórych – jedyną przyczyną. Skurcz oskrzeli wywoływany przez wysiłek fizyczny zwykle rozwija się w ciągu 5–10 minut po zakończeniu wysiłku (rzadko podczas wysiłku). U chorego występują typowe objawy podmiotowe astmy, a niekiedy uciążliwy kaszel, który ustępuje samoistnie w ciągu 30–45 minut. Niektóre formy wysiłku fizycznego, takie jak bieganie, są silniejszymi czynnikami wyzwalającymi objawy astmy.[7] Skurcz oskrzeli wywoływany przez wysiłek fizyczny może wystąpić w każdych warunkach klimatycznych, ale zdarza się częściej, gdy chory oddycha suchym, zimnym powietrzem, a rzadziej w klimacie gorącym i wilgotnym.[8]

Szybka poprawa objawów powysiłkowych po inhalacji beta₂-mimetyku lub zapobieżenie wystąpieniu objawów poprzez inhalację beta₂-mimetyku przed wysiłkiem fizycznym potwierdza rozpoznanie astmy. U niektórych dzieci z astmą objawy występują wyłącznie po wysiłku fizycznym. W tej grupie, a także u pacjentów, u których istnieją wątpliwości co do rozpoznania, pomocne jest wykonanie próby wysiłkowej. Próba polegająca na 8-minutowym biegu jest łatwa do przeprowadzenia w praktyce i może potwierdzić rozpoznanie astmy.[9]

Badanie przedmiotowe

Ponieważ objawy astmy charakteryzują się zmiennością, wynik badania przedmiotowego układu oddechowego może być prawidłowy. Najczęstszą nieprawidłowością stwierdzaną w badaniu przedmiotowym są świsty wykrywane osłuchiwaniem płuc, które potwierdzają ograniczenie przepływu powietrza w drogach oddechowych. Jednakże u niektórych chorych na astmę świsty mogą nie występować lub można je wykryć tylko podczas nasilonego wydechu, nawet w przypadku znacznego ograniczenia przepływu powietrza. Niekiedy w ciężkich zaostrzeniach astmy świsty mogą nie występować wskutek dużego ograniczenia przepływu powietrza i wentylacji. Jednak u chorych w tym stanie zwykle występują inne objawy przedmiotowe świadczące o zaostrzeniu i jego ciężkości, takie jak sinica, zaburzenia świadomości, trudności w mówieniu, tachykardia, wdechowe ustawienie klatki piersiowej, praca dodatkowych mięśni oddechowych i zaciąganie międzyżebrzy.

Inne objawy przedmiotowe mogą występować, gdy bada się chorego w okresach objawowych. Cechy rozdęcia płuc są wynikiem oddychania przy większych objętościach płuc w celu zwiększenia zewnętrznego pociągania ścian dróg oddechowych i utrzymania drożności mniejszych oskrzeli (które są zwężone wskutek skurczu mięśni gładkich, obrzęku i nadmiernego wydzielania śluzu). Połączenie rozdęcia płuc i ograniczenia przepływu powietrza w zaostrzeniu astmy wyraźnie zwiększa pracę oddechową.

Ryc. 2-1. Pytania, które warto zadać w diagnostyce astmy

Czy pacjent miał napad lub nawracające napady świszczącego oddechu?
Czy pacjent miewa w nocy męczący kaszel?
Czy u pacjenta występuje świszczący oddech lub kaszel po wysiłku fizycznym?
Czy u pacjenta występuje świszczący oddech, uczucie ściskania w klatce piersiowej lub kaszel po narażeniu na alergeny wziewne lub zanieczyszczenia powietrza?
Czy pacjent skarży się, że przeziębienia "schodzą na płuca" lub trwają dłużej niż 10 dni?
Czy objawy ustępują pod wpływem właściwego leczenia przeciwastmatycznego?

Badania pomocnicze służące do rozpoznania i monitorowania

Pomiary czynności płuc
Rozpoznanie astmy zwykle opiera się na występowaniu charakterystycznych objawów. Jednakże pomiary czynności płuc, a szczególnie wykazanie odwracalności zaburzeń czynności płuc, ogromnie zwiększają pewność rozpoznania. Dzieje się tak, ponieważ chorzy na astmę często mają trudności w ocenie nasilenia objawów, zwłaszcza jeśli astma jest ciężka i trwa od dawna.[10] Ocena przez lekarza takich objawów, jak duszność i świszczący oddech, również może być niedokładna. Pomiary czynności płuc pozwalają ocenić stopień, odwracalność i zmienność ograniczenia przepływu powietrza w drogach oddechowych oraz potwierdzają rozpoznanie astmy. Chociaż wyniki pomiarów czynności płuc nie wykazują ścisłej korelacji z objawami i innymi wskaźnikami kontroli choroby u dorosłych[11] i dzieci[12], dostarczają one informacji uzupełniających na temat różnych aspektów kontroli astmy.

Dostępne są różne metody oceny ograniczenia przepływu powietrza w drogach oddechowych, ale dwie z nich zostały szeroko przyjęte do stosowania u chorych po 5. roku życia. Badania te to spirometria, szczególnie pomiar natężonej pierwszosekundowej objętości wydechowej (FEV₁) i natężonej pojemności życiowej (FVC) oraz pomiary szczytowego przepływu wydechowego (PEF).
Na podstawie badań populacyjnych ustalono wartości FEV₁, FVC i PEF należne dla wieku, płci i wzrostu. Wartości te są ciągle weryfikowane i z wyjątkiem PEF, którego przedział wartości należnych jest zbyt szeroki, są przydatne do oceny, czy określona wartość uzyskana u pacjenta jest nieprawidłowa.
Określenia "odwracalność" i "zmienność" odnoszą się do zmian objawów, którym towarzyszą zmiany stopnia ograniczenia przepływu powietrza w drogach oddechowych, występujące samoistnie lub w odpowiedzi na leczenie. "Odwracalność" na ogół odnosi się do szybkiej poprawy FEV₁ (lub PEF) mierzonej w ciągu minut po inhalacji szybko działającego leku rozszerzającego oskrzela – na przykład 200–400 µg salbutamolu[13] – lub bardziej trwałej poprawy w ciągu dni lub tygodni po rozpoczęciu skutecznego leczenia kontrolującego chorobę, na przykład glikokortykosteroidem wziewnym.[13] "Zmienność" odnosi się do poprawy lub pogorszenia objawów i czynności płuc zachodzących z upływem czasu. Zmienność może zachodzić w ciągu jednego dnia (wówczas jest nazywana zmiennością okołodobową), z dnia na dzień, z miesiąca na miesiąc lub sezonowo. Stwierdzenie zmienności w wywiadzie jest podstawową składową rozpoznania astmy. Ponadto zmienność jest jednym z parametrów oceny kontroli astmy.

Spirometria jest zalecaną metodą pomiaru ograniczenia przepływu powietrza w drogach oddechowych i jego odwracalności w celu ustalenia rozpoznania astmy. Pomiary FEV₁ i FVC wykonuje się podczas natężonego wydechu za pomocą spirometru. Opublikowano zalecenia dotyczące standaryzacji spirometrii.[13-15] Jako stopień odwracalności FEV₁, który wskazuje na astmę, na ogół przyjmuje się wartość >=12% i >=200 ml w stosunku do wartości przed inhalacją leku rozkurczającego oskrzela.[13] Jednakże u większości chorych na astmę nie stwierdza się odwracalności przy każdym pomiarze, zwłaszcza u tych w trakcie leczenia, i dlatego badanie to nie jest czułe. Poleca się powtarzanie badania podczas różnych wizyt.

Spirometria jest badaniem powtarzalnym, ale zależy od wysiłku, jaki pacjent włoży w wykonanie natężonego wydechu. Konieczne jest więc odpowiednie poinstruowanie pacjenta i zapisanie największej wartości z 3 pomiarów. Wykazano różnice etniczne w wartościach spirometrycznych, dlatego dla każdego pacjenta powinno się określić wartości należne FEV₁ i FVC. Przedział wartości prawidłowych jest szerszy i wartości należne są mniej wiarygodne u osób młodych (<20 lat) i osób w podeszłym wieku (>70 lat). Ponieważ wiele chorób płuc może powodować zmniejszenie FEV₁, przydatny do oceny ograniczenia przepływu powietrza w drogach oddechowych jest stosunek FEV₁ do FVC. Normalnie przekracza on 0,75–0,80, a u dzieci nawet 0,90. Wartości mniejsze wskazują na ograniczenie przepływu powietrza.

Pomiary szczytowego przepływu wydechowego wykonuje się za pomocą miernika szczytowego przepływu (tzw. pikflometru); mogą one stanowić dużą pomoc zarówno w rozpoznaniu, jak i monitorowaniu astmy. Współczesne modele mierników PEF są stosunkowo niedrogie, przenośne, wykonane z plastyku i idealnie nadają się do codziennych obiektywnych pomiarów ograniczenia przepływu powietrza w drogach oddechowych w warunkach domowych. Jednakże pomiary PEF nie są zamienne z innymi pomiarami czynności płuc, takimi jak FEV₁, ani u dorosłych[16], ani u dzieci.[17] PEF może niedoszacowywać stopnia ograniczenia przepływu powietrza, szczególnie gdy ograniczenie przepływu i pułapka powietrzna się powiększają. Ponieważ wartości PEF uzyskane za pomocą różnych mierników się różnią i przedział wartości należnych jest zbyt szeroki, to wartości PEF powinno się porównywać z najlepszymi wynikami uzyskanymi u danego pacjenta[18] za pomocą tego samego przyrządu. Wartość najlepszą dla danego pacjenta zwykle uzyskuje się wtedy, gdy pacjent nie ma objawów lub otrzymuje pełne leczenie; jest to wartość referencyjna do monitorowania efektów zmian w leczeniu.

Do uzyskania wiarygodnych pomiarów PEF konieczne jest dokładne poinstruowanie pacjenta, ponieważ wynik pomiaru zależy od tego, jaki wysiłek pacjent włoży w wykonanie natężonego wydechu. Najczęściej PEF mierzy się rano zaraz po wstaniu z łóżka, przed przyjęciem leków, kiedy wartości zwykle są najmniejsze, oraz wieczorem przed udaniem się na spoczynek, kiedy wartości zwykle są większe. Jedną z metod opisywania dobowej zmienności PEF jest jego amplituda (różnica między wartością maksymalną i wartością minimalną w danym dniu), wyrażona jako odsetek średniej wartości PEF w ciągu dnia i uśredniona dla okresu 1–2 tygodni.[19] Inną metodą przedstawiania zmienności PEF jest minimalna wartość poranna PEF przed inhalacją leku rozszerzającego oskrzela w ciągu jednego tygodnia wyrażona jako odsetek ostatniej wartości najlepszej (minimum % maksimum) (ryc. 2-2).[19] Sugeruje się, że ta druga metoda jest najlepszym wskaźnikiem PEF do oceny zmienności obturacji dróg oddechowych w praktyce klinicznej, ponieważ wymaga wykonywania pomiarów tylko raz dziennie, koreluje lepiej niż jakikolwiek inny wskaźnik z nadreaktywnością oskrzeli i polega na prostym obliczeniu.

Ryc. 2-2. Pomiar zmienności PEF. (Wykres PEF 27-letniego mężczyzny z długotrwałą, źle kontrolowaną astmą, przed leczeniem glikokortykosteroidami wziewnymi i po rozpoczęciu leczenia. Po rozpoczęciu leczenia wartości PEF wzrosły, a zmienność PEF się zmniejszyła, co widać jako zwiększenie min% max (najmniejsza poranna wartość PEF/wartość maksymalna PEF [%]) w ciągu tygodnia.

Monitorowanie PEF jest cenne w podgrupie chorych na astmę i może być pomocne:
1) do potwierdzenia rozpoznania astmy. Chociaż spirometria jest preferowaną metodą dokumentowania ograniczenia przepływu powietrza w drogach oddechowych, to zwiększenie PEF po inhalacji leku rozszerzającego oskrzela o 60 l/min (lub 20% lub więcej wartości PEF przed inhalacją leku rozszerzającego oskrzela)[20] lub zmienność dobowa PEF wynosząca >20% (>10% przy 2 pomiarach dziennie[21]) sugeruje rozpoznanie astmy.
2) do poprawy kontroli astmy, szczególnie u chorych słabo odczuwających objawy.[10] Programy leczenia astmy obejmujące samodzielne monitorowanie objawów lub PEF w celu wczesnego leczenia zaostrzeń wykazały lepsze wyniki.[22] Łatwiej jest odróżnić odpowiedź na leczenie na podstawie karty, na której zapisuje się PEF niż na podstawie dzienniczka z odnotowywanymi wartościami PEF, pod warunkiem że stale używa się tej samej karty.[23]
3) do wykrycia środowiskowych (w tym zawodowych) przyczyn objawów astmatycznych. W tym celu pacjent monitoruje PEF codziennie lub kilka razy każdego dnia w okresie podejrzewanego narażenia na czynniki ryzyka w domu lub w miejscu pracy, lub podczas wysiłku fizycznego bądź innych aktywności, które mogą wywoływać objawy oraz w okresach bez narażenia.

Pomiary reaktywności dróg oddechowych
U pacjentów z objawami astmatycznymi, ale prawidłową czynnością płuc, pomiary reaktywności dróg oddechowych na czynniki działające bezpośrednio, takie jak metacholina i histamina, albo działające pośrednio, takie jak wziewny mannitol,[60] bądź obciążenie wysiłkiem fizycznym mogą pomóc rozpoznać astmę.[24] Pomiary reaktywności dróg oddechowych odzwierciedlają "wrażliwość" dróg oddechowych na czynniki, które wywołują objawy astmy, niekiedy zwane czynnikami wyzwalającymi, a wynik badania zwykle wyraża się stężeniem (lub dawką) prowokującym agonisty powodującym określone zmniejszenie (często o 20%) FEV₁ (ryc. 2-3). Badania te są czułe w rozpoznaniu astmy, ale mają ograniczoną swoistość.[25]

Ryc. 2-3. Pomiar reaktywności dróg oddechowych. Reaktywność dróg oddechowych na wziewną metacholinę lub histaminę u zdrowych osób i u chorych na astmę z łagodną, umiarkowaną i ciężką nadreaktywnością oskrzeli (AHR). U chorych na astmę występuje zwiększona wrażliwość i zwiększona maksymalna odpowiedź skurczowa na agonistę. Odpowiedź na agonistę wyraża się zwykle jako stężenie wywołujące zmniejszenie FEV₁ o 20% (PC₂₀).

Oznacza to, że ujemny wynik badania może być pomocny w wykluczeniu rozpoznania astmy przewlekłej u pacjenta, który nie przyjmuje glikokortykosteroidów wziewnych, ale wynik dodatni nie zawsze oznacza, że pacjent ma astmę.[26] Jest tak dlatego, że nadreaktywność oskrzeli opisano też u chorych na alergiczny nieżyt nosa[27] oraz u chorych z ograniczeniem przepływu powietrza w drogach oddechowych spowodowanym innymi chorobami niż astma, takimi jak mukowiscydoza,[28] rozstrzenie oskrzeli i przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP).[29]

Nieinwazyjne markery zapalenia dróg oddechowych
Zapalenie dróg oddechowych u chorych na astmę można oceniać za pomocą badania plwociny wykrztuszanej samoistnie lub indukowanej hipertonicznym roztworem NaCl, w kierunku cech zapalenia eozynofilowego lub neutrofilowego.[30] Jako nieinwazyjne metody oceny zapalenia dróg oddechowych w astmie proponuje się pomiary stężenia w powietrzu wydechowym tlenku azotu (FeNO)[31] i tlenku węgla (FeCO).[32] U chorych na astmę (nieprzyjmujących glikokortykosteroidów wziewnych), w porównaniu z osobami bez astmy, stężenie FeNO jest zwiększone, ale nie jest to objaw swoisty dla astmy. Przydatność oceny plwociny pod kątem liczby eozynofilów i pomiaru FeNO nie została oceniona w badaniach prospektywnych, niemniej jednak pomiary te ocenia się pod kątem zastosowania w określaniu optymalnego leczenia.[33,34,63]

Diagnostyka alergii
Z powodu silnego związku między astmą i alergicznym nieżytem nosa występowanie alergii, chorób alergicznych, a szczególnie alergicznego nieżytu nosa zwiększa prawdopodobieństwo rozpoznania astmy u pacjentów z objawami ze strony układu oddechowego. Ponadto stwierdzenie alergii u chorych na astmę (na podstawie prób skórnych lub oznaczenia swoistych IgE w surowicy) może pomóc zidentyfikować czynniki ryzyka, które wywołują objawy astmy u poszczególnych chorych. Próba prowokacyjna z użyciem podejrzewanego alergenu lub czynnika uczulającego może również pomóc w ustaleniu przyczyny choroby, zwłaszcza w warunkach narażenia zawodowego, ale nie zaleca się rutynowego wykonywania tego badania, ponieważ rzadko jest przydatne w ustaleniu rozpoznania, wymaga znacznego doświadczenia i może wywołać skurcz oskrzeli zagrażający życiu.35 Podstawową metodą diagnostyczną wykrywającą alergię są alergenowe próby skórne. Są one proste, tanie, bardzo czułe i wykonuje się je szybko. Jednakże wykonane nieprawidłowo mogą dać wyniki fałszywie dodatnie lub fałszywie ujemne. Pomiar stężenia swoistego IgE w surowicy nie przewyższa wiarygodnością wyników prób skórnych i jest droższy. Głównym ograniczeniem metod rozpoznawania alergii jest to, że dodatni wynik niekoniecznie oznacza, iż choroba ma podłoże alergiczne lub że wywołuje astmę, ponieważ niektóre osoby mają swoiste przeciwciała IgE, natomiast nie występują u nich objawy podmiotowe i może nie być związku przyczynowego. Ekspozycję na odpowiedni alergen oraz ich związek z objawami musi potwierdzić wywiad chorobowy. Ocena stężenia całkowitych IgE w surowicy nie ma znaczenia w diagnostyce atopii.

Trudności diagnostyczne i rozpoznanie różnicowe

Rozpoznanie różnicowe u chorych z podejrzeniem astmy jest odmienne w poszczególnych grupach wiekowych: niemowlęta, dzieci, młodzi dorośli i osoby starsze.

Dzieci w wieku 5 lat i młodsze

Rozpoznanie astmy we wczesnym dzieciństwie jest trudne i opiera się głównie na ocenie objawów podmiotowych i przedmiotowych. Ponieważ rozpoznanie "astmy" u dziecka ze świszczącym oddechem ma poważne konsekwencje kliniczne, trzeba wykluczyć inne przyczyny utrzymującego się lub nawracającego świszczącego oddechu. Epizody świszczącego oddechu i kaszlu są bardzo częste nawet u dzieci bez astmy, szczególnie u tych do 3. roku życia.[36] U dzieci w wieku 5 lat i młodszych opisano 3 kategorie świszczącego oddechu:
1) przemijające wczesne świsty, z których dziecko często wyrasta w ciągu pierwszych 3 lat życia. Często są one związane z wcześniactwem i paleniem tytoniu przez rodziców.
2) utrzymujące się wczesne świsty (do 3. rż.). U tych dzieci typowo występują nawracające epizody świszczącego oddechu związane z ostrymi zakażeniami wirusowymi układu oddechowego; dzieci te nie mają cech atopii[37] ani obciążającego wywiadu rodzinnego w kierunku atopii. Objawy podmiotowe utrzymują się u nich zwykle przez okres szkolny i u dużej części występują jeszcze w wieku 12 lat. Przyczyną epizodów świszczącego oddechu u dzieci do 2. roku życia jest zwykle zakażenie wirusem RSV, natomiast u dzieci w wieku 2–5 lat dominują inne wirusy.
3) świsty o późnym początku lub astma. Dzieci te chorują na astmę, która często utrzymuje się przez okres dzieciństwa i w wieku dorosłym.[38,39] Typowo mają one wywiad atopowy, często wyprysk oraz zmiany patologiczne w drogach oddechowych charakterystyczne dla astmy. Na astmę mocno wskazują następujące objawy: częste epizody świstów (częściej niż raz w miesiącu), kaszel lub świsty wywoływane przez aktywność fizyczną, kaszel występujący w nocy niezwiązany z zakażeniem wirusowym, niewystępowanie sezonowej zmienności świstów oraz utrzymywanie się objawów po 3. roku życia. Wykazano, że wystąpienie astmy w późnym dzieciństwie można przewidywać na podstawie prostego wskaźnika klinicznego, uwzględniającego występowanie świstów przez 3. rokiem życia oraz jednego dużego czynnika ryzyka (astma lub wyprysk u rodziców) albo 2 z 3 małych czynników ryzyka (eozynofilia, świszczący oddech bez przeziębienia, alergiczny nieżyt nosa).[38] Nie wykazano jednak, aby u dzieci zagrożonych leczenie glikokortykosteroidami wziewnymi wpływało na rozwój astmy.[40]

Trzeba rozważyć i wykluczyć alternatywne przyczyny nawracających świstów, do których należą:
1) przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok przynosowych
2) refluks żołądkowo-przełykowy
3) nawracające zakażenia wirusowe dolnych dróg oddechowych
4) mukowiscydoza
5) dysplazja oskrzelowo-płucna
6) gruźlica
7) wady wrodzone powodujące zwężenie dróg oddechowych wewnątrz klatki piersiowej
8) aspiracja ciała obcego
9) zespół pierwotnej dyskinezji rzęsek
10) niedobory odporności
11) wrodzona choroba serca.
Wystąpienie objawów w okresie noworodkowym (z towarzyszącym zahamowaniem wzrastania), wymiotów lub miejscowych płucnych lub sercowo-naczyniowych objawów przedmiotowych przemawia za alternatywnym rozpoznaniem i wskazuje na potrzebę dalszych badań diagnostycznych. Przydatną metodą służącą do potwierdzenia rozpoznania astmy u dzieci w wieku 5 lat i młodszych jest próbne leczenie krótko działającymi lekami rozszerzającymi oskrzela i glikokortykosteroidami wziewnymi. Wyraźna poprawa kliniczna w czasie leczenia i pogorszenie po jego zaprzestaniu potwierdza rozpoznanie astmy. Spirometria i inne metody diagnostyczne zalecane dla dzieci starszych i dorosłych, takie jak pomiary nadreaktywności dróg oddechowych i oznaczanie markerów zapalenia dróg oddechowych są trudne, a niektóre wymagają skomplikowanego sprzętu, 41 co sprawia, że nie nadają się do rutynowego stosowania. Ponadto badania czynnościowe płuc – zwykle stanowiące podstawę rozpoznania i monitorowania astmy – są często niewiarygodne u małych dzieci. Dzieci w wieku 4–5 lat można nauczyć używania miernika PEF, ale pomiary muszą być nadzorowane przez rodziców, aby ich wyniki były wiarygodne.[42]

Dzieci starsze i dorośli

Dokładny wywiad i badanie przedmiotowe wraz z wykazaniem odwracalnej i zmiennej obturacji dróg oddechowych (najlepiej za pomocą spirometrii) w większości przypadków potwierdzają rozpoznanie. Rozważenia wymagają następujące rozpoznania alternatywne:
1) zespół hiperwentylacji i napady paniki
2) obturacja górnych dróg oddechowych i aspiracja ciał obcych[43]
3) dysfunkcja fałdów głosowych[44]
4) inne postaci obturacyjnej choroby płuc, szczególnie POChP
5) nieobturacyjne choroby płuc (np. rozlana śródmiąższowa choroba płuc)
6) nieoddechowe przyczyny objawów (np. niewydolność lewokomorowa).

Ponieważ astma jest częstą chorobą, może towarzyszyć każdej z wyżej wymienionych chorób, co utrudnia rozpoznanie, jak również ocenę ciężkości i kontroli astmy. Szczególnie dotyczy to sytuacji, kiedy astmie towarzyszy hiperwentylacja, dysfunkcja fałdów głosowych lub POChP. Dokładna ocena i leczenie zarówno astmy, jak i choroby współistniejącej, są często konieczne do ustalenia udziału każdej z nich w objawach występujących u pacjenta.

Osoby w podeszłym wieku

Nierozpoznana astma jest częstą przyczyną uleczalnych objawów ze strony układu oddechowego u osób w podeszłym wieku, a częste występowanie chorób współistniejących utrudnia rozpoznanie. Świszczący oddech, duszność i kaszel powodowane przez niewydolność lewokomorową nazywa się niekiedy "astmą sercową", ale jest to mylące określenie i należy go unikać. Występowanie nasilonych objawów podczas wysiłku fizycznego i w nocy może dodatkowo utrudnić rozpoznanie, ponieważ objawy te występują zarówno w astmie, jak i w niewydolności lewokomorowej. W tej grupie wiekowej często stosuje się beta-blokery, nawet miejscowo (w leczeniu jaskry). Dokładny wywiad i badanie przedmiotowe, w połączeniu z EKG i radiogramem klatki piersiowej, zwykle wyjaśniają wątpliwości. U osób w podeszłym wieku szczególnie trudne jest rozróżnienie astmy i POChP; może to wymagać próbnego leczenia lekami rozszerzającymi oskrzela lub glikokortykosteroidami (doustnymi lub wziewnymi).
Leczenie astmy oraz ocena i osiągnięcie kontroli choroby u osób w podeszłym wieku utrudnia szereg czynników: słabe odczuwanie objawów przez chorych, akceptacja duszności jako "normalnej" w starszym wieku i obniżone oczekiwania co do mobilności i aktywności.

Astma zawodowa

Astma zawodowa często pozostaje nierozpoznana. Z powodu skrytego początku astmę zawodową często bierze się za przewlekłe zapalenie oskrzeli lub POChP i nie stosuje żadnego leczenia albo leczy się niewłaściwie. Podejrzenie powinno nasunąć pojawienie się nowych objawów, takich jak nieżyt nosa, kaszel lub świszczący oddech, szczególnie u osób niepalących tytoniu. Wykrycie astmy zawodowej wymaga zebrania systematycznego wywiadu dotyczącego historii pracy zawodowej i narażeń. Do rozpoznania konieczne jest stwierdzenie narażenia zawodowego na znane lub podejrzewane czynniki uczulające, niewystępowania objawów astmy przed zatrudnieniem lub ewidentnego pogorszenia astmy po rozpoczęciu pracy. Związek między występowaniem objawów i pobytem w miejscu pracy (poprawa objawów poza miejscem pracy i ich nasilenie po powrocie do pracy) może być pomocny w ustaleniu powiązania między podejrzewanymi czynnikami uczulającymi i astmą.[45]

Ponieważ leczenie astmy zawodowej często wymaga zmiany pracy przez chorego, rozpoznanie takie ma istotne implikacje społeczno-ekonomiczne i ważne jest jego obiektywne potwierdzenie. Można to uzyskać, wykonując swoistą oskrzelową próbę prowokacyjną,[46] aczkolwiek niewiele jest ośrodków mających wyposażenie konieczne do przeprowadzenia takich badań. Inną metodą jest monitorowanie PEF co najmniej 4 razy dziennie przez 2 tygodnie, kiedy pacjent pracuje i przez podobny okres pobytu poza miejscem pracy.[47-50] Coraz powszechniejsza świadomość, że astma zawodowa może się utrzymywać lub ciągle pogarszać, nawet po ustaniu narażenia na szkodliwy czynnik,[51] podkreśla potrzebę wczesnego rozpoznania, by umożliwić przerwanie ekspozycji i zastosowanie leczenia farmakologicznego. W nowych publikacjach można znaleźć strategię rozpoznawania astmy zawodowej opartą na danych naukowych oraz porównanie swoistych wziewnych prób prowokacyjnych z alternatywnymi testami w ustalaniu czynnika wywołującego.[52,61]

Odróżnienie astmy od POChP

Zarówno astma, jak i POChP są ważnymi przewlekłymi obturacyjnymi chorobami dróg oddechowych, w których toczy się zapalenie. POChP cechuje się ograniczeniem przepływu powietrza w drogach oddechowych, które nie jest w pełni odwracalne, zwykle postępuje i wiąże się z nieprawidłową odpowiedzią zapalną płuc na szkodliwe cząstki lub gazy. U chorych na astmę narażonych na szkodliwe czynniki (szczególnie palenie papierosów) może się rozwinąć trwałe ograniczenie przepływu powietrza w drogach oddechowych i zapalenie mieszane – podobne jak w astmie i w POChP. A zatem, chociaż astmę zwykle można odróżnić od POChP, to u niektórych osób z przewlekłymi objawami oddechowymi i utrwalonym zwężeniem dróg oddechowych bywa to trudne. Dostępny jest kwestionariusz oparty na objawach, służący do różnicowania POChP i astmy w podstawowej opiece zdrowotnej.[53,54]

Klasyfikacja astmy

Klasyfikacja etiologiczna

Podejmowano liczne próby podziału astmy na podstawie jej etiologii, szczególnie ze względu na uczulające czynniki środowiskowe. Jednakże możliwość takiej klasyfikacji jest ograniczona, ponieważ u części chorych nie stwierdza się środowiskowego czynnika etiologicznego. Mimo to próba zidentyfikowania środowiskowej przyczyny astmy (np. astmy zawodowej) powinna być składową wstępnej oceny klinicznej chorych, ponieważ umożliwia zalecenie unikania narażenia. Rozpoznanie alergii jako przyczyny astmy zwykle przynosi niewielkie korzyści, ponieważ rzadko udaje się wykryć pojedynczy czynnik sprawczy.

Klasyfikacja na podstawie ciężkości astmy

W poprzednich dokumentach GINA klasyfikowano astmę na podstawie jej ciężkości, ocenianej z uwzględnieniem nasilenia objawów podmiotowych, ograniczenia przepływu powietrza w drogach oddechowych i zmienności parametrów czynności płuc. Wyróżniano 4 kategorie – astmę sporadyczną, przewlekłą lekką, przewlekłą umiarkowaną i przewlekłą ciężką (ryc. 2-4). Klasyfikacja astmy na podstawie ciężkości jest przydatna, gdy podejmuje się decyzję odnośnie do leczenia przy pierwszej ocenie chorego. Trzeba pamiętać jednak, że ciężkość astmy obejmuje zarówno ciężkość samej choroby, jak i odpowiedź na leczenie. Zatem astma z początkowymi ciężkimi objawami i zwężeniem dróg oddechowych może zostać sklasyfikowana jako astma przewlekła ciężka podczas pierwszej wizyty u lekarza, ale jeśli zareaguje w pełni na leczenie, wówczas może być sklasyfikowana jako astma przewlekła umiarkowana. Ponadto ciężkość nie jest niezmienną cechą poszczególnych chorych na astmę, lecz może się zmieniać z upływem miesięcy lub lat.

Ryc. 2-4. Klasyfikacja ciężkości astmy na podstawie obrazu klinicznego przed leczeniem^a

astma sporadyczna
objawy rzadziej niż raz w tygodniu
zaostrzenia krótkotrwałe
objawy nocne nie częściej niż 2 razy w miesiącu
FEV₁ lub PEF >=80% wartości należnej
zmienność PEF lub FEV1 <20%
astma przewlekła lekka
objawy częściej niż 1 raz w tygodniu, ale rzadziej niż 1 raz dziennie
zaostrzenia mogą zaburzać sen i utrudniać dzienną aktywność
objawy nocne częściej niż 2 razy w miesiącu
FEV₁ lub PEF >=80% wartości należnej
zmienność PEF lub FEV₁ <20–30%
astma przewlekła umiarkowana
objawy występują codziennie
zaostrzenia mogą zaburzać sen i utrudniać dzienną aktywność
objawy nocne częściej niż raz w tygodniu
konieczność inhalacji krótko działającego beta₂-mimetyku codziennie
FEV₁ lub PEF 60–80% wartości należnej
zmienność PEF lub FEV₁ >30%
astma przewlekła ciężka
objawy występują codziennie
częste zaostrzenia
częste objawy nocne
ograniczenie aktywności fizycznej
FEV₁ lub PEF =<60% wartości należnej
zmienność PEF lub FEV₁ >30%
_______________________________________
^a O klasyfikacji decyduje ta cecha, która odpowiada najcięższej kategorii.

W świetle tych rozważań nie zaleca się już wykorzystywania do podejmowania bieżących decyzji terapeutycznych klasyfikacji astmy na podstawie jej ciężkości, podanej na rycinie 2-4, która jest oparta bardziej na opinii ekspertów niż na danych naukowych. Może ona natomiast nadal być przydatna do badań przekrojowych w celu scharakteryzowania grupy chorych na astmę, którzy nie przyjmują glikokortykosteroidów wziewnych, jak również w procesie selekcji pacjentów do badań nad astmą. Głównym ograniczeniem tej klasyfikacji jest mała wartość w przewidywaniu, jakie leczenie będzie potrzebne i jaka może być odpowiedź pacjenta. Do tych celów bardziej przydatna może być okresowa ocena kontroli astmy.[64]

Kontrola astmy

Kontrolę astmy można zdefiniować w różnoraki sposób. Ogólnie rzecz biorąc, określenie "kontrola" może wskazywać na prewencję choroby lub nawet jej wyleczenie. Jednakże w astmie, w której obecnie nie jest to realne, kontrola odnosi się do opanowania objawów choroby. Najlepiej, by odnosiła się ona nie tylko do objawów klinicznych, ale również do laboratoryjnych markerów zapalenia i patofizjologicznych cech choroby. Istnieją dowody na to, że zmniejszenie zapalenia poprzez stosowanie leczenia kontrolującego przebieg choroby pozwala osiągnąć kontrolę kliniczną, ale ze względu na koszt lub ograniczoną dostępność badań, takich jak biopsja wewnątrzoskrzelowa oraz oznaczanie liczby eozynofilów w plwocinie i stężenia tlenku azotu w powietrzu wydychanym, 30-34 zaleca się, by leczenie miało na celu kontrolę objawów klinicznych choroby, w tym zaburzeń czynności płuc.

Rycina 2-5 przedstawia charakterystykę astmy kontrolowanej, częściowo kontrolowanej i niekontrolowanej. Jest to robocza, jeszcze niezweryfikowana propozycja oparta na aktualnych poglądach. Pełną kontrolę astmy na ogół się uzyskuje, stosując leczenie, którego celem powinno być osiągnięcie i utrzymanie kontroli astmy przez dłuższy czas[55] i jednocześnie pamiętanie o bezpieczeństwie, potencjalnych skutkach niepożądanych oraz koszcie leczenia koniecznego do osiągnięcia tego celu.

Ryc. 2-5. Stopnie kontroli astmy

Kryterium	Kontrolowana (wszystkie kryteria spełnione)	Częściowo kontrolowana (>=1 kryterium spełnione w >=1 tyg.)	Niekontrolowana
objawy dzienne	nie występują (=<2/tyg.)	>2/tyg.	>=3 kryteria astmy częściowo kontrolowanej spełnione w którymkolwiek tygodniu
ograniczenie aktywności życiowej	nie ma	jakiekolwiek
objawy nocne, przebudzenia	nie występują	jakiekolwiek
potrzeba leczenia doraźnego (ratunkowego)	nigdy (=<2/tyg.)	>2/tyg.
czynność płuc (PEF lub FEV₁)^a	prawidłowa	<80% wn. lub wm. (jeśli jest znana)
zaostrzenia	nie występują	>=1/rok^b	1 w którymkolwiek tygodniu^c

^a Czynność płuc nie jest wiarygodnym kryterium u dzieci w wieku .5 lat.
^b Po każdym zaostrzeniu powinno się niezwłocznie ocenić leczenie podtrzymujące w celu upewnienia się, czy jest wystarczające.
^c Każdy tydzień z zaostrzeniem astmy uznaje się za tydzień z astmą niekontrolowaną.
^wm. – wartość maksymalna dla chorego, wn. – wartość należna
__________________________________________________________________________

W sprawdzonych metodach oceny kontroli klinicznej astmy punktuje się cele leczenia jako zmienne ciągłe i uzyskuje wartości liczbowe wyróżniające poszczególne poziomy kontroli. Przykładami sprawdzonych narzędzi są: Asthma Control Test (ACT) (http://www.asthmacontrol.com),[56] Childhood Asthma Control Test (C-ACT),[62] Asthma Control Questionnaire (ACQ) (http://www.qoltech.co.uk/Asthma1.htm),[57] Asthma Therapy Assesment Questionnaire (ATAQ) (http://www.ataqinstrument.com)[58] oraz Asthma Control Scoring System.[59] Nie każdy z tych instrumentów obejmuje pomiary czynności płuc. Są one promowane nie tylko do wykorzystania w badaniach naukowych, ale również w opiece nad pacjentami, nawet w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej. Niektóre nadają się do samodzielnego zastosowania przez pacjentów,[65] a inne są dostępne w wielu językach, w Internecie lub w formie wydrukowanej, i mogą być użyte przez pacjentów przed wizytą u lekarza lub w trakcie takiej wizyty. Narzędzia te stwarzają możliwość lepszej oceny kontroli astmy, dostarczając powtarzalnego obiektywnego wskaźnika, który można odnotowywać (z tygodnia na tydzień lub z miesiąca na miesiąc); odzwierciedla on poprawę komunikacji między pacjentem i lekarzem. Ich wartość w praktyce klinicznej, w przeciwieństwie do badań naukowych, wymaga jeszcze udowodnienia, ale wyjaśni się w najbliższych latach.

Piśmiennictwo

1. Levy M.L., Fletcher M., Price D.B., Hausen T., Halbert R.J., Yawn B.P.: International Primary Care Respiratory Group (IPCRG) Guidelines: diagnosis of respiratory diseases in primary care. Prim. Care Respir. J., 2006; 15: 20–34
2. Yssel H., Abbal C., Pene J., Bousquet J.: The role of IgE in asthma. Clin. Exp. Allergy, 1998; 28 (suppl. 5): 104–109
3. Corrao W.M., Braman S.S., Irwin R.S.: Chronic cough as the sole presenting manifestation of bronchial asthma. N. Engl. J. Med., 1979; 300: 633–637
4. Gibson P.G., Fujimura M., Niimi A.: Eosinophilic bronchitis: clinical manifestations and implications for treatment. Thorax, 2002; 57: 178–182
5. Gibson P.G., Dolovich J., Denburg J., Ramsdale E.H., Hargreave F.E.: Chronic cough: eosinophilic bronchitis without asthma. Lancet, 1989; 1: 1346–1348
6. Irwin R.S., Boulet L.P., Cloutier M.M., Fuller R., Gold P.M., Hoffstein V., et al.: Managing cough as a defense mechanism and as a symptom. A consensus panel report of
7. Randolph C.: Exercise-induced asthma: update on pathophysiology, clinical diagnosis, and treatment. Curr. Probl. Pediatr., 1997; 27: 53–77
8. Tan W.C., Tan C.H., Teoh P.C.: The role of climatic conditions and histamine release in exercise-induced bronchoconstriction. Ann. Acad. Med. Singapore, 1985; 14: 465–469
9. Anderson S.D.: Exercise-induced asthma in children: a marker of airway inflammation. Med. J. Aust., 2002; 177 (suppl.): S61–S63
10. Killian K.J., Watson R., Otis J., St Amand T.A., O’Byrne P.M.: Symptom perception during acute bronchoconstriction. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000; 162 (2 Pt 1): 490–496
11. Kerstjens H.A., Brand P.L., de Jong P.M., Koeter G.H., Postma D.S.: Influence of treatment on peak expiratory flow and its relation to airway hyperresponsiveness and symptoms. The Dutch CNSLD Study Group. Thorax, 1994; 49: 1109–1115
12. Brand P.L., Duiverman E.J., Waalkens H.J., van Essen-Zandvliet E.E., Kerrebijn K.F.: Peak flow variation in childhood asthma: correlation with symptoms, airways obstruction, and hyperresponsiveness during long-term treatment with inhaled corticosteroids. Dutch CNSLD Study Group. Thorax, 1999; 54: 103–107
13. Pellegrino R., Viegi G., Brusasco V., Crapo R.O., Burgos F., Casaburi R., et al.: Interpretative strategies for lung function tests. Eur. Respir. J., 2005; 26: 948–968
14. Standardization of Spirometry, 1994 Update. American Thoracic Society. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995; 152: 1107–1136
15. Standardized lung function testing. Official statement of the European Respiratory Society. Eur. Respir. J. Suppl., 1993; 16: 1–100
16. Sawyer G., Miles J., Lewis S., Fitzharris P., Pearce N., Beasley R.: Classification of asthma severity: should the international guidelines be changed? Clin. Exp. Allergy, 1998; 28: 1565–1570
17. Eid N., Yandell B., Howell L., Eddy M., Sheikh S.: Can peak expiratory flow predict airflow obstruction in children with asthma? Pediatrics, 2000; 105: 354–358
18. Reddel H.K., Marks G.B., Jenkins C.R.: When can personal best peak flow be determined for asthma action plans? Thorax, 2004; 59: 922–924
19. Reddel H.K., Salome C.M., Peat J.K., Woolcock A.J.: Which index of peak expiratory flow is most useful in the management of stable asthma? Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995; 151: 1320–1325
20. Dekker F.W., Schrier A.C., Sterk P.J., Dijkman J.H.: Validity of peak expiratory flow measurement in assessing reversibility of airflow obstruction. Thorax, 1992; 47: 162–166
21. Boezen H.M., Schouten J.P., Postma D.S., Rijcken B.: Distribution of peak expiratory flow variability by age, gender and smoking habits in a random population sample aged 20–70 yrs. Eur. Respir. J., 1994; 7: 1814–1820
22. Gibson P.G., Powell H.: Written action plans for asthma: an evidence-based review of the key components. Thorax, 2004; 59: 94–99
23. Reddel H.K., Vincent S.D., Civitico J.: The need for standardisation of peak flow charts. Thorax, 2005; 60: 164–167
24. Cockcroft D.W.: Bronchoprovocation methods: direct challenges. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2003; 24: 19–26
25. Cockcroft D.W., Murdock K.Y., Berscheid B.A., Gore B.P.: Sensitivity and specificity of histamine PC20 determination in a random selection of young college students. J. Allergy Clin. Immunol., 1992; 89 (1 Pt 1): 23–30
26. Boulet L.P.: Asymptomatic airway hyperresponsiveness: a curiosity or an opportunity to prevent asthma? Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003; 167: 371–378
27. Ramsdale E.H., Morris M.M., Roberts R.S., Hargreave F.E.: Asymptomatic bronchial hyperresponsiveness in rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol., 1985; 75: 573–577
28. van Haren E.H., Lammers J.W., Festen J., Heijerman H.G., Groot C.A., van Herwaarden C.L.: The effects of the inhaled corticosteroid budesonide on lung function and bronchial hyperresponsiveness in adult patients with cystic fibrosis. Respir. Med., 1995; 89: 209–214
29. Ramsdale E.H., Morris M.M., Roberts R.S., Hargreave F.E.: Bronchial responsiveness to methacholine in chronic bronchitis: relationship to airflow obstruction and cold air responsiveness. Thorax, 1984; 39: 912–918
30. Pizzichini M.M., Popov T.A., Efthimiadis A., Hussack P., Evans S., Pizzichini E., et al.: Spontaneous and induced sputum to measure indices of airway inflammation in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996; 154 (4 Pt 1): 866–869
31. Kharitonov S., Alving K., Barnes P.J.: Exhaled and nasal nitric oxide measurements: recommendations. The European Respiratory Society Task Force. Eur. Respir. J., 1997; 10: 1683–1693
32. Horvath I., Barnes P.J.: Exhaled monoxides in asymptomatic atopic subjects. Clin. Exp. Allergy, 1999; 29: 1276–1280
33. Green R.H., Brightling C.E., McKenna S., Hargadon B., Parker D., Bradding P., et al.: Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet, 2002; 360: 1715–1721
34. Smith A.D., Cowan J.O., Brassett K.P., Herbison G.P., Taylor D.R.: Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma. N. Engl. J. Med., 2005; 352: 2163–2173
35. Hoeppner V.H., Murdock K.Y., Kooner S., Cockcroft D.W.: Severe acute "occupational asthma" caused by accidental allergen exposure in an allergen challenge laboratory. Ann. Allergy, 1985; 55: 36–37
36. Wilson N.M.: Wheezy bronchitis revisited. Arch. Dis. Child., 1989; 64: 1194–1199
37. Martinez F.D.: Respiratory syncytial virus bronchiolitis and the pathogenesis of childhood asthma. Pediatr. Infect. Dis. J., 2003; 22 (2 suppl.): S76–S82
38. Castro-Rodriguez J.A., Holberg C.J., Wright A.L., Martinez F.D.: A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000; 162 (4 Pt 1): 1403–1406
39. Sears M.R., Greene J.M., Willan A.R., Wiecek E.M., Taylor D.R., Flannery E.M., et al.: A longitudinal, population-based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N. Engl. J. Med., 2003; 349: 1414–1422
40. Guilbert T.W., Morgan W.J., Zeiger R.S., Mauger D.T., Boehmer S.J., Szefler S.J., et al.: Long-term inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma. N. Engl. J. Med., 2006; 354: 1985–1997
41. Frey U., Stocks J., Sly P., Bates J.: Specification for signal processing and data handling used for infant pulmonary function testing. ERS/ATS Task Force on Standards for Infant Respiratory Function Testing. European Respiratory Society/American Thoracic Society. Eur. Respir. J., 2000; 16: 1016–1022
42. Sly P.D., Cahill P., Willet K., Burton P.: Accuracy of mini peak flow meters in indicating changes in lung function in children with asthma. BMJ, 1994; 308: 572–574
43. Mok Q., Piesowicz A.T.: Foreign body aspiration mimicking asthma. Intensive Care Med., 1993; 19: 240–241
44. Place R., Morrison A., Arce E.: Vocal cord dysfunction. J. Adolesc. Health, 2000; 27: 125–129
45. Tarlo S.M., Liss G.M.: Occupational asthma: an approach to diagnosis and management. CMAJ, 2003; 168: 867–871
46. Tarlo S.M.: Laboratory challenge testing for occupational asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2003; 111: 692–694
47. Chan-Yeung M., Desjardins A.: Bronchial hyperresponsiveness and level of exposure in occupational asthma due to western red cedar (Thuja plicata). Serial observations before and after development of symptoms. Am. Rev. Respir. Dis., 1992; 146: 1606–1609
48. Cote J., Kennedy S., Chan-Yeung M.: Sensitivity and specificity of PC20 and peak expiratory flow rate in cedar asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1990; 85: 592–598
49. Vandenplas O., Malo J.L.: Inhalation challenges with agents causing occupational asthma. Eur. Respir. J., 1997; 10: 2612–2629
50. Bright P., Burge P.S.: Occupational lung disease. 8. The diagnosis of occupational asthma from serial measurements of lung function at and away from work. Thorax, 1996; 51: 857–863
51. Chan-Yeung M., MacLean L., Paggiaro P.L.: Follow-up study of 232 patients with occupational asthma caused by western red cedar (Thuja plicata). J. Allergy Clin. Immunol., 1987; 79: 792–796
52. Nicholson P.J., Cullinan P., Taylor A.J., Burge P.S., Boyle C.: Evidence based guidelines for the prevention, identification, and management of occupational asthma. Occup. Environ. Med., 2005; 62: 290–299
53. Price D.B., Tinkelman D.G., Halbert R.J., Nordyke R.J., Isonaka S., Nonikov D., et al.: Symptom-based questionnaire for identifying COPD in smokers. Respiration, 2006; 73: 285–295
54. Tinkelman D.G., Price D.B., Nordyke R.J., Halbert R.J., Isonaka S., Nonikov D., et al.: Symptom-based questionnaire for differentiating COPD and asthma. Respiration, 2006; 73 (3): 296–305
55. Bateman E.D., Boushey H.A., Bousquet J., Busse W.W., Clark T.J., Pauwels R.A., et al.: Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004; 170: 836–844
56. Nathan R.A., Sorkness C.A., Kosinski M., Schatz M., Li J.T., Marcus P., et al.: Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J. Allergy Clin. Immunol., 2004; 113: 59–65
57. Juniper E.F,, O'Byrne P.M., Guyatt G.H., Ferrie P.J., King D.R.: Development and validation of a questionnaire to measure asthma control. Eur. Respir. J., 1999; 14: 902–907
58. Vollmer W.M., Markson L.E., O’Connor E., Sanocki L.L., Fitterman L., Berger M., et al.: Association of asthma control with health care utilization and quality of life. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999; 160 (5 Pt 1): 1647–1652
59. Boulet L.P., Boulet V., Milot J.: How should we quantify asthma control? A proposal. Chest, 2002; 122: 2217–2223
60. Brannan J.D., Anderson S.D., Perry C.P., Freed-Martens R., Lassig A.R., Charlton B.: The safety and efficacy of inhaled dry powered mannitol as a bronchial provocation test for airway hyperresponsiveness: a phase 3 comparison study with hypertonic (4.5%) saline. Respiratory Research, 2005; 6: 144
61. Beach J., Russell K., Blitz S., Hooton N., Spooner C., Lemiere C., Tarlo S.M., Rowe B.H.: Systematic review of the diagnosis of occupational asthma. Chest, 2007; 131: 569–578
62. Liu A.H., Zeiger R., Sorkness C., Mahr T., Ostrom N., Burgess S., Rosenzweig J.C., Manjunath R.: Development and cross-sectional validation of the Childhood Asthma Control Test. J. Allergy Clin. Immunol., 2007; 119: 817–825
63. Shaw D.E., Berry M.A., Thomas M., Green R.H., Brightling C.E., Wardlaw A.J., Pavord I.D.:The use of exhaled nitric oxide to guide asthma management: a randomized controlled trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2007; 176: 231–237
64. Chen H., Gould M.K., Blanc P.D., Miller D.P., Kamath T.V., LeeJ. H., Sullivan S.D.; for the TENOR Study Group: Asthma control, severity, and quality of life: quantifying the effect of uncontrolled disease. J.Allergy Clin. Immunol., 2007; 120: 396–402
65. Schatz M., Mosen D.M., Kosinski M., Vollmer W.M., Magid D.J., O’Connor E., Zeiger R.S.: Validity of the Asthma Control Test completed at home. Am. J. Manag. Care, 2007; 13: 661–667

Rozdział 3. Leki przeciwastmatyczne

Główne punkty

 Leki stosowane w leczeniu astmy można podzielić na leki kontrolujące przebieg choroby i leki doraźne. Leki kontrolujące przyjmuje się codziennie, przewlekle w celu utrzymania klinicznej kontroli astmy, głównie dzięki ich działaniu przeciwzapalnemu. Leki doraźne przyjmuje się w razie potrzeby w celu szybkiego zniesienia skurczu oskrzeli i jego objawów podmiotowych.

 Leki przeciwastmatyczne można podawać różnymi drogami – wziewnie, doustnie lub we wstrzyknięciach. Główną przewagą leczenia wziewnego jest to, że leki dostarcza się bezpośrednio do dróg oddechowych i dzięki temu uzyskuje większe stężenie miejscowe przy znacznie mniejszym ryzyku ogólnoustrojowych skutków ubocznych.

 Najskuteczniejszymi z obecnie dostępnych leków kontrolujących przebieg astmy są glikokortykosteroidy wziewne.

 Lekami z wyboru do znoszenia skurczu oskrzeli i zapobiegania skurczowi oskrzeli wywoływanemu przez wysiłek fizyczny zarówno u dorosłych, jak i u dzieci we wszystkich grupach wiekowych są szybko działające beta₂-mimetyki wziewne.

 Zwiększenie zużycia leków doraźnych, zwłaszcza w ciągu dnia, sygnalizuje pogarszanie się kontroli astmy i wskazuje na potrzebę zweryfikowania leczenia.

Wprowadzenie

Celem leczenia astmy jest osiągnięcie i utrzymanie kontroli klinicznej. Leki przeciwastmatyczne można podzielić na leki kontrolujące i leki doraźne. Leki kontrolujące przyjmuje się codziennie, przewlekle w celu utrzymania klinicznej kontroli astmy, głównie dzięki ich działaniu przeciwzapalnemu. Do tej grupy należą glikokortykosteroidy podawane wziewnie lub ogólnoustrojowo, leki przeciwleukotrienowe, długo działające beta₂-mimetyki wziewne w połączeniu z glikokortykosteroidami wziewnymi, teofilina w postaci o przedłużonym uwalnianiu, kromony, przeciwciała anty-IgE i inne leki "oszczędzające" steroidy stosowane ogólnoustrojowo. Obecnie najskuteczniejszymi z dostępnych leków kontrolujących są glikokortykosteroidy wziewne. Leki doraźne są przyjmowane w razie potrzeby w celu szybkiego zniesienia skurczu oskrzeli i jego objawów podmiotowych.
Do tej grupy należą: szybko działające beta₂-mimetyki wziewne, wziewne leki przeciwcholinergiczne, krótko działające preparaty teofiliny oraz krótko działające beta₂-mimetyki doustne.

Leki przeciwastmatyczne u dorosłych

Drogi podawania leków

Leki przeciwastmatyczne u dorosłych można podawać różnymi drogami – wziewnie, doustnie lub pozajelitowo (we wstrzyknięciach podskórnych, domięśniowych lub dożylnych). Główna przewaga terapii wziewnej polega na tym, że leki docierają bezpośrednio do dróg oddechowych, dzięki czemu uzyskuje się większe stężenie miejscowe przy znacznie mniejszym ryzyku ogólnoustrojowych skutków ubocznych.
Wziewne leki przeciwastmatyczne są dostępne w inhalatorach ciśnieniowych z dozownikiem (metered-dosed inhalers – MDI), MDI wyzwalanych wdechem, inhalatorów proszkowych (dry powder inhalers – DPI), inhalatorów "miękkiego" aerozolu (soft mist inhalers); mogą być też podawane za pomocą nebulizatora*. Urządzenia do inhalacji różnią się skutecznością dostarczania leku do dolnych dróg oddechowych, która zależy od typu urządzenia, preparatu leku, wielkości wytwarzanych cząstek, prędkości aerozolu (jeśli dotyczy) oraz łatwości posługiwania się urządzeniem przez większość pacjentów. Preferencje każdego chorego, wygoda, łatwość używania mogą wpływać nie tylko na skuteczność dostarczania leków, ale również na przestrzeganie stosowania leczenia przez chorego i długoterminową kontrolę astmy. Używanie MDI ciśnieniowych (pMDI) wymaga przeszkolenia pacjenta i nabycia przez niego umiejętności koordynacji wyzwolenia dawki z inhalatora i wdechu. Leki w tych urządzeniach mogą tworzyć zawiesinę w nośniku freonowym (chlorofluorocarbons – CFC) lub roztwór w hydrofluoroalkanach (HFA). W przypadku pMDI zawierających CFC stosowanie spejsera poprawia dostarczanie leku, zwiększa depozycję leku w płucach i może zmniejszać miejscowe i ogólnoustrojowe skutki uboczne.[1] Jednakże inhalatory z CFC są wycofywane z rynku z powodu wpływu CFC na warstwę ozonu w atmosferze i zastępowane przez inhalatory, w których nośnikiem jest HFA. W przypadku pMDI zawierających leki rozszerzające oskrzela zamiana inhalatora zawierającego CFC na inhalator z HFA nie powoduje zmiany skuteczności przy stosowaniu tych samych dawek nominalnych.2 Jednakże w przypadku niektórych glikokortykosteroidów w inhalatorach z HFA jako nośnikiem cząteczki aerozolu są mniejsze, co powoduje mniejszą depozycję w jamie ustnej (co się wiąże z rzadszym występowaniem skutków ubocznych w obrębie jamy ustnej) i tym samym większą depozycję w płucach. Może to prowadzić do większej skuteczności ogólnoustrojowej przy równoważnych dawkach wyzwalanych z inhalatora, ale również do większej ogólnoustrojowej ekspozycji na dany lek i zwiększenia ryzyka skutków ubocznych.[3-5] Lekarzom radzi się zapoznanie z ulotkami dołączanymi do opakowań każdego leku w celu potwierdzenia równoważności zalecanych dawek względem aktualnie stosowanych leków. Niektóre z takich porównań podano na rycinie 3-1.

Ryc. 3-1. Oszacowane równoważne dawki dobowe glikokortykosteroidów wziewnych dla dorosłych^a

Lek	Dawka mała (µg)	Dawka średnia (µg)	Dawka duża (µg)^b
beklometazonu dipropionian	200–500	>500–1000	>1000–2000
budezonid^c	200–400	>400–800	>800–1600
cyklezonid^c	80–160	>160–320	>320–1280
flunizolid	500–1000	>1000–2000	>2000
flutikazon	100–250	>250–500	>500–1000
mometazonu pirośluzan^c	200–400	>400–800	>800–1200
triamcynolonu acetonid	400–1000	>1000–2000	>2000

^a Porównania oparte na danych dotyczących skuteczności.
^b Pacjentów, u których się przewiduje stosowanie dużych dawek (z wyjątkiem krótkotrwałego stosowania) należy skierować do lekarza specjalisty, aby rozważył alternatywne leczenie kilkoma lekami kontrolującymi przebieg choroby. Maksymalne zalecane dawki są ustalone arbitralnie, ale przy przedłużonym stosowaniu wiążą się ze zwiększonym ryzykiem ogólnoustrojowych objawów ubocznych.
^c Zatwierdzone podawanie raz dziennie u chorych na astmę lekką.
Uwagi
Najważniejszym czynnikiem decydującym o właściwym dawkowaniu jest ocena przez lekarza odpowiedzi na leczenie. Lekarz musi tę odpowiedź monitorować na podstawie parametrów klinicznych i odpowiednio modyfikować dawkowanie.
Po osiągnięciu kontroli astmy dawkę leku powinno się stopniowo zmniejszać do dawki minimalnej koniecznej do utrzymania kontroli choroby, dzięki czemu zmniejsza się ryzyko wystąpienia skutków niepożądanych.
Określenie małej, średniej i dużej dawki podano w miarę możliwości na podstawie zaleceń producentów. Pewne wykazanie zależności między dawką a odpowiedzią jest rzadko dostępne. Dlatego też podstawową zasadą jest ustalenie u każdego chorego najmniejszej dawki zapewniającej kontrolę choroby, ponieważ większe dawki mogą nie być wcale bardziej skuteczne, ale mogą być związane z większym ryzykiem działań niepożądanych.
Preparaty zawierające freony zostały wycofane z rynku, dlatego lekarz musi dokładnie przeczytać ulotkę dołączoną do preparatu zawierającego nośnik hydrofluoroalkanowy, aby ustalić właściwą równoważną dawkę.
_________________________________________________________________________________________

pMDI mogą być stosowane przez chorych na astmę o różnym stopniu ciężkości, w tym także w okresach zaostrzeń. Inhalatory, w których uwolnienie dawki leku odbywa się pod wpływem wdechu, mogą być pomocne u chorych mających trudności z koordynacją wyzwolenia dawki i wykonania wdechu, konieczną do używania pMDI.[6] Inhalatory "miękkiego" aerozolu wymagają mniejszej koordynacji. Inhalatory proszkowe są na ogół łatwiejsze w użyciu, ale wymagają pewnego minimalnego przepływu wdechowego i ich stosowanie może być trudne dla niektórych chorych. DPI różnią się pod względem frakcji dawki wyzwalanej z dozownika i dostarczanej do płuc. W przypadku niektórych leków może zaistnieć konieczność dostosowania dawki, gdy zamienia się MDI na DPI.[7] Aerozole wytwarzane przez nebulizatory rzadko są wskazane do leczenia astmy przewlekłej u dorosłych.[8]

Leki kontrolujące

Glikokortykosteroidy wziewne**

Rola w leczeniu astmy
Glikokortykosteroidy wziewne są obecnie najskuteczniejszymi lekami przeciwzapalnymi do stosowania w astmie przewlekłej. Badania wykazały ich skuteczność w zmniejszaniu objawów astmy[9], poprawie jakości życia[9] i czynności płuc[9], zmniejszaniu nadreaktywności dróg oddechowych[10], kontroli zapalenia w drogach oddechowych,[11] zmniejszaniu częstości i ciężkości zaostrzeń[12] oraz zmniejszaniu umieralności z powodu astmy.[13] Nie powodują one jednak wyleczenia astmy, i gdy zaprzestanie się ich stosowania, następuje pogorszenie kontroli klinicznej w ciągu następnych kilku tygodni lub miesięcy u części chorych.[14,15] Glikokortykosteroidy wziewne różnią się pod względem siły działania i biodostępności, ale ponieważ krzywa zależności dawka-odpowiedź w astmie jest stosunkowo płaska, tylko nieliczne badania potwierdziły kliniczne znaczenie tych różnic.[191] Na rycinie 3-1 wymieniono przybliżone dawki równoważne różnych glikokortykosteroidów wziewnych na podstawie dostępnego piśmiennictwa na temat skuteczności, ale wyodrębnienie kategorii dawek nie oznacza, że dla każdego leku wykazano wyraźną zależność odpowiedzi od dawki.

Skuteczność niektórych leków zmienia się w przypadku przyjmowania z różnych inhalatorów.[16] Większość korzyści ze stosowania glikokortykosteroidów wziewnych uzyskuje się u dorosłych przy stosunkowo małych dawkach, równoważnych 400 µg budezonidu dziennie.[17] Zwiększanie dawki przynosi niewiele dodatkowych korzyści pod względem kontroli astmy, natomiast zwiększa ryzyko skutków ubocznych.[17,18] Jednakże istnieje wyraźna zmienność osobnicza w odpowiedzi na glikokortykosteroidy wziewne i ze względu na to oraz na częste nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania glikokortykosteroidów wziewnych przez pacjentów – wielu z nich wymaga stosowania większych dawek w celu osiągnięcia pełnych korzyści terapeutycznych. Ponieważ palenie tytoniu zmniejsza wrażliwość na glikokortykosteroidy wziewne, u chorych nadal palących tytoń mogą być konieczne dawki większe. W celu osiągnięcia klinicznej kontroli astmy preferuje się dodanie drugiego leku kontrolującego z innej grupy, a nie zwiększanie dawki glikokortykosteroidu wziewnego. Istnieje jednak wyraźny związek między dawką glikokortykosteroidu wziewnego a zapobieganiem ciężkim zaostrzeniom astmy.[12] Dlatego niektórzy chorzy z ciężką astmą mogą odnosić korzyści z przewlekłego leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi w większych dawkach.

Skutki uboczne
Miejscowe skutki niepożądane związane ze stosowaniem glikokortykosteroidów wziewnych obejmują kandydozę jamy ustnej i gardła, chrypkę i niekiedy kaszel wskutek podrażnienia górnych dróg oddechowych. W przypadku pMDI częstość występowania tych objawów można zmniejszyć, używając spejserów.[1] Płukanie jamy ustnej (przepłukanie wodą jamy ustnej i gardła i wyplucie) po inhalacji może zmniejszyć częstość występowania kandydozy jamy ustnej. Stosowanie proleków, które ulegają aktywacji w płucach, a nie w gardle (np. cyklezonidu)[19], oraz nowych preparatów i urządzeń zmniejszających depozycję leku w jamie ustnej i gardle może ograniczyć występowanie takich skutków, bez potrzeby stosowania spejserów lub płukania jamy ustnej. Glikokortykosteroidy podawane wziewnie są wchłaniane z płuc, co odpowiada za ich ogólnoustrojową dostępność biologiczną. Ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych skutków niepożądanych w wyniku stosowania glikokortykosteroidu wziewnego zależy od jego dawki i siły działania, typu inhalatora, biodostępności ogólnoustrojowej, efektu pierwszego przejścia (przemiany w nieaktywne metabolity) w wątrobie i okresu półtrwania części dawki wchłoniętej do krążenia (z płuc i prawdopodobnie z przewodu pokarmowego).[20] Z tych powodów skutki ogólnoustrojowe poszczególnych glikokortykosteroidów wziewnych się różnią. Kilka badań porównawczych wykazało, że cyklezonid, budezonid i propionian flutikazonu w równoważnych dawkach wywierają mniejsze efekty ogólnoustrojowe.[20-23] Aktualne dane wskazują, że u dorosłych skutki ogólnoustrojowe glikokortykosteroidów wziewnych w dawkach odpowiadających =<400 µg budezonidu na dobę nie stanowią problemu. Do ogólnoustrojowych skutków ubocznych przewlekłego leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi w dużych dawkach należą: łatwe powstawanie wylewów skórnych,[24] supresja kory nadnerczy[1,20] i zmniejszenie gęstości mineralnej kości.[25,26] Stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych wiąże się również z rozwojem zaćmy[27] i jaskry w badaniach przekrojowych[28,29], ale w badaniach prospektywnych nie potwierdzono częstszego występowania zaćmy podtorebkowej tylnej.[30-32] Jedna trudność w określeniu znaczenia klinicznego tych skutków niepożądanych polega na rozróżnieniu wpływu dużych dawek glikokortykosteroidów wziewnych od skutków krótkotrwałego stosowania glikokortykosteroidów doustnych przez chorych na astmę ciężką. Nie ma danych, które wskazywałyby, że stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych zwiększa ryzyko zakażeń płuc, w tym gruźlicy, i leki te nie są przeciwwskazane u chorych z czynną gruźlicą.[33]

Leki przeciwleukotrienowe

Rola w leczeniu astmy
Do leków przeciwleukotrienowych należą antagoniści receptora leukotrienów cysteinylowych typu 1 (CysLT1) (montelukast, pranlukast i zafirlukast) i inhibitor 5-lipooksygenazy (zileuton). Badania kliniczne wykazały, że leki przeciwleukotrienowe powodują niewielkie i zmienne rozszerzenie oskrzeli, zmniejszają objawy podmiotowe, w tym kaszel,[34] poprawiają czynność płuc oraz zmniejszają zapalenie dróg oddechowych i częstość zaostrzeń astmy.[35-37] Można je stosować jako leki alternatywne u dorosłych z astmą przewlekłą lekką[38-40] i u niektórych chorych na astmę aspirynową dobrze odpowiadających na leki przeciwleukotrienowe.[41]
Jednakże leki przeciwleukotrienowe stosowane jako jedyny lek kontrolujący przebieg astmy są na ogół mniej skuteczne niż glikokortykosteroidy wziewne w małych dawkach, i u chorych już przyjmujących glikokortykosteroidy wziewne nie mogą zastąpić tych ostatnich bez ryzyka utraty kontroli astmy.[42,43] Dodanie leku przeciwleukotrienowego może zmniejszyć potrzebną dawkę glikokortykosteroidu wziewnego u chorego z astmą umiarkowaną lub ciężką[44] i poprawić kontrolę astmy u chorych, u których glikokortykosteroidy wziewne w małych lub dużych dawkach nie są wystarczająco skuteczne.[43,45-47] Poza jednym badaniem, które wykazało równoważność w zapobieganiu zaostrzeniom[48], kilka badań wykazało, że leki przeciwleukotrienowe są mniej skuteczne od długo działających beta₂-mimetyków wziewnych w terapii skojarzonej.[49-51,192] Preparaty zileutonu o przedłużonym działaniu pozwalają na stosowanie tego leku dwa razy dziennie z takim samym efektem klinicznym, jak zażywanie zileutonu w zwykłej postaci cztery razy dziennie.[203]

Skutki uboczne
Leki przeciwleukotrienowe są dobrze tolerowane i dotychczas opisano nieliczne skutki uboczne swoiste dla tej grupy. Zileuton powoduje uszkodzenie wątroby[204] i w czasie leczenia tym lekiem zaleca się monitorowanie wskaźników wątrobowych. Opisywany związek stosowania leków przeciwleukotrienowych z występowaniem zespołu Churga i Strauss jest prawdopodobnie w dużej mierze wynikiem zmniejszenia dawek glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych lub wziewnych i "odsłonięcia" choroby, ale nie można w pełni wykluczyć związku przyczynowo-skutkowego u niektórych chorych.[52-54]

Długo działające beta₂-mimetyki wziewne

Rola w leczeniu astmy
Długo działających beta₂-mimetyków wziewnych, takich jak formoterol i salmeterol, nie powinno się stosować w monoterapii astmy, ponieważ – jak się okazuje – leki te nie wpływają na zapalenie dróg oddechowych w astmie. Są one najskuteczniejsze, gdy stosuje się je w skojarzeniu z glikokortykosteroidami wziewnymi,[55,56,193] i takie leczenie skojarzone jest preferowane, gdy sam glikokortykosteroid wziewny w średniej dawce nie zapewnia kontroli astmy. Dodanie długo działającego beta₂-mimetyku wziewnego do glikokortykosteroidu wziewnego powoduje poprawę w zakresie objawów, zmniejszenie objawów nocnych, poprawę czynności płuc, zmniejszenie zużycia szybko działających beta₂-mimetyków wziewnych[57-59] oraz zmniejszenie częstości zaostrzeń[12,57-62], a także zapewnia uzyskanie klinicznej kontroli astmy u większej liczby chorych i szybciej oraz przy mniejszej dawce glikokortykosteroidu wziewnego niż sam glikokortykosteroid wziewny.[63]
Większa skuteczność leczenia skojarzonego pociągnęła za sobą opracowanie inhalatorów zawierających 2 leki – glikokortykosteroid i długo działający beta₂-mimetyk (propionian flutikazonu z salmeterolem albo budezonid z formoterolem). Badania z grupą kontrolną wykazały, że stosowanie tych leków z jednego inhalatora jest równie skuteczne jak ich stosowanie z oddzielnych inhalatorów.[64,65] Stosowanie inhalatorów zawierających oba te leki jest wygodniejsze dla chorych, może sprzyjać przestrzeganiu zaleceń[66] i zapewnia, że chory otrzymuje zawsze długo działający beta₂-mimetyk z glikokortykosteroidem. Ponadto inhalatory zawierające formoterol i budezonid można stosować zarówno w leczeniu przewlekłym, jak i doraźnie. Oba leki przyjmowane w razie potrzeby przyczyniają się do większej ochrony przed ciężkimi zaostrzeniami u chorych otrzymujących leczenie skojarzone w celu podtrzymania kontroli astmy[67,194] i zapewniają poprawę kontroli astmy przy stosowaniu stosunkowo małych dawek.[67-70]
Długo działające beta₂-mimetyki można również stosować w celu zapobiegania skurczowi oskrzeli wywoływanemu przez wysiłek fizyczny; w tej sytuacji mogą one zapewniać dłuższą ochronę niż szybko działające beta₂-mimetyki wziewne.[71] Salmeterol i formoterol zapewniają rozszerzenie oskrzeli i ochronę przed skurczem trwające równie długo, ale istnieją różnice farmakologiczne między tymi lekami. Formoterol działa szybciej niż salmetero[172,73], dzięki czemu może się nadawać do doraźnego znoszenia objawów, jak i do zapobiegania ich wystąpieniu.[68]

Skutki uboczne
Długo działające beta₂-mimetyki wziewne rzadziej powodują ogólnoustrojowe skutki niepożądane, takie jak pobudzenie układu sercowo-naczyniowego, drżenie mięśni szkieletowych i hipokaliemia, w porównaniu z lekami doustnymi. Regularne stosowanie szybko działających beta₂-mimetyków, zarówno tych krótko działających, jak i długo działających, może prowadzić do względnej oporności na te leki.[74] Dane wskazują na możliwe zwiększenie ryzyka zgonów związanych z astmą w wyniku stosowania salmeterolu w małej grupie chorych,[75] co skłoniło doradców amerykańskiego Urzędu ds. Żywności i Leków (FDA)*** i Health Canada**** do stwierdzenia, że długo działające beta₂-mimetyki wziewne nie nadają się do zastąpienia glikokortykosteroidów wziewnych lub doustnych i powinny być stosowane wyłącznie w połączeniu z glikokortykosteroidem wziewnym w odpowiedniej dawce ustalonej przez lekarza. Metaanaliza wszystkich badań, w których stosowano preparaty salmeterolu łącznie z glikokortykosteroidami wziewnymi wykazała, że takie połączenie leków nie zwiększa ryzyka zgonu z powodu astmy ani konieczności zastosowania intubacji, w porównaniu ze stosowaniem samych glikokortykosteroidów wziewnych.[205] U dorosłych nie stwierdzono wpływu fenotypu receptorów adrenergicznych beta₂ na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania długo działających beta₂-mimetyków wziewnych w skojarzeniu z glikokortykosteroidem wziewnym, czy to przyjmowanych z jednego inhalatora zarówno na stałe, jak i doraźnie, czy to tylko w stałej dawce.[206]

Teofilina

Rola w leczeniu astmy
Teofilina jest lekiem rozszerzającym oskrzela, a stosowana w mniejszej dawce wykazuje słabe właściwości przeciwzapalne.[77-79] Jest dostępna w postaci o przedłużonym uwalnianiu, którą można stosować 1 lub 2 razy dziennie. Nie ma danych na temat względnej skuteczności teofiliny jako leku kontrolującego przebieg choroby, stosowanego przewlekle. Jednakże efekty teofiliny w postaci o przedłużonym uwalnianiu, stosowanej jako pierwszy lek kontrolujący, są niewielkie.[80] Lek ten może przynieść korzyści w terapii skojarzonej u chorych, u których same glikokortykosteroidy wziewne nie zapewniają kontroli astmy.[81-83] U takich chorych odstawienie teofiliny w postaci o przedłużonym uwalnianiu wiązało się z pogorszeniem kontroli astmy.[84] W terapii skojarzonej teofilina jest mniej skuteczna niż długo działające beta₂-mimetyki wziewne.[85,86]

Skutki uboczne
Skutki uboczne teofiliny, szczególnie przy stosowaniu większych dawek (>=10 mg/kg mc./d), są istotne i ograniczają przydatność leku. Można je zmniejszyć poprzez staranne dobranie dawki i monitorowanie; na ogół zmniejszają się lub całkowicie ustępują w miarę stosowania leku. Skutki niepożądane to objawy ze strony przewodu pokarmowego, luźne stolce, zaburzenia rytmu serca, drgawki, a nawet zgon. Najczęstszymi wcześnie występującymi objawami ubocznymi są nudności i wymioty. Zaleca się monitorowanie, jeśli leczenie rozpoczyna się dużą dawką teofiliny, jeśli u chorego wystąpiły skutki niepożądane podczas stosowania teofiliny w typowej dawce, jeśli nie zostały osiągnięte oczekiwane cele terapeutyczne, a także w razie współistnienia stanów, o których wiadomo, że zmieniają metabolizm teofiliny. Na przykład choroby przebiegające z gorączką, ciąża i leczenie przeciwgruźlicze[87] powodują zmniejszenie stężenia teofiliny we krwi, natomiast choroby wątroby, zastoinowa niewydolność serca i niektóre leki – takie jak cymetydyna, niektóre chinolony i makrolidy – zwiększają ryzyko toksyczności. Mniejsze dawki teofiliny, przy których obserwuje się pełne korzyści przeciwzapalne ze stosowania tego leku[82] rzadziej wywołują skutki uboczne i u chorych otrzymujących lek w małej dawce nie ma potrzeby oznaczania stężenia teofiliny w osoczu, chyba że się podejrzewa przedawkowanie.

Kromony: kromoglikan sodu i nedokromil sodu

Rola w leczeniu astmy
Rola kromoglikanu sodu i nedokromilu sodu w przewlekłym leczeniu astmy u dorosłych jest ograniczona. Skuteczność tych leków opisano u chorych na astmę przewlekłą lekką i chorych ze skurczem oskrzeli wywoływanym przez wysiłek fizyczny. Działanie przeciwzapalne jest słabe i są one mniej skuteczne niż glikokortykosteroid wziewny w małej dawce.[88]

Skutki uboczne
Skutki uboczne występują rzadko; należą do nich kaszel po inhalacji i ból gardła. Niektórzy chorzy twierdzą, że smak nedokromilu sodu jest nieprzyjemny.

Długo działające beta₂-mimetyki doustne

Rola w leczeniu astmy
Długo działające beta₂-mimetyki doustne to preparaty o powolnym uwalnianiu takich leków, jak salbutamol, terbutalina i bambuterol (prolek przekształcany w ustroju w terbutalinę). Stosuje się je wyjątkowo, gdy konieczne jest dodatkowe rozszerzenie oskrzeli.

Skutki uboczne
Długo działające beta₂-mimetyki doustne częściej wywołują skutki uboczne niż beta₂-mimetyki wziewne; należą do nich pobudzenie układu sercowo-naczyniowego (tachykardia), niepokój i drżenie mięśni szkieletowych. Niepożądane reakcje układu sercowo-naczyniowego mogą również wystąpić przy stosowaniu beta₂-mimetyków doustnych w połączeniu z teofiliną. Regularne stosowanie długo działających beta₂-mimetyków doustnych w monoterapii prawdopodobnie jest szkodliwe, dlatego leki te trzeba zawsze stosować w połączeniu z glikokortykosteroidami wziewnymi.

Przeciwciała anty-IgE

Rola w leczeniu astmy
Przeciwciała anty-IgE (omalizumab) można stosować u chorych ze zwiększonym stężeniem IgE w surowicy. Aktualne wskazanie stanowi ciężka astma alergiczna,[89] która nie jest kontrolowana pomimo stosowania glikokortykosteroidów wziewnych, aczkolwiek intensywność podstawowego leczenia w poszczególnych badaniach klinicznych była różna. O poprawie kontroli astmy świadczy zmniejszenie objawów, zużycia leków doraźnych i częstości zaostrzeń.[90,91] Dalsze badania prawdopodobnie pozwolą dokładniej określić rolę przeciwciał anty-IgE w innych sytuacjach klinicznych.

Skutki uboczne
Jak wykazały badania z udziałem chorych na astmę powyżej 12. roku życia,[207] leczonych glikokortykosteroidami (wziewnymi lub doustnymi) i długo działającymi beta₂-mimetykami[89] przeciwciała anty-IgE są bezpieczne w leczeniu skojarzonym.[92-94]

Glikokortykosteroidy stosowane ogólnoustrojowo

Rola w leczeniu astmy
Długotrwałe stosowanie glikokortykosteroidu doustnego (tzn. dłużej niż 2 tygodnie) może być konieczne w bardzo źle kontrolowanej astmie, ale jest ograniczone przez ryzyko istotnych skutków niepożądanych. Wskaźnik terapeutyczny (stosunek efektów terapeutycznych do efektów ubocznych) przewlekłego leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi jest zawsze bardziej korzystny niż przewlekłej kortykoterapii ogólnoustrojowej w astmie.[95,96] Jeśli zachodzi konieczność długotrwałego stosowania glikokortykosteroidów doustnych, trzeba zwracać uwagę na metody ograniczania ogólnoustrojowych skutków ubocznych. Do leczenia przewlekłego preferuje się preparaty doustne, a nie pozajelitowe (domięśniowe lub dożylne), ze względu na ich mniejszy efekt mineralokortykosteroidowy, stosunkowo krótki okres półtrwania i słabszy wpływ na mięśnie prążkowane, jak również na większą elastyczność w dawkowaniu, pozwalającą ustalić najmniejszą dawkę zapewniającą kontrolę astmy.

Skutki uboczne
Ogólnoustrojowe skutki uboczne długotrwałego doustnego lub pozajelitowego stosowania glikokortykosteroidów to: osteoporoza, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, supresja osi podwzgórzowoprzysadkowo-nadnerczowej, otyłość, zaćma, jaskra, ścieńczenie skóry prowadzące do rozstępów skórnych i łatwego powstawania wylewów krwi do skóry oraz osłabienie mięśni. U chorych na astmę leczonych przewlekle glikokortykosteroidami, podawanymi ogólnoustrojowo w jakiejkolwiek formie, powinno się stosować metody zapobiegania osteoporozie (ryc. 3-2).[97-99] Chociaż zdarza się to rzadko, odstawienie glikokortykosteroidów doustnych może ujawnić niewydolność nadnerczy lub dotychczas nierozpoznaną chorobę, taką jak zespół Churga i Strauss.[54,100] Zaleca się szczególną ostrożność i ścisły nadzór medyczny przy rozważaniu ogólnoustrojowego stosowania glikokortykosteroidów u chorych na astmę ze współistniejącą gruźlicą, zarażeniem pasożytniczym, osteoporozą, jaskrą, cukrzycą, ciężką depresją lub wrzodami trawiennymi. Opisano śmiertelne zakażenia wirusami Herpes u chorych otrzymujących glikokortykosteroidy ogólnoustrojowo nawet przez krótki czas.

Ryc. 3-2. Glikokortykosteroidy a osteoporoza

Osoby chore na astmę przyjmujące glikokortykosteroidy wziewne w dużych dawkach lub glikokortykosteroidy doustne w jakichkolwiek dawkach są narażone na rozwój osteoporozy i złamania, ale nie jest pewne, czy takim ryzykiem są obciążone również osoby przyjmujące mniejsze dawki GKS wziewnych.1 Lekarz powinien rozważyć odpowiednie monitorowanie pacjentów zagrożonych. Poniżej podsumowano monitorowanie i leczenie u takich chorych, ale dostępne są również bardziej szczegółowe wytyczne postępowania w osteoporozie posteroidowej.2,3

Badania przesiewowe – RTG klatki piersiowej należy oceniać pod kątem złamań kręgów. Kręgi klinowe, kompresja trzonów i kręgi rybie są równoznaczne ze złamaniami i świadczą o największym zagrożeniu złamaniami w przyszłości.
U mężczyzn mogą być lepszym wskaźnikiem ryzyka niż gęstość mineralna kości (BMD). Pomiar BMD techniką dwuwiązkowej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA) należy wykonać:
– u każdego chorego na astmę przyjmującego glikokortykosteroid doustny przez ponad 6 miesięcy w średniej dawce dobowej równoważnej 7,5 mg lub więcej prednizonu lub prednizolonu
– u kobiet po menopauzie przyjmujących prednizon lub prednizolon w dawce >5 mg/d przez >3 miesiące
– u każdego chorego na astmę z przebytym złamaniem kręgu lub innych kości, które mogło być spowodowane osteoporozą.
Pomiar BMD należy zaproponować również:
– kobietom po menopauzie przyjmującym dipropionian beklometazonu w dawce >2 mg/d lub inny glikokortykosteroid w dawce równoważnej
– każdemu choremu często (3 razy w roku) otrzymującemu krótkotrwałe leczenie glikokortykosteroidem doustnym w dużej dawce.
Osteoporozę rozpoznaje się na podstawie pomiaru BMD lędźwiowego odcinka kręgosłupa lub szyjki kości udowej:
– gdy wskaźnik T wynosi <–2,5 (2,5 odchylenia standardowe poniżej średniej wartości u młodych zdrowych osób tej samej płci, u chorych w wieku 19–69 lat)
– gdy wskaźnik Z wynosi <–1 (1 odchylenie standardowe poniżej wartości należnej dla wieku i płci).

Kontrolne pomiary BMD – należy powtarzać
– co 2 lata u chorych bez osteoporozy w badaniu wstępnym, u których nadal się stosuje glikokortykosteroid doustny (w sposób opisany powyżej)
– co rok u chorych, u których rozpoznano osteoporozę w badaniu wyjściowym i rozpoczęto jej leczenie

Zapobieganie i leczenie
– zalecenia ogólne obejmują: unikanie palenia tytoniu, regularne ćwiczenia fizyczne, stosowanie glikokortykosteroidu doustnego w możliwie najmniejszej dawce, odpowiednią zawartość wapnia w diecie
– u kobiet z osteoporozą w ciągu pierwszych 10 lat menopauzy można zalecić stosowanie bisfosfonianów lub hormonalnej terapii zastępczej4,5,6 (jakość danych A)
– u mężczyzn, kobiet przed menopauzą i kobiet ponad 10 lat po menopauzie można zalecić stosowanie bisfosfonianów7 (jakość danych A)

1. Goldstein M.F., Fallon J.J. Jr, Harning R.: Chronic glucocorticoid therapy-induced osteoporosis in patients with obstructive lung disease. Chest, 1999; 116: 1733–1749
2. Eastell R., Reid D.M., Compston J., Cooper C., Fogelman I., Francis R.M., et al.: A UK Consensus Group on management of glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. J. Intern. Med., 1998; 244: 271–292
3. Sambrook P.N., Diamond T., Ferris L., Fiatarone-Singh M., Flicker L., MacLennan A., et al.: Corticosteroid induced osteoporosis: guidelines for treatment. Aust. Fam. Physician, 2001; 30: 793–796
4. Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L., LaCroix A.Z., Kooperberg C., Stefanick M.L., et al.: Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, 2002; 288: 321–333
5. Cauley J.A., Robbins J., Chen Z., Cummings S.R., Jackson R.D., LaCroix A.Z., LeBoff M., Lewis C.E., McGowan J., Neuner J., Pettinger M., Stefanick M.L., Wacławski-Wende J., Watts N.B.: Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density. JAMA, 2003; 290: 1729–1738
6. Brown J.P., Josse R.G.: 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada. CMAJ, 2002; 167: S1–34
7. Homik J., Cranney A., Shea B., Tugwell P., Wells G., Adachi R., et al.: Bisphosphonates for steroid induced osteoporosis. Cochrane Database Syst. Rev., 2000; CD001347

Doustne leki przeciwalergiczne

Rola w leczeniu astmy
W kilku krajach do leczenia łagodnej lub umiarkowanej astmy alergicznej wprowadzono doustne leki przeciwalergiczne: tranilast, rypirynast, tazanolast, emirolast, ozagrel, celatrodast, amleksanoks i ibudilast. Ogólnie rzecz biorąc, ich skuteczność przeciwastmatyczna jest niewielka,[101] konieczne są jednak badania w celu określenia względnej skuteczności tych leków, zanim będzie można sformułować zalecenia odnośnie do ich roli w przewlekłym leczeniu astmy.

Skutki uboczne
Potencjalnym skutkiem ubocznym niektórych z tych leków jest sedacja.

Inne leki kontrolujące

Rola w leczeniu astmy
Zaproponowano różne metody zmniejszania dawki glikokortykosteroidów doustnych u chorych na astmę ciężką. Leki te powinno się stosować wyłącznie u wybranych chorych pod ścisłym nadzorem specjalisty w leczeniu astmy, ponieważ ich potencjalny efekt "oszczędzający" steroidy może nie przeważyć ryzyka poważnych skutków ubocznych. Dwie metaanalizy, poświęcone efektowi oszczędzającemu steroidy małych dawek metotreksatu, wykazały niewielką korzyść, natomiast stosunkowo częste występowanie skutków niepożądanych.[102,103] Zmniejszenie skutków ubocznych kortykoterapii jest prawdopodobnie niewystarczające do przeważenia skutków niepożądanych działania metotreksatu.[104] Wykazano również skuteczność cyklosporyny[105] i złota[106,107] u niektórych chorych. Niewielki efekt oszczędzający steroidy wykazuje troleandomycyna (antybiotyk makrolidowy) stosowana w połączeniu z metyloprednizolonem podawanym ogólnoustrojowo, ale efekt ten może wynikać z zahamowania metabolizmu glikokortykosteroidu przez makrolid, co nie zwiększa bezpieczeństwa leczenia. Obecnie badane są inne efekty długotrwałego stosowania makrolidów w astmie.[108] Nie zaleca się dożylnego stosowania immunoglobulin.[109-11]

Skutki uboczne
Stosowanie makrolidu często się wiąże z występowaniem nudności, wymiotów, bólu brzucha, a niekiedy też z uszkodzeniem wątroby. Metotreksat również powoduje objawy ze strony przewodu pokarmowego, a rzadko – uszkodzenie wątroby, rozlaną śródmiąższową chorobę płuc i zaburzenia hematologiczne; wykazuje też działanie teratogenne.

Swoista immunoterapia alergenowa

Rola w leczeniu astmy
Rola immunoterapii swoistej w leczeniu astmy u dorosłych jest ograniczona. Metoda ta wymaga zidentyfikowania i zastosowania pojedynczego alergenu odpowiadającego za objawy astmy u danego chorego. Alergen ten podaje się w stopniowo zwiększanych dawkach w celu wywołania tolerancji. Przegląd systematyczny przeprowadzony przez Cochrane Collaboration, który objął 75 badań z randomizacją poświęconych porównaniu immunoterapii swoistej z placebo, potwierdził skuteczność tej metody leczenia astmy w zmniejszaniu objawów i zużycia leków oraz poprawy swoistej i nieswoistej nadreaktywności dróg oddechowych.[112] Podobnie niewielkie efekty stwierdzono w przeglądzie systematycznym badań nad immunoterapią podjęzykową (sublingual immunotherapy – SLIT).[196] Swoista immunoterapia alergenowa daje długoterminowe efekty kliniczne i może zapobiegać rozwojowi astmy u dzieci z alergicznym nieżytem nosa i spojówek, nawet do 7 lat od zakończenia terapii.[208] Jednak wobec stosunkowo niewielkiego efektu swoistej immunoterapii alergenowej, w porównaniu z innymi metodami leczenia, korzyści te trzeba rozpatrywać, uwzględniając ryzyko skutków niepożądanych i niewygodę związaną z długotrwałym leczeniem wstrzyknięciami szczepionki, w tym także konieczność co najmniej półgodzinnej obserwacji po każdym wstrzyknięciu. Zastosowanie immunoterapii swoistej powinno się rozważać dopiero wówczas, gdy ścisłe unikanie czynników środowiskowych i odpowiednie leczenie farmakologiczne, w tym glikokortykosteroidami wziewnymi, nie zapewniły kontroli astmy.[113] Nie ma badań, w których by porównano immunoterapię swoistą z leczeniem farmakologicznym astmy. Stosowanie immunoterapii z użyciem kilku alergenów nie jest uzasadnione.

Skutki uboczne
Stosowanie immunoterapii swoistej może się wiązać z wystąpieniem miejscowych i ogólnoustrojowych skutków ubocznych. Reakcje ograniczone do miejsca wstrzyknięcia mogą być różne – od niewielkiego bąbla z zaczerwienieniem do dużej, bolesnej późnej reakcji alergicznej. Do skutków ogólnoustrojowych należą reakcje anafilaktyczne, które mogą stanowić zagrożenie dla życia, jak również ciężkie zaostrzenia astmy. U chorych z ciężką astmą opisywano zgony związane z immunoterapią swoistą.

Leki doraźne

Leki doraźne powodują szybkie ustąpienie skurczu oskrzeli i jego ostrych objawów.

Szybko działające beta₂-mimetyki wziewne

Rola w leczeniu astmy
Szybko działające beta₂-mimetyki wziewne są lekami z wyboru do znoszenia skurczu oskrzeli w czasie napadu astmy oraz do zapobiegania skurczowi oskrzeli wywoływanego przez wysiłek fizyczny. Do tych leków należą salbutamol, terbutalina, fenoterol, lewosalbutamol HFA,[209] reproterol i pirbuterol. Formoterol (beta₂-mimetyk długo działający) został zarejestrowany do znoszenia objawów astmy, ponieważ działa szybko, ale powinno się go stosować w tym celu wyłącznie u chorych przyjmujących regularnie, w celu kontroli astmy, glikokortykosteroidy wziewne.
Szybko działające beta₂-mimetyki wziewne powinno się stosować tylko w razie potrzeby, w najmniejszej koniecznej dawce. Wzrost zużycia, zwłaszcza w ciągu dnia, świadczy o pogorszeniu kontroli astmy i wskazuje na potrzebę zweryfikowania stosowanego leczenia. Podobnie brak szybkiego i trwałego efektu leczenia beta₂-mimetykiem w czasie zaostrzenia astmy stanowi wskazanie do oceny lekarskiej i może wskazywać na potrzebę krótkotrwałego leczenia glikokortykosteroidem doustnym.

Skutki uboczne
Doustne stosowanie beta₂-mimetyków w standardowych dawkach wiąże się z częstszym występowaniem ogólnoustrojowych skutków niepożądanych, takich jak drżenie i tachykardia, niż w przypadku stosowania wziewnego.

Glikokortykosteroidy stosowane ogólnoustrojowo

Rola w leczeniu astmy
O glikokortykosteroidach stosowanych ogólnoustrojowo zwykle nie myśli się jako o lekach doraźnych, niemniej jednak odgrywają one ważną rolę w leczeniu ciężkich zaostrzeń astmy, ponieważ zapobiegają ich narastaniu, pozwalają uniknąć konieczności przekazania chorego na oddział pomocy doraźnej i hospitalizacji, zapobiegają wczesnemu nawrotowi zaostrzenia po leczeniu doraźnym oraz zmniejszają częstość powikłań. Główne efekty ogólnoustrojowego zastosowania glikokortykosteroidów w zaostrzeniu astmy ujawniają się dopiero po upływie 4–6 godzin. Preferuje się doustną drogę podawania leku, gdyż skuteczność jest taka sama jak przy dożylnym podawaniu hydrokortyzonu.[114] Typowe krótkotrwałe doustne leczenie glikokortykosteroidem w zaostrzeniu astmy polega na stosowaniu prednizolonu w dawce 40–50 mg/d[115] przez 5–10 dni, w zależności od ciężkości zaostrzenia. Po ustąpieniu objawów i powrocie czynności płuc do wartości maksymalnych u danego chorego można odstawić glikokortykosteroid doustny lub zmniejszyć jego dawkę, pod warunkiem utrzymania leczenia glikokortykosteroidem wziewnym.[116] Domięśniowe wstrzyknięcia glikokortykosteroidów nie mają przewagi nad krótkotrwałym leczeniem doustnym w zapobieganiu nawrotom zaostrzeń.[114,116]

Skutki uboczne
Skutki niepożądane krótkotrwałego ogólnoustrojowego leczenia glikokortykosteroidem w dużej dawce występują rzadko; są to: odwracalne zaburzenia metabolizmu glukozy, zwiększenie łaknienia, zatrzymywanie wody w ustroju, przyrost masy ciała, zaokrąglenie twarzy, zaburzenia nastroju, nadciśnienie tętnicze, wrzód trawienny oraz jałowa martwica głowy kości udowej.

Leki przeciwcholinergiczne

Rola w leczeniu astmy
Do leków przeciwcholinergicznych rozszerzających oskrzela stosowanych w astmie należą bromek ipratropium i bromek oksytropium. Wziewny bromek ipratropium jest mniej skutecznym lekiem doraźnym w astmie niż szybko działające beta₂-mimetyki wziewne. Metaanaliza badań z zastosowaniem wziewnego bromku ipratropium w połączeniu z wziewnym beta₂-mimetykiem w napadzie astmy wykazała, że lek przeciwcholinergiczny powoduje statystycznie istotną, choć niewielką poprawę czynności płuc i znamiennie zmniejsza ryzyko hospitalizacji.[117] Korzyści ze stosowania bromku ipratropium w leczeniu przewlekłym astmy nie zostały potwierdzone, chociaż uznaje się go za alternatywny lek rozszerzający oskrzela u chorych, u których występują takie skutki niepożądane stosowania szybko działających beta₂-mimetyków, jak tachykardia, zaburzenia rytmu serca i drżenia.

Skutki uboczne
Inhalacja ipratropium lub oksytropium może spowodować suchość w jamie ustnej i gorzki smak. Nie ma danych na temat jakiegokolwiek niekorzystnego wpływu na wydzielanie śluzu.[118]

Teofilina

Rola w leczeniu astmy
Teofilina w postaci szybko działającej może być stosowana w celu zniesienia objawów astmy.[119] Rola teofiliny w leczeniu zaostrzeń pozostaje kontrowersyjna. Teofilina w postaci krótko działającej może nie powodować dodatkowego rozszerzenia oskrzeli ponad efekt uzyskany dzięki stosowaniu szybko działającego beta₂-mimetyku, natomiast może mieć korzystny wpływ na napęd oddechowy. Skutki uboczne Teofilina może wywoływać istotne skutki niepożądane, aczkolwiek na ogół da się ich uniknąć poprzez odpowiednie dawkowanie leku i monitorowanie. Nie powinno się podawać teofiliny w postaci krótko działającej chorym przyjmującym przewlekle preparat teofiliny o przedłużonym uwalnianiu, jeśli nie ma pewności, że stężenie teofiliny w surowicy jest małe lub gdy nie można go monitorować.

Krótko działające beta₂-mimetyki doustne

Krótko działające beta₂-mimetyki doustne można stosować u nielicznych chorych, którzy nie są w stanie przyjmować leków wziewnie. Jednakże stosowanie tych leków wiąże się z częstszym występowaniem skutków niepożądanych.

Medycyna komplementarna i alternatywna

Rola medycyny komplementarnej i alternatywnej w leczeniu astmy u dorosłych jest ograniczona, ponieważ metody te są niedostatecznie przebadane, a ich skuteczność w większości nieudowodniona. Ogólnie rzecz biorąc, metody te nie zostały zweryfikowane według konwencjonalnych standardów. Psychoterapeutyczna rola leczącego odpowiada za część efektu placebo wszystkich metod leczniczych, ale jest traktowana jako integralna składowa tzw. podejścia holistycznego przez osoby uprawiające medycynę komplementarną i alternatywną, co uniemożliwia przeprowadzenie dużych, wieloośrodkowych badań z randomizacją, koniecznych do potwierdzenia skuteczności. Jednak bez takich badań względna skuteczność tych metod pozostanie nieznana.[120] Do metod medycyny komplementarnej i alternatywnej należą: akupunktura, homeopatia, ziołolecznictwo, medycyna ajurwedyjska, stosowanie jonizatorów, osteopatia i chiropraktyka, speleoterapia i inne. Nie udowodniono korzyści ze stosowania suplementów diety, w szczególności selenu.[197] Poza metodami wymienionymi poniżej nie przeprowadzono satysfakcjonujących badań, z których by można wyciągnąć wnioski na temat skuteczności.
Jedno badanie z grupą kontrolną dotyczące stosowania chiropraktycznych manipulacji na kręgosłupie nie wykazało korzyści u chorych na astmę,[121] a w przeglądzie systematycznym badań nad homeopatią znaleziono tylko 3 badania z niejednoznacznymi wynikami. Jedno badanie z zastosowaniem techniki oddychania Buteyki wskazywało na niewielkie korzyści, ale później przeprowadzone badanie porównujące 2 techniki oddychania o przeciwstawnych efektach fizjologicznych wykazało podobną poprawę w zakresie zużycia leków doraźnych i glikokortykosteroidów wziewnych w obu grupach; sugeruje to, że poprawa po zastosowaniu tych metod jest wynikiem czynników niefizjologicznych.[122] W badaniu z randomizacją stwierdzono, że praktykowanie sahadźa-jogi miało ograniczony korzystny wpływ na przebieg astmy w zakresie różnych parametrów obiektywnych i subiektywnych, chociaż po upływie 2 miesięcy nie było znamiennych różnic między grupą badaną i grupą kontrolną.[198] Zintegrowana technika oddychania i relaksacji (metoda Papworth) wydaje się zmniejszać nasilenie objawów podmiotowych, zaburzeń oddychania i nastroju, ale nie udowodniono jej korzystnego wpływu na poprawę obiektywnych wartości spirometrycznych.[210]

Skutki uboczne
Opisano takie powikłania akupunktury, jak wirusowe zapalenie wątroby typu B, obustronna odma opłucnowa i oparzenia. Skutki uboczne innych metod medycyny alternatywnej i komplementarnej są w dużej mierze nieznane. Jednakże niektóre popularne preparaty ziołowe mogą być niebezpieczne, czego przykładem jest występowanie choroby zarostowej żył wątrobowych spowodowanej stosowaniem ziela żywokostu. Preparaty żywokostu są sprzedawane w postaci herbatek ziołowych i sproszkowanego korzenia, a ich toksyczność jest związana z obecnością alkaloidów pyrolizydynowych.

Leki przeciwastmatyczne u dzieci

Drogi podawania leków

Podstawę leczenia astmy u dzieci w każdym wieku stanowią leki wziewne. Niemal wszystkie dzieci można nauczyć skutecznego stosowania terapii wziewnej. Różne grupy wiekowe wymagają stosowania różnego typu inhalatorów, aby leczenie było skuteczne, tak więc wybór inhalatora musi być zindywidualizowany. W opisach preparatów konkretnych leków rzadko podaje się dawkę docierającą do płuc u dzieci; istnieją też znaczne różnice pomiędzy inhalatorami różnego typu. Trzeba to brać pod uwagę, gdy zamienia się jeden inhalator na inny. Ponadto wybierając typ inhalatora, powinno się uwzględniać skuteczność dostarczania leku do płuc, koszt, bezpieczeństwo, łatwość posługiwania się, wygodę i dane na temat jego stosowania w określonej grupie wiekowej.[123-125] Na ogół przedkłada się inhalatory ciśnieniowe z dozownikiem (MDI) i spejserem nad nebulizatory ze względu na większą wygodę stosowania, skuteczniejsze dostarczanie leku do płuc, małe ryzyko skutków ubocznych i mniejszy koszt. Na podstawie powyższych rozważań opracowano ogólną strategię wyboru inhalatorów u dzieci, przedstawioną na rycinie 3-3.

Ryc. 3-3. Wybór inhalatora u dzieci chorych na astmę^a

Grupa wiekowa	Preferowany typ inhalatora	Urządzenia alternatywne
<4 lat	inhalator ciśnieniowy z dozownikiem i odpowiednim spejserem oraz maską twarzową	nebulizator z maską twarzową
4–6 lat	inhalator ciśnieniowy z dozownikiem i odpowiednim spejserem z ustnikiem	nebulizator z maską twarzową
>6 lat	inhalator proszkowy, inhalator ciśnieniowy z dozownikiem aktywowany wdechem lub inhalator ciśnieniowy z dozownikiem i spejserem z ustnikiem	nebulizator z ustnikiem

^a na podstawie skuteczności w dostarczaniu leku do płuc, opłacalności oraz bezpieczeństwa i wygody stosowania
________________________________________________________________________________________________________

Spejsery zatrzymują duże cząstki leku, które normalnie zatrzymałyby się w jamie ustnej i gardle, dzięki czemu zmniejszają wchłanianie leku w jamie ustnej i przewodzie pokarmowym, a tym samym ogólnoustrojową dostępność leku. Ma to istotne znaczenie głównie w przypadku stosowania glikokortykosteroidów wziewnych podlegających efektowi pierwszego przejścia (dipropionian beklometazonu, flunizolid, triamcynolon i budezonid) z ciśnieniowych inhalatorów z dozownikiem. Stosowanie spejsera zmniejsza również skutki uboczne w obrębie jamy ustnej i gardła. W czasie napadów astmy MDI powinno się zawsze używać ze spejserem, ponieważ w tej sytuacji dziecko często nie jest w stanie prawidłowo skoordynować inhalacji z wyzwoleniem dawki leku z inhalatora. Preferuje się spejsery z dobrze określoną charakterystyką podaży leku. Jeśli takie nie są dostępne, można stosować spejser wykonany własnoręcznie (np. z półlitrowej plastykowej butelki po napoju).[126]
Dawkowanie leków w nebulizacji jest dość nieprezycyjne, kosztowne i czasochłonne; ponadto nebulizatory wymagają konserwacji. Urządzenia te są zarezerwowane głównie dla dzieci, które nie potrafią używać inhalatorów. W ciężkich zaostrzeniach astmy często używa się nebulizatora, chociaż MDI ze spejserem jest równie skuteczny.[127]

Leki kontrolujące

Leki kontrolujące przebieg astmy u dzieci to glikokortykosteroidy wziewne i stosowane ogólnoustrojowo, leki przeciwleukotrienowe, długo działające beta₂-mimetyki wziewne, teofilina, kromony i długo działające beta₂-mimetyki doustne.

Glikokortykosteroidy wziewne

Rola w leczeniu astmy
Glikokortykosteroidy wziewne są najskuteczniejszymi lekami kontrolującymi przebieg astmy i dlatego zaleca się ich stosowanie u dzieci w każdym wieku. Na rycinie 3-4 podano przybliżone dawki równoważne różnych glikokortykosteroidów wziewnych podawanych z różnych inhalatorów.

Ryc. 3-4. Oszacowane równoważne dawki dobowe glikokortykosteroidów wziewnych dla dzieci^a

Lek	Dawka mała (µg)	Dawka średnia (µg)	Dawka duża (µg)^b
beklometazonu dipropionian	100–200	>200–400	>400
budezonid^c	100–200	>200–400	>400
budezonid w nebulizacji	250–500	>500–1000	>1000
cyklezonid^c	80–160	>160–320	>320
flunizolid	500–750	>750–1250	>1250
flutikazon	100–200	>200–500	>500
mometazonu pirośluzan^c	100–200	>200–400	>400
triamcynolonu acetonid	400–800	>800–1200	>1200

Dzieci po 5. roku życia. Badania nad zależnością odpowiedzi od dawki oraz nad dawkowaniem u dzieci[128,129] wykazują znaczną i szybką poprawę kliniczną i czynności płuc w wyniku stosowania glikokortykosteroidów wziewnych w małych dawkach (np. 100–200 µg budezonidu na dobę)[130-134]; takie dawki zapewniają dobrą kontrolę astmy lekkiej u większości chorych.[132]
Wczesna interwencja z zastosowaniem budezonidu wziewnego ułatwia kontrolę astmy oraz zmniejsza konieczność stosowania dodatkowych leków.[211] Niektóre dzieci wymagają większych dawek (400 µg/d) do osiągnięcia optymalnej kontroli astmy i skutecznego zapobiegania skurczowi oskrzeli wywoływanemu przez wysiłek fizyczny. W nielicznych przypadkach konieczne jest leczenie glikokortykosteroidami wziewnymi w dużych dawkach.[133,134] U dzieci po 5. roku życia leczenie przewlekłe glikokortykosteroidami wziewnymi zapewnia kontrolę objawów astmy, zmniejsza częstość zaostrzeń i hospitalizacji, poprawia jakość życia i czynność płuc oraz nareaktywność oskrzeli i zmniejsza skurcz oskrzeli wywoływany przez wysiłek fizyczny.[10] Kontrola objawów i poprawa czynności płuc następuje szybko (po upływie 1–2 tygodni), natomiast dłuższe leczenie (miesiące) i niekiedy stosowanie większych dawek może być konieczne do osiągnięcia maksymalnej poprawy nadreaktywności dróg oddechowych.[10] Po zaprzestaniu kortykoterapii kontrola astmy się pogarsza w ciągu kilku tygodni lub miesięcy.[10]
Dzieci w wieku 5 lat i młodsze. Leczenie dzieci w wieku 5 lat i młodszych glikokortykosteroidami wziewnymi na ogół daje podobne efekty kliniczne jak u dzieci starszych, ale zależność między dawką a odpowiedzią jest w tej grupie wiekowej słabiej przebadana. Odpowiedź kliniczna na glikokortykosteroidy wziewne może zależeć od typu inhalatora i umiejętności dziecka właściwego posługiwania się nim. Budezonid w dawkach dobowych =<400 µg lub inny glikokortykosteroid w dawce równoważnej, przyjmowany wziewnie z użyciem komory inhalacyjnej (zwanej też przystawką lub spejserem [od ang. spacer]), przynosi prawie maksymalne korzyści u większości chorych.[137] Stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych nie powoduje remisji astmy, a objawy podmiotowe nawracają po zaprzestaniu leczenia.[138]
Korzyści kliniczne z przerywanego stosowania glikokortykosteroidów ogólnoustrojowo lub wziewnie u dzieci z nawracającym świszczącym oddechem wywoływanym przez zakażenia wirusowe są kontrowersyjne. Niektóre badania u starszych dzieci wykazały niewielkie korzyści, natomiast w badaniu przeprowadzonym u dzieci młodszych nie stwierdzono wpływu na występowanie świszczącego oddechu.[139] Nie ma danych uzasadniających przewlekłe stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych w małej dawce w celu zapobiegania przemijającym wczesnym świstom.[136,139,199]

Skutki uboczne
Większość badań, w których oceniano skutki ogólnoustrojowe glikokortykosteroidów wziewnych, dotyczyła dzieci po 5. roku życia.
Wzrastanie. Przy ocenie wpływu glikokortykosteroidów wziewnych na wzrastanie dzieci chorych na astmę ważne jest uwzględnienie potencjalnych czynników zakłócających. Na przykład u wielu dzieci z astmą przyjmujących glikokortykosteroidy wziewne występuje zahamowanie tempa wzrastania pod koniec pierwszej dekady życia.[140] To wolniejsze tempo utrzymuje się do połowy drugiej dekady i wiąże się z opóźnieniem dojrzewania. Zwolnienie tempa wzrastania w okresie przed dojrzewaniem przypomina zahamowanie wzrastania. Jednakże zwolnienie wzrastania w okresie dojrzewania jest również związane z opóźnieniem dojrzewania szkieletu, tak że wiek kostny dziecka odpowiada jego wzrostowi.[140,141] Ostatecznie w wieku dorosłym wzrost nie jest niższy, chociaż zostaje osiągnięty później niż normalnie. Stosowanie budezonidu wziewnego w dawce 400 µg/d lub innego glikokortykosteroidu w równoważnej dawce w celu uzyskania kontroli astmy ma mniejszy wpływ na wzrastanie niż niski status społeczno-ekonomiczny.[141] Wyniki badań nad wpływem glikokortykosteroidów wziewnych na wzrastanie podsumowano na rycinie 3-5.

Ryc. 3-5. Glikokortykosteroidy a wzrastanie dzieci – podsumowanie[140-142]

Astma niekontrolowana lub ciężka wpływa niekorzystnie na wzrastanie i ostateczny wzrost w wieku dorosłym.

W żadnym badaniu z grupą kontrolną nie wykazano statystycznie lub klinicznie istotnego niekorzystnego wpływu glikokortykosteroidów wziewnych w dawce dobowej 100–200 µg na wzrastanie.

Opóźnienie wzrastania obserwuje się podczas stosowania wszystkich glikokortykosteroidów wziewnych w dużych dawkach.

Opóźnienie wzrastania zależało od stosowanej dawki zarówno w badaniach krótko-, jak i długoterminowych.

Prawdopodobnie istnieją znaczące różnice w opóźnianiu wzrastania między poszczególnymi glikokortykosteroidami wziewnymi oraz między różnymi typami inhalatorów.

Wpływ glikokortykosteroidów wziewnych na opóźnienie wzrastania wydaje się inny w różnych grupach wiekowych; dzieci w wieku 4–10 lat są bardziej wrażliwe niż młodzież.

Spowodowana przez glikokortykosteroidy zmiana tempa wzrastania w pierwszym roku leczenia jest prawdopodobnie przejściowa.

Dzieci chore na astmę leczone glikokortykosteroidami wziewnymi osiągają prawidłowy (przewidywany na podstawie wzrostu członków rodziny) wzrost w wieku dorosłym, ale później.

Układ kostny. Potencjalnymi klinicznie istotnymi skutkami niepożądanymi wpływu glikokortykosteroidów wziewnych na kości u dzieci są osteoporoza i złamania. Przeprowadzono szereg badań przekrojowych i prospektywnych, w których oceniano wpływ przewlekłego leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi na układ kostny.[132,135,143-149] Wnioski z tych badań podsumowano na rycinie 3-6.

Ryc. 3-6. Układ kostny a stosowanie glikokortykosteroidów u dzieci – podsumowanie[10,143,144]

W żadnym badaniu nie stwierdzono statystycznie istotnego zwiększenia ryzyka złamań u dzieci przyjmujących glikokortykosteroidy wziewne.

Stosowanie glikokortykosteroidów ogólnoustrojowo zwiększa ryzyko złamań. Ryzyko złamań wzrasta z liczbą cykli kortykoterapii; wzrost ten wynosi 32% w przypadku 4-krotnego stosowania takiego leczenia.

Stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych zmniejsza potrzebę zastosowania kortykoterapii ogólnoustrojowej. Badania prospektywne z grupą kontrolną trwające 2–5 lat oraz szereg badań przekrojowych nie wykazały niekorzystnego wpływu leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi na gęstość mineralną kości.

Nie przeprowadzono badań prospektywnych, w których obserwowano by dzieci leczone glikokortykosteroidami wziewnymi do czasu uzyskania szczytowej gęstości mineralnej kości.

Oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa (PPN). Chociaż istnieją różnice pomiędzy poszczególnymi glikokortykosteroidami wziewnymi i inhalatorami, to leczenie glikokortykosteroidem wziewnym w dawkach odpowiadających <200 µg budezonidu na dobę nie powoduje istotnej supresji osi PPN u dzieci.[135] U dzieci przyjmujących większe dawki można wykryć czułymi metodami niewielkie zmiany czynności tej osi.[148] Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest znane, ponieważ w badaniach klinicznych nad stosowaniem glikokortykosteroidów wziewnych u dzieci nie opisano ani jednego przypadku przełomu nadnerczowego. Jednakże przypadki takie opisywano u dzieci leczonych zbyt dużymi dawkami glikokortykosteroidów wziewnych.[150]
Zaćma. Nie stwierdzono częstszego występowania zaćmy u dzieci leczonych glikokortykosteroidami wziewnymi.[30,135]
Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Chociaż pojedyncze opisy przypadków wskazywały, że leczenie glikokortykosteroidami wziewnymi może wywoływać nadmierne pobudzenie, agresywność, bezsenność, utratę zahamowań i upośledzenie koncentracji, to w 2 długoterminowych badaniach z grupą kontrolną z zastosowaniem budezonidu wziewnego obejmujących łącznie ponad 10 000 lat leczenia, nie stwierdzono częstszego występowania takich zaburzeń.[132,135]
Kandydoza jamy ustnej, chrypka i wylewy krwi do skóry. Pleśniawka jamy ustnej rzadko stanowi problem u dzieci leczonych glikokortykosteroidami wziewnymi lub podawanymi ogólnoustrojowo. To powikłanie wydaje się związane z jednoczesnym stosowaniem antybiotyków, większymi dawkami dobowymi glikokortykosteroidu, częstszym dawkowaniem oraz typem inhalatora. Używanie spejsera zmniejsza częstość występowania kandydozy jamy ustnej.[151] Korzystne jest również płukanie jamy ustnej.[152] Chrypka lub inne zauważalne zmiany głosu podczas stosowania budezonidu występują z podobną częstością jak podczas stosowania placebo.[30] Stosowanie budezonidu w przeciętnej dawce dobowej 500 µg przez 3–6 lat nie wiąże się ze zwiększeniem skłonności do wylewów krwi do skóry.[30] Działania niepożądane na zęby. Leczenie glikokortykosteroidami wziewnymi nie wiąże się z częstszym występowaniem próchnicy. Niemniej jednak częstsze ubytki w zębach opisywane u dzieci z astmą[153] mogą być wynikiem obniżenia pH w jamie ustnej związanego z inhalowaniem beta₂-mimetyków.[154]
Inne miejscowe skutki uboczne. Przewlekłe stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych nie wiąże się ze zwiększoną zapadalnością na zakażenia dolnych dróg oddechowych, w tym na gruźlicę.

Leki przeciwleukotrienowe

Rola w leczeniu astmy
Dzieci po 5. roku życia. Stosowanie leków przeciwleukotrienowych przynosi korzyści kliniczne u dzieci po 5. roku życia z astmą o różnej ciężkości[155-159], ale na ogół korzyści te są mniejsze niż w przypadku stosowania glikokortykosteroidów wziewnych w małej dawce.[160] Leki przeciwleukotrienowe częściowo chronią przez kilka godzin przed skurczem oskrzeli wywoływanym przez wysiłek fizyczny, nie powodując rozwoju tolerancji w czasie leczenia.[200] Dodane do leczenia u dzieci, u których astma nie jest wystarczająco kontrolowana za pomocą glikokortykosteroidów wziewnych stosowanych w małej dawce, leki przeciwleukotrienowe powodują umiarkowaną poprawę kliniczną, w tym znamienne zmniejszenie częstości zaostrzeń.[161,162] Takie leczenie skojarzone jest mniej skuteczne w kontroli astmy u dzieci z astmą przewlekłą umiarkowaną niż zwiększenie dawki glikokortykosteroidu wziewnego do średniej.[201]
Dzieci w wieku 5 lat i młodsze. Poza efektami opisanymi powyżej[163,164] leki przeciwleukotrienowe zmniejszają częstość zaostrzeń astmy wywołanych przez zakażenia wirusowe u dzieci w wieku 2–5 lat z astmą sporadyczną w wywiadach.[164]

Skutki uboczne
U dzieci przyjmujących leki przeciwleukotrienowe nie obserwowano działań niepożądanych.

Długo działające beta₂-mimetyki wziewne

Rola w leczeniu astmy
Długo działające beta₂-mimetyki wziewne stosuje się głównie w leczeniu skojarzonym u dzieci po 5. roku życia, u których astma nie jest wystarczająco kontrolowana za pomocą glikokortykosteroidów wziewnych stosowanych w średnich dawkach lub jako lek zapobiegający skurczowi oskrzeli przed intensywnym wysiłkiem fizycznym. Należy unikać stosowania długo działających beta₂-mimetyków wziewnych w monoterapii.[75]
Dzieci po 5. roku życia. Długo działające beta₂-mimetyki wziewne badano głównie w leczeniu skojarzonym u dzieci po 5. roku życia, u których astma nie była kontrolowana pomimo stosowania glikokortykosteroidów wziewnych w małych lub dużych dawkach. W większości badań stwierdzono znamienną poprawę w zakresie szczytowego przepływu wydechowego i innych parametrów czynności płuc.[55,165-169] Jednakże wpływ tych leków na takie wskaźniki jak objawy i potrzeba stosowania leków doraźnych obserwowano tylko w około połowie przeprowadzonych badań. Leczenie skojarzone z długo działającymi beta₂-mimetykami wziewnymi nie zmniejsza częstości zaostrzeń.[170] Inhalacja pojedynczej dawki długo działającego beta₂-mimetyku wziewnego zapobiega na kilka godzin skurczowi oskrzeli wywoływanemu przez wysiłek fizyczny.[171] Przy codziennym stosowaniu czas ochrony nieco się skraca,[171] ale i tak jest dłuższy niż w przypadku stosowania krótko działających beta₂-mimetyków.
Przedkłada się stosowanie inhalatorów zawierających jednocześnie glikokortykosteroid wziewny i długo działający beta₂-mimetyk wziewny nad stosowanie tych leków z osobnych inhalatorów. Inhalatory zawierające oba leki zapewniają, że długo działający beta₂-mimetyk jest zawsze przyjmowany z glikokortykosteroidem.
Dzieci w wieku 5 lat i młodsze. Nie przeprowadzono odpowiednich badań w celu oceny wpływu długo działających beta₂-mimetyków wziewnych. Wykazano, że stosowanie połączenia budezonidu i formoterolu w jednym inhalatorze zarówno w leczeniu podtrzymującym, jak i doraźnym, zmniejsza ryzyko zaostrzeń astmy u dzieci w wieku >=4 lat z astmą umiarkowaną lub ciężką.[202]

Skutki uboczne
Długo działające beta₂-mimetyki wziewne, nawet stosowane przewlekle, są dobrze tolerowane przez dzieci, ale ze względu na sprzeczne doniesienia na temat ich wpływu na zaostrzenia astmy nie zaleca się ich stosowania w przypadku, gdy konieczny jest więcej niż jeden lek kontrolujący.[170] Długo działające beta₂-mimetyki wziewne powinno się stosować tylko w połączeniu z glikokortykosteroidem wziewnym w odpowiedniej dawce ustalonej przez lekarza, najlepiej z inhalatora zawierającego oba leki.

Teofilina

Rola w leczeniu astmy
Wykazano, że teofilina jest skuteczna w monoterapii i w leczeniu skojarzonym z glikokortykosteroidami wziewnymi lub doustnymi u dzieci po 5. roku życia. Jest znamiennie skuteczniejsza niż placebo w kontrolowaniu objawów występujących w ciągu dnia, jak i objawów nocnych oraz w poprawie czynności płuc.[172-174] Leczenie przewlekłe w niewielkim stopniu chroni przed skurczem oskrzeli wywoływanym przez wysiłek fizyczny.[175] Leczenie skojarzone z użyciem teofiliny poprawia kontrolę astmy i zmniejsza dawkę glikokortykosteroidu stosowaną przewlekle u dzieci z astmą ciężką leczonych glikokortykosteroidem wziewnym lub doustnym.[176,177] Wyniki kilku badań przeprowadzonych u dzieci w wieku 5 lat i młodszych wskazują na pewne korzyści kliniczne ze stosowania teofiliny. Jednakże skuteczność teofiliny jest mniejsza w porównaniu z glikokortykosteroidami wziewnymi w małej dawce, a skutki uboczne są większe. Większość danych klinicznych dotyczących stosowania teofiliny u dzieci uzyskano z badań, w których stężenie teofiliny w osoczu było utrzymywane w przedziale terapeutycznym 55–110 µmol/l (5–10 µg/ml). Dalsze badania sugerują, że działanie kontrolujące przebieg astmy może występować przy mniejszych stężeniach leku w osoczu (odpowiadających dawkom ok. 10 mg/kg/d). Do stosowania przewlekłego preferuje się preparaty o przedłużonym uwalnianiu, ponieważ można je podawać 2 razy dziennie. Preferuje się preparaty o przedłużonym uwalnianiu, które mają przewidywalny profil wchłaniania i pełną biodostępność niezależnie od spożycia posiłku. Różnice osobnicze w eliminacji teofiliny z ustroju mogą być 10-krotne. U dzieci bez chorób współistniejących nie ma potrzeby oznaczania stężenia teofiliny w osoczu, jeśli dawka nie przekracza 10 mg/kg/d. Jednakże w przypadku stosowania większych dawek lub jednoczesnego stosowania leków zwiększających stężenie teofiliny w osoczu, powinno się oznaczać stężenie teofiliny 2 godziny przed podaniem następnej dawki, po osiągnięciu stanu stacjonarnego (po 3 dniach stosowania leku).

Skutki uboczne
Najczęstszymi skutkami ubocznymi stosowania teofiliny są: utrata łaknienia, nudności, wymioty i ból głowy.[178] Mogą również wystąpić takie objawy jak: niewielkie pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego, kołatanie serca, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, ból brzucha, biegunka i rzadko krwawienie z żołądka. Te skutki uboczne obserwuje się głównie przy stosowaniu dawek >10 mg/kg/d. Ryzyko działań niepożądanych jest mniejsze, gdy leczenie rozpoczyna się dawką dobową około 5 mg/kg, którą następnie stopniowo się zwiększa do 10 mg/kg. Ciężkie przedawkowanie teofiliny może być śmiertelne.

Kromony: kromoglikan sodu i nedokromil sodu

Rola w leczeniu astmy
Kromoglikan sodu i nedokromil sodu odgrywają niewielką rolę w przewlekłym leczeniu astmy u dzieci. Jedna metaanaliza wykazała, że przewlekłe stosowanie kromoglikanu sodu nie ma przewagi nad placebo w leczeniu astmy u dzieci.[179] Inna metaanaliza potwierdziła przewagę glikokortykosteroidów wziewnych stosowanych w małej dawce nad kromoglikanem sodu w astmie przewlekłej, ale ponieważ w badaniach tych nie było grupy kontrolnej, w której stosowano by placebo, nie można na ich podstawie wnioskować o skuteczności kromoglikanu sodu; nie stwierdzono też różnic między kromoglikanem i nedokromilem pod względem bezpieczeństwa.[180] Wykazano, że nedokromil sodu zmniejsza częstość zaostrzeń, ale jego wpływ na inne parametry kontroli astmy nie jest większy niż placebo.[135] Pojedyncza dawka kromoglikanu sodu lub nedokromilu sodu zmniejsza skurcz oskrzeli wywoływany przez wysiłek fizyczny lub zimne powietrze.[181] Badania nad stosowaniem tych leków u dzieci w wieku 5 lat i młodszych są nieliczne, a ich wyniki – sprzeczne.

Skutki uboczne
U niewielkiego odsetka chorych leczonych kromoglikanem sodu występuje kaszel, podrażnienie gardła i skurcz oskrzeli. Najczęstszymi skutkami ubocznymi nedokromilu są zły smak, ból głowy i nudności.[182]

Długo działające beta₂-mimetyki doustne

Leczenie długo działającym beta₂-mimetykiem doustnym, takim jak salbutamol, terbutalina lub bambuterol w postaci preparatów o powolnym uwalnianiu zmniejsza objawy nocne astmy.[183,184] Nie poleca się jednak stosowania tych leków ze względu na ich potencjalne działania uboczne, takie jak pobudzenie układu sercowo-naczyniowego, niepokój, drżenie mięśni szkieletowych. Jeśli się je stosuje, powinno się indywidualizować dawkowanie i monitorować efekt terapeutyczny w celu ograniczenia skutków ubocznych.[185] Długo działające beta₂-mimetyki doustne w niewielkim stopniu, jeśli w ogóle, chronią przed skurczem oskrzeli wywoływanym przez wysiłek fizyczny.

Glikokortykosteroidy stosowane ogólnoustrojowo

Ze względu na skutki uboczne długotrwałego stosowania leczenie glikokortykosteroidami doustnymi u dzieci z astmą powinno się zarezerwować dla ciężkich zaostrzeń wywoływanych przez zakażenie wirusowe lub inne czynniki.

Leki doraźne

Szybko działające beta₂-mimetyki wziewne i krótko działające beta₂-mimetyki doustne

Rola w leczeniu astmy
Szybko działające beta₂-mimetyki wziewne są najskuteczniejszymi z dostępnych leków rozszerzejących oskrzela i dlatego preferuje się je w leczeniu napadów astmy u dzieci w każdym wieku. Wziewne podanie leku powoduje szybsze rozszerzenie oskrzeli przy mniejszej dawce i mniejszych skutkach ubocznych, w porównaniu z podaniem doustnym lub dożylnym.[186] Ponadto terapia wziewna chroni przed skurczem oskrzeli wywoływanym przez wysiłek fizyczny i inne czynniki, a efekt ten utrzymuje się przez 30 minut do 2 godzin (długo działające beta₂-mimetyki zapewniają dłużej trwającą ochronę).[187] Nie obserwuje się takiego efektu po ogólnoustrojowym podaniu leku.[188] Leczenie doustne rzadko jest potrzebne i jest zarezerwowane głównie dla małych dzieci, które nie potrafią inhalować leków.

Skutki uboczne
Najczęściej zgłaszanymi dolegliwościami związanymi ze stosowaniem beta₂-mimetyków w dużych dawkach u dzieci są drżenie mięśni szkieletowych, ból głowy, kołatanie serca i niewielkie pobudzenie. Dolegliwości te występują częściej, gdy lek podaje się ogólnoustrojowo, i ustępują w miarę jego stosowania.[189]

Leki przeciwcholinergiczne

Rola w leczeniu astmy
Nie zaleca się stosowania wziewnych leków przeciwcholinergicznych w przewlekłym leczeniu astmy u dzieci.[190]

Piśmiennictwo

* Informacje na temat różnych dostępnych inhalatorów można znaleźć na stronie internetowej GINA (http://www.ginasthma.org)
** W tym rozdziale zalecenia dotyczące dawek glikokortykosteroidów wziewnych podano jako "µg/d budezonidu lub równoważna dawka innego glikokortykosteroidu wziewnego", ponieważ jest to standardowy sposób wykorzystywany w większości publikacji z badań klinicznych z zastosowaniem tych leków.
*** http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/LABA/default.htm
**** http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-avis/prof/2003/serevent_hpc-cps_e.html
1. Brown P.H., Greening A.P., Crompton G.K.: Large volume spacer devices and the influence of high dose beclomethasone dipropionate on hypothalamo-pituitary-adrenal axis function. Thorax, 1993; 48: 233–238
2. Dolovich M.: New delivery systems and propellants. Can. Respir. J., 1999; 6 (3): 290–295
3. Leach C.L., Davidson P.J., Boudreau R.J.: Improved airway targeting with the CFC-free HFA-beclomethasone metered-dose inhaler compared with CFC-beclomethasone. Eur. Respir. J., 1998; 12: 1346–1353
4. Harrison L.I., Soria I., Cline A.C., Ekholm B.P.: Pharmacokinetic differences between chlorofluorocarbon and chlorofluorocarbon-free metered dose inhalers of beclomethasone dipropionate in adult asthmatics. J. Pharm. Pharmacol., 1999; 51: 1235–1240
5. Juniper E.F., Price D.B., Stampone P.A., Creemers J.P., Mol S.J., Fireman P.: Clinically important improvements in asthmaspecific quality of life, but no difference in conventional clinical indexes in patients changed from conventional beclomethasone dipropionate to approximately half the dose of extrafine beclomethasone dipropionate. Chest, 2002; 121: 1824–1832
6. Langley P.C.: The technology of metered-dose inhalers and treatment costs in asthma: a retrospective study of breath actuation versus traditional press-and-breathe inhalers. Clin. Ther., 1999; 21: 236–253
7. Newman S.P.: A comparison of lung deposition patterns between different asthma inhalers. J. Aerosol. Med., 1995; 8 (suppl. 3): 21S–26S
8. Newman S.P.: Inhaler treatment options in COPD. Eur. Respir. Rev., 2005; 14: 102–108
9. Juniper E.F., Kline P.A., Vanzieleghem M.A., Ramsdale E.H., O’Byrne P.M., Hargreave F.E.: Effect of long-term treatment with an inhaled corticosteroid (budesonide) on airway hyper-responsiveness and clinical asthma in nonsteroid-dependent asthmatics. Am. Rev. Respir. Dis., 1990; 142: 832–836
10. The Childhood Asthma Management Program Research Group: Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N. Engl. J. Med., 2000; 343: 1054–1063
11. Jeffery P.K., Godfrey R.W., Adelroth E., Nelson F., Rogers A., Johansson S.A.: Effects of treatment on airway inflammation and thickening of basement membrane reticular collagen in asthma. A quantitative light and electron microscopic study. Am. Rev. Respir. Dis., 1992; 145 (4 Pt 1): 890–899
12. Pauwels R.A., Lofdahl C.G., Postma D.S., Tattersfield A.E., O’Byrne P., Barnes P.J., et al.: Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N. Engl. J. Med., 1997; 337: 1405–1411
13. Suissa S., Ernst P., Benayoun S., Baltzan M., Cai B.: Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N. Engl. J. Med., 2000; 343: 332–336
14. Waalkens H.J., Van Essen-Zandvliet E.E., Hughes M.D., Gerritsen J., Duiverman E.J., Knol K., et al.: Cessation of long-term treatment with inhaled corticosteroid (budesonide) in children with asthma results in deterioration. The Dutch CNSLD Study Group. Am. Rev. Respir. Dis., 1993; 148: 1252–1257
15. Jayasiri B., Perera C.: Successful withdrawal of inhaled corticosteroids in childhood asthma. Respirology, 2005; 10: 385–388
16. National Heart, Lung, and Blood Institute, Guidelines for Diagnosis and Management of Asthma. http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/ Date last updated: July 2007. Date last accessed, July 15, 2007
17. Powell H., Gibson P.G.: Inhaled corticosteroid doses in asthma: an evidence-based approach. Med. J. Aust., 2003; 178: 223–225
18. Szefler S.J., Martin R.J., King T.S., Boushey H.A., Cherniack R.M., Chinchilli V.M., et al.: Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2002; 109: 410–418
19. Lipworth B.J., Kaliner M.A., LaForce C.F., Baker J.W., Kaiser H.B., Amin D., et al.: Effect of ciclesonide and fluticasone on hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in adults with mildto-moderate persistent asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2005; 94: 465–472
20. Lipworth B.J.: Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: a systematic review and meta-analysis. Arch. Intern. Med., 1999; 159: 941–955
21. Barnes P.J.: Efficacy of inhaled corticosteroids in asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1998; 102 (4 Pt 1): 531–538
22. Kamada A.K., Szefler S.J., Martin R.J., Boushey H.A., Chinchilli V.M., Drazen J.M., et al.: Issues in the use of inhaled glucocorticoids. The Asthma Clinical Research Network. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996; 153 (6 Pt 1): 1739–1748
23. Lee D.K., Bates C.E., Currie G.P., Cowan L.M., McFarlane L.C., Lipworth B.J.: Effects of high-dose inhaled fluticasone propionate on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in asthmatic patients with severely impaired lung function. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2004; 93: 253–258
24. Mak V.H., Melchor R., Spiro S.G.: Easy bruising as a side-effect of inhaled corticosteroids. Eur. Respir. J., 1992; 5: 1068–1074
25. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med., 2000; 343: 1902–1909
26. Pauwels R.A., Yernault J.C., Demedts M.G., Geusens P.: Safety and efficacy of fluticasone and beclomethasone in moderate to severe asthma. Belgian Multicenter Study Group. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998; 157 (3 Pt 1): 827–832
27. Ernst P., Baltzan M., Deschenes J., Suissa S.: Low-dose inhaled and nasal corticosteroid use and the risk of cataracts. Eur. Respir. J., 2006; 27: 1168–1174
28. Garbe E., LeLorier J., Boivin J.F., Suissa S.: Inhaled and nasal glucocorticoids and the risks of ocular hypertension or openangle glaucoma. JAMA, 1997; 277: 722–727
29. Cumming R.G., Mitchell P., Leeder S.R.: Use of inhaled corticosteroids and the risk of cataracts. N. Engl. J. Med., 1997; 337: 8–14
30. Agertoft L., Larsen F.E., Pedersen S.: Posterior subcapsular cataracts, bruises and hoarseness in children with asthma receiving long-term treatment with inhaled budesonide. Eur. Respir. J., 1998; 12: 130–135
31. Toogood J.H., Markov A.E., Baskerville J., Dyson C.: Association of ocular cataracts with inhaled and oral steroid therapy during long-term treatment of asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1993; 91: 571–579
32. Simons F.E., Persaud M.P., Gillespie C.A., Cheang M., Shuckett E.P.: Absence of posterior subcapsular cataracts in young patients treated with inhaled glucocorticoids. Lancet, 1993; 342: 776–778
33. Bahceciler N.N., Nuhoglu Y., Nursoy M.A., Kodalli N., Barlan I.B., Basaran M.M.: Inhaled corticosteroid therapy is safe in tuberculin-positive asthmatic children. Pediatr. Infect. Dis. J., 2000; 19: 215–218
34. Dicpinigaitis P.V., Dobkin J.B., Reichel J.: Antitussive effect of the leukotriene receptor antagonist zafirlukast in subjects with cough-variant asthma. J. Asthma, 2002; 39: 291–297
35. Lipworth B.J.: Leukotriene-receptor antagonists. Lancet, 1999; 353: 57–62
36. Drazen J.M., Israel E., O'Byrne P.M.: Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway. N. Engl. J. Med., 1999; 340: 197–206
37. Barnes N.C., Miller C.J.: Effect of leukotriene receptor antagonist therapy on the risk of asthma exacerbations in patients with mild to moderate asthma: an integrated analysis of zafirlukast trials. Thorax, 2000; 55: 478–483
38. Noonan M.J., Chervinsky P., Brandon M., Zhang J., Kundu S., McBurney J., et al.: Montelukast, a potent leukotriene receptor antagonist, causes dose-related improvements in chronic asthma. Montelukast Asthma Study Group. Eur. Respir. J., 1998; 11: 1232–1239
39. Reiss T.F., Chervinsky P., Dockhorn R.J., Shingo S., Seidenberg B., Edwards T.B.: Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonist, in the treatment of chronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial. Montelukast Clinical Research Study Group. Arch. Intern. Med., 1998; 158: 1213–1220
40. Leff J.A., Busse W.W., Pearlman D., Bronsky E.A., Kemp J., Hendeles L., et al.: Montelukast, a leukotriene-receptor antagonist, for the treatment of mild asthma and exerciseinduced bronchoconstriction. N. Engl. J. Med., 1998; 339: 147–152
41. Dahlen B., Nizankowska E., Szczeklik A., Zetterstrom O., Bochenek G., Kumlin M., et al.: Benefits from adding the 5-lipoxygenase inhibitor zileuton to conventional therapy in aspirin-intolerant asthmatics. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998; 157 (4 Pt 1): 1187–1194
42. Bleecker E.R., Welch M.J., Weinstein S.F., Kalberg C., Johnson M., Edwards L., et al.: Low-dose inhaled fluticasone propionate versus oral zafirlukast in the treatment of persistent asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2000; 105 (6 Pt 1): 1123–1129
43. Laviolette M., Malmstrom K., Lu S., Chervinsky P., Pujet J.C., Peszek I., et al.: Montelukast added to inhaled beclomethasone in treatment of asthma. Montelukast/Beclomethasone Additivity Group. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999; 160: 1862–1868
44. Lofdahl C.G., Reiss T.F., Leff J.A., Israel E., Noonan M.J., Finn A.F., et al.: Randomised, placebo controlled trial of effect of a leukotriene receptor antagonist, montelukast, on tapering inhaled corticosteroids in asthmatic patients. BMJ, 1999; 319: 87–90
45. Virchow J.C., Prasse A., Naya I., Summerton L., Harris A.: Zafirlukast improves asthma control in patients receiving highdose inhaled corticosteroids. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000; 162 (2 Pt 1): 578–585
46. Price D.B., Hernandez D., Magyar P., Fiterman J., Beeh K.M., James I.G., et al.: Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patients with asthma. Thorax, 2003; 58: 211–216
47. Vaquerizo M.J., Casan P., Castillo J., Perpina M., Sanchis J., Sobradillo V., et al.: Effect of montelukast added to inhaled budesonide on control of mild to moderate asthma. Thorax, 2003; 58: 204–210
48. Bjermer L., Bisgaard H., Bousquet J., Fabbri L.M., Greening A.P., Haahtela T., et al.: Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults: one year, double blind, randomised, comparative trial. BMJ, 2003; 327: 891
49. Nelson H.S., Busse W.W., Kerwin E., Church N., Emmett A., Rickard K., et al.: Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast. J. Allergy Clin. Immunol., 2000; 106: 1088–1095
50. Fish J.E., Israel E., Murray J.J., Emmett A., Boone R., Yancey S.W., et al.: Salmeterol powder provides significantly better benefit than montelukast in asthmatic patients receiving concomitant inhaled corticosteroid therapy. Chest, 2001; 120: 423–430
51. Ringdal N., Eliraz A., Pruzinec R., Weber H.H., Mulder P.G., Akveld M., et al.: The salmeterol/fluticasone combination is more effective than fluticasone plus oral montelukast in asthma. Respir. Med., 2003; 97: 234–241
52. Wechsler M.E., Finn D., Gunawardena D., Westlake R., Barker A., Haranath S.P., et al.: Churg-Strauss syndrome in patients receiving montelukast as treatment for asthma. Chest, 2000; 117: 708–713
53. Wechsler M.E., Pauwels R., Drazen J.M.: Leukotriene modifiers and Churg-Strauss syndrome: adverse effect or response to corticosteroid withdrawal? Drug Saf., 1999; 21: 241–251
54. Harrold L.R., Andrade S.E., Go A.S., Buist A.S., Eisner M., Vollmer W.M., et al.: Incidence of Churg-Strauss syndrome in asthma drug users: a population-based perspective. J. Rheumatol., 2005; 32: 1076–1080
55. Lemanske R.F. Jr, Sorkness C.A., Mauger E.A., Lazarus S.C., Boushey H.A., Fahy J.V., et al.: Inhaled corticosteroid reduction and elimination in patients with persistent asthma receiving salmeterol: a randomized controlled trial. JAMA, 2001; 285: 2594–2603
56. Lazarus S.C., Boushey H.A., Fahy J.V., Chinchilli V.M., Lemanske R.F. Jr, Sorkness C.A., et al.: Long-acting beta2-agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial. JAMA, 2001; 285: 2583–2593
57. Pearlman D.S., Chervinsky P., LaForce C., Seltzer J.M., Southern D.L., Kemp J.P., et al.: A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to-moderate asthma. N. Engl. J. Med., 1992; 327: 1420–1425
58. Kesten S., Chapman K.R., Broder I., Cartier A., Hyland R.H., Knight A., et al.: A threemonth comparison of twice daily inhaled formoterol versus four times daily inhaled albuterol in the management of stable asthma. Am. Rev. Respir. Dis., 1991; 144 (3 Pt 1): 622–625
59. Wenzel S.E., Lumry W., Manning M., Kalberg C., Cox F., Emmett A., et al.: Efficacy, safety, and effects on quality of life of salmeterol versus albuterol in patients with mild to moderate persistent asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol., 1998; 80: 463–470
60. Shrewsbury S., Pyke S., Britton M.: Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA). BMJ, 2000; 320: 1368–1373
61. Woolcock A., Lundback B., Ringdal N., Jacques L.A.: Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996; 153: 1481–1488
62. Greening A.P., Ind P.W., Northfield M., Shaw G.: Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet, 1994; 344: 219–224
63. Bateman E.D., Boushey H.A., Bousquet J., Busse W.W., Clark T.J., Pauwels R.A., et al.: Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004; 170: 836–844
64. Lalloo U.G., Malolepszy J., Kozma D., Krofta K., Ankerst J., Johansen B., et al.: Budesonide and formoterol in a single inhaler improves asthma control compared with increasing the dose of corticosteroid in adults with mild-to-moderate asthma. Chest, 2003; 123: 1480–1487
65. Kips J.C., O’Connor B.J., Inman M.D., Svensson K., Pauwels R.A., O’Byrne P.M.: A longterm study of the antiinflammatory effect of low-dose budesonide plus formoterol versus high-dose budesonide in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000; 161 (3 Pt 1): 996–1001
66. Stoloff S.W., Stempel D.A., Meyer J., Stanford R.H., Carranza Rosenzweig J.R.: Improved refill persistence with fluticasone propionate and salmeterol in a single inhaler compared with other controller therapies. J. Allergy Clin. Immunol., 2004; 113: 245–251
67. Rabe K.F., Pizzichini E., Stallberg B., Romero S., Balanzat A.M., Atienza T., et al.: Budesonide/formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-tomoderate asthma: a randomized, double-blind trial. Chest, 2006; 129: 246–256
68. O'Byrne P.M., Bisgaard H., Godard P.P., Pistolesi M., Palmqvist M., Zhu Y., et al.: Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2005; 171: 129–136
69. Scicchitano R., Aalbers R., Ukena D., Manjra A., Fouquert L., Centanni S., et al.: Efficacy and safety of budesonide/formoterol single inhaler therapy versus a higher dose of budesonide in moderate to severe asthma. Curr. Med. Res. Opin., 2004; 20: 1403–1418
70. Vogelmeier C., D’Urzo A., Pauwels R., Merino J.M., Jaspal M., Boutet S., et al.: Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy: an effective asthma treatment option? Eur. Respir. J., 2005; 26: 819–828
71. Nelson J.A., Strauss L., Skowronski M., Ciufo R., Novak R., McFadden E.R. Jr: Effect of long-term salmeterol treatment on exercise-induced asthma. N. Engl. J. Med., 1998; 339: 141–146
72. Palmqvist M., Persson G., Lazer L., Rosenborg J., Larsson P., Lotvall J.: Inhaled drypowder formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and potency. Eur. Respir. J., 1997; 10: 2484–2489
73. van Noord J.A., Smeets J.J., Raaijmakers J.A., Bommer A.M., Maesen F.P.: Salmeterol versus formoterol in patients with moderately severe asthma: onset and duration of action. Eur. Respir. J., 1996; 9: 1684–1688
74. Newnham D.M., McDevitt D.G., Lipworth B.J.: Bronchodilator subsensitivity after chronic dosing with eformoterol in patients with asthma. Am. J. Med., 1994; 97: 29–37
75. Nelson H.S., Weiss S.T., Bleecker E.R., Yancey S.W., Dorinsky P.M.: The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest, 2006; 129: 15–26
76. Pozycja usunięta
77. Sullivan P., Bekir S., Jaffar Z., Page C., Jeffery P., Costello J.: Anti-inflammatory effects of low-dose oral theophylline in atopic asthma. Lancet, 1994; 343: 1006–1008
78. Kidney J., Dominguez M., Taylor P.M., Rose M., Chung K.F., Barnes P.J.: Immunomodulation by theophylline in asthma. Demonstration by withdrawal of therapy. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995; 151: 1907–1914
79. Barnes P.J.: Theophylline: new perspectives for an old drug. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003; 167: 813–818
80. Dahl R., Larsen B.B., Venge P.: Effect of long-term treatment with inhaled budesonide or theophylline on lung function, airway reactivity and asthma symptoms. Respir. Med., 2002; 96: 432–438
81. Rivington R.N., Boulet L.P., Cote J., Kreisman H., Small D.I., Alexander M., et al.: Efficacy of Uniphyl, salbutamol, and their combination in asthmatic patients on highdose inhaled steroids. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995; 151 (2 Pt 1): 325–332
82. Evans D.J., Taylor D.A., Zetterstrom O., Chung K.F., O’Connor B.J., Barnes P.J.: A comparison of low-dose inhaled budesonide plus theophylline and high-dose inhaled budesonide for moderate asthma. N. Engl. J. Med., 1997; 337: 1412–1418
83. Ukena D., Harnest U., Sakalauskas R., Magyar P., Vetter N., Steffen H., et al.: Comparison of addition of theophylline to inhaled steroid with doubling of the dose of inhaled steroid in asthma. Eur. Respir. J., 1997; 10: 2754–2760
84. Baba K., Sakakibara A., Yagi T., Niwa S., Hattori T., Koishikawa I., et al.: Effects of theophylline withdrawal in well-controlled asthmatics treated with inhaled corticosteroid. J. Asthma, 2001; 38: 615–624
85. Davies B., Brooks G., Devoy M.: The efficacy and safety of salmeterol compared to theophylline: meta-analysis of nine controlled studies. Respir. Med., 1998; 92: 256–263
86. Wilson A.J., Gibson P.G., Coughlan J.: Long acting beta-agonists versus theophylline for maintenance treatment of asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2000: 2
87. Ahn H.C., Lee Y.C.: The clearance of theophylline is increased during the initial period of tuberculosis treatment. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2003; 7: 587–591
88. Szefler S.J., Nelson H.S.: Alternative agents for anti-inflammatory treatment of asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1998; 102 (4 Pt 2): S23–S35
89. Humbert M., Beasley R., Ayres J., Slavin R., Hebert J., Bousquet J., et al.: Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy, 2005; 60: 309–316
90. Milgrom H., Fick R.B. Jr, Su J.Q., Reimann J.D., Bush R.K., Watrous M.L., et al.: Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. rhuMAb-E25 Study Group. N. Engl. J. Med., 1999; 341: 1966–1973
91. Busse W., Corren J., Lanier B.Q., McAlary M., Fowler-Taylor A., Cioppa G.D., et al.: Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2001; 108: 184–190
92. Bousquet J., Wenzel S., Holgate S., Lumry W., Freeman P., Fox H.: Predicting response to omalizumab, an anti-IgE antibody, in patients with allergic asthma. Chest, 2004; 125: 1378–1386
93. Holgate S.T., Chuchalin A.G., Hebert J., Lotvall J., Persson G.B., Chung K.F., et al.: Efficacy and safety of a recombinant antiimmunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma. Clin. Exp. Allergy, 2004; 34: 632–638
94. Djukanovic R., Wilson S.J., Kraft M., Jarjour N.N., Steel M., Chung K.F., et al.: Effects of treatment with anti-immunoglobulin E antibody omalizumab on airway inflammation in allergic asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004; 170: 583–593
95. Mash B., Bheekie A., Jones P.W.: Inhaled vs oral steroids for adults with chronic asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2000: 2
96. Toogood J.H., Baskerville J., Jennings B., Lefcoe N.M., Johansson S.A.: Bioequivalent doses of budesonide and prednisone in moderate and severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1989; 84 (5 Pt 1): 688–700
97. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. American College of Rheumatology Task Force on Osteoporosis Guidelines. Arthritis Rheum., 1996; 39: 1791–1801
98. Campbell I.A., Douglas J.G., Francis R.M., Prescott R.J., Reid D.M.: Five year study of etidronate and/or calcium as prevention and treatment for osteoporosis and fractures in patients with asthma receiving long term oral and/or inhaled glucocorticoids. Thorax, 2004; 59: 761–768
99. Eastell R., Reid D.M., Compston J., Cooper C., Fogelman I., Francis R.M., et al.: A UK Consensus Group on management of glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. J. Intern. Med., 1998; 244: 271–292
100. Guillevin L., Pagnoux C., Mouthon L.: Churg-strauss syndrome. Semin. Respir. Crit. Care Med., 2004; 25: 535–545
101. Kurosawa M.: Anti-allergic drug use in Japan – the rationale and the clinical outcome. Clin. Exp. Allergy, 1994; 24: 299–306
102. Aaron S.D., Dales R.E., Pham B.: Management of steroiddependent asthma with methotrexate: a meta-analysis of randomized clinical trials. Respir. Med., 1998; 92: 1059–1065
103. Marin M.G.: Low-dose methotrexate spares steroid usage in steroid-dependent asthmatic patients: a meta-analysis. Chest, 1997; 112: 29–33
104. Davies H., Olson L., Gibson P.: Methotrexate as a steroid sparing agent for asthma in adults. Cochrane Database Syst. Rev., 2000: 2
105. Lock S.H., Kay A.B., Barnes N.C.: Double-blind, placebo-controlled study of cyclosporin A as a corticosteroid-sparing agent in corticosteroid-dependent asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996; 153: 509–514
106. Bernstein I.L., Bernstein D.I., Dubb J.W., Faiferman I., Wallin B.: A placebo-controlled multicenter study of auranofin in the treatment of patients with corticosteroid-dependent asthma. Auranofin Multicenter Drug Trial. J. Allergy Clin. Immunol., 1996; 98: 317–324
107. Nierop G., Gijzel W.P., Bel E.H., Zwinderman A.H., Dijkman J.H.: Auranofin in the treatment of steroid dependent asthma: a double blind study. Thorax, 1992; 47: 349–354
108. Richeldi L., Ferrara G., Fabbri L., Lasserson T., Gibson P.: Macrolides for chronic asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2005 (3): CD002997
109. Kishiyama J.L., Valacer D., Cunningham-Rundles C., Sperber K., Richmond G.W., Abramson S., et al.: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of high-dose intravenous immunoglobulin for oral corticosteroid-dependent asthma. Clin. Immunol., 1999; 91: 126–133
110. Salmun L.M., Barlan I., Wolf H.M., Eibl M., Twarog F.J., Geha R.S., et al.: Effect of intravenous immunoglobulin on steroid consumption in patients with severe asthma: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. J. Allergy Clin. Immunol., 1999; 103 (5 Pt 1): 810–815
111. Jakobsson T., Croner S., Kjellman N.I., Pettersson A., Vassella C., Bjorksten B.: Slight steroid-sparing effect of intravenous immunoglobulin in children and adolescents with moderately severe bronchial asthma. Allergy, 1994; 49: 413–420
112. Abramson M.J., Puy R.M., Weiner J.M.: Allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2003 (4): CD001186
113. Bousquet J., Lockey R., Malling H.J., Alvarez-Cuesta E., Canonica G.W., Chapman M.D., et al.: Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. World Health Organization. American academy of Allergy, Asthma and Immunology. Ann. Allergy Asthma Immunol., 1998; 81 (5 Pt 1): 401–405
114. Harrison B.D., Stokes T.C., Hart G.J., Vaughan D.A., Ali N.J., Robinson A.A.: Need for intravenous hydrocortisone in addition to oral prednisolone in patients admitted to hospital with severe asthma without ventilatory failure. Lancet, 1986; 1: 181–184
115. Rowe B.H., Edmonds M.L., Spooner C.H., Diner B., Camargo C.A., Jr: Corticosteroid therapy for acute asthma. Respir. Med., 2004; 98: 275–284
116. O'Driscoll B.R., Kalra S., Wilson M., Pickering C.A., Carroll K.B., Woodcock A.A.: Double-blind trial of steroid tapering in acute asthma. Lancet, 1993; 341: 324–327
117. Rodrigo G., Rodrigo C., Burschtin O.: A meta-analysis of the effects of ipratropium bromide in adults with acute asthma. Am. J. Med., 1999; 107: 363–370
118. Tamaoki J., Chiyotani A., Tagaya E., Sakai N., Konno K.: Effect of long term treatment with oxitropium bromide on airway secretion in chronic bronchitis and diffuse panbronchiolitis. Thorax, 1994; 49: 545–548
119. Weinberger M., Hendeles L.: Theophylline in asthma. N. Engl. J. Med., 1996; 334: 1380–1388
120. Hondras M.A., Linde K., Jones A.P.: Manual therapy for asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2005 (2): CD001002
121. Balon J.W., Mior S.A.: Chiropractic care in asthma and allergy. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2004; 93 (2 suppl. 1): S55–S60
122. Slader C.A., Reddel H.K., Spencer L.M., Belousova E.G., Armour C.L., Bosnic- Anticevich S.Z., Thien F.C., Jenkins C.R.: Double blind randomised controlled trial of two different breathing techniques in the management of asthma. Thorax, 2006; 61: 651–656
123. Bisgaard H.: Delivery of inhaled medication to children. J. Asthma, 1997; 34: 443–467
124. Pedersen S.: Inhalers and nebulizers: which to choose and why. Respir. Med., 1996; 90: 69–77
125. Dolovich M.B., Ahrens R.C., Hess D.R., Anderson P., Dhand R., Rau J.L., et al.: Device selection and outcomes of aerosol therapy: Evidence-based guidelines: American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology. Chest, 2005; 127: 335–371
126. Zar H.J., Weinberg E.G., Binns H.J., Gallie F., Mann M.D.: Lung deposition of aerosol – a comparison of different spacers. Arch. Dis. Child., 2000; 82: 495–498
127. Cates C.J., Crilly J.A., Rowe B.H.: Holding chambers (spacers) versus nebulisers for beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2006 (2): CD000052
128. Shapiro G., Bronsky E.A., LaForce C.F., Mendelson L., Pearlman D., Schwartz R.H., et al.: Dose-related efficacy of budesonide administered via a dry powder inhaler in the treatment of children with moderate to severe persistent asthma. J. Pediatr., 1998; 132: 976–982
129. Agertoft L., Pedersen S.: A randomized, double-blind dose reduction study to compare the minimal effective dose of budesonide Turbuhaler and fluticasone propionate Diskhaler. J. Allergy Clin. Immunol., 1997; 99 (6 Pt 1): 773–780
130. Pedersen S., O’Byrne P.: A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma. Allergy, 1997; 52: 1–34
131. Adams N.P., Bestall J.B., Malouf R., Lasserson T.J., Jones P.W.: Inhaled beclomethasone versus placebo for chronic asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2005 (1): CD002738
132. Pauwels R.A., Pedersen S., Busse W.W., Tan W.C., Chen Y.Z., Ohlsson S.V., et al.: Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial. Lancet, 2003; 361: 1071–1076
133. Adams N.P., Bestall J.C., Jones P.W., Lasserson T.J., Griffiths B., Cates C.: Inhaled fluticasone at different doses for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst. Rev., 2005 (3): CD003534
134. Powell H., Gibson P.G.: High dose versus low dose inhaled corticosteroid as initial starting dose for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst. Rev., 2004 (2): CD004109
135. Pozycja 135 usunięta
136. Nielsen K.G., Bisgaard H.: The effect of inhaled budesonide on symptoms, lung function, and cold air and methacholine responsiveness in 2- to 5-year-old asthmatic children. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000; 162 (4 Pt 1): 1500–1506
137. Roorda R.J., Mezei G., Bisgaard H., Maden C.: Response of preschool children with asthma symptoms to fluticasone propionate. J. Allergy Clin. Immunol., 2001; 108: 540–546
138. Guilbert T.W., Morgan W.J., Zeiger R.S., Mauger D.T., Boehmer S.J., Szefler S.J., et al.: Long-term inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma. N. Engl. J. Med., 2006; 354: 1985–1997
139. Bisgaard H., Hermansen M.N., Loland L., Halkjaer L.B., Buchvald F.: Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing. N. Engl. J. Med., 2006; 354: 1998–2005
140. Pedersen S.: Do inhaled corticosteroids inhibit growth in children? Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001; 164: 521–535
141. Agertoft L., Pedersen S.: Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N. Engl. J. Med., 2000; 343: 1064–1069
142. Sharek P.J., Bergman D.A.: Beclomethasone for asthma in children: effects on linear growth. Cochrane Database Syst. Rev., 2000: 2
143. Agertoft L., Pedersen S.: Bone mineral density in children with asthma receiving longterm treatment with inhaled budesonide. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998; 157: 178–183
144. Hopp R.J., Degan J.A., Biven R.E., Kinberg K., Gallagher G.C.: Longitudinal assessment of bone mineral density in children with chronic asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol., 1995; 75: 143–148
145. Schlienger R.G., Jick S.S., Meier C.R.: Inhaled corticosteroids and the risk of fractures in children and adolescents. Pediatrics, 2004; 114: 469–473
146. van Staa T.P., Bishop N., Leufkens H.G., Cooper C.: Are inhaled corticosteroids associated with an increased risk of fracture in children? Osteoporos. Int., 2004; 15: 785–791
147. van Staa T.P., Cooper C., Leufkens H.G., Bishop N.: Children and the risk of fractures caused by oral corticosteroids. J. Bone Miner. Res., 2003; 18: 913–918
148. Kemp J.P., Osur S., Shrewsbury S.B., Herje N.E., Duke S.P., Harding S.M., et al.: Potential effects of fluticasone propionate on bone mineral density in patients with asthma: a 2-year randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin. Proc., 2004; 79: 458–466
149. Roux C., Kolta S., Desfougeres J.L., Minini P., Bidat E.: Long-term safety of fluticasone propionate and nedocromil sodium on bone in children with asthma. Pediatrics, 2003; 111 (6 Pt 1): e706–e713
150. Todd G., Dunlop K., McNaboe J., Ryan M.F., Carson D., Shields M.D.: Growth and adrenal suppression in asthmatic children treated with high-dose fluticasone propionate. Lancet, 1996; 348: 27–29
151. Selroos O., Backman R., Forsen K.O., Lofroos A.B., Niemisto M., Pietinalho A., et al.: Local side-effects during 4-year treatment with inhaled corticosteroids – a comparison between pressurized metered-dose inhalers and Turbuhaler. Allergy, 1994; 49: 888–890
152. Randell T.L., Donaghue K.C., Ambler G.R., Cowell C.T., Fitzgerald D.A., van Asperen P.P.: Safety of the newer inhaled corticosteroids in childhood asthma. Paediatr .Drugs, 2003; 5: 481–504
153. Shaw L., al-Dlaigan Y.H., Smith A.: Childhood asthma and dental erosion. ASDC J. Dent. Child., 2000; 67: 102–106, 82
154. Kargul B., Tanboga I., Ergeneli S., Karakoc F., Dagli E.: Inhaler medicament effects on saliva and plaque pH in asthmatic children. J. Clin. Pediatr. Dent., 1998; 22: 137–140
155. Szefler S.J., Phillips B.R., Martinez F.D., Chinchilli V.M., Lemanske R.F., Strunk R.C., et al.: Characterization of within-subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2005; 115: 233–242
156. Ostrom N.K., Decotiis B.A., Lincourt W.R., Edwards L.D., Hanson K.M., Carranza Rosenzweig J.R., et al.: Comparative efficacy and safety of low-dose fluticasone propionate and montelukast in children with persistent asthma. J. Pediatr., 2005; 147: 213–220
157. Garcia Garcia M.L., Wahn U., Gilles L., Swern A., Tozzi C.A., Polos P.: Montelukast, compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the MOSAIC study. Pediatrics, 2005; 116: 360–369
158. Ng D., Salvio F., Hicks G.: Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst. Rev., 2004 (2): CD002314
159. Kemp J.P., Dockhorn R.J., Shapiro G.G., Nguyen H.H., Reiss T.F., Seidenberg B.C., et al.: Montelukast once daily inhibits exerciseinduced bronchoconstriction in 6- to 14-year-old children with asthma. J. Pediatr., 1998; 133: 424–428
160. Vidal C., Fernandez-Ovide E., Pineiro J., Nunez R., Gonzalez-Quintela A.: Comparison of montelukast versus budesonide in the treatment of exercise-induced bronchoconstriction. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2001; 86: 655–658
161. Phipatanakul W., Cronin B., Wood R.A., Eggleston P.A., Shih M.C., Song L., et al.: Effect of environmental intervention on mouse allergen levels in homes of inner-city Boston children with asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2004; 92: 420–425
162. Simons F.E., Villa J.R., Lee B.W., Teper A.M., Lyttle B., Aristizabal G., et al.: Montelukast added to budesonide in children with persistent asthma: a randomized, doubleblind, crossover study. J. Pediatr., 2001; 138: 694–698
163. Knorr B., Franchi L.M., Bisgaard H., Vermeulen J.H., LeSouef P., Santanello N., et al.: Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years. Pediatrics, 2001; 108: E48
164. Bisgaard H., Zielen S., Garcia-Garcia M.L., Johnston S.L., Gilles L., Menten J., et al.: Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2005; 171: 315–322
165. Russell G., Williams D.A., Weller P., Price J.F.: Salmeterol xinafoate in children on high dose inhaled steroids. Ann. Allergy Asthma Immunol., 1995; 75: 423–428
166. Malone R., LaForce C., Nimmagadda S., Schoaf L., House K., Ellsworth A., et al.: The safety of twice-daily treatment with fluticasone propionate and salmeterol in pediatric patients with persistent asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2005; 95: 66–71
167. Zimmerman B., D'Urzo A., Berube D.: Efficacy and safety of formoterol Turbuhaler when added to inhaled corticosteroid treatment in children with asthma. Pediatr. Pulmonol., 2004; 37: 122–127
168. Meijer G.G., Postma D.S., Mulder P.G., van Aalderen W.M.: Longterm circadian effects of salmeterol in asthmatic children treated with inhaled corticosteroids. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995; 152 (6 Pt 1): 1887–1892
169. Bisgaard H.: Long-acting beta (2)-agonists in management of childhood asthma: A critical review of the literature. Pediatr. Pulmonol., 2000; 29: 221–234
170. Bisgaard H.: Effect of long-acting beta2 agonists on exacerbation rates of asthma in children. Pediatr. Pulmonol., 2003; 36: 391–398
171. Simons F.E., Gerstner T.V., Cheang M.S.: Tolerance to the bronchoprotective effect of salmeterol in adolescents with exercise-induced asthma using concurrent inhaled glucocorticoid treatment. Pediatrics, 1997; 99: 655–659
172. Katz R.M., Rachelefsky G.S., Siegel S.: The effectiveness of the short- and long-term use of crystallized theophylline in asthmatic children. J. Pediatr., 1978; 92: 663–667
173. Bierman C.W., Pierson W.E., Shapiro G.G., Furukawa C.T.: Is a uniform round-theclock theophylline blood level necessary for optimal asthma therapy in the adolescent patient? Am. J. Med., 1988; 85 (1B): 17–20
174. Pedersen S.: Treatment of nocturnal asthma in children with a single dose of sustained- release theophylline taken after supper. Clin. Allergy, 1985; 15: 79–85
175. Magnussen H., Reuss G., Jorres R.: Methylxanthines inhibit exercise-induced bronchoconstriction at low serum theophylline concentration and in a dose-dependent fashion. J. Allergy Clin. Immunol., 1988; 81: 531–537
176. Nassif E.G., Weinberger M., Thompson R., Huntley W.: The value of maintenance theophylline in steroid-dependent asthma. N. Engl. J. Med., 1981; 304: 71–75
177. Brenner M., Berkowitz R., Marshall N., Strunk R.C.: Need for theophylline in severe steroid-requiring asthmatics. Clin. Allergy, 1988; 18: 143–150
178. Ellis E.F.: Theophylline toxicity. J. Allergy Clin. Immunol., 1985; 76 (2 Pt 2): 297–301
179. Tasche M.J., Uijen J.H., Bernsen R.M., de Jongste J.C., van Der Wouden J.C.: Inhaled disodium cromoglycate (DSCG) as maintenance therapy in children with asthma: a systematic review. Thorax, 2000; 55: 913–920
180. Guevara J.P., Ducharme F.M., Keren R., Nihtianova S., Zorc J.: Inhaled corticosteroids versus sodium cromoglycate in children and adults with asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2006 (2): CD003558
181. Spooner C.H., Saunders L.D., Rowe B.H.: Nedocromil sodium for preventing exerciseinduced bronchoconstriction. Cochrane Database Syst. Rev., 2000: 2
182. Armenio L., Baldini G., Bardare M., Boner A., Burgio R., Cavagni G., et al.: Double blind, placebo controlled study of nedocromil sodium in asthma. Arch. Dis. Child., 1993; 68: 193–197
183. Kuusela A.L., Marenk M., Sandahl G., Sanderud J., Nikolajev K., Persson B.: Comparative study using oral solutions of bambuterol once daily or terbutaline three times daily in 2-5-year-old children with asthma. Bambuterol Multicentre Study Group. Pediatr. Pulmonol., 2000; 29: 194–201
184. Zarkovic J.P., Marenk M., Valovirta E., Kuusela A.L., Sandahl G., Persson B., et al.: One-year safety study with bambuterol once daily and terbutaline three times daily in 2-12-year-old children with asthma. The Bambuterol Multicentre Study Group. Pediatr. Pulmonol., 2000; 29: 424–429
185. Lonnerholm G., Foucard T., Lindstrom B.: Oral terbutaline in chronic childhood asthma; effects related to plasma concentrations. Eur. J. Respir. Dis., 1984; 134 (suppl.): 205S–210S
186. Williams S.J., Winner S.J., Clark T.J.: Comparison of inhaled and intravenous terbutaline in acute severe asthma. Thorax, 1981; 36: 629–632
187. Dinh Xuan A.T., Lebeau C., Roche R., Ferriere A., Chaussain M.: Inhaled terbutaline administered via a spacer fully prevents exercise-induced asthma in young asthmatic subjects: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. J. Int. Med. Res., 1989; 17: 506–513
188. Fuglsang G., Hertz B., Holm E.B.: No protection by oral terbutaline against exercise- induced asthma in children: a dose-response study. Eur. Respir. J., 1993; 6: 527–530
189. Bengtsson B., Fagerstrom P.O.: Extrapulmonary effects of terbutaline during prolonged administration. Clin. Pharmacol. Ther., 1982; 31: 726–732
190. McDonald N.J., Bara A.I.: Anticholinergic therapy for chronic asthma in children over two years of age. Cochrane Database Syst. Rev., 2003 (3): CD003535
191. Adams N.P., Jones P.W.: The dose-response characteristics of inhaled corticosteroids when used to treat asthma: an overview of Cochrane systematic reviews. Respir. Med., 2006; 100: 1297–1306
192. Deykin A., Wechsler M.E., Boushey H.A., Chinchilli V.M., Kunselman S.J., Craig T.J., DiMango E., Fahy J.V., Kraft M., Leone F., Lazarus S.C., Lemanske R.F. Jr, Martin R.J., Pesola G.R., Peters S.P., Sorkness C.A., Szefler S.J., Israel E.; National Heart, Lung, and Blood Institute’s Asthma Clinical Research Network: Combination therapy with a long-acting beta-agonist and a leukotriene antagonist in moderate asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2007; 175: 228–234
193. Gibson P.G., Powell H., Ducharme F.M.: Differential effects of maintenance long-acting beta-agonist and inhaled corticosteroid on asthma control and asthma exacerbations. J. Allergy Clin. Immunol., 2007; 119: 344–350
194. Rabe K.F., Atienza T., Magyar P., Larsson P., Jorup C., Lalloo U.G.: Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study. Lancet, 2006; 368: 744–753
195. Bleecker E.R., Yancey S.W., Baitinger L.A., Edwards L.D., Klotsman M., Anderson W.H., Dorinsky P.M.: Salmeterol response is not affected by beta2-adrenergic receptor genotype in subjects with persistent asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2006; 118: 809–816
196. Calamita Z., Saconato H., Pela A.B., Atallah A.N.: Efficacy of sublingual immunotherapy in asthma: systematic review of randomized-clinical trials using the Cochrane Collaboration method. Allergy, 2006; 61: 1162–1172
197. Shaheen S.O., Newson R.B., Rayman M.P., Wong A.P., Tumilty M.K., Phillips J.M., Potts J.F., Kelly F.J., White P.T., Burney P.G.: Randomised, double blind, placebo-controlled trial of selenium supplementation in adult asthma. Thorax, 2007; 62: 483–490
198. Manocha R., Marks G.B., Kenchington P., Peters D., Salome C.M.: Sahaja yoga in the management of moderate to severe asthma: a randomised controlled trial. Thorax, 2002; 57: 110–115
199. Murray C.S., Woodcock A., Langley S.J., Morris J., Custovic A.; IFWIN study team: Secondary prevention of asthma by the use of Inhaled Fluticasone propionate in Wheezy INfants (IFWIN): double-blind, randomised, controlled study. Lancet, 2006; 368: 754–762
200. de Benedictis F.M., del Giudice M.M., Forenza N., Decimo F., de Benedictis D., Capristo A.: Lack of tolerance to the protective effect of montelukast in exerciseinduced bronchoconstriction in children. Eur. Respir. J., 2006; 28: 291–295
201. Jat G.C., Mathew J.L., Singh M.: Treatment with 400 microg of inhaled budesonide vs 200 microg of inhaled budesonide and oral montelukast in children with moderate persistent asthma: randomized controlled trial. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2006; 97: 397–401
202. Bisgaard H., Le Roux P., Bjamer D., Dymek A., Vermeulen J.H., Hultquist C.: Budesonide/ formoterol maintenance plus reliever therapy: a new strategy in pediatric asthma. Chest, 2006; 130: 1733–1743
203. Nelson H., Kemp J., Berger W., Corren J., Casale T., Dube L., Walton-Bowen K., LaVallee N., Stepanians M.: Efficacy of zileuton controlled-release tablets administered twice daily in the treatment of moderate persistent asthma: a 3-month randomized controlled study. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2007; 99: 178–184
204. Watkins P.B., Dube L.M., Walton-Bowen K., Cameron C.M., Kasten L.E.: Clinical pattern of zileuton-associated liver injury: results ofa 12-month study in patients with chronic asthma. Drug Saf., 2007; 30: 805–815
205. Bateman E., Nelson H., Bousquet J., Kral K., Sutton L., Ortega H., Yancey S.: Metaanalysis: effects of adding salmeterol to inhaled corticosteroids on serious asthmarelated events. Ann. Intern. Med., 2008; 149: 33–42
206. Bleecker E.R., Postma D.S., Lawrance R.M., Meyers D.A., Ambrose H.J., Goldman M.: Effect of ADRB2 polymorphisms on response to long-acting beta2-agonist therapy: a pharmacogenetic analysis of two randomised studies. Lancet, 2007; 370: 2118–2125
207. Bousquet J., Cabrera P., Berkman N., Buhl R., Holgate S., Wenzel S., et al.: The effect of treatment with omalizumab, an anti-IgE antibody, on asthma exacerbations and emergency medical visits in patients with severe persistent asthma. Allergy, 2005; 60: 302–308
208. Jacobsen L., Niggemann B., Dreborg S., Ferdousi H.A., Halken S.,Host A., et al. (The PAT investigator group): Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy, 2007; 62: 943–948
209. Pearlman D.S., Rees W., Schaefer K., Huang H., Andrews W.T.: An evaluation of levalbuterol HFA in the prevention of exercise-induced bronchospasm. J. Asthma, 2007; 44: 729–733
210. Holloway E.A., West R.J.: Integrated breathing and relaxation training (the Papworth method) for adults with asthma in primary care: a randomised controlled trial. Thorax, 2007; 62: 1039–1042
211. Busse W.W., Pedersen S., Pauwels R.A., Tan W.C., Chen Y.Z., Lamm C.J., O’Byrne P.M.; START Investigators Group: The Inhaled Steroid Treatment As Regular Therapy in Early Asthma (START) study 5-year follow-up: effectiveness of early intervention with budesonide in mild persistent asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2008; 121: 1167–1174

Rozdział 4. Leczenie i prewencja astmy

Wprowadzenie

Astma wywiera znaczący wpływ na chorych, ich rodziny i całe społeczeństwo. Astmy nie można wyleczyć, ale prawidłowe leczenie, obejmujące partnerską relację między lekarzem a chorym i jego rodziną, zazwyczaj pozwala osiągnąć kontrolę choroby.
Cele skutecznego leczenia astmy to:
1) osiągnięcie i utrzymanie kontroli objawów
2) utrzymanie normalnej aktywności życiowej, w tym zdolności podejmowania wysiłków fizycznych
3) utrzymanie wydolności układu oddechowego na poziomie jak najbardziej zbliżonym do prawidłowego
4) zapobieganie zaostrzeniom astmy
5) unikanie skutków niepożądanych stosowanych leków przeciwastmatycznych
6) niedopuszczenie do zgonu z powodu astmy.
Wymienione cele leczenia odzwierciedlają koncepcję astmy jako przewlekłej choroby zapalnej dróg oddechowych, charakteryzującej się nawracającymi epizodami świszczącego oddechu, duszności, uczucia ściskania w klatce piersiowej i kaszlu. Badania kliniczne wykazały, że astmę można skutecznie kontrolować, hamując zapalenie, jak również znosząc skurcz oskrzeli i jego objawy podmiotowe. Ponadto wczesne wyeliminowanie narażenia na czynniki uczulające drogi oddechowe może poprawić kontrolę astmy i zmniejszyć zapotrzebowanie na leki. Obserwacje poczynione w astmie zawodowej wskazują, że długotrwałe narażenie na czynniki uczulające może prowadzić do nieodwracalnego ograniczenia przepływu powietrza w drogach oddechowych. Astmę można leczyć różnymi metodami, zależnie od ich dostępności, preferencji kulturowych i organizacji systemu opieki zdrowotnej. Zalecenia przedstawione w tym rozdziale odzwierciedlają aktualną wiedzę na temat astmy. O ile to było możliwe, oparto je na wynikach badań klinicznych z grupą kontrolną; wiele z tych badań jest cytowanych w tekście. W przypadku zagadnień, które nie były przedmiotem badań klinicznych, zalecenia są oparte na przeglądzie piśmiennictwa, doświadczeniu klinicznym oraz opinii ekspertów uczestniczących w tym projekcie.
Zalecenia dotyczące leczenia astmy są przedstawione w 5 wzajemnie powiązanych składowych:
1) wypracowanie partnerskiej relacji między pacjentem i lekarzem
2) identyfikacja czynników ryzyka i zmniejszenie ekspozycji na te czynniki
3) ocena kontroli astmy, leczenie w celu jej osiągnięcia i monitorowanie
4) leczenie zaostrzeń astmy
5) sytuacje szczególne.

Składowa 1: wypracowanie partnerskiej relacji między pacjentem a lekarzem

Główne punkty

 Skuteczne leczenie astmy wymaga wypracowania partnerskiej relacji między osobą z astmą a opiekującymi się nią pracownikami opieki zdrowotnej (oraz z rodzicami lub opiekunami w przypadku dzieci chorych na astmę).

 Celem tego partnerstwa jest wytyczone samodzielne postępowanie; oznacza to, że osoba z astmą nabywa umiejętności kontroli swojej choroby pod kierunkiem pracowników opieki zdrowotnej.

 Partnerska relacja powstaje i umacnia się wtedy, gdy pacjenci i ich lekarze omawiają i uzgadniają cele leczenia, opracowują w formie pisemnej indywidualny plan samodzielnego postępowania obejmujący samodzielne monitorowanie astmy i okresowo analizują leczenie i poziom kontroli astmy.

 Edukacja powinna być integralną składową każdej interakcji między pracownikami opieki zdrowotnej i pacjentami, i dotyczy chorych na astmę w każdym wieku.

 Osobisty plan działania w astmie pomaga choremu wprowadzać zmiany do leczenia w odpowiedzi na zmiany poziomu kontroli astmy, na które wskazują objawy podmiotowe lub wartości szczytowego przepływu wydechowego, zgodnie z wcześniej napisanymi wskazówkami.

Wprowadzenie

Skuteczne leczenie astmy wymaga wypracowania partnerskiej relacji między osobą z astmą a opiekującymi się nią pracownikami opieki zdrowotnej (oraz z rodzicami lub opiekunami w przypadku dzieci chorych na astmę). Celem tego partnerstwa jest umożliwienie chorym na astmę uzyskania wiedzy, pewności siebie i umiejętności potrzebnych do odegrania ważnej roli w leczeniu choroby. Partnerska relacja powstaje i umacnia się wtedy, gdy pacjenci i ich lekarze omawiają i uzgadniają cele leczenia, opracowują w formie pisemnej indywidualny plan samodzielnego postępowania obejmujący samodzielne monitorowanie astmy i okresowo analizują leczenie i poziom kontroli astmy (ryc. 4.1-1).

Ryc. 4.1-1. Cechy partnerskiej relacji między lekarzem a pacjentem, niezbędne do samodzielnego postępowania chorego

edukacja
wspólne wyznaczenie celów
samodzielne monitorowanie (chorego na astmę należy nauczyć łączenia oceny kontroli astmy z umiejętną interpretacją głównych objawów podmiotowych)
regularna ocena kontroli astmy, leczenia i umiejętności chorego przez pracownika opieki zdrowotnej
plan działania na piśmie (chorego na astmę należy nauczyć, które leki ma przyjmować regularnie, które w razie potrzeby i jak ma modyfikować leczenie w odpowiedzi na pogorszenie kontroli astmy)
samodzielne monitorowanie jest zintegrowane z pisemnymi wytycznymi dotyczącymi zarówno długoterminowego leczenia astmy, jak i leczenia zaostrzeń.

Takie podejście nazywa się wytyczonym samodzielnym postępowaniem (guided self-management); wykazano, że zmniejsza ono chorobowość związaną z astmą, zarówno u dorosłych (jakość danych A), jak i u dzieci (jakość danych A). Opracowano liczne schematy takiego postępowania[1-10] w różnych warunkach opieki zdrowotnej, w tym w opiece podstawowej[1,4,6], w leczeniu szpitalnym[2,3,7,10], na oddziałach pomocy doraźnej[8] i w domu z monitorowaniem przez internet[340] oraz dla różnych grup chorych, takich jak kobiety w ciąży[11], dzieci i młodzież[12,13] i dla populacji wielorasowych.[14] Niezależność chorego w ramach wytyczonego samodzielnego postępowania może być różna – od dokonywania zmian w leczeniu bez konsultowania się z lekarzem, ale zgodnie z wcześniej spisanym planem działania, po postępowanie zgodne ze spisanym planem działania, w którym większość istotnych zmian w leczeniu chory konsultuje ze swoim lekarzem w czasie zaplanowanych lub nieplanowanych wizyt. Roli edukacji i strategii samodzielnego postępowania w leczeniu astmy poświęcono kilka przeglądów systematycznych przeprowadzonych przez Cochrane Collaboration.[13,15-18]

Edukacja w astmie

Edukacja powinna być integralną częścią wszystkich interakcji między pracownikami opieki zdrowotnej a pacjentami, i odnosi się do chorych na astmę w każdym wieku. W przypadku małych dzieci będzie dotyczyć ich rodziców i opiekunków, ale już dzieci w wieku 3 lat można nauczyć prostych umiejętności związanych z leczeniem astmy. U młodzieży mogą się pojawić szczególne trudności w przestrzeganiu zaleceń, ale można im pomóc poprzez edukację grupową, oprócz edukacji przez pracownika opieki zdrowotnej.[12] Na rycinie 4.1-2 podano główne cechy i składowe programu edukacji w astmie. Zakres informacji i nauczania określonych umiejętności może być różny dla poszczególnych osób, różnić się też mogą zdolności i chęć chorych do wzięcia na siebie części odpowiedzialności za leczenie.

Ryc. 4.1-2. Edukacja i partnerska relacja między pacjentem a lekarzem

Cel: Dostarczyć choremu na astmę, jego rodzinie i innym opiekunom odpowiednich informacji i szkolenia, aby mogli się dobrze czuć i modyfikować leczenie zgodnie z planem opracowanym wspólnie z lekarzem.
Główne składowe:
   skupienie się na rozwoju partnerskiej relacji
   akceptacja faktu, że jest to proces ciągły
   dzielenie się informacjami
   pełne przedyskutowanie oczekiwań
   wyrażenie lęku i obaw

Dostarczyć określonych informacji, szkolenia i porad dotyczących:
   rozpoznania
   różnicy między lekami "doraźnymi" a lekami "kontrolującymi"
   możliwych działań niepożądanych leków
   używania inhalatorów
   zapobiegania objawom podmiotowym i napadom astmy
   objawów sugerujących pogorszenie astmy i działań, które należy podjąć
   monitorowania kontroli astmy
   jak i kiedy szukać pomocy medycznej

Pacjent następnie potrzebuje:
planu samodzielnego postępowania, wytyczonego przez lekarza
regularnej kontroli, modyfikacji planu, nagradzania i wsparcia

Tak więc wszyscy chorzy wymagają pewnych podstawowych informacji i nabycia określonych umiejętności, ale w większej części edukacja musi być zindywidualizowana i prowadzona kilkustopniowo. Konieczne bywa też wsparcie społeczne i psychologiczne w celu podtrzymania pozytywnych zmian zachowania.
Dobra komunikacja jest niezbędna jako podstawa późniejszego przestrzegania zaleceń przez pacjenta[19-22] (jakość danych B).
Kluczowe czynniki ułatwiające dobrą komunikację to:[23]
1) sympatyczna postawa (życzliwość, humor i grzeczność)
2) interaktywny dialog
3) zachęcanie i chwalenie
4) empatia i szybkie rozwiewanie jakichkolwiek obaw
5) podawanie właściwych (spersonalizowanych) informacji
6) ustalanie wspólnych celów
7) zwrotna informacja i jej analizowanie.
Uczenie pracowników opieki zdrowotnej mające na celu poprawę ich umiejętności komunikacji może w wymierny sposób poprawiać efekty leczenia, w tym zwiększyć satysfakcję pacjenta, poprawić jego stan zdrowia i zmniejszyć zużycie środków opieki zdrowotnej, a te korzyści można osiągnąć bez wydłużenia czasu kontaktu z pacjentem.[24] Badania wykazały również, że pacjentów można nauczyć lepszego korzystania z konsultacji medycznych. Pacjenci nauczeni, w jaki sposób jaśniej podawać informacje lekarzom, technik poszukiwania informacji oraz metod sprawdzania rozumienia tego, co słyszą od lekarza – bardziej przestrzegają zaleceń i uzyskują znacząco lepsze efekty zdrowotne.[25]

Pierwsza wizyta lekarska

Na początku osoba z astmą potrzebuje informacji o chorobie oraz prostych danych na temat dostępnych sposobów leczenia, uzasadnienia poszczególnych interwencji terapeutycznych zalecanych przez lekarza oraz strategii unikania czynników wywołujących objawy astmy. Można pokazać pacjentowi różnego typu inhalatory i pomóc mu wybrać najbardziej odpowiedni inhalator. Niektóre inhalatory i techniki ich używania są zilustrowane na stronie internetowej GINA (www.ginasthma.org). Kryteria wstępnego wyboru inhalatora obejmują dostępność i koszt, umiejętności pacjenta oraz preferencje lekarza i pacjenta.[26-28] Pacjenci powinni mieć możliwość wyrażenia swoich oczekiwań odnośnie do swojej choroby i jej leczenia. Powinno się szczerze wyjaśnić, w jakim stopniu oczekiwania te mogą zostać spełnione, oraz uzgodnić określone cele leczenia. Podczas pierwszej wizyty u lekarza informacje ustne powinny zostać uzupełnione materiałami drukowanymi[29,30] dotyczącymi astmy i jej leczenia. Na stronie internetowej GINA (www.ginasthma.org) znajdują się materiały edukacyjne dla pacjentów, jak również linki do różnych stron internetowych poświęconych astmie. Powinno się zachęcać pacjenta i jego rodzinę do notowania wszelkich pytań, które się nasuną po przeczytaniu tych materiałów lub w wyniku rozmowy z lekarzem, i odpowiedzieć na nie podczas kolejnej wizyty. Osobisty plan działania w astmie Osobisty plan działania w astmie pomaga chorym wprowadzać zmiany w leczeniu w odpowiedzi na zmiany poziomu kontroli astmy, na które wskazują objawy podmiotowe lub wartości szczytowego przepływu wydechowego, zgodnie z wcześniej napisanymi wskazówkami.[23,31,32] Efekty są najlepsze, gdy interwencja obejmuje wszystkie następujące składowe: edukację, samodzielne monitorowanie, regularną analizę oraz wytyczone samodzielne postępowanie z wykorzystaniem napisanego planu działania (jakość danych A). Dzięki niej uzyskuje się zmniejszenie o 1/3–2/3 częstości hospitalizacji, wizyt na oddziale pomocy doraźnej, niezaplanowanych wizyt u lekarza z powodu astmy, liczby utraconych dni pracy, jak i częstości przebudzeń w nocy z powodu astmy. Oszacowano, że wdrożenie programu samodzielnego postępowania u 20 pacjentów zapobiega 1 hospitalizacji, a skuteczne zrealizowanie takiego programu przez 8 pacjentów zapobiega 1 wizycie na oddziale pomocy doraźnej.[16-18,23]

Mniej intensywne interwencje, które obejmują edukację w zakresie samodzielnego postępowania, bez napisanego planu działania, są mniej skuteczne.[15] Efekty są podobne, niezależnie od tego czy pacjenci sami dostosowują leczenie zgodnie z osobistym planem, czy też konsultują zmiany leczenia z lekarzem[15] (jakość danych B). Tak więc pacjenci, którzy nie są w stanie podjąć się wytyczonego samodzielnego postępowania, mogą odnieść korzyści z udziału w programie regularnych konsultacji medycznych. Mimo że interaktywne komputerowe programy edukacyjne mogą poprawić wiedzę i zmniejszyć objawy u chorych na astmę, ich korzystny wpływ na obiektywne kliniczne punkty końcowe jest mniej pewny.[353] Przykłady zalecanych planów samodzielnego postępowania można znaleźć na różnych stronach internetowych (UK National Asthma Campaign Plan, http://www.asthma.org.uk; International Asthma Management Plan "Zone System", ; New Zealand "Credit Card" System, http://www.asthmanz.co.nz).

Przykład zawartości planu działania w astmie dla pacjentów w celu utrzymania kontroli astmy podano na rycinie 4.1-3.

Ryc. 4.1-3. Przykładowy plan działania w celu utrzymania kontroli astmy

Twoje stałe leczenie:
1. Codziennie przyjmuj ________
2. Przed wysiłkiem fizycznym przyjmuj ________

Kiedy zwiększyć intensywność leczenia?
Oceń stopień kontroli astmy.
W ciągu ostatniego tygodnia wystąpiły u Ciebie:
   objawy dzienne astmy więcej niż 2 razy NIE TAK
   ograniczenie aktywności życiowej lub wysiłku fizycznego z powodu astmy NIE TAK
   przebudzenia w nocy z powodu astmy NIE TAK
   potrzeba leczenia doraźnego (ratunkowego) więcej niż 2 razy NIE TAK
   jeśli monitorujesz PEF, to był on mniejszy niż____ NIE TAK
Jeśli odpowiedziałeś TAK na 3 lub więcej z tych pytań, to znaczy, że astma nie jest kontrolowana i możesz wymagać intensyfikacji leczenia.

Jak zwiększyć intensywność leczenia?
Zwiększ intensywność leczenia w następujący sposób i codziennie oceniaj poprawę:
__________________________ [Wpisz tutaj leczenie wg następnego stopnia intensywności]
Utrzymaj to leczenie przez ___________ dni [wpisz liczbę]

Kiedy zadzwonić do lekarza lub przychodni?
Zadzwoń do swojego lekarza lub przychodni: ___________ [podaj telefon]
Jeśli nie ma poprawy po leczeniu w ciągu __________ dni [wpisz liczbę]
____________________________________________ [miejsce na dodatkowe instrukcje]

Stan nagły lub ciężka utrata kontroli:
jeśli masz ciężką duszność i możesz mówić tylko krótkimi zdaniami,
jeśli masz ciężki napad astmy i jesteś przerażony,
jeśli potrzebujesz leku doraźnego częściej niż co 4 godziny i nie ma poprawy.
1. Zastosuj 2–4 wdechy _______________ [lek doraźny]
2. Przyjmij _____ mg _______ [glikokortykosteroid doustny]
3. Szukaj pomocy lekarskiej: idź do ____________; adres:________________; telefon:_____________
4. Kontynuuj przyjmowanie ___________[lek doraźny] dopóki nie uzyskasz pomocy medycznej

Wizyty kontrolne i ocena

Wizyty kontrolne powinny się odbywać w regularnych odstępach czasu. Podczas tych wizyt odpowiada się na pytania zadawane przez pacjenta i analizuje wszelkie problemy z astmą i jej wstępnym leczeniem. Regularnie powinno się oceniać technikę używania inhalatora i korygować ją, jeśli jest niewłaściwa.[33] Podczas wizyt kontrolnych powinno się również sprawdzić, czy pacjent przestrzega zaleceń dotyczących przyjmowania leku i zmniejszenia ekspozycji na czynniki ryzyka. Regularnie analizuje się również notatki w dzienniczku objawów (i gdy jest to właściwe – zanotowane wyniki domowych pomiarów PEF). Po okresie początkowego uczenia się częstość domowych pomiarów PEF i odnotowywanie objawów zależy w części od poziomu kontroli astmy. Rutynowa wizyta kontrolna może być doskonałą okazją do zweryfikowania treści osobistego planu działania w astmie i jego zrozumienia przez pacjenta.[354] Powinno się przeanalizować informacje edukacyjne i powtórzyć je lub uzupełnić w razie potrzeby. Wykazano, że stosowanie jednostronicowego formularza dla lekarza z informacjami dotyczącymi kontroli astmy i zalecanych działań sprzyja podejmowaniu interwencji profilaktycznych podczas wizyt kontrolnych dzieci z astmą.[341]

Poprawa przestrzegania zaleceń

Badania u dorosłych i dzieci[34] wykazały, że około 50% chorych leczonych przewlekle nie przyjmuje leków zgodnie z zaleceniami, a przynajmniej nie zawsze. Obawy pacjentów przed działaniami niepożądanymi glikokortykosteroidów wziewnych, zarówno uzasadnione, jak i bezpodstawne, mogą wpływać na przestrzeganie zaleceń.[342] Nieprzestrzeganie zaleceń można określić, unikając pejoratywnego wydźwięku, jako nieprzyjmowanie przez pacjenta leków w sposób uzgodniony z lekarzem. Nieprzestrzeganie zaleceń można wykryć, monitorując realizację recept, licząc tabletki lub oznaczając leki w ustroju, ale w praktyce klinicznej najlepiej to zrobić, pytając o leczenie w taki sposób, który uznaje prawdopodobieństwo niepełnego przestrzegania zaleceń (np. "ponieważ możemy zaplanować leczenie, czy mógłby mi Pan powiedzieć, jak często rzeczywiście przyjmował lek"). Określone czynniki związane ze stosowanymi lekami i inne odpowiedzialne za nieprzestrzeganie zaleceń wymieniono na rycinie 4.1-4.

Ryc. 4.1-4. Czynniki odpowiedzialne za nieprzestrzeganie zaleceń przez pacjentów

czynniki związane z lekami
trudności z używaniem inhalatorów
uciążliwe schematy stosowania leków (np. 4 razy dziennie lub wiele leków)
skutki uboczne
koszt leków
niechęć do leku
duża odległość do najbliższej apteki
inne czynniki
niezrozumienie lub brak zaleceń lekarza
obawa przed działaniami niepożądanymi
rozczarowanie kontaktami z pracownikami opieki zdrowotnej
obawy przemilczane lub nieprzedyskutowane z lekarzem
nierealne oczekiwania nieodpowiedni nadzór, szkolenie lub monitorowanie
złość w związku z chorobą lub koniecznością leczenia
niedocenianie ciężkości choroby
czynniki kulturowe
obawa przed stygmatyzacją
roztargnienie lub beztroska
stosunek do złego stanu zdrowia
przyczyny religijne

Samodzielne postępowanie dzieci

Dzieci z astmą również powinny wiedzieć, jak sobie radzić ze swoją chorobą; mogą w tym pomóc ich rodzice lub inni opiekunowie. Prosta interwencja edukacyjna (zaplanowana w celu nauczenia samodzielnego postępowania) u dzieci przyjętych do szpitala z powodu astmy znacząco zmniejszyła częstość ponownych hospitalizacji i występowania powikłań.[13] Przegląd systematyczny wykazał, że programy edukacyjne dotyczące samodzielnego postępowania w astmie u dzieci i młodzieży prowadziły do poprawy czynności płuc i poczucia samokontroli oraz zmniejszały absencję w szkole, liczbę dni z ograniczoną aktywnością i liczbę wizyt na oddziale pomocy doraźnej.[13,343] W przypadku dzieci bardziej efektywne są osobiste plany działania oparte na objawach klinicznych niż na pomiarach szczytowych przepływów oddechowych.[355]

Edukacja innych osób

Edukacja całego społeczeństwa na temat astmy pomaga rozpoznawać objawy astmy i ich następstwa oraz zachęca chorych na astmę do szukania pomocy medycznej i postępowania zgodnie z ich programem leczenia. Większa świadomość astmy prawdopodobnie pomaga również rozwiać błędne poglądy na temat tej choroby i zmniejszyć uczucie napiętnowania u chorych. Szczególne wskazówki dotyczące astmy i leczenia powinny zostać udzielone nauczycielom szkolnym i instruktorom wychowania fizycznego; szereg organizacji wydaje materiały służące temu celowi. Szkoły mogą potrzebować porady w zakresie poprawy środowiska i jakości powietrza dla dzieci z astmą.[35] Dostęp do jasnych wskazówek dotyczących astmy przydaje się również pracodawcom. Większość zawodów nadaje się równie dobrze dla chorych na astmę, jak i dla osób bez astmy, ale mogą zaistnieć pewne okoliczności, w których potrzebna jest ostrożność.

Składowa 2: identyfikacja i zmniejszenie narażenia na czynniki ryzyka

Główne punkty

 Interwencje farmakologiczne są bardzo skuteczne w kontrolowaniu objawów podmiotowych i poprawie jakości życia u chorych na astmę, niemniej jednak zawsze – jeśli tylko jest to możliwe – powinno się wdrażać metody zapobiegania rozwojowi astmy oraz występowaniu objawów podmiotowych i zaostrzeń choroby poprzez unikanie narażenia na czynniki ryzyka lub zmniejszenie tego narażenia – w szczególności dotyczy to narażenia na dym tytoniowy.

 Obecnie można zalecić niewiele interwencji w celu zapobiegania astmie, ponieważ rozwój tej choroby jest złożony i nie w pełni poznany.

 Zaostrzenia astmy mogą być wywoływane przez różne czynniki, niekiedy nazywane czynnikami wyzwalającymi, do których należą alergeny, zakażenia wirusowe, zanieczyszczenia powietrza i leki.

 Zmniejszenie narażenia chorego na niektóre czynniki ryzyka poprawia kontrolę astmy i zmniejsza zapotrzebowanie na leki.

 Wczesne wykrycie zawodowych czynników uczulających i przerwanie dalszego narażenia osoby uczulonej stanowią ważne aspekty postępowania w astmie zawodowej.

Wprowadzenie

Interwencje farmakologiczne są bardzo skuteczne w kontrolowaniu objawów podmiotowych i poprawie jakości życia u chorych na astmę, niemniej jednak zawsze – jeśli tylko jest to możliwe – powinno się wdrażać metody zapobiegania rozwojowi astmy oraz występowaniu objawów podmiotowych i zaostrzeń choroby poprzez unikanie narażenia na czynniki ryzyka lub zmniejszenie tego narażenia – w szczególności dotyczy to narażenia na dym tytoniowy.[36] Obecnie można zalecić niewiele interwencji w celu zapobiegania astmie, ponieważ rozwój tej choroby jest złożony i nie w pełni poznany. Zagadnienie to jest przedmiotem intensywnych badań, ale dopóki takie metody nie zostaną opracowane, wysiłki prewencyjne muszą się koncentrować głównie na zapobieganiu objawom astmy.

Prewencja astmy

Metody zapobiegania astmie mogą być ukierunkowane na zapobieganie uczuleniu na alergeny (tj. rozwojowi atopii, co prawdopodobnie jest najbardziej wskazane w okresie prenatalnym i przez krótki czas po urodzeniu) lub zapobieganiu rozwojowi astmy u osób uczulonych. Poza zapobieganiem ekspozycji na dym tytoniowy, zarówno in utero, jak i po urodzeniu, nie ma szeroko akceptowanych interwencji o udowodnionej skuteczności, które zapobiegałyby rozwojowi astmy. Uczulenie na alergeny może wystąpić w okresie prenatalnym.[37,38] Aktualnie dostępne dane na temat krytycznych dawek i czasu ekspozycji na alergen są niewystarczające, by można było ingerować w ten proces i nie można zalecić żadnych metod zapobiegania alergizacji w okresie prenatalnym. Jest mało prawdopodobne, aby zalecenie unikania diet alergizujących kobietom w ciąży zmniejszyło znacząco ryzyko urodzenia dziecka z atopią.[39] Ponadto taka dieta może mieć niekorzystny wpływ na stan odżywienia matki lub dziecka.

Rola diety, szczególnie karmienia piersią, w odniesieniu do rozwoju astmy była intensywnie badana; ogólnie rzecz biorąc karmienie niemowląt mieszankami z nieprzetworzonego mleka krowiego lub białek sojowych, w porównaniu z karmieniem mlekiem matki, wiązało się z większą zapadalnością na choroby przebiegające ze świszczącym oddechem we wczesnym dzieciństwie.[40] Karmienie wyłącznie piersią przez pierwsze miesiące po urodzeniu wiąże się z rzadszym występowaniem astmy w dzieciństwie.[41] Na podstawie "hipotezy higienicznej" astmy, chociaż jest ona kontrowersyjna, sugeruje się, że strategie zapobiegania uczuleniu na alergeny powinny się koncentrować na przekierowaniu odpowiedzi immunologicznej u niemowląt na niealergiczną (Th1) lub na modulowaniu regulatorowych komórek T,[42] ale takie metody pozostają w obszarze hipotez i wymagają dalszych badań. Rola probiotyków w zapobieganiu alergii i astmie również nie jest wyjaśniona.[43] W niektórych badaniach ekspozycja na alergeny kota wiązała się ze zmniejszeniem ryzyka rozwoju atopii.[44] Narażenie na dym tytoniowy, zarówno w okresie prenatalnym, jak i po urodzeniu, ma wymierne skutki szkodliwe, w tym upośledzenie rozwoju płuc[45] i zwiększone ryzyko rozwoju choroby przebiegającej ze świszczącym oddechem w dzieciństwie.[46] Chociaż niewiele jest dowodów na to, że palenie tytoniu przez matkę w okresie ciąży zwiększa ryzyko alergizacji u dziecka,[47] to taki szkodliwy wpływ ma palenie bierne.[47,48] Wpływ palenia tytoniu przez matkę w okresie prenatalnym i po urodzeniu dziecka jest problematyczny.[49] Kobietom w ciąży i rodzicom małych dzieci powinno się doradzać, by nie palili tytoniu (jakość danych B).

Gdy dojdzie do alergizacji, teoretycznie nadal istnieją możliwości zapobiegnięcia rozwojowi astmy. Pozostaje do wyjaśnienia, czy blokery receptora histaminowego H₁[50,51] lub swoista immunoterapia alergenowa[52,53] mogą zapobiegać rozwojowi astmy u dzieci z innymi chorobami atopowymi; obecnie nie powinno się zalecać tych interwencji do szerokiego stosowania w praktyce klinicznej.

Zapobieganie objawom i zaostrzeniom astmy

Zaostrzenia astmy mogą być wywoływane przez różne czynniki, niekiedy nazywane czynnikami wyzwalającymi, do których należą alergeny, zakażenia wirusowe, zanieczyszczenia powietrza i leki. Zmniejszenie narażenia chorego na niektóre z tych czynników ryzyka (np. zaprzestanie palenia tytoniu, zmniejszenie narażenia na dym tytoniowy [palenie bierne], zmniejszenie lub wyeliminowanie narażenia na czynniki zawodowe wywołujące objawy oraz unikanie pokarmów, dodatków do żywności i leków wywołujących objawy) poprawia kontrolę astmy i zmniejsza zapotrzebowanie na leki. W przypadku narażenia na inne czynniki (np. alergeny, zakażenia wirusowe i zanieczyszczenia powietrza) powinny zostać podjęte odpowiednie działania, jeśli są wskazane. Ponieważ wielu chorych na astmę reaguje na liczne czynniki powszechnie występujące w środowisku, ich całkowite unikanie jest praktycznie niemożliwe. Leki podtrzymujące kontrolę astmy odgrywają tu ważną rolę, ponieważ chorzy często są mniej wrażliwi na te czynniki ryzyka, gdy astma jest dobrze kontrolowana.

Alergeny wewnątrz pomieszczeń

W mieszkaniach występuje wiele alergenów, między innymi roztocze kurzu domowego, alergeny zwierząt mających sierść, karaluchów oraz grzybów. Jednak dane na temat tego, czy środki stosowane w celu zmniejszenia narażenia na alergeny w mieszkaniach chorych i zmniejszenia ekspozycji na alergeny wewnątrz pomieszczeń są skuteczne w zmniejszaniu objawów astmy – są sprzeczne.[54,55] Większość pojedynczych interwencji nie pozwala na tyle zmniejszyć obciążenie alergenowe, aby spowodować kliniczną poprawę.[55-57] Prawdopodobnie żadna pojedyncza interwencja nie przyniesie wystarczających korzyści, by była opłacalna. Niemniej jednak u dzieci z astmą atopową mieszkających w miastach zindywidualizowana domowa całościowa interwencja środowiskowa zmniejszyła ekspozycję na alergeny występujące wewnątrz pomieszczeń i spowodowała zmniejszenie chorobowości związanej z astmą.[58] Potrzebne są dobrze zaplanowane badania o większej mocy statystycznej nad złożonymi sposobami redukcji narażenia na alergeny w dużych grupach chorych.

Roztocze kurzu domowego
Alergia na roztocze kurzu domowego jest powszechnym problemem zdrowotnym.[59] Ponieważ roztocze żyją i rozmnażają się w różnych miejscach domu, ich całkowita eliminacja jest niemożliwa (ryc. 4.2-1). Żadna pojedyncza metoda nie zmniejszy narażenia na alergeny roztoczy, więc pojedyncze metody chemiczne i fizyczne mające zmniejszyć ilość alergenów roztoczy nie są skuteczne w zmniejszaniu objawów astmy u dorosłych[55,60-62] (jakość danych A). Jedno badanie wykazało pewną skuteczność powlekania materacy pokrowcem z materiału nieprzepuszczalnego dla alergenów w zmniejszaniu nadreaktywności dróg oddechowych u dzieci[63] (jakość danych B). Zaproponowano kompleksowe podejście, obejmujące stosowanie metod barierowych, usuwanie kurzu i likwidowanie potencjalnych środowisk życia roztoczy, ale skuteczność takiego postępowania w zmniejszaniu objawów astmy potwierdzono jedynie w populacjach o niskim statusie ekonomicznym i ze szczególnym narażeniem środowiskowym[58] (jakość danych B); nie można więc zalecić szerokiego stosowania takiej metody.

Zwierzęta mające sierść
Całkowite wyeliminowanie ekspozycji na alergeny zwierząt domowych jest niemożliwe, ponieważ występują one powszechnie, również poza mieszkaniami,[64] na przykład w szkołach,[65] środkach transportu publicznego, a nawet w budynkach, w których nie ma kotów66. Usunięcie zwierzęcia z mieszkania ma duże znaczenie, ale może upłynąć wiele miesięcy, zanim stężenie nagromadzonego alergenu się zmniejszy.[67] Skuteczność kliniczna tych i innych interwencji nie została udowodniona. (ryc. 4.2-1).

Ryc. 4.2-1. Skuteczność metod unikania narażenia na alergeny występujące wewnątrz pomieszczeń^a

Metoda	Dane na temat wpływu na stężenie alergenu	Dane na temat poprawy klinicznej
roztocze kurzu domowego
powleczenie materaca, poduszki i kołdry materiałami nieprzepuszczalnymi	nieliczne	nie ma ( u dorosłych) nieliczne (u dzieci)
pranie pościeli w wysokiej temperaturze (55–60°C)	nieliczne	nie ma
usunięcie dywanów i wykładzin dywanowych	nieliczne	nie ma
stosowanie środków roztoczobójczych lub kwasu taninowego	słabe	nie ma
zmniejszenie liczby przedmiotów gromadzących kurz	nie ma	nie ma
odkurzacze z filtrem HEPA i pojemnikami na kurz o podwójnej grubości	słabe	nie ma
usunięcie, pranie w gorącej wodzie lub zamrażanie pluszowych zabawek	nie ma	nie ma
zwierzęta domowe
pozbycie się kota lub psa z domu	słabe	nie ma
trzymanie zwierzęcia poza sypialniami i miejscami częstego przebywania domowników	słabe	nie ma
system z filtrem HEPA do oczyszczania powietrza	nieliczne	nie ma
kąpanie zwierzęcia	słabe	nie ma
usunięcie dywanów i wykładzin dywanowych	nie ma	nie ma
odkurzacze z filtrem HEPA i pojemnikami na kurz o podwójnej grubości	nie ma	nie ma

^a na podstawie: Custovic A., Wijk R.G.: The effectiveness of measures to change indoor environment in the treatment of allergic rhinitis and asthma: ARIA update (in collaboration with GA(2)LEN). Allergy, 2005; 60 (9): 1112–1115
_________________________________________________________________________________________________________

Karaluchy
Metody zmniejszania ekspozycji na alergeny karaluchów obejmują: eliminowanie potencjalnych środowisk ich życia (usuwanie kryjówek karaluchów przez uszczelnianie szpar w ścianach i podłodze, zmniejszanie wilgotności i dostępu do żywności), utrudnianie owadom dostępu do mieszkania (np. przez uszczelnienie drzwi), środki chemiczne oraz pułapki. Metody te są jednak tylko częściowo skuteczne w usuwaniu nagromadzonych alergenów[68] (jakość danych C).

Grzyby Narażenie na alergeny grzybów wiąże się z występowaniem zaostrzeń astmy, a liczbę zarodników grzybów można najskuteczniej zmniejszyć poprzez usunięcie lub czyszczenie spleśniałych przedmiotów.[69] W klimacie tropikalnym i zwrotnikowym na skutek zaciekania wody i dużej wilgotności grzyby mogą rosnąć na ścianach mieszkań. Aby temu zapobiec, ściany należy wyłożyć kafelkami lub czyścić w miarę potrzeby. W celu zmniejszenia wilgotności poniżej 50% i usunięcia dużych zarodników grzybów można stosować klimatyzatory i urządzenia wysuszające powietrze. Jednakże klimatyzowanie pomieszczeń i uszczelnianie okien wiąże się również ze zwiększeniem ilości alergenów grzybów i roztoczy kurzu domowego.[70]

Alergeny środowiska zewnętrznego

Całkowite wyeliminowanie ekspozycji na alergeny środowiska zewnętrznego, takie jak pyłki roślin i pleśnie, jest niemożliwe. Narażenie można zmniejszyć, zamykając okna i drzwi oraz pozostając w domu, kiedy stężenie pyłków roślin i pleśni jest największe, oraz w miarę możliwości stosując klimatyzację. W niektórych krajach informacje na temat stężenia alergenów środowiska zewnętrznego są przekazywane za pośrednictwem radia, telewizji i internetu. Wpływ tych metod jest trudny do oceny.

Zanieczyszczenia powietrza wewnątrz pomieszczeń

Najważniejsze jest unikanie czynnego i biernego palenia tytoniu. Bierne palenie zwiększa częstość występowania i ciężkość objawów u dzieci chorych na astmę. Rodzicom i opiekunom dzieci chorych na astmę należy zalecić niepalenie tytoniu i zabranianie innym osobom palenia w pokojach, w których przebywają dzieci. Poza nasileniem objawów astmy i powodowaniem długotrwałego upośledzenia czynności płuc, czynne palenie papierosów zmniejsza skuteczność glikokortykosteroidów wziewnych i podawanych ogólnoustrojowo[71,72] (jakość danych B). Stąd też trzeba zdecydowanie zachęcać wszystkich chorych na astmę, którzy palą tytoń, do zaprzestania palenia. Główne zanieczyszczenia powietrza wewnątrz pomieszczeń stanowią: tlenek azotu (II) i inne tlenki azotu, tlenek i dwutlenek węgla, dwutlenek siarki, formaldehyd i substancje pochodzenia biologicznego (endotoksyna).[73] Metody kontroli lub zapobiegania ekspozycji na te zanieczyszczenia, takie jak odprowadzanie spalin z pieców na zewnątrz pomieszczeń i właściwa konserwacja systemów grzewczych, nie zostały jednak odpowiednio przebadane i mogą być kosztowne (jakość danych D).

Zanieczyszczenia powietrza atmosferycznego

Szereg badań wskazuje, że zanieczyszczenia powietrza atmosferycznego nasilają objawy astmy[74,356], prawdopodobnie wywierając wpływ addytywny względem narażenia alergenowego.[75] Epidemie zaostrzeń astmy występują w powiązaniu ze zwiększonym zanieczyszczeniem powietrza atmosferycznego, co może wynikać z ogólnego wzrostu stężenia zanieczyszczeń lub ze zwiększenia ilości określonych alergenów, na które chory jest uczulony.[76-78] Większość badań epidemiologicznych wykazała znamienny związek zanieczyszczeń powietrza, takich jak ozon, tlenki azotu, kwaśne aerozole i pyły, z występowaniem objawów lub zaostrzeń astmy. Niekiedy warunki pogodowe i atmosferyczne, na przykład burze,[79] sprzyjają wystąpieniu zaostrzeń astmy poprzez różne mechanizmy, takie jak zwiększenie ilości kurzu i zanieczyszczeń powietrza, aeroalergenów oraz zmiany temperatury lub wilgotności powietrza. Unikanie niekorzystnych warunków środowiskowych jest zwykle zbędne w przypadku chorych z dobrze kontrolowaną astmą. U chorych z astmą trudną kroki podejmowane w czasie niekorzystnych warunków środowiskowych obejmują: unikanie natężonej aktywności fizycznej, gdy powietrze jest zimne, suche lub bardzo zanieczyszczone, unikanie palenia tytoniu i przebywania w zadymionych pomieszczeniach oraz pozostawanie wewnątrz pomieszczeń, w których warunki środowiska są kontrolowane.

Narażenia zawodowe

Narażenia zawodowe odpowiadają za znaczny odsetek przypadków astmy u dorosłych.[357] Wczesne wykrycie zawodowych czynników uczulających i przerwanie dalszego narażenia osoby uczulonej stanowią ważne aspekty postępowania w astmie zawodowej (jakość danych B). Gdy doszło już do uczulenia na alergen zawodowy, poziom narażenia konieczny do wywołania objawów może być bardzo niski, a zaostrzenia stają się coraz cięższe. Próby ograniczenia ekspozycji zawodowej były skuteczne zwłaszcza w warunkach przemysłowych, a niektóre silne czynniki uczulające, takie jak nasiona soi, zostały zastąpione przez substancje słabiej alergizujące[80] (jakość danych B). Zapobieganie uczuleniu na lateks stało się możliwe dzięki wyprodukowaniu rękawiczek hipoalergicznych, które są pozbawione talku i zawierają mniejszą ilość alergenu[81,82] (jakość danych C). Chociaż są one droższe od zwyczajnych rękawiczek, to ich używanie jest opłacalne.

Żywność i dodatki do żywności

Uczulenie na pokarm jest rzadkim czynnikiem zaostrzającym astmę i występuje głównie u małych dzieci. Nie powinno się zalecać unikania określonego pokarmu, dopóki nie udowodni się alergii (zwykle metodą doustnej próby prowokacyjnej).[83] Gdy alergia na pokarm zostanie wykazana, unikanie alergenu pokarmowego może zmniejszyć częstość zaostrzeń astmy[84] (jakość danych D). Siarczyny (często stosowane środki konserwujące, zawarte w pokarmach i lekach, m.in. wyrobach produkowanych z ziemniaków, krewetkach, suszonych owocach, piwie i winie) mogą wywoływać ciężkie zaostrzenia astmy, co często opisywano, ale prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji zależy od rodzaju pokarmu, ilości i postaci siarczynu, wrażliwości chorego i mechanizmu reakcji wywoływanej przez siarczyny.[85] Rola innych substancji pokarmowych, w tym żółtego barwnika tartrazyny, benzoesanu i glutaminianu sodu w wywoływaniu zaostrzeń astmy jest prawdopodobnie minimalna; potwierdzenie ich znaczenia wymaga przeprowadzenia podwójnie ślepej próby prowokacyjnej, zanim wprowadzi się określone ograniczenia dietetyczne.

Leki

Niektóre leki mogą powodować zaostrzenia astmy. Kwas acetylosalicylowy i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą być przyczyną ciężkich zaostrzeń choroby, a chorzy, którzy mieli napady astmy po zażyciu leku z tej grupy, nie powinni ich więcej przyjmować.[86] Beta-blokery w postaci doustnej lub kropli do oczu mogą nasilać skurcz oskrzeli (jakość danych A); jeżeli się je stosuje, to chory musi być pod ścisłym nadzorem lekarza.[87]

Szczepienie przeciwko grypie

Chorym na astmę umiarkowaną lub ciężką należy zalecać szczepienie przeciwko grypie corocznie[88] lub przynajmniej wtedy gdy zaleca się szczepienie populacji ogólnej. Niemniej jednak prawdopodobnie rutynowe szczepienie przeciwko grypie chorych na astmę dzieci[89] i dorosłych[90] nie chroni przed zaostrzeniami astmy ani nie poprawia kontroli choroby. Inaktywowane szczepionki przeciwko grypie powodują niewiele skutków niepożądanych i można je bezpiecznie podawać dorosłym i dzieciom w wieku >3 lat chorującym na astmę, również trudną.[91] Istnieją dane wskazujące na to, że stosowanie szczepionki donosowej może się wiązać ze zwiększoną częstością zaostrzeń astmy u dzieci w wieku <3 lat.[92]

Otyłość

Zwiększony wskaźnik masy ciała (BMI) powiązano z częstszym występowaniem astmy, ale mechanizm tego związku nie jest jasny.[93] Wykazano, że zmniejszenie masy ciała u otyłych chorych na astmę powoduje poprawę w zakresie czynności płuc, objawów, chorobowości i ogólnego stanu zdrowia[94] (jakość danych B).

Stres emocjonalny

Stres emocjonalny może wywołać zaostrzenie astmy, głównie dlatego że skrajne wyrażanie emocji (śmiech, płacz, złość lub lęk) niekiedy prowadzi do hiperwentylacji i hipokapni, a te zaburzenia z kolei mogą wywołać skurcz oskrzeli.[95,96] Podobny wpływ mają napady paniki, które występują rzadko, ale nie są wyjątkowe u niektórych chorych na astmę.[97,98] Trzeba jednak pamiętać, że astma nie jest zaburzeniem głównie psychosomatycznym.

Inne czynniki, które mogą wywoływać zaostrzenia astmy

Nieżyt nosa, zapalenie zatok przynosowych i polipy często są związane z astmą i wymagają leczenia. U dzieci wykazano, że antybiotykoterapia bakteryjnego zapalenia zatok przynosowych zmniejsza ciężkość astmy.[99] Zapalenie zatok przynosowych i astma mogą też po prostu współistnieć. Poza zapaleniem zatok przynosowych nie ma danych wskazujących na to, że zakażenia bakteryjne wywołują zaostrzenia astmy. Refluks żołądkowoprzełykowy może być przyczyną zaostrzenia astmy, zwłaszcza u dzieci, i astma niekiedy się poprawia po skutecznym leczeniu refluksu.[100,101] Wiele kobiet skarży się na pogorszenie astmy w okresie miesiączki, opisywano też zaostrzenia przed miesiączką.[102] Podobnie w okresie ciąży astma może ulegać poprawie, pogorszeniu lub się nie zmieniać.[103] Wyniki badania z randomizacją, w którym interwencja polegała na samodzielnej modyfikacji postępowania z wykorzystaniem poradnictwa telefonicznego ukierunkowanego na problemy z kontrolą astmy swoiste dla płci żeńskiej wykazały, że taki program może znacząco pomóc kobietom chorym na astmę.[358]

Składowa 3: ocena kontroli astmy, leczenie w celu jej osiągnięcia i monitorowanie

Główne punkty

 Cel leczenia astmy – osiągnięcie i utrzymanie kontroli klinicznej choroby – można osiągnąć u większości chorych, stosując leczenie farmakologiczne uzgodnione wspólnie przez pacjenta lub jego rodzinę i lekarza.

 Leczenie powinno być dostosowywane w sposób ciągły, zależnie od stopnia kontroli astmy u chorego.

 Jeśli aktualnie stosowane leczenie nie zapewnia kontroli astmy, to powinno się je zintensyfikować, aż zostanie osiągnięta kontrola. Jeśli kontrola utrzymuje się co najmniej przez 3 miesiące, intensywność leczenia można zmniejszyć.

 U dotychczas nieleczonych chorych na astmę przewlekłą leczenie należy rozpocząć od stopnia 2 lub, w przypadku nasilonych objawów (astma niekontrolowana) – od stopnia 3. Dla stopni 2–5 dostępne są różne leki kontrolujące.

 Na każdym stopniu leczenia powinno się stosować leki doraźne w celu szybkiego zniesienia objawów podmiotowych.

 W celu utrzymania kontroli astmy oraz ustalenia najniższego stopnia intensywności leczenia i dawek leków w celu minimalizacji kosztów i zapewnienia maksymalnego bezpieczeństwa – niezbędne jest ciągłe monitorowanie.

Wprowadzenie

Cel leczenia astmy – osiągnięcie i utrzymanie kontroli klinicznej choroby – można osiągnąć u większości chorych,[104,344] stosując leczenie farmakologiczne uzgodnione wspólnie przez pacjenta lub jego rodzinę i lekarza. Każdemu choremu przypisuje się jeden z 5 "stopni leczenia" w zależności od aktualnego poziomu kontroli astmy i leczenie dostosowuje się w ciągłym cyklu "napędzanym" przez zmiany kontroli. Cykl ten obejmuje:
1) ocenę kontroli astmy
2) leczenie w celu uzyskania kontroli astmy
3) monitorowanie w celu utrzymania kontroli astmy.
W tym podrozdziale cykl ten jest opisany w zakresie przewlekłego leczenia astmy. Leczenie zaostrzeń opisano w podrozdziale "Składowa 4".

Ocena kontroli astmy

U każdego pacjenta powinno się ocenić aktualne leczenie, jego przestrzeganie oraz stopień kontroli astmy. Uproszczony schemat rozpoznawania kontrolowanej, częściowo kontrolowanej i niekontrolowanej astmy w danym tygodniu przedstawiono na rycinie 4.3-1. Jest to schemat roboczy, opracowany na podstawie aktualnych poglądów, który nie został jeszcze zweryfikowany. Opracowano kilka złożonych wskaźników kontroli (np. Asthma Control Test,[105] Asthma Control Questionnaire, [106-108] Asthma Therapy Assessment Questionnaire,[109] Asthma Control Scoring System[110]), które są obecnie sprawdzane w różnych zastosowaniach, w tym przez pracowników medycznych do oceny stopnia kontroli astmy u pacjentów i przez pacjentów do samodzielnej oceny, zgodnie z osobistym planem działania. Astma niekontrolowana może postępować w kierunku zaostrzenia i wówczas powinno się niezwłocznie podjąć odpowiednie działania opisane w składowej 4., w celu odzyskania kontroli.

Leczenie w celu uzyskania kontroli astmy

Aktualny stopień kontroli astmy u pacjenta i aktualne leczenie determinują wybór leków. Na przykład jeśli aktualnie stosowane leczenie nie zapewnia kontroli astmy, to powinno się je zintensyfikować, aż zostanie osiągnięta kontrola. Jeśli kontrola utrzymuje się co najmniej przez 3 miesiące, intensywność leczenia można zmniejszyć w celu ustalenia najniższego stopnia i dawek leków utrzymujących kontrolę (p. niżej "Leczenie w celu utrzymania kontroli astmy"). Jeśli astma jest częściowo kontrolowana, powinno się rozważyć zintensyfikowanie leczenia, z uwzględnieniem dostępności skuteczniejszych metod (np. zwiększenia dawki lub zastosowania dodatkowych leków), bezpieczeństwa i kosztów możliwych opcji leczenia oraz zadowolenia pacjenta z osiągniętego stopnia kontroli. Schemat przedstawiony na rycinie 4.3-2 jest oparty na tych zasadach, ale zakres i kolejność stosowania leków w różnych sytuacjach klinicznych różni się w zależności od lokalnej dostępności (determinowanej przez koszty lub inne czynniki), chęci stosowania i preferencji.

Stopnie leczenia do osiągnięcia kontroli

Większość leków dostępnych dla chorych na astmę, w porównaniu z lekami stosowanymi w innych chorobach przewlekłych, odznacza się niezwykle korzystnym wskaźnikiem terapeutycznym. Każdy stopień zawiera alternatywne opcje leczenia kontrolującego, aczkolwiek ich skuteczność nie jest identyczna. Stopnie 1–5 zawierają opcje leczenia o wzrastającej skuteczności, z wyjątkiem stopnia 5, w którym o wyborze leku decyduje dostępność i bezpieczeństwo stosowania. U większości dotychczas nieleczonych chorych z utrzymującymi się objawami astmy terapię rozpoczyna się od stopnia 2. Jeśli podczas pierwszego badania lekarskiego objawy nasuwają podejrzenie bardzo źle kontrolowanej astmy (ryc. 4.3-1), leczenie należy rozpocząć od stopnia 3. Na każdym stopniu leczenia powinno się stosować leki doraźne (szybko działające leki rozszerzające oskrzela – krótko lub długo działające) w celu szybkiego zniesienia objawów podmiotowych. Jednakże regularne stosowanie leków znoszących objawy jest jednym z kryteriów astmy niekontrolowanej i wskazuje, że powinno się zintensyfikować leczenie kontrolujące chorobę. Tak więc zmniejszenie lub wyeliminowanie zapotrzebowania na leki doraźne jest zarówno ważnym celem, jak i wskaźnikiem powodzenia leczenia. W stopniach 2–5 dostępne są różne leki kontrolujące.

Stopień 1: leki doraźne

Leczenie stopnia 1 za pomocą leku doraźnego przyjmowanego w razie potrzeby jest zarezerwowane dla dotychczas nieleczonych chorych z rzadko występującymi objawami w ciągu dnia (kaszel, świsty, duszność występujące nie częściej niż 2 razy w tygodniu, a jeśli występują w nocy, to rzadziej), trwającymi krótko (utrzymującymi się tylko przez kilka godzin), odpowiadającymi astmie kontrolowanej (ryc. 4.3-1). Pomiędzy napadami astmy chory nie ma objawów, astma nie budzi go w nocy i czynność płuc jest prawidłowa. Jeśli objawy występują częściej lub okresowo się nasilają, chory wymaga, oprócz leczenia doraźnego, regularnego przyjmowania leków kontrolujących (p. stopień 2 lub wyższy)[111-113] (jakość danych B).

Ryc. 4.3-1. Stopnie kontroli astmy

Kryterium	Kontrolowana (wszystkie kryteria spełnione)	Częściowo kontrolowana (>=1 kryterium spełnione w >=1 tyg.)	Niekontrolowana
objawy dzienne	nie występują (=<2/tyg.)	>2/tyg.	>=3 kryteria astmy częściowo kontrolowanej spełnione w którymkolwiek tygodniu
ograniczenie aktywności życiowej	nie ma	jakiekolwiek
objawy nocne, przebudzenia	nie występują	jakiekolwiek
potrzeba leczenia doraźnego (ratunkowego)	nigdy (=<2/tyg.)	>2/tyg.
czynność płuc (PEF lub FEV₁)^a	prawidłowa	<80% wn. lub wm. (jeśli jest znana)
zaostrzenia	nie występują	>=1/rok^b	1 w którymkolwiek tygodniu^c

U większości chorych w stopniu 1 zalecanym lekiem doraźnym jest szybko działający beta₂-mimetyk wziewny[114] (jakość danych A). Jako alternatywę można rozważyć zastosowanie wziewnego leku przeciwcholinergicznego, doustnego beta₂-mimetyku krótko działającego lub krótko działającego preparatu teofiliny, aczkolwiek działanie tych leków rozwija się wolniej i wiąże się z większym ryzykiem skutków ubocznych (jakość danych A).

Ryc. 4.3-2. Leczenie w zależności od stopnia kontroli astmy – dzieci >5. rż. i dorosłych

Skurcz oskrzeli wywoływany przez wysiłek fizyczny
Aktywność fizyczna jest ważną przyczyną występowania objawów u większości chorych na astmę, a u niektórych jest jedyną przyczyną. Powysiłkowy skurcz oskrzeli często jednak wskazuje na to, że astma nie jest dobrze kontrolowana, a intensyfikacja leczenia kontrolującego na ogół prowadzi do zmniejszenia objawów wywoływanych przez wysiłek fizyczny. U chorych, u których poza występowaniem powysiłkowego skurczu oskrzeli astma jest dobrze kontrolowana, oraz u tych, u których powysiłkowy skurcz oskrzeli jest jedyną manifestacją astmy, zaleca się przyjmowanie przed wysiłkiem lub w celu zniesienia objawów w czasie wysiłku szybko działającego beta₂-mimetyku wziewnego (krótko lub długo działającego).[115] Lekami alternatywnymi są leki przeciwleukotrienowe[116,345] lub kromony[117] (jakość danych A). Trening i odpowiednia rozgrzewka również zmniejszają częstość występowania i nasilenie powysiłkowego skurczu oskrzeli[118,119] (jakość danych B).
Informacje o leczeniu astmy wywołanej wysiłkiem fizycznym u sportowców można znaleźć w raporcie Joint Task Force przygotowanym przez European Respiratory Society, European Academy of Allergy and Clinical Immunology i GA(2)LEN[359] oraz na stronie internetowej World Anti-Doping Agency (http://www.wada-ama.org).

Stopień 2: leki doraźne w połączeniu z 1 lekiem kontrolującym

Leczenie według stopni 2–5 polega na stosowaniu leków doraźnych w połączeniu z regularnym przyjmowaniem leków kontrolujących. W stopniu 2 zalecanym lekiem kontrolującym pierwszego wyboru u chorych w każdym wieku jest glikokortykosteroid wziewny w małej dawce[111-120] (jakość danych A). Na rycinie 3-1 przedstawiono równoważne dawki glikokortykosteroidów wziewnych dla dorosłych, a na rycinie 3-4 – dla dzieci w wieku 5 lat i młodszych; niektóre z wymienionych leków można stosować raz dziennie. Alternatywnymi lekami kontrolującymi są leki przeciwleukotrienowe[121-123] (jakość danych A), szczególnie wskazane u chorych, którzy nie mogą lub nie chcą przyjmować glikokortykosteroidów wziewnych lub u których występują uciążliwe skutki uboczne, takie jak utrzymująca się chrypka z powodu leczenia glikokortykosteroidem wziewnym, a także u chorych ze współistniejącym alergicznym nieżytem nosa[124-125] (jakość danych C).
Dostępne są również inne opcje, ale nie są one zalecane do rutynowego stosowania jako leki kontrolujące pierwszego wyboru na stopniu 2. Teofilina w postaci o przedłużonym uwalnianiu wykazuje jedynie słabe działanie przeciwzapalne i niewielką skuteczność w kontrolowaniu astmy[126-130] (jakość danych B) oraz często wywołuje skutki uboczne – od banalnych po niemożliwe do zniesienia.[131-132] Kromony (nedokromil sodu i kromoglikan sodu) mają podobnie małą skuteczność, chociaż korzystny profil bezpieczeństwa[133-136] (jakość danych A).

Ryc. 4.3-3. Leczenie w zależności od stopnia kontroli astmy – dzieci =<5. rż.

Dostępne piśmiennictwo na temat leczenia astmy u dzieci w wieku 5 lat i młodszych nie pozwala sformułować szczegółowych zaleceń. Najlepiej udokumentowanym sposobem osiągnięcia kontroli astmy w tych grupach wiekowych jest stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych. W 2. stopniu intensywności jako wstępne leczenie kontrolujące przebieg choroby zaleca się glikokortykosteroidy wziewne w małej dawce. Dawki równoważne glikokortykosteroidów wziewnych (niektóre można podawać raz dziennie) podano w rozdziale 3 (ryc. 3-4).

Stopień 3: leki doraźne w połączeniu z 1 lub 2 lekami kontrolującymi

W stopniu 3 zalecanym postępowaniem u młodzieży i dorosłych jest połączenie glikokortykosteroidu wziewnego w małej dawce z wziewnym beta₂-mimetykiem długo działającym, w jednym inhalatorze lub oddzielnych inhalatorach[137-144] (jakość danych A). Dzięki addytywnemu efektowi takiego połączenia zwykle wystarcza mała dawka glikokortykosteroidu, którą trzeba zwiększyć tylko wówczas, gdy nie osiągnie się kontroli choroby w ciągu 3 lub 4 miesięcy leczenia (jakość danych A). Wykazano, że długo działający beta₂-mimetyk – formoterol, który jednocześnie działa szybko, stosowany sam[145-148] lub w połączeniu w jednym inhalatorze z budezonidem[149-150] jest równie skuteczny w nagłych zaostrzeniach astmy jak beta₂-mimetyk krótko działający. Jednakże zdecydowanie odradza się stosowania tego leku jako doraźnego w monoterapii, ponieważ zawsze musi być podawany w połączeniu z glikokortykosteroidem wziewnym.
U wszystkich dzieci, szczególnie w wieku 5 lat i młodszych, leczenie skojarzone jest słabiej przebadane i dodanie długo działającego beta₂-mimetyku może nie być tak skuteczne w zmniejszaniu częstości zaostrzeń, jak zwiększenie dawki glikokortykosteroidu wziewnego.[151-153] Interpretacja wyników niektórych badań jest jednak problematyczna, gdyż nie wszystkie dzieci otrzymywały jednocześnie glikokortykosteroid wziewny.[152,153] Jeśli się stosuje formoterol z budezonidem w jednym inhalatorze, można takiego połączenia używać zarówno do leczenia doraźnego, jak i przewlekłego. Takie postępowanie okazało się skuteczne w zmniejszaniu częstości zaostrzeń, poprawie kontroli astmy u dorosłych i młodzieży, przy stosunkowo małych dawkach leków[154-157] (jakość danych A). Potrzebne są dalsze badania w celu ustalenia, czy w taki sposób można stosować inne połączenia leków kontrolujących i leków doraźnych.
Inną opcją zarówno dla dorosłych, jak i dzieci, ale zalecaną u dzieci[158], jest zwiększenie dawki glikokortykosteroidu wziewnego do średniej[104,159-161] (jakość danych A). U chorych w każdym wieku przyjmujących glikokortykosteroid wziewny w średniej lub dużej dawce z inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem (MDI) zaleca się stosowanie spejsera w celu zwiększenia ilości leku docierającego do dróg oddechowych oraz zmniejszenia częstości występowania skutków ubocznych w obrębie jamy ustnej i gardła i wchłaniania ogólnoustrojowego[162-164] (jakość danych A).
Inną opcją w stopniu 3 jest połączenie glikokortykosteroidu wziewnego w małej dawce z lekiem przeciwleukotrienowym[165-173] (jakość danych A). Alternatywnie można rozważyć zastosowanie teofiliny w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu w małej dawce[129] (jakość danych B). Opcji tych nie przebadano dostatecznie u dzieci w wieku =<5 lat.

Stopień 4: leki doraźne w połączeniu z >=2 lekami kontrolującymi

Wybór leczenia w stopniu 4 zależy od wcześniejszych wyborów w stopniach 2 i 3 Jednakże kolejność dodawania leków opiera się – na tyle na ile jest to możliwe – na danych z badań klinicznych oceniających ich względną skuteczność. Chorych, u których nie udaje się uzyskać kontroli astmy pomimo leczenia stopnia 3, powinno się kierować do specjalisty mającego odpowiednie wiedzę i doświadczenie w leczeniu astmy, w celu zbadania pod kątem innych chorób lub przyczyn astmy trudnej. Preferowaną metodą leczenia w stopniu 4 jest połączenie glikokortykosteroidu wziewnego w średniej lub dużej dawce z długo działającym beta₂-mimetykiem wziewnym. Jednak u większości chorych zwiększenie dawki glikokortykosteroidu wziewnego ze średniej do dużej przynosi stosunkowo niewielką dodatkową korzyść[104,159-161,174] (jakość danych A), a stosowanie dużych dawek zaleca się tylko na próbę przez 3–6 miesięcy, gdy nie można uzyskać kontroli astmy za pomocą glikokortykosteroidu wziewnego w średniej dawce w połączeniu z długo działającym beta₂-mimetykiem i trzecim lekiem kontrolującym (np. lekiem przeciwleukotrienowym lub preparatem teofiliny o przedłużonym uwalnianiu)[130,175,346] (jakość danych B). Długotrwałe stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych w dużej dawce wiąże się również ze zwiększonym ryzykiem skutków niepożądanych. Przy stosowaniu dawek średnich i dużych większości glikokortykosteroidów wziewnych, ale nie wszystkich, konieczne jest dawkowanie 2 razy dziennie[176] (jakość danych A). W przypadku budezonidu skuteczność można zwiększyć, podając lek częściej (4 razy dziennie)[177] (jakość danych B). (Zalecenia dotyczące dawkowania różnych glikokortykosteroidów wziewnych podano na ryc. 3-1 dla dorosłych i ryc. 3-4 dla dzieci w wieku =<5 lat).
Wykazano, że dodanie leku przeciwleukotrienowego do glikokortykosteroidu wziewnego stosowanego w średniej lub dużej dawce przynosi korzyści (jakość danych A), ale zwykle są one mniejsze niż uzyskane dzięki dodaniu długo działającego beta₂-mimetyku[165-168,175,178] (jakość danych A). Dodanie małej dawki teofiliny w postaci o przedłużonym uwalnianiu[130] do glikokortykosteroidu wziewnego w średniej lub dużej dawce i długo działającego beta₂-mimetyku również może przynieść korzyści (jakość danych B).[129]

Stopień 5: leki doraźne w połączeniu z dodatkowymi lekami kontrolującymi

Dodanie glikokortykosteroidów doustnych do innych leków kontrolujących może być skuteczne[179] (jakość danych D), ale wiąże się z ciężkimi skutkami ubocznymi[180] (jakość danych A) i powinno być brane pod uwagę tylko wtedy, gdy astma pozostaje bardzo źle kontrolowana pomimo leczenia stopnia 4, z ograniczeniem aktywności życiowej w ciągu dnia i częstymi zaostrzeniami. Pacjentów należy poinformować o potencjalnych skutkach ubocznych i trzeba rozważyć wszystkie alternatywne sposoby leczenia. Wykazano, że dodanie przeciwciała anty-IgE do innych leków kontrolujących poprawia kontrolę astmy alergicznej, której nie udało się osiągnąć, stosując inne leki kontrolujące, w tym glikokortykosteroidy wziewne w dużej dawce lub glikokortykosteroidy doustne[181-186] (jakość danych A).

Monitorowanie w celu utrzymania kontroli astmy

Gdy się osiągnie kontrolę astmy, niezbędne jest ciągłe monitorowanie w celu utrzymania kontroli i określenia najniższego stopnia i dawek leków zapewniających najmniejszy koszt i największe bezpieczeństwo leczenia. Astma jest jednak chorobą zmienną, dlatego leczenie trzeba okresowo dostosowywać w odpowiedzi na utratę kontroli, na którą wskazują nasilenie się objawów lub wystąpienie zaostrzenia. Kontrola astmy powinna być monitorowana przez pracownika opieki zdrowotnej i najlepiej również przez samego chorego w regularnych odstępach czasu, według uproszczonego schematu, takiego jak przedstawiony na rycinie 4.3-1, lub sprawdzonego złożonego wskaźnika kontroli. Częstość wizyt u lekarza zależy od wyjściowej ciężkości klinicznej choroby, wyszkolenia pacjenta i zaufania, że będzie on uczestniczył w bieżącej kontroli astmy. Zwykle chorzy zgłaszają się na wizytę kontrolą po upływie 1–3 miesięcy od pierwszej wizyty, a potem co 3 miesiące. Po zaostrzeniu wizyta kontrolna powinna się odbyć w ciągu 2 tygodni do miesiąca (jakość danych D).

Czas trwania i dostosowywanie leczenia

W przypadku większości grup leków kontrolujących poprawa stanu klinicznego występuje w ciągu kilku dni od rozpoczęcia leczenia, ale pełny efekt można zaobserwować dopiero po upływie 3–4 miesięcy.[187,360] W przypadku ciężkiej i długo niedostatecznie leczonej choroby może to trwać jeszcze dłużej.[188]
Zmniejszenie zapotrzebowania na leki po osiągnięciu kontroli astmy nie jest w pełni zrozumiałe, ale może odzwierciedlać odwrócenie niektórych konsekwencji przewlekłego zapalenia w drogach oddechowych. Do uzyskania tej korzyści mogą być konieczne większe dawki leków przeciwzapalnych niż do jej utrzymania. Zmniejszone zapotrzebowanie na leki może też po prostu odzwierciedlać samoistną poprawę jako cechę cyklicznej historii naturalnej astmy. Rzadko astma wchodzi w remisję, szczególnie u dzieci w wieku =<5 lat i w okresie dojrzewania. Jakiekolwiek byłoby wytłumaczenie tych zjawisk, u wszystkich chorych trzeba dążyć do określenia minimalnych dawek leków kontrolujących astmę, poprzez regularne wizyty kontrolne i zaplanowane redukcje dawek.
Innym razem leczenie może wymagać intensyfikacji albo z powodu utraty kontroli lub zagrożenia taką utratą (nawrót objawów) albo w związku z wystąpieniem nagłego zaostrzenia, definiowanego jako nagłe lub ciężka utrata kontroli wymagająca pilnego leczenia (postępowanie w zaostrzeniach przedstawiono w podrozdziale "Składowa 4").

Zmniejszanie intensywności leczenia po uzyskaniu kontroli astmy

Dane z badań klinicznych dotyczące optymalnego czasu, sekwencji i stopnia redukcji dawek leków w leczeniu astmy są skąpe, więc postępowanie będzie różne u poszczególnych chorych w zależności od tego, jakie leki i jakie dawki były konieczne do osiągnięcia kontroli choroby. Zmian tych najlepiej dokonywać, uzgadniając je z pacjentem po przedstawieniu mu potencjalnych konsekwencji, w tym nawrotu objawów i zwiększonego ryzyka zaostrzenia. Potrzebne są dalsze badania nad zmniejszaniem intensywności leczenia astmy, ale na podstawie aktualnie dostępnych danych można sformułować pewne zalecenia:
1. Jeśli się stosuje sam glikokortykosteroid wziewny w średniej lub dużej dawce, można próbować zmniejszać dawkę o 50% co 3 miesiące[189-191] (jakość danych B).
2. Jeżeli kontrolę astmy osiągnięto, stosując sam glikokortykosteroid wziewny w małej dawce, u większości chorych można zmienić dawkowanie na raz dziennie[192,193] (jakość danych A).
3. Jeżeli astma jest kontrolowana dzięki stosowaniu glikokortykosteroidu wziewnego w połączeniu z długo działającym beta₂-mimetykiem, preferowanym postępowaniem jest zmniejszanie dawki glikokortykosteroidu wziewnego o około 50% i utrzymanie dawki długo działającego beta₂-mimetyku[150] (jakość danych B). Jeśli kontrola jest utrzymana, powinno się dalej zmniejszać dawkę glikokortykosteroidu aż do małej, natomiast długo działający beta₂-mimetyk można odstawić (jakość danych D). Alternatywnym postępowaniem jest dawkowanie leków tylko raz dziennie.[194] Inną możliwość stanowi odstawienie długo działającego beta₂-mimetyku we wcześniejszym stopniu i zastąpienie leczenia skojarzonego monoterapią glikokortykosteroidem wziewnym w tej samej dawce, jaka była zawarta w inhalatorze z dwoma lekami. Jednak u niektórych chorych te alternatywne sposoby postępowania prowadzą do utraty kontroli astmy[137,150] (jakość danych B).
4. Gdy astma jest kontrolowana dzięki stosowaniu glikokortykosteroidu wziewnego w połączeniu z innym lekiem kontrolującym niż długo działający beta₂-mimetyk, dawkę glikokortykosteroidu wziewnego powinno się zmniejszyć o 50% aż do małej dawki, następnie kończy się leczenie skojarzone w sposób opisany powyżej (jakość danych D).
5. Leczenie kontrolujące można zakończyć, jeśli astma pozostaje pod kontrolą przy stosowaniu najmniejszej dawki leku kontrolującego i objawy nie nawróciły przez rok (jakość danych D).

Intensyfikacja leczenia w odpowiedzi na utratę kontroli astmy

Leczenie wymaga okresowego dostosowywania w odpowiedzi na pogorszenie kontroli, które można rozpoznać na podstawie nawrotu lub nasilenia się objawów.[195] Istnieją następujące opcje leczenia:
1. Szybko działający beta₂-mimetyk o krótkim albo długim czasie działania. Powtarzanie dawki leku rozszerzającego oskrzela z tej grupy zapewnia przejściową poprawę do czasu zniknięcia przyczyny nasilenia objawów. Konieczność takiego leczenia doraźnego przez więcej niż 1 lub 2 dni sygnalizuje potrzebę przeanalizowania i być może zintensyfikowania leczenia kontrolującego.
2. Glikokortykosteroidy wziewne. Nie wykazano, by przejściowe podwojenie dawki glikokortykosteroidów wziewnych było skuteczne i nie zaleca się już takiego postępowania[194,196] (jakość danych A). Wykazano, że u dorosłych chorych z nagłym nasileniem objawów co najmniej 4-krotne zwiększenie dawki glikokortykosteroidu wziewnego jest równie skuteczne jak krótkotrwałe leczenie glikokortykosteroidem doustnym[195] (jakość danych A). Zwiększoną dawkę powinno się stosować przez 7–14 dni, ale potrzeba dalszych badań, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, w celu wystandaryzowania tego postępowania.
3. Połączenie glikokortykosteroidu wziewnego z szybko i długo działającym beta₂-mimetykiem (np. formoterolem) w jednym inhalatorze w celu jednoczesnego znoszenia objawów i uzyskania kontroli astmy. Stosowanie szybko i długo działającego beta₂-mimetyku (formoterolu) z glikokortykosteroidem wziewnym (budezonidem) w jednym inhalatorze, zarówno w celu kontroli astmy, jak i doraźnego znoszenia objawów, jest skuteczne w utrzymywaniu wysokiego poziomu kontroli astmy oraz zmniejsza częstość zaostrzeń wymagających stosowania glikokortykosteroidów ogólnoustrojowo i hospitalizacji[111,156,157,197] (jakość danych A). Korzyści w postaci zapobiegania zaostrzeniom wydają się konsekwencją interwencji na bardzo wczesnym etapie zagrażającego zaostrzenia. Ponieważ badania, w których oceniano skuteczność 2- lub 4-krotnego zwiększenia dawek leków z jednego inhalatora, gdy zaostrzenie już wystąpiło (trwa >=2 dni), wykazują pewne korzyści, ale wyniki nie są zgodne.[195] Ponieważ nie ma badań, w których stosowano by takie leczenie z użyciem połączeń leków kontrolujących i leków doraźnych innych niż budezonid z formoterolem, u chorych otrzymujących inne leki kontrolujące zaleca się alternatywne podejście opisane w tym rozdziale. Wykazano, że stosowanie połączenia budezonidu i formoterolu w jednym inhalatorze zarówno w leczeniu podtrzymującym, jak i doraźnym, zmniejsza ryzyko zaostrzeń astmy u dzieci w wieku >=4 lat z astmą umiarkowaną lub ciężką.[347]
4. Typowe leczenie nagłego zaostrzenia polega na stosowaniu beta₂-mimetyku w dużych dawkach i glikokortykosteroidu podawanego doustnie lub dożylnie (więcej informacji w podrozdziale "Składowa 4").
Po leczeniu zaostrzenia astmy na ogół można podjąć leczenie podtrzymujące na wcześniejszym poziomie, chyba że zaostrzenie wiązało się ze stopniową utratą kontroli choroby, co wskazuje na to, iż leczenie przewlekłe było niedostateczne. W takim przypadku trzeba sprawdzić technikę inhalacji i stopniowo intensyfikować leczenie (zwiększenie dawki lub liczby leków kontrolujących).

Astma trudna

U większości chorych na astmę można uzyskać docelowy poziom kontroli (ryc. 4.3-1), ale u niektórych nie udaje się to pomimo najlepszego leczenia.[104] U chorych, u których nie udało się uzyskać akceptowalnego poziomu kontroli przy leczeniu stopnia 4 (leki doraźne w połączeniu z >=2 lekami kontrolującymi), można rozpoznać astmę trudną.[198] U takich chorych może występować słaba wrażliwość na glikokortykosteroidy, dlatego wymagają oni większych dawek glikokortykosteroidów wziewnych niż rutynowo stosowane u chorych, których astma łatwo poddaje się kontroli. Obecnie nie ma jednak danych uzasadniających kontynuowanie stosowania glikokortykosteroidów wziewnych w dużych dawkach dłużej niż przez 6 miesięcy w nadziei osiągnięcia lepszej kontroli astmy. Należy raczej dążyć do optymalizacji dawkowania poprzez zmniejszenie dawek do takich, które zapewniają utrzymanie maksymalnego poziomu kontroli. Ponieważ tylko nieliczni chorzy są całkowicie oporni na glikokortykosteroidy, leki te stanowią podstawę leczenia astmy trudnej, natomiast można i trzeba rozważyć również dodatkowe badania diagnostyczne i opcje terapeutyczne:
1. Należy potwierdzić rozpoznanie astmy. W szczególności trzeba wykluczyć POChP, a także wziąć pod uwagę dysfunkcję fałdów głosowych.
2. Należy oceniać i potwierdzać przestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia. Nieprawidłowe lub niewłaściwe przyjmowanie leków pozostaje najczęstszą przyczyną nieosiągnięcia kontroli astmy.
3. Należy wziąć pod uwagę palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości i zachęcać do całkowitego zaprzestania palenia. Palenie tytoniu w przeszłości wiąże się z mniejszym prawdopodobieństwem uzyskania pełnej kontroli astmy, co jest tylko po części spowodowane utrwaloną obturacją dróg oddechowych. Ponadto skuteczność wziewnych i doustnych glikokortykosteroidów u chorych nadal palących tytoń jest mniejsza.[199] Poradnictwo i programy ułatwiające zaprzestanie palenia powinno się oferować wszystkim chorym na astmę, którzy palą tytoń.
4. Należy poszukiwać chorób współistniejących, które mogą nasilać astmę. U dużego odsetka chorych z astmą trudną występuje przewlekłe zapalenie zatok przynosowych, refluks żołądkowo-przełykowy oraz otyłość lub zespół bezdechów podczas snu. Trzeba też brać pod uwagę możliwość występowania zaburzeń psychicznych. Jeśli się je stwierdzi, należy wdrożyć odpowiednie leczenie, aczkolwiek nie potwierdzono, czy prowadzi ono do poprawy kontroli astmy.[200,348] Gdy się rozważy powyższe przyczyny nieskuteczności leczenia i podejmie odpowiednie kroki zaradcze, może zaistnieć potrzeba przyjęcia kompromisowego poziomu kontroli i przedyskutowanie go z pacjentem w celu uniknięcia daremnego, zbyt intensywnego leczenia (i związanych z nim kosztów oraz możliwości wystąpienia działań niepożądanych). Celem jest więc minimalizacja częstości zaostrzeń, potrzeby doraźnych interwencji medycznych, a jednocześnie osiągnięcie możliwie najwyższego poziomu kontroli klinicznej przy jak najmniejszym zaburzeniu aktywności życiowej i rzadko występujących objawach podmiotowym w ciągu dnia. U tych chorych z astmą trudną akceptuje się częste stosowanie leków doraźnych, jak również pewnego stopnia przewlekłe upośledzenie czynności płuc.
Chociaż niższy poziom kontroli astmy na ogół wiąże się z większym ryzykiem zaostrzeń, to nie u wszystkich chorych z przewlekle upośledzoną czynnością płuc, zmniejszoną aktywnością życiową i objawami astmy w ciągu dnia zaostrzenia występują częściej. U takich chorych powinno się stosować leczenie na najniższym poziomie zapewniającym korzyści uzyskane dzięki stosowaniu większych dawek leków. Intensywność leczenia powinno się zmniejszać ostrożnie i powoli, w odstępach nie krótszych niż 3–6 miesięcy, ponieważ efekt większych dawek leków może się utrzymywać dłużej i stwarzać trudności w ocenie wpływu redukcji dawek (jakość danych D). Pomocne może być skierowanie pacjenta do lekarza specjalizującego się w leczeniu astmy; chorzy mogą też odnieść korzyść z określenia fenotypu choroby (astma alergiczna, aspirynowa, z dominacją eozynofilów).[201] U chorych na astmę alergiczną dobry efekt może przynieść zastosowanie przeciwciał anty-IgE,[183] a leki przeciwleukotrienowe mogą być pomocne u chorych na astmą aspirynową (u których często stwierdza się również eozynofilię).[172]

Składowa 4: leczenie zaostrzeń astmy

Główne punkty

 Zaostrzenia astmy (napady astmy) są epizodami narastającej duszności, kaszlu, świszczącego oddechu lub uczucia ściskania w klatce piersiowej.

 Zaostrzenia charakteryzują się zmniejszeniem wydechowego przepływu powietrza, co można określić ilościowo i monitorować, mierząc PEF lub FEV₁.

 Podstawę leczenia zaostrzeń astmy stanowią powtarzane inhalacje szybko działającego beta₂-mimetyku, wczesne zastosowanie glikokortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo oraz suplementacja tlenu.

 Celem leczenia jest jak najszybsze zniesienie ograniczenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe i hipoksemii oraz zapobieganie nawrotom zaostrzeń.

 Ciężkie zaostrzenia astmy stanowią potencjalne zagrożenie życia, a ich leczenie wymaga ścisłego nadzoru. Większość chorych z ciężkim zaostrzeniem astmy powinno się leczyć na oddziałach intensywnej terapii. Chorzy obciążeni dużym ryzykiem zgonu z powodu astmy również wymagają większej uwagi.

 Lżejsze zaostrzenia, definiowane jako zmniejszenie PEF o <20%, przebudzenia w nocy z powodu astmy i zwiększenie zużycia krótko działających beta₂-mimetyków, zwykle można leczyć ambulatoryjnie.

Wprowadzenie

Zaostrzenia astmy (napady astmy) są epizodami narastającej duszności, kaszlu, świszczącego oddechu lub uczucia ściskania w klatce piersiowej. Zaostrzenia zazwyczaj mają charakter stopniowo narastających dolegliwości, ale u części chorych (głównie dorosłych) mogą mieć ostrzejszy przebieg.[361] Często występuje niewydolność oddechowa. Zaostrzenia charakteryzują się zmniejszeniem wydechowego przepływu powietrza, co można określić ilościowo, mierząc PEF lub FEV₁.[202] Parametry te są bardziej wiarygodnymi wskaźnikami ciężkości ograniczenia przepływu powietrza w drogach oddechowych niż nasilenie objawów. Natomiast stopień nasilenia objawów może być czulszym zwiastunem rozwijającego się zaostrzenia, ponieważ ich narastanie zazwyczaj poprzedza zmniejszenie PEF.[203] Nieliczni chorzy nie odczuwają narastania objawów i mogą mieć znacznie upośledzoną czynność płuc bez istotnej zmiany w objawach. Sytuacja taka zdarza się zwłaszcza u chorych na astmę o dużym zagrożeniu zgonem, częściej u mężczyzn. Opracowano klinicznie użyteczne narzędzie do oceny ryzyka hospitalizacji lub wizyt na oddziałach pomocy doraźnej z powodu astmy u dorosłych z astmą ciężką lub trudną.[349]
Strategie leczenia zaostrzeń, chociaż można je uogólnić, najlepiej adaptować i wdrażać na poziomie lokalnym.[204,205] Ciężkie zaostrzenia astmy stanowią potencjalne zagrożenie życia, dlatego ich leczenie wymaga ścisłego nadzoru. Chorym z ciężkimi zaostrzeniami powinno się zalecić szybkie skontaktowanie się z lekarzem lub – w zależności od organizacji lokalnej służby zdrowia – udanie się do najbliższej przychodni lub do szpitala zapewniającego leczenie doraźne. Niezbędne jest ścisłe obiektywne monitorowanie (PEF) odpowiedzi na leczenie. Podstawę leczenia zaostrzeń astmy stanowią – w kolejności stosowania, zależnie od ciężkości zaostrzenia – powtarzane inhalacje szybko działającego beta₂-mimetyku, wczesne zastosowanie glikokortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo oraz suplementacja tlenu.[202] Celem leczenia jest jak najszybsze zniesienie ograniczenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe i hipoksemii oraz zapobieganie nawrotom zaostrzeń. Chorzy obciążeni dużym ryzykiem zgonu z powodu astmy wymagają natychmiastowej opieki i powinni szukać pilnej pomocy lekarskiej wcześnie w przebiegu zaostrzenia. Do grupy tej zalicza się chorych:
1) z przebytym zaostrzeniem astmy zagrażającym życiu, które wymagało intubacji i wentylacji mechanicznej[206]
2) którzy byli hospitalizowani lub wymagali pilnej interwencji lekarskiej z powodu astmy w ostatnim roku
3) którzy stosują lub niedawno zaprzestali stosować glikokortykosteroidy doustne
4) którzy nie stosują obecnie glikokortykosteroidów wziewnych[207]
5) którzy wymagają częstego stosowania szybko działającego beta₂-mimetyku, zwłaszcza jeśli zużywają miesięcznie więcej niż jedno opakowanie salbutamolu (lub klinicznie równoważną ilość innego leku)[208]
6) z chorobą psychiczną lub problemami psychospołecznymi[350] w wywiadzie, w tym chorych przyjmujących leki sedatywne[209]
7) nieprzestrzegających planu leczenia astmy.
Uzyskanie odpowiedzi na leczenie może potrwać. Chorego należy ściśle monitorować, używając do tego celu zarówno wskaźników klinicznych, jak i obiektywnych parametrów. Zintensyfikowane leczenie powinno się kontynuować do czasu, aż wskaźniki czynności płuc (PEF lub FEV₁) powrócą do poprzednich najlepszych (idealnie) wartości lub osiągną plateau; wówczas można podjąć decyzję o przyjęciu chorego do szpitala lub wypisaniu go do domu. Chorzy, których można bezpiecznie wypisać do domu, odpowiedzą na leczenie w ciągu pierwszych 2 godzin; wówczas można podjąć decyzję co do dalszego postępowania.

Ocena ciężkości zaostrzenia

Ciężkość zaostrzenia (ryc. 4.4-1) determinuje leczenie. Podczas leczenia trzeba monitorować wskaźniki ciężkości, szczególnie PEF[187] (u chorych po 5. rż.), częstotliwość tętna, częstość oddechów i wysycenie hemoglobiny krwi tętniczej tlenem (SaO₂, mierzone za pomocą pulsoksymetru).[210]

Ryc. 4.4-1. Klasyfikacja ciężkości zaostrzeń astmy^a

Postępowanie w warunkach ambulatoryjnych

Większość chorych z ciężkim zaostrzeniem astmy powinno się leczyć w warunkach szpitalnych (np. na oddziale pomocy doraźnej), gdzie możliwe jest monitorowanie, w tym obiektywne pomiary obturacji dróg oddechowych, SaO₂ i czynności serca. Lżejsze zaostrzenia – zmniejszenie PEF o <20%, przebudzenia w nocy z powodu astmy i zwiększenie zużycia krótko działających beta₂-mimetyków – zwykle można leczyć ambulatoryjnie. Jeśli chory odpowiada na zintensyfikowanie leczenia wziewnym lekiem rozszerzającym oskrzela po kilku pierwszych dawkach, skierowanie do szpitala nie jest konieczne, ale dalsze leczenie pod nadzorem lekarza podstawowej opieki zdrowotnej może obejmować stosowanie glikokortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo. Powinno się również przeprowadzić edukację chorego i przeanalizować stosowane leczenie przewlekłe.

Leczenie

Leki rozszerzające oskrzela
W przypadku lekkiego lub umiarkowanego zaostrzenia powtarzane inhalacje szybko działającego beta₂-mimetyku (2–4 dawek inhalowanych co 20 minut w ciągu pierwszej godziny) jest zwykle najskuteczniejszym i najbardziej opłacalnym sposobem zniesienia ograniczenia przepływu powietrza w drogach oddechowych. Po pierwszej godzinie konieczna dawka beta₂-mimetyku zależy od ciężkości zaostrzenia. W lekkich zaostrzeniach wystarczą 2–4 dawek inhalowanych co 3 lub 4 godziny; umiarkowane zaostrzenie wymaga 6–10 dawek co 1–2 godzin. Intensywność leczenia powinno się zmniejszać w zależności od indywidualnej odpowiedzi chorego; jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie lub istnieją obawy co do tego, jak zareaguje – powinien zostać skierowany do szpitala. Wielu chorych jest w stanie monitorować PEF samodzielnie po rozpoczęciu zintensyfikowanego leczenia rozszerzającego oskrzela.
Stosowanie leku rozszerzającego oskrzela z ciśnieniowego inhalatora z dozownikiem (MDI), najlepiej ze spejserem, powoduje przynajmniej taką samą poprawę czynności płuc, jak podawanie takiej samej dawki leku z nebulizatora.[164,211] W warunkach gabinetu lekarskiego ta droga dostarczania leku jest najbardziej opłacalna,[212] pod warunkiem że pacjent jest w stanie używać MDI. Nie ma potrzeby stosowania dodatkowych leków, jeśli szybko działający beta₂-mimetyk wziewny powoduje pełną odpowiedź (PEF wynosi >=80% wartości należnej lub maksymalnej dla chorego), a odpowiedź utrzymuje się przez 3–4 godzin.

Glikokortykosteroidy
W leczeniu zaostrzeń astmy powinno się stosować glikokortykosteroidy doustne (prednizolon 0,5–1 mg/kg/d lub inny glikokortykosteroid w równoważnej dawce), zwłaszcza jeśli zaostrzenie rozwija się pomimo rozpoczęcia innego krótkoterminowego leczenia zalecanego w przypadku utraty kontroli astmy (p. "Intensyfikacja leczenia w odpowiedzi na utratę kontroli astmy" w podrozdziale "Składowa 3"). Jeśli chory nie odpowiada na leczenie rozszerzające oskrzela, o czym świadczy utrzymująca się obturacja dróg oddechowych, zaleca się szybkie przekazanie chorego do szpitala, zwłaszcza jeśli należy do grupy dużego ryzyka.

Postępowanie na oddziale pomocy doraźnej

Ciężkie zaostrzenia astmy zagrażają życiu, dlatego zwykle najbezpieczniej jest leczyć je na oddziale pomocy doraźnej. Rycina 4.4-2 pokazuje postępowanie w zaostrzeniach astmy w szpitalu.

Ocena

Rozpoczynając leczenie, należy równocześnie zebrać krótki wywiad i przeprowadzić badanie przedmiotowe ukierunkowane na objawy zaostrzenia astmy. Wywiad powinien obejmować: ciężkość objawów, w tym ograniczenie aktywności fizycznej i zaburzenia snu; aktualnie stosowane leczenie, w tym dawki leków (i typy urządzeń do inhalacji), zwykle stosowane dawki, dawki stosowane w razie zaostrzenia i odpowiedź chorego (lub jej brak) na leczenie; czas wystąpienia i przyczynę aktualnego zaostrzenia; czynniki ryzyka zgonu z powodu astmy. W badaniu przedmiotowym powinno się ocenić ciężkość zaostrzenia (na podstawie zdolności chorego do mówienia całymi zdaniami, częstotliwości tętna, częstości oddechów, pracy dodatkowych mięśni oddechowych i innych objawów wyszczególnionych na rycinie 4.4-2. Należy rozpoznać wszelkie czynniki wikłające (np. zapalenie płuc, niedodmę, odmę opłucnową lub odmę śródpiersiową).

Ryc. 4.4-2. Zaostrzenia astmy – postępowanie w szpitalu. GKS – glikokortykosteroid, LPCh – lek przeciwcholinergiczny, OIOM – oddział intensywnej opieki medycznej, wm. – wartość maksymalna, wn. – wartość należna

Zdecydowanie zaleca się ocenę czynności płuc na podstawie PEF lub FEV₁ i wysycenia hemoglobiny krwi tętniczej tlenem, ponieważ samo badanie przedmiotowe może nie ujawnić w pełni ciężkości zaostrzenia, szczególnie stopnia hipoksemii.[213,214] Wyjściowe pomiary PEF lub FEV₁ należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, jeśli jest to możliwe bez jego opóźnienia. Następnie powinno się wykonywać pomiary seryjne co pewien czas, aż do uzyskania wyraźnej odpowiedzi na leczenie.
Należy ściśle monitorować wysycenie hemoglobiny krwi tętniczej tlenem (SaO₂), najlepiej za pomocą pulsoksymetru. Jest to przydatne zwłaszcza u dzieci, u których trudno w inny sposób obiektywnie ocenić czynność płuc. U dzieci SaO₂ powinno wynosić >95%, a wartość <92% jest dobrym predyktorem konieczności hospitalizacji[210] (jakość danych C).
U dorosłych nie zaleca się wykonywania radiogramu klatki piersiowej rutynowo, lecz tylko w sytuacji, gdy się podejrzewa powikłania sercowo-płucne, u chorych wymagających hospitalizacji, a także w przypadku braku odpowiedzi na leczenie u chorego, u którego kliniczne rozpoznanie odmy opłucnowej może być trudne.[215] Podobnie u dzieci nie zaleca się wykonywania radiogramu klatki piersiowej rutynowo, chyba że na podstawie objawów przedmiotowych podejrzewa się chorobę miąższu płucnego.[216] Nie zaleca się rutynowego wykonywania gazometrii krwi tętniczej,[216] natomiast należy ją wykonać u chorych z PEF w przedziale 30–50% wartości należnej i u chorych bez poprawy po początkowym leczeniu. Nie należy przerywać podawania tlenu na czas badania. PaO₂ <60 mm Hg (8 kPa) i prawidłowe lub zwiększone PaCO₂ (zwłaszcza >45 mm Hg [6 kPa]) wskazują na niewydolność oddechową lub ryzyko jej wystąpienia.

Leczenie

Leki wymienione poniżej stosuje się zwykle równocześnie, aby jak najszybciej opanować zaostrzenie astmy.[217]

Tlen
W celu osiągnięcia SaO₂ >=90% (u dzieci >=95%) tlen podaje się przez kaniule donosowe, przez maskę lub (rzadko) u niektórych niemowląt przez budkę tlenową. PaCO₂ może się pogorszyć u niektórych chorych oddychających 100% tlenem, zwłaszcza z cięższą obturacją oskrzeli.[218] Zaleca się podawanie tlenu pod kontrolą pulsoksymetrii w celu osiągnięcia odpowiedniego SaO₂.[219] Szybko działające beta₂-mimetyki wziewne Szybko działające beta₂-mimetyki wziewne powinno się podawać w regularnych odstępach czasu[220-222] (jakość danych A). Większość leków z tej grupy działa krótko, natomiast formoterol – szybko i długo; wykazano, że jest równie skuteczny przy podobnej częstości skutków ubocznych, ale jest znacznie droższy.[148] Takie działanie formoterolu uzasadnia jego stosowanie w połączeniu z budezonidem wcześnie w przebiegu zaostrzenia astmy i uspokaja co do bezpieczeństwa leczenia. W badaniach porównujących lewabuterol z racemicznym albuterolem (salbutamolem) zarówno u dorosłych, jak i u dzieci z zaostrzeniem astmy[223-226] wykazano nieco większy efekt bronchodylatacyjny tego pierwszego leku. W dużym badaniu przeprowadzonym u dzieci z zaostrzeniem astmy[227] i w innym badaniu z udziałem dorosłych nieleczonych wcześniej glikokortykosteroidami[226] leczenie lewabuterolem w porównaniu z leczeniem racemicznym salbutamolem, powodowało zmniejszenie częstości hospitalizacji, ale czas trwania hospitalizacji dzieci się nie skrócił.[227]

Wyniki badań, w których porównywano stosowanie beta₂-mimetyków w nebulizacji ciągłej lub przerywanej u chorych z zaostrzeniem astmy, są sprzeczne. W przeglądzie systematycznym 6 badań nie stwierdzono znamiennych różnic w rozszerzeniu oskrzeli i częstości hospitalizacji między tymi dwoma sposobami leczenia.[228] Natomiast u chorych przyjętych do szpitala wykazano w 1 badaniu,[229] że stosowanie beta-mimetyków w razie potrzeby wiązało się ze znamiennie krótszym czasem hospitalizacji, mniejszym zapotrzebowaniem na stosowanie leków w nebulizacji i rzadszym występowaniem kołatania serca, w porównaniu z regularnym inhalowaniem leku co 4 godziny. Racjonalne podejście do leczenia wziewnego w czasie zaostrzeń astmy polegałoby więc początkowo na ciągłej inhalacji leku, a po przyjęciu do szpitala – na podawaniu beta₂-mimetyku doraźnie, w razie potrzeby. Nie ma danych przemawiających za dożylnym stosowaniem beta₂-mimetyków u chorych z ciężkim zaostrzeniem astmy.[230]

Adrenalina
Podskórne lub domięśniowe wstrzyknięcia adrenaliny mogą być wskazane w leczeniu anafilaksji i obrzęku naczynioruchowego, ale nie powinno się jej stosować rutynowo w zaostrzeniach astmy.

Dodatkowe leki rozszerzające oskrzela
Bromek ipratropium. Połączenie w nebulizacji beta₂-mimetyku z lekiem przeciwcholinergicznym (bromkiem ipratropium) może spowodować większe rozszerzenie oskrzeli niż tylko jeden z tych leków[231] (jakość danych B); takie leczenie powinno się zastosować, zanim się rozważy użycie metyloksantyn. Wyniki badań wskazują, że leczenie skojarzone wiąże się z mniejszą częstością hospitalizacji[212, 232,233] (jakość danych A) i większą poprawą PEF i FEV₁[233] (jakość danych B).
Podobne dane opublikowano w piśmiennictwie pediatrycznym[212] (jakość danych A). Jednak u dzieci przyjętych do szpitala po leczeniu na oddziale pomocy doraźnej dołączenie bromku ipratropium w nebulizacji do beta₂-mimetyku w nebulizacji i glikokortykosteroidu stosowanego ogólnoustrojowo nie przynosi dodatkowych korzyści.[234]

Teofilina. Wobec skuteczności i względnego bezpieczeństwa stosowania szybko działających beta₂-mimetyków teofilina odgrywa niewielką rolę w leczeniu zaostrzeń astmy.[235] Stosowanie tego leku wiąże się z poważnymi i niekiedy śmiertelnymi skutkami ubocznymi, szczególnie u chorych przyjmujących przewlekle teofilinę w postaci o przedłużonym uwalnianiu, a rozszerzenie oskrzeli w wyniku działania teofiliny jest u nich mniejsze niż po przyjęciu beta₂-mimetyku. Korzyści z dodania teofiliny do stosowanego leczenia u dorosłych z ciężkim zaostrzeniem astmy nie zostały wykazane. Natomiast w jednym badaniu u dzieci z astmą zagrażającą życiu, leczonych intensywnie beta₂-mimetykiem wziewnym i dożylnym, bromkiem ipratropium podawanym wziewnie oraz glikokortykosteroidem dożylnym, dożylne podawanie metyloksantyny przyniosło dodatkową korzyść.[236]

Glikokortykosteroidy stosowane ogólnoustrojowo
Glikokortykosteroidy stosowane ogólnoustrojowo przyśpieszają ustąpienie zaostrzenia, dlatego powinno się je stosować we wszystkich zaostrzeniach poza najlżejszymi[237,238] (jakość danych A), zwłaszcza gdy:
1) leczenie początkowe szybko działającym beta₂-mimetykiem wziewnym nie spowodowało trwałej poprawy;
2) zaostrzenie rozwinęło się, mimo że chory przyjmował glikokortykosteroidy doustnie;
3) podczas poprzednich zaostrzeń chory wymagał doustnego stosowania glikokortykosteroidów.
Glikokortykosteroidy podawane doustnie są zazwyczaj tak samo skuteczne jak podawane dożylnie, a drogę doustną preferuje się ze względu na mniejszą inwazyjność i niższy koszt.[239,240] Jeśli wkrótce po doustnym podaniu glikokortykosteroidu u chorego wystąpiły wymioty, należy jeszcze raz podać równoważną dawkę dożylnie. U chorych wypisanych z oddziału pomocy doraźnej do domu można rozważyć domięśniowe wstrzyknięcie glikokortykosteroidów,[241] zwłaszcza jeśli istnieją obawy, że chory nie będzie przestrzegał doustnego przyjmowania leku. Poprawy klinicznej można oczekiwać po co najmniej 4 godzinach od doustnego podania glikokortykosteroidów. Dla chorych hospitalizowanych odpowiednie są dawki dobowe glikokortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo równoważne 60–80 mg metyloprednizolonu (w jednej dawce na dobę) lub 300–400 mg hydrokortyzonu (w dawkach podzielonych), a w większości przypadków prawdopodobnie wystarcza 40 mg metyloprednizolonu lub 200 mg hydrokortyzonu[238,242] (jakość danych B). U dzieci z astmą przewlekłą lekką, zgłaszających się z zaostrzeniem choroby odpowiednie będzie zastosowanie glikokortykosteroidu doustnie w dawce 1 mg/kg/d.[243] U dorosłych leczenie przez 7 dni okazało się równie skuteczne jak terapia 14-dniowa,244 natomiast u dzieci za wystarczające uznaje się zazwyczaj leczenie przez 3–5-dni (jakość danych B). Dostępne dane wskazują, że nie ma korzyści ze stopniowego zmniejszania dawki doustnego glikokortykosteroidu ani w krótkim czasie,[245] ani w ciągu kilku tygodni[246] (jakość danych B).

Glikokortykosteroidy wziewne
Glikokortykosteroidy wziewne są skuteczne w leczeniu zaostrzeń astmy. W jednym badaniu stosowanie w zaostrzeniu astmy glikokortykosteroidu wziewnego w dużej dawce w połączeniu z salbutamolem powodowało większe rozszerzenie oskrzeli niż sam salbutamol[247] (jakość danych B) i przynosiło większe korzyści niż dodanie glikokortykosteroidu podawanego ogólnoustrojowo w zakresie wszystkich parametrów, w tym hospitalizacji, zwłaszcza u chorych z cięższymi zaostrzeniami astmy.[248] Glikokortykosteroidy wziewne mogą być tak samo skuteczne, jak glikokortykosteroidy doustne w zapobieganiu nawrotom zaostrzeń.[249,250] U chorych wypisanych z oddziału pomocy doraźnej do domu z zaleceniem stosowania prednizonu i budezonidu wziewnego częstość nawrotów jest mniejsza niż u chorych otrzymujących tylko prednizon[237] (jakość danych B). Częstość nawrotów przy stosowaniu glikokortykosteroidów wziewnych w dużych dawkach (2,4 mg budezonidu w 4 dawkach podzielonych) jest podobna jak przy stosowaniu prednizonu doustnie w dawce 40 mg dziennie[251] (jakość danych A). Koszt jest istotnym czynnikiem determinującym stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych w tak dużych dawkach i konieczne są dalsze badania w celu udokumentowania korzyści z takiego leczenia, zwłaszcza opłacalności w zaostrzeniach astmy.[252]

Magnez
Nie zaleca się rutynowego stosowania dożylnego siarczanu magnezu (zwykle pojedynczy wlew 2 g w ciągu 20 min) w zaostrzeniach astmy, ale niektórych chorych lek ten może uchronić przed koniecznością przyjęcia do szpitala; do tej grupy należą: dorośli z FEV₁ 25–30% wartości należnej przy przyjęciu, dorośli i dzieci nieodpowiadający na leczenie początkowe oraz dzieci, u których FEV₁ nie wzrasta >60% wartości należnej po pierwszej godzinie leczenia[253,254] (jakość danych A). Salbutamol w nebulizacji z izotonicznym roztworem siarczanu magnezu przynosi większe korzyści niż w nebulizacji z 0,9% roztworem NaCl[255,256] (jakość danych A). Nie przeprowadzono badań nad zastosowaniem dożylnego siarczanu magnezu u małych dzieci.

Leczenie mieszaniną helu i tlenu
Systematyczny przegląd badań, w których oceniano efekty stosowania mieszaniny helu i tlenu, w porównaniu z samym helem, wykazał, że rutynowe stosowanie takiej interwencji nie jest uzasadnione. Można ją rozważyć u chorych, którzy nie odpowiadają na leczenie standardowe.[257]

Leki przeciwleukotrienowe
Dane, z których można by wnioskować o roli leków przeciwleukotrienowych w leczeniu zaostrzeń astmy, są skąpe.[258]

Leki sedatywne
Stosowanie leków sedatywnych w leczeniu zaostrzeń astmy jest przeciwwskazane z powodu ich działania depresyjnego na ośrodek oddechowy. Badania wykazały związek między stosowaniem tych leków i zgonami chorych na astmę.[209,259]

Wskazania do hospitalizacji lub wypisania chorego z oddziału pomocy doraźnej do domu

Kryteria wypisania chorego z oddziału pomocy doraźnej do domu albo przyjęcia do szpitala zostały zwięźle omówione i ustalone na drodze uzgodnień.[260] Chorzy, u których przed leczeniem FEV₁ lub PEF wynosi <25% wartości należnej lub maksymalnej oraz chorzy, u których po leczeniu FEV₁ lub PEF wynosi <40% wartości należnej lub maksymalnej – na ogół wymagają hospitalizacji. Chorych z FEV₁ lub PEF w granicach 40–60% wartości należnej lub maksymalnej można wypisać do domu, jeśli w miejscu zamieszkania chorego jest możliwość kontroli jego stanu i ma się pewność, że będzie on przestrzegał zaleceń. Chorych z FEV₁ lub PEF >=60% wartości należnej lub maksymalnej na ogół można zwolnić do domu.
Leczenie zaostrzenia astmy na oddziale intensywnej terapii wykracza poza ramy tego dokumentu; czytelników odsyłamy do ostatnio opublikowanych wyczerpujących artykułów przeglądowych.[261]
Przy wypisywaniu chorego z oddziału pomocy doraźnej do domu zaleca się następujące działania:
1) Zalecić przyjmowanie doustnego glikokortykostaroidu co najmniej przez 7 dni u dorosłych lub przez 3–5 dni u dzieci oraz kontynuację leczenia rozszerzającego oskrzela.
2) Lek rozszerzający oskrzela można stosować doraźnie w razie potrzeby, obserwując poprawę zarówno w zakresie objawów, jak i obiektywnych wskaźników czynności płuc, aż do osiągnięcia zużycia szybko działającego beta₂-mimetyku wziewnego sprzed zaostrzenia.
3) Zalecić szybkie odstawienie bromku ipratropium, gdyż nie wykazano korzyści z jego stosowania poza początkowym okresem leczenia.
4) Zalecić kontynuację lub rozpoczęcie stosowania glikokortykosteroidów wziewnych.
5) Sprawdzić technikę wykonywania przez chorego inhalacji leków i pomiarów PEF pod kątem możliwości monitorowania choroby w domu. Chorzy wypisani z oddziału pomocy doraźnej osiągają lepsze wyniki leczenia, jeśli otrzymają miernik PEF i pisemny plan postępowania, w porównaniu z chorymi bez tych pomocy.[8]
6) Zidentyfikować czynniki, które wywołały zaostrzenie i wdrożyć postępowanie mające na celu ich unikanie.
7) Ocenić reakcję chorego na zaostrzenie. Powinno się przeanalizować dotychczasowy plan działania i zaopatrzyć chorego we wskazówki na piśmie.
8) Przeanalizować leczenie przeciwzapalne w czasie zaostrzenia: czy od razu zwiększono dawkowanie, a jeśli pomimo wskazań nie zastosowano glikokortykosteroidów ogólnoustrojowo, to dlaczego. Rozważyć zaopatrzenie chorego w glikokortykosteroid doustny na wypadek kolejnego zaostrzenia.
9) Chorego lub jego rodzinę powinno się poinformować o konieczności skontaktowania się z lekarzem rodzinnym lub specjalistą w leczeniu astmy w ciągu 24 godzin i umówienia na wizytę kontrolną w ciągu kilku dni od wypisania z oddziału pomocy doraźnej w celu zapewnienia kontynuacji leczenia aż do osiągnięcia wyjściowych parametrów kontroli astmy, w tym najlepszych wartości parametrów czynności płuc. Dane z badań prospektywnych wskazują, że chorzy wypisani z oddziału pomocy doraźnej ze skierowaniem do specjalisty w leczeniu astmy osiągają lepsze wyniki kontroli choroby niż chorzy wracający pod opiekę lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej.[262]

Ciężkie zaostrzenia wymagające hospitalizacji mogą świadczyć o niepowodzeniu planu samodzielnego postępowania pacjenta. Chorzy przyjmowani do szpitala mogą być szczególnie skłonni do słuchania informacji i porad dotyczących ich choroby. Pracownicy opieki zdrowotnej powinni wykorzystać tę okazję do sprawdzenia, czy pacjent rozumie przyczyny zaostrzeń astmy, konieczność i sposoby unikania czynników wywołujących zaostrzenia (w tym niepalenie tytoniu, jeśli dotyczy to pacjenta), cele leczenia i właściwe stosowanie leków oraz działania, jakie powinien podjąć w razie nasilenia objawów lub zmniejszenia PEF[263] (jakość danych A).
Dla chorych hospitalizowanych należy rozważyć konsultację specjalistyczną. Po wypisaniu ze szpitala, gdzie chory był pod ciągłym nadzorem, powinien być regularnie badany przez następne tygodnie przez lekarza podstawowej opieki zdrowotnej lub specjalistę, do czasu aż wartości parametrów czynności płuc powrócą do maksymalnych dla chorego. Wprowadzenie bodźców motywacyjnych przynosi poprawę w zakresie wizyt kontrolnych w podstawowej opiece zdrowotnej, ale nie wykazano korzystnego wpływu na odległe wyniki leczenia.[264] Chorzy z zaostrzeniem astmy, którzy trafili na oddział pomocy doraźnej, stanowią grupę, która szczególnie powinna być objęta programem edukacji w astmie, jeśli taki program jest dostępny.

Składowa 5: sytuacje szczególne

Specjalnego omówienia wymaga leczenie astmy w następujących sytuacjach: ciąża, operacja, nieżyt nosa i zatok przynosowych oraz polipy nosa, astma zawodowa, zakażenia układu oddechowego, refluks żołądkowo-przełykowy, astma aspirynowa i anafilaksja.

Ciąża

W okresie ciąży stopień ciężkości astmy często się zmienia i w związku z tym chore wymagają ścisłej obserwacji i dostosowania leczenia. W czasie ciąży u około 1/3 kobiet dochodzi do pogorszenia astmy, u kolejnej 1/3 – stopień ciężkości astmy się zmniejsza, a u pozostałej 1/3 się nie zmienia.[265-267]
Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leków w ciąży, ale słabo kontrolowana astma może mieć niekorzystny wpływ na rozwój płodu i prowadzić do zwiększonej umieralności okołoporodowej, wcześniactwa i małej masy urodzeniowej.[266,267] Ogólne rokowanie okołoporodowe u dzieci urodzonych przez matki chore na astmę dobrze kontrolowaną jest takie samo jak u dzieci kobiet niechorujących na astmę.[268] Z tego powodu stosowanie leków w celu uzyskania optymalnej kontroli astmy jest uzasadnione, nawet jeśli nie udowodniono jednoznacznie bezpieczeństwa ich stosowania w okresie ciąży. Prawdopodobnie większość leków stosowanych w leczeniu astmy i nieżytu nosa nie wywiera niekorzystnego działania na płód. Stosowanie teofiliny (przy odpowiednim monitorowaniu jej stężenia we krwi), glikokortykosteroidów wziewnych,[251] beta₂-mimetyków wziewnych i leków przeciwleukotrienowych (montelukastu) nie zwiększa częstości występowania wad wrodzonych. Wykazano, że glikokortykosteroidy wziewne zapobiegają zaostrzeniom astmy u kobiet w ciąży[269,270] (jakość danych B). Tak jak w innych sytuacjach leczenie astmy u kobiet w ciąży powinno się koncentrować na opanowaniu objawów i utrzymaniu prawidłowej czynności płuc.[271] Nagłe zaostrzenia astmy należy leczyć agresywnie, aby uniknąć niedotlenienia płodu. Stosuje się szybko działające beta₂-mimetyki w nebulizacji oraz tlen, a niekiedy konieczne jest także podawanie glikokortykosteroidów ogólnoustrojowo. Na temat bezpieczeństwa stosowanych leków powinno się rozmawiać ze wszystkimi chorymi, ale jest to szczególnie ważne w przypadku kobiet planujących ciążę lub będących w ciąży. Należy zapewniać kobiety ciężarne, że większe zagrożenie dla ich dzieci niesie nieodpowiednia kontrola astmy niż jej leczenie i podkreślać bezpieczeństwo dla płodu większości nowoczesnych leków przeciwastmatycznych. Nawet jeśli relacja między pacjentką i lekarzem jest dobra, to drukowane informacje na temat astmy w okresie ciąży, takie jak stanowisko US National Asthma Education and Prevention Program[272], dodatkowo uspokoją obawy przyszłej matki.[265,273]

Operacje

Nadreaktywność oskrzeli, ograniczenie przepływu powietrza przez drogi oddechowe oraz nadmierne wydzielanie śluzu predysponują chorych na astmę do śród- i pooperacyjnych powikłań oddechowych. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych powikłań zależy od ciężkości astmy w momencie operacji, rodzaju operacji (największe ryzyko stwarzają zabiegi w obrębie klatki piersiowej i nadbrzusza) i rodzaju znieczulenia (największe ryzyko niesie znieczulenie ogólne z intubacją dotchawiczą). Czynniki te należy ocenić przed zabiegiem i powinno się wykonać badanie czynności płuc. Jeśli jest to możliwe, ocenę taką należy przeprowadzić na szereg dni przed zabiegiem, aby mieć czas na zmodyfikowanie leczenia. W szczególności, jeśli FEV₁ wynosi <80% maksymalnej wartości u chorego, powinno się rozważyć podawanie przez krótki czas glikokortykosteroidu doustnego w celu zmniejszenia obturacji oskrzeli[274,275] (jakość danych C). Ponadto chorzy, którzy otrzymywali glikokortykosteroidy ogólnoustrojowo w ciągu ostatnich 6 miesięcy, powinni otrzymywać je także w okresie okołooperacyjnym (100 mg hydrokortyzonu dożylnie co 8 h). Należy je odstawić w ciągu 24 godzin po zabiegu, ponieważ dłuższa kortykoterapia ogólnoustrojowa może upośledzać gojenie się rany[276] (jakość danych C).

Nieżyt nosa, zapalenie zatok przynosowych i polipy nosa

U niektórych chorych na astmę choroby górnych dróg oddechowych mogą mieć wpływ na czynność dolnych dróg oddechowych. Chociaż mechanizmy tego zjawiska nie zostały w pełni wyjaśnione to – podobnie ważną rolę jak w astmie – w patogenezie nieżytu nosa, zapalenia zatok przynosowych i polipów nosa prawdopodobnie odgrywa zapalenie.

Nieżyt nosa
U większości chorych na astmę stwierdza się nieżyt nosa, a 30% chorych z utrzymującym się nieżytem nosa ma lub będzie miało astmę.[277,278] Nieżyt nosa często poprzedza astmę i jest zarówno czynnikiem ryzyka rozwoju astmy,[279] jak i wiąże się ze zwiększoną ciężkością astmy i większym zużyciem środków opieki zdrowotnej z powodu astmy280. Nieżyt nosa i astma mają wiele wspólnych czynników ryzyka; często są to alergeny występujące wewnątrz pomieszczeń i na zewnątrz, takie jak alergeny roztoczy kurzu domowego, alergeny zwierzęce, a rzadziej – pyłki roślin wywołujące reakcję ze strony nosa i oskrzeli,[281,282] zawodowe czynniki uczulające[283] i czynniki nieswoiste, takie jak kwas acetylosalicylowy. Z tych powodów grupa ekspertów tworząca inicjatywę Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma (ARIA) zaleca, by brać pod uwagę występowanie astmy u wszystkich chorych na nieżyt nosa oraz by w planowaniu leczenia uwzględniać obie choroby jednocześnie.[284] Zarówno astmę, jak i nieżyt nosa uważa się za choroby zapalne dróg oddechowych, ale istnieją między nimi pewne różnice pod względem mechanizmów, cech klinicznych i sposobu leczenia. Zapalenie błonej śluzowej nosa i błony śluzowej oskrzeli może być podobne, ale obturacja nosa jest głównie wynikiem przekrwienia błony śluzowej, a w astmie główną rolę odgrywa skurcz mięśni gładkich ściany oskrzeli.[285]
Leczenie nieżytu nosa może złagodzić przebieg astmy[286,287] (jakość danych A). Leki przeciwzapalne, takie jak glikokortykosteroidy i kromony, jak również leki przeciwleukotrienowe i leki przeciwcholinergiczne mogą być skuteczne w leczeniu obu tych chorób. Jednak niektóre leki są skuteczne tylko w nieżycie nosa (np. H₁-blokery), a inne – tylko w astmie (np. beta-mimetyki)[288] (jakość danych A). Leczenie współistniejącego nieżytu nosa glikokortykosteroidami podawanymi donosowo w niewielkim stopniu poprawia objawy astmy i zmniejsza jej powikłania, ale nie we wszystkich badaniach obserwowano takie efekty.[289-291] Leki przeciwleukotrienowe,[125,292] swoista immunoterapia alergenowa[284,293] oraz przeciwciała anty-IgE[294,295] są skuteczne w obu tych chorobach (jakość danych A).
Dodatkowe informacje na ten temat przygotowane przez inicjatywę Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma (ARIA) można znaleźć na stronie internetowej http://www.whiar.com284.[284]

Zapalenie zatok przynosowych
Zapalenie zatok przynosowych występuje jako powikłanie zakażeń górnych dróg oddechowych, alergicznego nieżytu nosa, polipów nosa i innych form obturacji nosa. Zarówno ostre, jak i przewlekłe zapalenie zatok przynosowych może spowodować zaostrzenie astmy. Wartość diagnostyczna klinicznych objawów zapalenia zatok przynosowych jest niewielka,[296] dlatego w razie wskazań zaleca się potwierdzenie rozpoznania za pomocą tomografii komputerowej, jeśli jest dostępna. U dzieci z podejrzeniem zapalenia błony śluzowej nosa i zatok przynosowych zaleca się leczenie antybiotykiem przez 10 dni[297] (jakość danych B). Powinno się również stosować leki zmniejszające obrzęk błony śluzowej nosa, takie jak leki obkurczające naczynia błony śluzowej podawane miejscowo lub glikokortykosteroidy podawane donosowo, a nawet ogólnoustrojowo. Leki te odgrywają rolę drugoplanową względem głównych leków przeciwastmatycznych.[279,288]

Polipy nosa
Polipy nosa związane z astmą i nieżytem nosa, a niekiedy z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy[298] spotyka się głównie u chorych po 40. roku życia. 36–96% chorych z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy ma polipy nosa, a 29–70% chorych z polipami nosa choruje na astmę.[298,299] U dzieci z polipami nosa powinno się przeprowadzić diagnostykę w kierunku mukowiscydozy i zespołu dyskinezy rzęsek.
Polipy nosa dobrze reagują na miejscowe leczenie glikokortykosteroidami.[288] Nieliczni chorzy z polipami opornymi na kortykoterapię mogą odnieść korzyść z leczenia operacyjnego.

Astma zawodowa

Po rozpoznaniu astmy zawodowej ważną składową leczenia jest całkowite wyeliminowanie ekspozycji na czynnik sprawczy.[300-302] Astma zawodowa może się utrzymywać nawet przez kilka lat po wyeliminowaniu narażenia, zwłaszcza u chorych, którzy mieli objawy przez długi czas, zanim przerwano ekspozycję.[303,304] Utrzymujące się narażenie może doprowadzić do coraz cięższych i nawet śmiertelnych zaostrzeń astmy,[305] zmniejszenia prawdopodobieństwa późniejszej remisji i ostatecznie do trwałego upośledzenia czynności płuc.[306] Leczenie farmakologiczne astmy zawodowej jest takie samo jak innych postaci astmy, ale nie zastąpi wyeliminowania narażenia na czynnik sprawczy. Poleca się konsultację chorego ze specjalistą w dziedzinie leczenia astmy lub medycyny pracy.
Wytyczne British Educational Research Foundation dotyczące prewencji, rozpoznawania i leczenia astmy zawodowej są dostępne na stronie internetowej http://www.bohrf.org.uk/downloads/asthevre.pdf.

Zakażenia układu oddechowego

Zakażenia układu oddechowego mają ścisły związek z astmą, ponieważ u wielu chorych wywołują świszczący oddech i nasilają inne objawy.[307] Badania epidemiologiczne wykazały, że drobnoustroje nasilające objawy astmy to często wirusy oddechowe308, rzadko bakterie.[309] Wirus RSV jest najczęstszą przyczyną świszczącego oddechu u niemowląt,[45] natomiast rynowirusy (które wywołują przeziębienie) są głównymi czynnikami wyzwalającymi świsty i powodującymi pogorszenie astmy u starszych dzieci i dorosłych.[310] Inne wirusy oddechowe, takie jak wirusy paragrypy, wirusy grypy, adenowirusy i koronawirusy, również zwiększają częstość występowania świszczącego oddechu i nasilają objawy astmy.[311]

Poznano szereg mechanizmów tłumaczących występowanie świszczącego oddechu i nadreaktywności oskrzeli w następstwie zakażenia układu oddechowego, w tym uszkodzenie nabłonka dróg oddechowych, wytwarzanie swoistych przeciwciał przeciwwirusowych klasy IgE, zwiększone uwalnianie mediatorów i późna faza reakcji astmatycznej na antygen wziewny.[312] Istnieją więc dane wskazujące na to, że zakażenia wirusowe "dokładają" się do reakcji zapalnej i sprzyjają uszkodzeniu dróg oddechowych poprzez nasilenie zapalenia.[313] Leczenie zaostrzenia astmy wywołanego przez zakażenie prowadzi się według tych samych zasad, które się odnoszą do zaostrzeń o innej przyczynie; zaleca się stosowanie szybko działających beta₂-mimetyków wziewnych oraz wczesne włączenie kortykoterapii doustnej lub co najmniej 4-krotne zwiększenie dawki glikokortykosteroidów wziewnych. Ponieważ nasilenie objawów astmy często utrzymuje się przez kilka tygodni po zakażeniu, należy przez ten czas kontynuować leczenie przeciwzapalne w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli choroby. Rola przewlekłego zakażenia przez Chlamydia pneumoniae i Mycoplasma pneumoniae w patogenezie astmy lub jej zaostrzeń nie jest jasna.[314] Nie są też potwierdzone korzyści z leczenia antybiotykami makrolidowymi.[315-317]

Refluks żołądkowo-przełykowy

Związek między nasilonymi objawami astmy, szczególnie w nocy, a refluksem żołądkowo-przełykowym jest ciągle niepewny, chociaż refluks występuje niemal 3 razy częściej u chorych na astmę niż w całej populacji.[318,319] Niektórzy z tych chorych mają również przepuklinę rozworu przełykowego; ponadto stosowanie metyloksantyn i beta₂-mimetyków doustnych sprzyja wystąpieniu refluksu poprzez rozluźnienie dolnego zwieracza przełyku. Najlepszą metodą ustalenia rozpoznania jest równoczesne monitorowanie pH przełyku i parametrów czynności płuc. W celu opanowania objawów refluksu żołądkowo-przełykowego wskazane jest leczenie zachowawcze, które jest często skuteczne i obejmuje: spożywanie większej liczby posiłków w ciągu dnia, ale mniej obfitych; unikanie jedzenia i picia między posiłkami, a zwłaszcza przed snem; unikanie tłustych pokarmów, alkoholu, teofiliny i beta₂-mimetyków doustnych; stosowanie inhibitorów pompy protonowej lub H₂-blokerów; spanie na łóżku z uniesionym podgłówkiem. Znaczenie leczenia przeciwrefluksowego dla kontroli astmy nie jest jednak jasne, ponieważ nie zawsze powoduje ono poprawę w zakresie czynności płuc, objawów astmy, objawów nocnych lub zmniejszenie zużycia leków przeciwastmatycznych u chorych na astmę, u których nie stwierdzono jednoznacznego związku objawów ze strony układu oddechowego z refluksem żołądkowo-przełykowym. Część chorych może odnieść korzyść z takiego leczenia, ale trudno przewidzieć, u których będzie ono skuteczne.[320] Leczenie operacyjne rezerwuje się dla chorych z ciężkimi objawami i dobrze udokumentowanym zapaleniem przełyku, u których leczenie zachowawcze okazało się nieskuteczne. Zanim choremu na astmę zaleci się operację, należy wykazać, że refluks rzeczywiście wywołuje objawy astmy.[321,322]

Astma aspirynowa

U 28% dorosłych z astmą, rzadko u dzieci, występują zaostrzenia astmy po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego (ASA) lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSLPZ). Zespół ten jest częstszy w astmie ciężkiej.[323] Astma aspirynowa (aspirin induced asthma – AIA) ma charakterystyczny obraz i przebieg kliniczny.324 U większości chorych pierwsze objawy, takie jak naczynioruchowy nieżyt nosa i obfity wyciek wydzieliny z nosa, występują w 3. lub 4. dekadzie życia. Rozwija się przewlekłe ograniczenie drożności nosa, a badanie przedmiotowe często ujawnia polipy nosa. Następnie pojawia się astma i nadwrażliwość na ASA. Nadwrażliwość na ASA ma wyjątkowy obraz: w ciągu minut do 1–2 godzin po przyjęciu ASA rozwija się ostry, często ciężki napad astmy, któremu zwykle towarzyszy wyciek wydzieliny z nosa, niedrożność nosa, podrażnienie spojówek i zaczerwienienie skóry głowy i szyi. Objawy te mogą być wywołane przez jedną dawkę ASA lub innego inhibitora cyklooksygenazy typu 1 (COX-1); może wystąpić gwałtowny skurcz oskrzeli, wstrząs, utrata przytomności, a nawet zatrzymanie odechu.[325,326] W drogach oddechowych osób z AIA stwierdza się przewlekłe nasilone zapalenie eozynofilowe, uszkodzenie nabłonka, wytwarzanie cytokin i zwiększoną ekspresję cząsteczek adhezyjnych.[327,328] W drogach oddechowych zwiększona jest również ekspresja interleukiny 5 (IL-5), która jest zaangażowana w rekrutację i wydłużenie przeżycia eozynofilów.[328] AIA charakteryzuje się też zwiększoną aktywacją szlaku leukotrienów cysteinylowych, co można częściowo tłumaczyć genetycznym polimorfizmem genu syntazy LTC4, stwierdzanym u około 70% chorych.[329]

Jednakże dokładny mechanizm wyzwalania skurczu oskrzeli przez ASA pozostaje nieznany.[330] Zdolność inhibitora cyklooksygenazy do wyzwalania reakcji zależy od siły hamowania cyklooksygenazy przez dany lek, jak również od osobniczej wrażliwości chorego.[329] Charakterystyczny wywiad uważa się za wystarczający do zalecenia nieprzyjmowania szkodzących leków. Potwierdzenie rozpoznania jest możliwe wyłącznie na podstawie próby prowokacyjnej z użyciem ASA, ponieważ nie ma odpowiednich testów in vitro. Nie zaleca się wykonywania prób prowokacyjnych z ASA w rutynowej praktyce klinicznej, ze względu na duże ryzyko potencjalnie śmiertelnych powikłań; próby takie można przeprowadzać tylko w ośrodkach zapewniających resuscytację krążeniowo-oddechową.[331] Dalsze środki ostrożności to wykonywanie próby prowokacyjnej wyłącznie u chorych, u których astma jest w remisji, a FEV₁ przekracza 70% wartości należnej lub maksymalnej dla danego chorego. Próby prowokacyjne dooskrzelowe (wziewne) lub donosowe z użyciem aspiryny lizynowej są bezpieczniejsze od prób doustnych i mogą być wykonywane w wyspecjalizowanych ośrodkach.[332,333] Nadwrażliwość na ASA i NSLPZ utrzymuje się do końca życia. Chorzy na AIA powinni unikać przyjmowania ASA (także preparatów złożonych zawierających ASA), innych leków hamujących COX-1, a często także soli sodowej bursztynianiu hydrokortyzonu.[334] Nie zapobiega to jednak progresji zapalenia dróg oddechowych. Jeśli wskazane jest zastosowanie NSLZP, można rozważyć podanie inhibitora cyklooksygenazy typu 2 (COX-2);[352] konieczny jest jednak właściwy nadzór lekarski i obserwacja chorego co najmniej przez godzinę po przyjęciu leku[335] (jakość danych B). Podstawą leczenia astmy są glikokortykosteroidy, ale leki przeciwleukotrienowe także mogą być pomocne w uzyskaniu kontroli choroby[332,336]332,336 (jakość danych B). U chorych z astmą i nadwrażliwością na NSLPZ, którzy wymagają przyjmowania NSLPZ z innych wskazań medycznych, można przeprowadzić desensytyzację w warunkach szpitalnych pod nadzorem specjalisty.[337] Desensytyzację na ASA przeprowadza się również w leczeniu AIA, ale odległe korzyści obserwuje się częściej w zakresie objawów ze strony zatok przynosowych niż dolnych dróg oddechowych. Po desensytyzacji przyjmowanie ASA w dawce 600–1200 mg/d u większości chorych na AIA zmniejsza objawy zapalenia błony śluzowej, zwłaszcza nosa.[332] Chorzy na astmę, zwłaszcza jeśli choroba rozwinęła się w wieku dorosłym i towarzyszy jej polipowatość nosa, powinni unikać stosowania NSLPZ, a zamiast tych leków przyjmować w razie wskazań paracetamol.

Anafilaksja i astma

Anafilaksja jest stanem zagrożenia życia, który może przypominać lub wikłać ciężką astmę. Aby leczenie anafilaksji było skuteczne, konieczne jest jej wczesne rozpoznanie. Możliwość wystąpienia anafilaksji należy brać pod uwagę zawsze, gdy chory otrzymuje leki lub substancje biologiczne, zwłaszcza we wstrzyknięciach. Udokumentowanymi przyczynami anafilaksji są na przykład: wyciągi alergenowe stosowane w immunoterapii swoistej, nietolerancja pokarmowa (orzeszki, ryby, skorupiaki, jaja, mleko), szczepionki zawierające wirusy replikowane na zarodkach ptasich, użądlenia i ukąszenia przez owady, uczulenie na lateks, leki (antybiotyki beta-laktamowe, ASA i NSLPZ, inhibitory konwertazy angiotensyny) oraz wysiłek fizyczny.
Do objawów anafilaksji należą: zaczerwienienie skóry, świąd, pokrzywka i obrzęk naczynioworuchowy; objawy ze strony górnych i dolnych dróg oddechowych, takie jak stridor, duszność, świszczący oddech lub bezdech; zawroty głowy lub utrata przytomności z hipotonią lub bez; objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, ból brzucha i biegunka. Anafilaksję wywołaną przez wysiłek fizyczny, często związaną z alergią na określony lek lub pokarm, należy różnicować ze skurczem oskrzeli wywołanym przez wysiłek fizyczny.[338]
Reakcja anafilaktyczna w drogach oddechowych może być odpowiedzialna za nagłe napady astmy i względną oporność na leczenie dużymi dawkami beta₂-mimetyków u chorych z ciężką astmą.[180] Jeśli istnieje podejrzenie, że u podłoża napadu astmy leży reakcja anafilaktyczna, to lekiem z wyboru do rozszerzenia oskrzeli jest adrenalina. Podstawowe znaczenie ma jak najszybsze podjęcie leczenia, które obejmuje podawanie tlenu, adrenaliny (domięśniowo), leków przeciwhistaminowych, hydrokortyzonu (dożylnie) oraz przetaczanie płynów. Zapobieganie anafilaksji polega na zidentyfikowaniu czynnika sprawczego, poinformowaniu chorego o sposobach jego unikania oraz nauczeniu chorego samodzielnego wstrzykiwania sobie adrenaliny z gotowej do użycia strzykawki w razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej.[339]

Piśmiennictwo

1. Charlton I., Charlton G., Broomfield J., Mullee M.A.: Evaluation of peak flow and symptoms only self management plans for control of asthma in general practice. BMJ, 1990; 301 (6765): 1355–1359
2. Cote J., Cartier A., Robichaud P., Boutin H., Malo J.L., Rouleau M., et al.: Influence on asthma morbidity of asthma education programs based on self-management plans following treatment optimization. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997; 155: 1509–1514
3. Ignacio-Garcia J.M., Gonzalez-Santos P.: Asthma self-management education program by home monitoring of peak expiratory flow. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995; 151 (2 Pt 1): 353–359
4. Jones K.P., Mullee M.A., Middleton M., Chapman E., Holgate S.T.: Peak flow based asthma self-management: a randomised controlled study in general practice. British Thoracic Society Research Committee. Thorax, 1995; 50: 851–857
5. Lahdensuo A., Haahtela T., Herrala J., Kava T., Kiviranta K., Kuusisto P., et al.: Randomised comparison of guided self management and traditional treatment of asthma over one year. BMJ, 1996; 312: 748–752
6. Turner M.O., Taylor D., Bennett R., FitzGerald J.M.: A randomized trial comparing peak expiratory flow and symptom selfmanagement plans for patients with asthma attending a primary care clinic. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998; 157: 540–546
7. Sommaruga M., Spanevello A., Migliori G.B., Neri M., Callegari S., Majani G.: The effects of a cognitive behavioural intervention in asthmatic patients. Monaldi Arch. Chest Dis., 1995; 50: 398–402
8. Cowie R.L., Revitt S.G., Underwood M.F., Field S.K.: The effect of a peak flow-based action plan in the prevention of exacerbations of asthma. Chest, 1997; 112: 1534–1538
9. Kohler C.L., Davies S.L., Bailey W.C.: How to implement an asthma education program. Clin. Chest Med., 1995; 16: 557–565
10. Bailey W.C., Richards J.M. Jr, Brooks C.M., Soong S.J., Windsor R.A., Manzella B.A.: A randomized trial to improve selfmanagement practices of adults with asthma. Arch. Intern. Med., 1990; 150: 1664–1668
11. Murphy V.E., Gibson P.G., Talbot P.I., Kessell C.G., Clifton V.L.: Asthma self-management skills and the use of asthma education during pregnancy. Eur. Respir. J., 2005; 26: 435–441
12. Shah S., Peat J.K., Mazurski E.J., Wang H., Sindhusake D., Bruce C., et al.: Effect of peer led programme for asthma education in adolescents: cluster randomised controlled trial. BMJ, 2001; 322: 583–585
13. Guevara J.P., Wolf F.M., Grum C.M., Clark N.M.: Effects of educational interventions for self management of asthma in children and adolescents: systematic review and meta-analysis. BMJ, 2003; 326: 1308–1309
14. Griffiths C., Foster G., Barnes N., Eldridge S., Tate H., Begum S., et al.: Specialist nurse intervention to reduce unscheduled asthma care in a deprived multiethnic area: the east London randomised controlled trial for high risk asthma (ELECTRA). BMJ, 2004; 328: 144
15. Powell H., Gibson P.G.: Options for self-management education for adults with asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2003 (1): CD004107
16. Gibson P.G., Powell H., Coughlan J., Wilson A.J., Abramson M., Haywood P., et al.: Self-management education and regular practitioner review for adults with asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2003 (1): CD001117
17. Haby M.M., Waters E., Robertson C.F., Gibson P.G., Ducharme F.M.: Interventions for educating children who have attended the emergency room for asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2001: 1
18. Gibson P.G., Powell H., Coughlan J., Wilson A.J., Hensley M.J., Abramson M., et al.: Limited (information only) patient education programs for adults with asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2002 (2): CD001005
19. Cabana M.D., Slish K.K., Evans D., Mellins R.B., Brown R.W., Lin X., et al.: Impact care education on patient outcomes. Pediatrics, 2006; 117: 2149–2157
20. Levy M., Bell L.: General practice audit of asthma in childhood. BMJ (Clin. Res. Ed), 1984; 289: 1115–1116
21. Ong L.M., de Haes J.C., Hoos A.M., Lammes F.B.: Doctor-patient communication: a review of the literature. Soc. Sci. Med., 1995; 40: 903–918
22. Stewart M.A.: Effective physician-patient communication and health outcomes: a review. CMAJ, 1995; 152: 1423–1433
23. Partridge M.R., Hill S.R.: Enhancing care for people with asthma: the role of communication, education, training and selfmanagement. 1998 World Asthma Meeting Education and Delivery of Care Working Group. Eur. Respir. J., 2000; 16: 333–348
24. Clark N.M., Cabana M.D., Nan B., Gong Z.M., Slish K.K., Birk N.A., Kaciroti N.: The clinician-patient partnership paradigm: outcomes associated with physician communication behavior. Clin. Pediatr. (Phila), 2008; 47: 49–57
25. Cegala D.J., Marinelli T., Post D.: The effects of patient communication skills training on compliance. Arch. Fam. Med., 2000; 9: 57–64
26. Chapman K.R., Voshaar T.H., Virchow J.C.: Inhaler choice in primary care. Eur. Respir. Rev., 2005; 14: 117–122
27. Dolovich M.B., Ahrens R.C., Hess D.R., Anderson P., Dhand R., Rau J.L., et al.: Device selection and outcomes of aerosol therapy: Evidence-based guidelines: American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology. Chest, 2005; 127: 335–371
28. Voshaar T., App E.M., Berdel D., Buhl R., Fischer J., Gessler T., et al. [Recommendations for the choice of inhalatory systems for drug prescription]. Pneumologie, 2001; 55: 579–586
29. Meade C.D., McKinney W.P., Barnas G.P.: Educating patients with limited literacy skills: the effectiveness of printed and videotaped materials about colon cancer. Am. J. Public Health, 1994; 84: 119–121
30. Houts P.S., Bachrach R., Witmer J.T., Tringali C.A., Bucher J.A., Localio R.A.: Using pictographs to enhance recall of spoken medical instructions. Patient Educ. Couns, 1998; 35: 83–88
31. Fishwick D., D'Souza W., Beasley R.: The asthma selfmanagement plan system of care: what does it mean, how is it done, does it work, what models are available, what do patients want and who needs it? Patient Educ. Couns, 1997; 32 (1 suppl.): S21–S33
32. Gibson P.G., Powell H.: Written action plans for asthma: an evidence-based review of the key components. Thorax, 2004; 59: 94–99
33. Newman S.P.: Inhaler treatment options in COPD. Eur. Respir. Rev., 2005; 14: 102–108
34. Coutts J.A., Gibson N.A., Paton J.Y.: Measuring compliance with inhaled medication in asthma. Arch. Dis. Child., 1992; 67: 332–333
35. Franchi M., Carrer P.: Indoor air quality in schools: the EFA project. Monaldi Arch. Chest Dis., 2002; 57: 120–122
36. Arshad S.H.: Primary prevention of asthma and allergy. J. Allergy Clin. Immunol., 2005; 116: 3–14
37. Bousquet J., Yssel H., Vignola A.M.: Is allergic asthma associated with delayed fetal maturation or the persistence of conserved fetal genes? Allergy, 2000; 55: 1194–1197
38. Jones C.A., Holloway J.A., Warner J.O.: Does atopic disease start in foetal life? Allergy, 2000; 55: 2–10
39. Kramer M.S.: Maternal antigen avoidance during pregnancy for preventing atopic disease in infants of women at high risk. Cochrane Database Syst. Rev., 2000: 2
40. Friedman N.J., Zeiger R.S.: The role of breast-feeding in the development of allergies and asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2005; 115: 1238–1248
41. Gdalevich M., Mimouni D., Mimouni M.: Breast-feeding and the risk of bronchial asthma in childhood: a systematic review with meta-analysis of prospective studies. J. Pediatr., 2001; 139: 261–266
42. Robinson D.S., Larche M., Durham S.R.: Tregs and allergic disease. J. Clin. Invest., 2004; 114: 1389–1397
43. Isolauri E., Sutas Y., Kankaanpaa P., Arvilommi H., Salminen S.: Probiotics: effects on immunity. Am. J. Clin. Nutr., 2001; 73 (2 suppl.): 444S–450S
44. Ownby D.R., Johnson C.C., Peterson E.L.: Exposure to dogs and cats in the first year of life and risk of allergic sensitization at 6 to 7 years of age. JAMA, 2002; 288: 963–972
45. Martinez F.D., Wright A.L., Taussig L.M., Holberg C.J., Halonen M., Morgan W.J.: Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N. Engl. J. Med., 1995; 332: 133–138
46. Dezateux C., Stocks J., Dundas I., Fletcher M.E.: Impaired airway function and wheezing in infancy: the influence of maternal smoking and a genetic predisposition to asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999; 159: 403–410
47. Strachan D.P., Cook D.G.: Health effects of passive smoking .5. Parental smoking and allergic sensitisation in children. Thorax, 1998; 53: 117–123
48. Strachan D.P., Cook D.G.: Health effects of passive smoking. 1. Parental smoking and lower respiratory illness in infancy and early childhood. Thorax, 1997; 52: 905–914
49. Kulig M., Luck W., Lau S., Niggemann B., Bergmann R., Klettke U., et al.: Effect of preand postnatal tobacco smoke exposure on specific sensitization to food and inhalant allergens during the first 3 years of life. Multicenter Allergy Study Group, Germany. Allergy, 1999; 54: 220–228
50. Iikura Y., Naspitz C.K., Mikawa H., Talaricoficho S., Baba M., Sole D., et al.: Prevention of asthma by ketotifen in infants with atopic dermatitis. Ann. Allergy, 1992; 68: 233–236
51. Allergic factors associated with the development of asthma and the influence of cetirizine in a double-blind, randomised, placebo-controlled trial: first results of ETAC. Early Treatment of the Atopic Child. Pediatr. Allergy Immunol., 1998; 9: 116–124
52. Johnstone D.E., Dutton A.: The value of hyposensitization therapy for bronchial asthma in children – a 14-year study. Pediatrics, 1968; 42: 793–802
53. Moller C., Dreborg S., Ferdousi H.A., Halken S., Host A., Jacobsen L., et al.: Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PATstudy). J. Allergy Clin. Immunol., 2002; 109: 251–256
54. Gotzsche P.C., Hammarquist C., Burr M.: House dust mite control measures in the management of asthma: meta-analysis. BMJ, 1998; 317: 1105–1110
55. Gotzsche P.C., Johansen H.K., Schmidt L.M., Burr M.L.: House dust mite control measures for asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2004 (4): CD001187
56. Sheffer A.L.: Allergen avoidance to reduce asthma-related morbidity. N. Engl. J. Med., 2004; 351: 1134–1136
57. Platts-Mills T.A.: Allergen avoidance in the treatment of asthma and rhinitis. N. Engl. J. Med., 2003; 349: 207–208
58. Morgan W.J., Crain E.F., Gruchalla R.S., O’Connor G.T., Kattan M., Evans R. 3rd, et al.: Results of a home-based environmental intervention among urban children with asthma. N. Engl. J. Med., 2004; 351: 1068–1080
59. Platts-Mills T.A., Thomas W.R., Aalberse R.C., Vervloet D., Champman M.D.: Dust mite allergens and asthma: report of a second international workshop. J. Allergy Clin. Immunol., 1992; 89: 1046–1060
60. Custovic A., Wijk R.G.: The effectiveness of measures to change the indoor environment in the treatment of allergic rhinitis and asthma: ARIA update (in collaboration with GA (2)LEN). Allergy, 2005; 60: 1112–1115
61. Luczynska C., Tredwell E., Smeeton N., Burney P.: A randomized controlled trial of mite allergen-impermeable bed covers in adult mite-sensitized asthmatics. Clin. Exp. Allergy, 2003; 33: 1648–1653
62. Woodcock A., Forster L., Matthews E., Martin J., Letley L., Vickers M., et al.: Control of exposure to mite allergen and allergenimpermeable bed covers for adults with asthma. N. Engl. J. Med., 2003; 349: 225–236
63. Halken S., Host A., Niklassen U., Hansen L.G., Nielsen F., Pedersen S., et al.: Effect of mattress and pillow encasings on children with asthma and house dust mite allergy. J. Allergy Clin. Immunol., 2003; 111: 169–176
64. Custovic A., Green R., Taggart S.C., Smith A., Pickering C.A., Chapman M.D., et al.: Domestic allergens in public places. II: Dog (Can f1) and cockroach (Bla g 2) allergens in dust and mite, cat, dog and cockroach allergens in the air in public buildings. Clin. Exp. Allergy, 1996; 26: 1246–1252
65. Almqvist C., Larsson P.H., Egmar A.C., Hedren M., Malmberg P., Wickman M.: School as a risk environment for children allergic to cats and a site for transfer of cat allergen to homes. J. Allergy Clin. Immunol., 1999; 103: 1012–1017
66. Enberg R.N., Shamie S.M., McCullough J., Ownby D.R.: Ubiquitous presence of cat allergen in cat-free buildings: probable dispersal from human clothing. Ann. Allergy, 1993; 70: 471–474
67. Wood R.A., Chapman M.D., Adkinson N.F. Jr, Eggleston P.A.: The effect of cat removal on allergen content in household-dust samples. J. Allergy Clin. Immunol., 1989; 83: 730–734
68. Eggleston P.A., Wood R.A., Rand C., Nixon W.J., Chen P.H., Lukk P.: Removal of cockroach allergen from inner-city homes. J. Allergy Clin. Immunol., 1999; 104 (4 Pt 1): 842–846
69. Denning D.W., O’Driscoll B.R., Hogaboam C.M., Bowyer P., Niven R.M.: The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence. Eur. Respir. J., 2006; 27: 615–626
70. Hirsch T., Hering M., Burkner K., Hirsch D., Leupold W., Kerkmann M.L., et al.: Housedust-mite allergen concentrations (Der f 1) and mold spores in apartment bedrooms before and after installation of insulated windows and central heating systems. Allergy, 2000; 55: 79–83
71. Chaudhuri R., Livingston E., McMahon A.D., Thomson L., Borland W., Thomson N.C.: Cigarette smoking impairs the therapeutic response to oral corticosteroids in chronic asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003; 168: 1308–1311
72. Chalmers G.W., Macleod K.J., Little S.A., Thomson L.J., McSharry C.P., Thomson N.C.: Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma. Thorax, 2002; 57: 226–230
73. Upham J.W., Holt P.G.: Environment and development of atopy. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 2005; 5: 167–172
74. Barnett A.G., Williams G.M., Schwartz J., Neller A.H., Best T.L., Petroeschevsky A.L., et al.: Air pollution and child respiratory health: a case-crossover study in Australia and New Zealand. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2005; 171: 1272–1278
75. Dales R.E., Cakmak S., Judek S., Dann T., Coates F., Brook J.R., et al.: Influence of outdoor aeroallergens on hospitalization for asthma in Canada. J. Allergy Clin. Immunol., 2004; 113: 303–306
76. Anto J.M., Soriano J.B., Sunyer J., Rodrigo M.J., Morell F., Roca J., et al.: Long term outcome of soybean epidemic asthma after an allergen reduction intervention. Thorax, 1999; 54: 670–674
77. Chen L.L., Tager I.B., Peden D.B., Christian D.L., Ferrando R.E., Welch B.S., et al.: Effect of ozone exposure on airway responses to inhaled allergen in asthmatic subjects. Chest, 2004; 125: 2328–2335
78. Marks G.B., Colquhoun J.R., Girgis S.T., Koski M.H., Treloar A.B., Hansen P., et al.: Thunderstorm outflows preceding epidemics of asthma during spring and summer. Thorax, 2001; 56: 468–471
79. Newson R., Strachan D., Archibald E., Emberlin J., Hardaker P., Collier C.: Acute asthma epidemics, weather and pollen in England, 1987–1994. Eur. Respir. J., 1998; 11: 694–701
80. Nicholson P.J., Cullinan P., Taylor A.J., Burge P.S., Boyle C.: Evidence based guidelines for the prevention, identification, and management of occupational asthma. Occup. Environ. Med., 2005; 62: 290–299
81. Vandenplas O., Delwiche J.P., Depelchin S., Sibille Y., Vande Weyer R., Delaunois L.: Latex gloves with a lower protein content reduce bronchial reactions in subjects with occupational asthma caused by latex. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995; 151(3 Pt 1): 887–891
82. Hunt L.W., Boone-Orke J.L., Fransway A.F., Fremstad C.E., Jones R.T., Swanson M.C., et al.: A medical-center-wide, multidisciplinary approach to the problem of natural rubber latex allergy. J. Occup. Environ. Med., 1996; 38: 765–770
83. Sicherer S.H., Sampson H.A.: 9. Food allergy. J. Allergy Clin. Immunol., 2006; 117 (2 suppl. Mini-Primer): S470–S475
84. Roberts G., Patel N., Levi-Schaffer F., Habibi P., Lack G.: Food allergy as a risk factor for life-threatening asthma in childhood: a case-controlled study. J. Allergy Clin. Immunol., 2003; 112: 168–174
85. Taylor S.L., Bush R.K., Selner J.C., Nordlee J.A., Wiener M.B., Holden K., et al.: Sensitivity to sulfited foods among sulfitesensitive subjects with asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1988; 81: 1159–1167
86. Szczeklik A., Nizankowska E., Bochenek G., Nagraba K., Mejza F., Swierczynska M.: Safety of a specific COX-2 inhibitor in aspirin-induced asthma. Clin. Exp. Allergy, 2001; 31: 219–225
87. Covar R.A., Macomber B.A., Szefler S.J.: Medications as asthma triggers. Immunol. Allergy Clin. North Am., 2005; 25: 169–190
88. Nicholson K.G., Nguyen-Van-Tam J.S., Ahmed A.H., Wiselka M.J., Leese J., Ayres J., et al.: Randomised placebo-controlled crossover trial on effect of inactivated influenza vaccine on pulmonary function in asthma. Lancet, 1998; 351: 326–331
89. Bueving H.J., Bernsen R.M., de Jongste J.C., van Suijlekom-Smit L.W., Rimmelzwaan G.F., Osterhaus A.D., et al.: Influenza vaccination in children with asthma: randomized double-blind placebo-controlled trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004; 169: 488–493
90. Cates C.J., Jefferson T.O., Rowe B.H.: Vaccines for preventing influenza in people with asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2008; (2): CD000364
91. The safety of inactivated influenza vaccine in adults and children with asthma. N. Engl. J. Med., 2001; 345: 1529–1536
92. Bergen R., Black S., Shinefield H., Lewis E., Ray P., Hansen J., et al.: Safety of coldadapted live attenuated influenza vaccine in a large cohort of children and adolescents. Pediatr. Infect. Dis. J., 2004; 23: 138–144
93. Tantisira K.G., Litonjua A.A., Weiss S.T., Fuhlbrigge A.L.: Association of body mass with pulmonary function in the Childhood Asthma Management Program (CAMP). Thorax, 2003; 58: 1036–1041
94. Stenius-Aarniala B., Poussa T., Kvarnstrom J., Gronlund E.L., Ylikahri M., Mustajoki P.: Immediate and long term effects of weight reduction in obese people with asthma: randomised controlled study. BMJ, 2000; 320: 827–832
95. Rietveld S., van Beest I., Everaerd W.: Stress-induced breathlessness in asthma. Psychol. Med., 1999; 29: 1359–1366
96. Sandberg S., Paton J.Y., Ahola S., McCann D.C., McGuinness D., Hillary C.R., et al.: The role of acute and chronic stress in asthma attacks in children. Lancet, 2000; 356: 982–987
97. Lehrer P.M., Isenberg S., Hochron S.M.: Asthma and emotion: a review. J. Asthma, 1993; 30: 5–21
98. Nouwen A., Freeston M.H., Labbe R., Boulet L.P.: Psychological factors associated with emergency room visits among asthmatic patients. Behav. Modif., 1999; 23: 217–233
99. Rachelefsky G.S., Katz R.M., Siegel S.C.: Chronic sinus disease with associated reactive airway disease in children. Pediatrics, 1984; 73: 526–529
100. Harding S.M., Guzzo M.R., Richter J.E.: The prevalence of gastroesophageal reflux in asthma patients without reflux symptoms. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000; 162: 34–39
101. Patterson P.E., Harding S.M.: Gastroesophageal reflux disorders and asthma. Curr. Opin. Pulm. Med., 1999; 5: 63–67
102. Chien S., Mintz S.: Pregnancy and menses. In: Weiss E.B., Stein M., eds: Bronchial asthma Mechanisms and therapeutics. Boston, Little Brown; 1993: 1085–1098
103. Barron W.M., Leff A.R.: Asthma in pregnancy. Am. Rev. Respir. Dis., 1993; 147: 510–511
104. Bateman E.D., Boushey H.A., Bousquet J., Busse W.W., Clark T.J., Pauwels R.A., et al.: Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004; 170: 836–844
105. Nathan R.A., Sorkness C.A., Kosinski M., Schatz M., Li J.T., Marcus P., et al.: Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J. Allergy Clin. Immunol., 2004; 113: 59–65
106. Juniper E.F., Buist A.S., Cox F.M., Ferrie P.J., King D.R.: Validation of a standardized version of the Asthma Quality of Life Questionnaire. Chest, 1999; 115: 1265–1270
107. Juniper E.F., Bousquet J., Abetz L., Bateman E.D.: Identifying 'wellcontrolled' and 'not well-controlled' asthma using the Asthma Control Questionnaire. Respir. Med., 2005
108. Juniper E.F., Svensson K., Mork A.C., Stahl E.: Measurement properties and interpretation of three shortened versions of the asthma control questionnaire. Respir. Med., 2005; 99: 553–558
109. Vollmer W.M., Markson L.E., O'Connor E., Sanocki L.L., Fitterman L., Berger M., et al.: Association of asthma control with health care utilization and quality of life. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999; 160 (5 Pt 1): 1647–1652
110. Boulet L.P., Boulet V., Milot J.: How should we quantify asthma control? A proposal. Chest, 2002; 122: 2217–2223
111. O'Byrne P.M., Barnes P.J., Rodriguez-Roisin R., Runnerstrom E., Sandstrom T., Svensson K., et al.: Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA randomized trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001; 164 (8 Pt 1): 1392–1397
112. Pauwels R.A., Pedersen S., Busse W.W., Tan W.C., Chen Y.Z., Ohlsson S.V., et al.: Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial. Lancet, 2003; 361: 1071–1076
113. Zeiger R.S., Baker J.W., Kaplan M.S., Pearlman D.S., Schatz M., Bird S., et al.: Variability of symptoms in mild persistent asthma: baseline data from the MIAMI study. Respir. Med., 2004; 98: 898–905
114. Using beta 2-stimulants in asthma. Drug Ther. Bull., 1997; 35: 1–4
115. Godfrey S., Bar-Yishay E.: Exercised-induced asthma revisited. Respir. Med., 1993; 87: 331–344
116. Leff J.A., Busse W.W., Pearlman D., Bronsky E.A., Kemp J., Hendeles L., et al.: Montelukast, a leukotriene-receptor antagonist, for the treatment of mild asthma and exercise-induced bronchoconstriction. N. Engl. J. Med., 1998; 339: 147–152
117. Spooner C.H., Saunders L.D., Rowe B.H.: Nedocromil sodium for preventing exerciseinduced bronchoconstriction. Cochrane Database Syst. Rev., 2000: 2
118. Reiff D.B., Choudry N.B., Pride N.B., Ind P.W.: The effect of prolonged submaximal warm-up exercise on exercise-induced asthma. Am. Rev. Respir. Dis., 1989; 139: 479–484
119. Ram F.S., Robinson S.M., Black P.N.: Physical training for asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2000: 2
120. Adams N.P., Bestall J.B., Malouf R., Lasserson T.J., Jones P.W.: Inhaled beclomethasone versus placebo for chronic asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2005 (1): CD002738
121. Drazen J.M., Israel E., O’Byrne P.M.: Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway. N. Engl. J. Med., 1999; 340: 197–206
122. Barnes N.C., Miller C.J.: Effect of leukotriene receptor antagonist therapy on the risk of asthma exacerbations in patients with mild to moderate asthma: an integrated analysis of zafirlukast trials. Thorax, 2000; 55: 478–483
123. Bleecker E.R., Welch M.J., Weinstein S.F., Kalberg C., Johnson M., Edwards L., et al.: Low-dose inhaled fluticasone propionate versus oral zafirlukast in the treatment of persistent asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2000; 105 (6 Pt 1): 1123–1129
124. Wilson A.M., Dempsey O.J., Sims E.J., Lipworth B.J.: A comparison of topical budesonide and oral montelukast in seasonal allergic rhinitis and asthma. Clin. Exp. Allergy, 2001; 31: 616–624
125. Philip G., Nayak A.S., Berger W.E., Leynadier F., Vrijens F., Dass S.B., et al.: The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis. Curr. Med. Res. Opin., 2004; 20: 1549–1558
126. Dahl R., Larsen B.B., Venge P.: Effect of long-term treatment with inhaled budesonide or theophylline on lung function, airway reactivity and asthma symptoms. Respir. Med., 2002; 96: 432–438
127. Kidney J., Dominguez M., Taylor P.M., Rose M., Chung K.F., Barnes P.J.: Immunomodulation by theophylline in asthma. Demonstration by withdrawal of therapy. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995; 151: 1907–1914
128. Sullivan P., Bekir S., Jaffar Z., Page C., Jeffery P., Costello J.: Anti-inflammatory effects of low-dose oral theophylline in atopic asthma. Lancet, 1994; 343: 1006–1008
129. Evans D.J., Taylor D.A., Zetterstrom O., Chung K.F., O’Connor B.J., Barnes P.J.: A comparison of low-dose inhaled budesonide plus theophylline and high-dose inhaled budesonide for moderate asthma. N. Engl. J. Med., 1997; 337: 1412–1418
130. Rivington R.N., Boulet L.P., Cote J., Kreisman H., Small D.I., Alexander M., et al.: Efficacy of Uniphyl, salbutamol, and their combination in asthmatic patients on highdose inhaled steroids. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995; 151 (2 Pt 1): 325–332
131. Tsiu S.J., Self T.H., Burns R.: Theophylline toxicity: update. Ann. Allergy, 1990; 64 (2 Pt 2): 241-257
132. Ellis E.F.: Theophylline toxicity. J. Allergy Clin. Immunol., 1985; 76 (2 Pt 2): 297–301
133. Ostergaard P., Pedersen S.: The effect of inhaled disodium cromoglycate and budesonide on bronchial responsiveness to histamine and exercise in asthmatic children: a clinical comparison. In: Godfrey S., ed.: Glucocortiocosteroids in childhood asthma. 1987: 55–65
134. Francis R.S., McEnery G.: Disodium cromoglycate compared with beclomethasone dipropionate in juvenile asthma. Clin. Allergy, 1984; 14: 537–540
135. Tasche M.J., Uijen J.H., Bernsen R.M., de Jongste J.C., van der Wouden J.C.: Inhaled disodium cromoglycate (DSCG) as maintenance therapy in children with asthma: a systematic review. Thorax, 2000; 55: 913–920
136. Tasche M.J., van der Wouden J.C., Uijen J.H., Ponsioen B.P., Bernsen R.M., van Suijlekom- Smit L.W., et al.: Randomised placebocontrolled trial of inhaled sodium cromoglycate in 1–4-year-old children with moderate asthma. Lancet, 1997; 350: 1060–1064
137. Lemanske R.F. Jr, Sorkness C.A., Mauger E.A., Lazarus S.C., Boushey H.A., Fahy J.V., et al.: Inhaled corticosteroid reduction and elimination in patients with persistent asthma receiving salmeterol: a randomized controlled trial. JAMA, 2001; 285: 2594–2603
138. Lazarus S.C., Boushey H.A., Fahy J.V., Chinchilli V.M., Lemanske R.F. Jr, Sorkness C.A., et al.: Long-acting beta2-agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial. JAMA, 2001; 285: 2583–2593
139. Pearlman D.S., Chervinsky P., LaForce C., Seltzer J.M., Southern D.L., Kemp J.P., et al.: A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to-moderate asthma. N. Engl. J. Med., 1992; 327: 1420–1425
140. Kesten S., Chapman K.R., Broder I., Cartier A., Hyland R.H., Knight A., et al.: A threemonth comparison of twice daily inhaled formoterol versus four times daily inhaled albuterol in the management of stable asthma. Am. Rev. Respir. Dis., 1991; 144 (3 Pt 1): 622–625
141. Wenzel S.E., Lumry W., Manning M., Kalberg C., Cox F., Emmett A., et al.: Efficacy, safety, and effects on quality of life of salmeterol versus albuterol in patients with mild to moderate persistent asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol., 1998; 80: 463–470
142. Shrewsbury S., Pyke S., Britton M.: Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA). BMJ, 2000; 320: 1368–1373
143. Greening A.P., Ind P.W., Northfield M., Shaw G.: Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet, 1994; 344: 219–224
144. Woolcock A., Lundback B., Ringdal N., Jacques L.A.: Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996; 153: 1481–1488
145. Pauwels R.A., Sears M.R., Campbell M., Villasante C., Huang S., Lindh A., et al.: Formoterol as relief medication in asthma: a worldwide safety and effectiveness trial. Eur. Respir. J., 2003; 22: 787–794
146. Ind P.W., Villasante C., Shiner R.J., Pietinalho A., Boszormenyi N.G., Soliman S., et al.: Safety of formoterol by Turbuhaler as reliever medication compared with terbutaline in moderate asthma. Eur. Respir. J., 2002; 20: 859–866
147. Tattersfield A.E., Town G.I., Johnell O., Picado C., Aubier M., Braillon P., et al.: Bone mineral density in subjects with mild asthma randomised to treatment with inhaled corticosteroids or non-corticosteroid treatment for two years. Thorax, 2001; 56: 272–278
148. Boonsawat W., Charoenratanakul S., Pothirat C., Sawanyawisuth K., Seearamroongruang T., Bengtsson T., et al.: Formoterol (OXIS) Turbuhaler as a rescue therapy compared with salbutamol pMDI plus spacer in patients with acute severe asthma. Respir. Med., 2003; 97: 1067–1074
149. Balanag V.M., Yunus F., Yang P.C., Jorup C.: Efficacy and safety of budesonide/formoterol compared with salbutamol in the treatment of acute asthma. Pulm. Pharmacol. Ther., 2006; 19: 139–147
150. Bateman E.D., Fairall L., Lombardi D.M., English R.: Budesonide/formoterol and formoterol provide similar rapid relief in patients with acute asthma showing refractoriness to salbutamol. Respir. Res., 2006; 7: 13
151. Verberne A.A., Frost C., Duiverman E.J., Grol M.H., Kerrebijn K.F.: Addition of salmeterol versus doubling the dose of beclomethasone in children with asthma. The Dutch Asthma Study Group. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998; 158: 213–219
152. Bisgaard H.: Long-acting beta (2)-agonists in management of childhood asthma: A critical review of the literature. Pediatr. Pulmonol., 2000; 29: 221–234
153. Bisgaard H.: Effect of long-acting beta2 agonists on exacerbation rates of asthma in children. Pediatr. Pulmonol., 2003; 36: 391–398
154. O'Byrne P.M., Bisgaard H., Godard P.P., Pistolesi M., Palmqvist M., Zhu Y., et al.: Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2005; 171: 129–136
155. Scicchitano R., Aalbers R., Ukena D., Manjra A., Fouquert L., Centanni S., et al.: Efficacy and safety of budesonide/formoterol single inhaler therapy versus a higher dose of budesonide in moderate to severe asthma. Curr. Med. Res. Opin., 2004; 20: 1403–1418
156. Rabe K.F., Pizzichini E., Stallberg B., Romero S., Balanzat A.M., Atienza T., et al.: Budesonide/formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-tomoderate asthma: a randomized, double-blind trial. Chest, 2006; 129: 246–256
157. Vogelmeier C., D’Urzo A., Pauwels R., Merino J.M., Jaspal M., Boutet S., et al.: Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy: an effective asthma treatment option? Eur. Respir. J., 2005; 26: 819–828
158. Ng D., Salvio F., Hicks G.: Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst. Rev., 2004 (2): CD002314
159. Pauwels R.A., Lofdahl C.G., Postma D.S., Tattersfield A.E., O’Byrne P., Barnes P.J., et al.: Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N. Engl. J. Med., 1997; 337: 1405–1411
160. Szefler S.J., Martin R.J., King T.S., Boushey H.A., Cherniack R.M., Chinchilli V.M., et al.: Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2002; 109: 410–418
161. Powell H., Gibson P.G.: Inhaled corticosteroid doses in asthma: an evidence-based approach. Med. J. Aust., 2003; 178: 223–225
162. Brown P.H., Greening A.P., Crompton G.K.: Large volume spacer devices and the influence of high dose beclomethasone dipropionate on hypothalamo-pituitary-adrenal axis function. Thorax, 1993; 48: 233–238
163. Cates C.C., Bara A., Crilly J.A., Rowe B.H.: Holding chambers versus nebulisers for beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2003 (3): CD000052
164. Turner M.O., Patel A., Ginsburg S., FitzGerald J.M.: Bronchodilator delivery in acute airflow obstruction: a meta-analysis. Arch. Intern. Med., 1997; 157: 1736–1744
165. Laviolette M., Malmstrom K., Lu S., Chervinsky P., Pujet J.C., Peszek I., et al.: Montelukast added to inhaled beclomethasone in treatment of asthma. Montelukast/ Beclomethasone Additivity Group. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999; 160: 1862– 1868
166. Lofdahl C.G., Reiss T.F., Leff J.A., Israel E., Noonan M.J., Finn A.F., et al.: Randomised, placebo controlled trial of effect of a leukotriene receptor antagonist, montelukast, on tapering inhaled corticosteroids in asthmatic patients. BMJ, 1999; 319: 87–90
167. Price D.B., Hernandez D., Magyar P., Fiterman J., Beeh K.M., James I.G., et al.: Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patients with asthma. Thorax, 2003; 58: 211– 216
168. Vaquerizo M.J., Casan P., Castillo J., Perpina M., Sanchis J., Sobradillo V., et al.: Effect of montelukast added to inhaled budesonide on control of mild to moderate asthma. Thorax, 2003; 58: 204–210
169. Nelson H.S., Busse W.W., Kerwin E., Church N., Emmett A., Rickard K., et al.: Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast. J. Allergy Clin. Immunol., 2000; 106: 1088–1095
170. Fish J.E., Israel E., Murray J.J., Emmett A., Boone R., Yancey S.W., et al.: Salmeterol powder provides significantly better benefit than montelukast in asthmatic patients receiving concomitant inhaled corticosteroid therapy. Chest, 2001; 120: 423–430
171. Ringdal N., Eliraz A., Pruzinec R., Weber H.H., Mulder P.G., Akveld M., et al.: The salmeterol/fluticasone combination is more effective than fluticasone plus oral montelukast in asthma. Respir. Med., 2003; 97: 234–241
172. Dahlen B., Nizankowska E., Szczeklik A., Zetterstrom O., Bochenek G., Kumlin M., et al.: Benefits from adding the 5-lipoxygenase inhibitor zileuton to conventional therapy in aspirin-intolerant asthmatics. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998; 157 (4 Pt 1): 1187–1194
173. Bjermer L., Bisgaard H., Bousquet J., Fabbri L.M., Greening A.P., Haahtela T., et al.: Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults: one year, double blind, randomised, comparative trial. BMJ, 2003; 327: 891
174. Pedersen S., Hansen O.R.: Budesonide treatment of moderate and severe asthma in children: a dose-response study. J. Allergy Clin. Immunol., 1995; 95 (1 Pt 1): 29–33
175. Virchow J.C., Prasse A., Naya I., Summerton L., Harris A.: Zafirlukast improves asthma control in patients receiving highdose inhaled corticosteroids. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000; 162 (2 Pt 1): 578–585
176. Malone R., LaForce C., Nimmagadda S., Schoaf L., House K., Ellsworth A., et al.: The safety of twice-daily treatment with fluticasone propionate and salmeterol in pediatric patients with persistent asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2005; 95: 66–71
177. Toogood J.H., Baskerville J.C., Jennings B., Lefcoe N.M., Johansson S.A.: Influence of dosing frequency and schedule on the response of chronic asthmatics to the aerosol steroid, budesonide. J. Allergy Clin. Immunol., 1982; 70: 288–298
178. Tamaoki J., Kondo M., Sakai N., Nakata J., Takemura H., Nagai A., et al.: Leukotriene antagonist prevents exacerbation of asthma during reduction of high-dose inhaled corticosteroid. The Tokyo Joshi-Idai Asthma Research Group. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997; 155: 1235–1240
179. Mash B., Bheekie A., Jones P.W.: Inhaled vs oral steroids for adults with chronic asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2000: 2
180. Ayres J.G., Jyothish D., Ninan T.: Brittle asthma. Paediatr. Respir. Rev., 2004; 5: 40–44
181. Milgrom H., Fick R.B. Jr, Su J.Q., Reimann J.D., Bush R.K., Watrous M.L., et al.: Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. rhuMAb-E25 Study Group. N. Engl. J. Med., 1999; 341: 1966–1973
182. Busse W., Corren J., Lanier B.Q., McAlary M., Fowler-Taylor A., Cioppa G.D., et al.: Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2001; 108: 184–190
183. Humbert M., Beasley R., Ayres J., Slavin R., Hebert J., Bousquet J., et al.: Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy, 2005; 60: 309–316
184. Bousquet J., Wenzel S., Holgate S., Lumry W., Freeman P., Fox H.: Predicting response to omalizumab, an anti-IgE antibody, in patients with allergic asthma. Chest, 2004; 125: 1378–1386
185. Holgate S.T., Chuchalin A.G., Hebert J., Lotvall J., Persson G.B., Chung K.F., et al.: Efficacy and safety of a recombinant antiimmunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma. Clin. Exp. Allergy, 2004; 34: 632–638
186. Djukanovic R., Wilson S.J., Kraft M., Jarjour N.N., Steel M., Chung K.F., et al.: Effects of treatment with anti-immunoglobulin E antibody omalizumab on airway inflammation in allergic asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004; 170: 583–593
187. Reddel H.K., Jenkins C.R., Marks G.B., et al.: Optimal asthma control, starting with high doses of inhaled budesonide. Eur. Respir. J., 2000; 16: 226–235
188. Sont J.K., Willems L.N., Bel E.H., van Krieken J.H., Vandenbroucke J.P., Sterk P.J.: Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additional guide to long-term treatment. The AMPUL Study Group. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999; 159 (4 Pt 1): 1043–1051
189. Hawkins G., McMahon A.D., Twaddle S., Wood S.F., Ford I., Thomson N.C.: Stepping down inhaled corticosteroids in asthma: randomised controlled trial. BMJ, 2003; 326: 1115
190. Powell H., Gibson P.G.: Initial starting dose of inhaled corticosteroids in adults with asthma: a systematic review. Thorax, 2004; 59: 1041–1045
191. Powell H., Gibson P.G.: High dose versus low dose inhaled corticosteroid as initial starting dose for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst. Rev., 2004 (2): CD004109
192. Boulet L.P., Drollmann A., Magyar P., Timar M., Knight A., Engelstatter R., et al.: Comparative efficacy of once-daily ciclesonide and budesonide in the treatment of persistent asthma. Respir. Med., 2006; 100: 785–794
193. Masoli M., Weatherall M., Holt S., Beasley R.: Budesonide once versus twice-daily administration: meta-analysis. Respirology, 2004; 9: 528–534
194. FitzGerald J.M., Becker A., Sears M.R., Mink S., Chung K., Lee J., et al.: Doubling the dose of budesonide versus maintenance treatment in asthma exacerbations. Thorax, 2004; 59: 550–556
195. Reddel H.K., Barnes D.J.: Pharmacological strategies for selfmanagement of asthma exacerbations. Eur. Respir. J., 2006; 28: 182–199
196. Harrison T.W., Oborne J., Newton S., Tattersfield A.E.: Doubling the dose of inhaled corticosteroid to prevent asthma exacerbations: randomised controlled trial. Lancet, 2004; 363: 271–275
197. Rabe K.F., Atienza T., Magyar P., Larsson P., Jorup C., Lalloo U.G.: Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study. Lancet, 2006; 368: 744–753
198. Wenzel S.: Severe asthma in adults. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2005; 172: 149–160
199. Thomson N.C., Chaudhuri R., Livingston E.: Asthma and cigarette smoking. Eur. Respir. J., 2004; 24: 822–833
200. Leggett J.J., Johnston B.T., Mills M., Gamble J., Heaney L.G.: Prevalence of gastroesophageal reflux in difficult asthma: relationship to asthma outcome. Chest, 2005; 127: 1227–1231
201. Heaney L.G., Robinson D.S.: Severe asthma treatment: need for characterising patients. Lancet, 2005; 365: 974–976
202. FitzGerald J.M., Grunfeld A.: Status asthmaticus. In: Lichtenstein L.M., Fauci A.S., eds: Current therapy in allergy, immunology, and rheumatology. 5th edition. St. Louis, MO, Mosby, 1996: 63–67
203. Chan-Yeung M., Chang J.H., Manfreda J., Ferguson A., Becker A.: Changes in peak flow, symptom score, and the use of medications during acute exacerbations of asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996; 154 (4 Pt 1): 889–893
204. Beasley R., Miles J., Fishwick D., Leslie H.: Management of asthma in the hospital emergency department. Br. J. Hosp. Med., 1996; 55: 253–257
205. FitzGerald J.M.: Development and implementation of asthma guidelines. Can. Respir. J., 1998; 5 (suppl. A): 85S–88S
206. Turner M.O., Noertjojo K., Vedal S., Bai T., Crump S., FitzGerald J.M.: Risk factors for near-fatal asthma. A case-control study in hospitalized patients with asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998; 157 (6 Pt 1): 1804–1809
207. Ernst P., Spitzer W.O., Suissa S., Cockcroft D., Habbick B., Horwitz R.I., et al.: Risk of fatal and near-fatal asthma in relation to inhaled corticosteroid use. JAMA, 1992; 268: 3462–3464
208. Suissa S., Blais L., Ernst P.: Patterns of increasing beta-agonist use and the risk of fatal or near-fatal asthma. Eur. Respir. J., 1994; 7: 1602–1609
209. Joseph K.S., Blais L., Ernst P., Suissa S.: Increased morbidity and mortality related to asthma among asthmatic patients who use major tranquillisers. BMJ, 1996; 312: 79–82
210. Geelhoed G.C., Landau L.I., Le Souef P.N.: Evaluation of SaO2 as a predictor of outcome in 280 children presenting with acute asthma. Ann. Emerg. Med., 1994; 23: 1236–1241
211. Cates C.J., Rowe B.H.: Holding chambers versus nebulisers for beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2000: 2
212. Plotnick L.H., Ducharme F.M.: Should inhaled anticholinergics be added to beta2 agonists for treating acute childhood and adolescent asthma? A systematic review. BMJ, 1998; 317: 971–977
213. Shim C.S., Williams M.H. Jr: Evaluation of the severity of asthma: patients versus physicians. Am. J. Med., 1980; 68: 11–13
214. Atta J.A., Nunes M.P., Fonseca-Guedes C.H., Avena L.A., Borgiani M.T., Fiorenza R.F., et al.: Patient and physician evaluation of the severity of acute asthma exacerbations. Braz. J. Med. Biol. Res., 2004; 37: 1321–1330
215. Findley L.J., Sahn S.A.: The value of chest roentgenograms in acute asthma in adults. Chest, 1981; 80: 535–536
216. Nowak R.M., Tomlanovich M.C., Sarkar D.D., Kvale P.A., Anderson J.A.: Arterial blood gases and pulmonary function testing in acute bronchial asthma. Predicting patient outcomes. JAMA, 1983; 249: 2043–2046
217. Cates C., FitzGerald J.M., O’Byrne P.M.: Asthma. Clin. Evidence, 2000; 3: 686–700
218. Chien J.W., Ciufo R., Novak R., Skowronski M., Nelson J., Coreno A., et al.: Uncontrolled oxygen administration and respiratory failure in acute asthma. Chest, 2000; 117: 728–733
219. Rodrigo G.J., Rodriquez Verde M., Peregalli V., Rodrigo C.: Effects of short-term 28% and 100% oxygen on PaCO2 and peak expiratory flow rate in acute asthma: a randomized trial. Chest, 2003; 124: 1312–1317
220. Rudnitsky G.S., Eberlein R.S., Schoffstall J.M., Mazur J.E., Spivey W.H.: Comparison of intermittent and continuously nebulized albuterol for treatment of asthma in an urban emergency department. Ann. Emerg. Med., 1993; 22: 1842–1846
221. Lin R.Y., Sauter D., Newman T., Sirleaf J., Walters J., Tavakol M.: Continuous versus intermittent albuterol nebulization in the treatment of acute asthma. Ann. Emerg. Med., 1993; 22: 1847–1853
222. Reisner C., Kotch A., Dworkin G.: Continuous versus frequent intermittent nebulization of albuterol in acute asthma: a randomized, prospective study. Ann. Allergy Asthma Immunol., 1995; 75: 41–47
223. Gawchik S.M., Saccar C.L., Noonan M., Reasner D.S., DeGraw S.S.: The safety and efficacy of nebulized levalbuterol compared with racemic albuterol and placebo in the treatment of asthma in pediatric patients. J. Allergy Clin. Immunol., 1999; 103: 615–621
224. Lotvall J., Palmqvist M., Arvidsson P., Maloney A., Ventresca G.P., Ward J.: The therapeutic ratio of R-albuterol is comparable with that of RS-albuterol in asthmatic patients. J. Allergy Clin. Immunol., 2001; 108: 726–731
225. Milgrom H., Skoner D.P., Bensch G., Kim K.T., Claus R., Baumgartner R.A.: Low-dose levalbuterol in children with asthma: safety and efficacy in comparison with placebo and racemic albuterol. J. Allergy Clin. Immunol., 2001; 108: 938–945
226. Nowak R., Emerman C., Hanrahan J.P., Parsey M.V., Hanania N.A., Claus R., et al.: A comparison of levalbuterol with racemic albuterol in the treatment of acute severe asthma exacerbations in adults. Am. J. Emerg. Med., 2006; 24: 259–267
227. Carl J.C., Myers T.R., Kirchner H.L., Kercsmar C.M.: Comparison of racemic albuterol and levalbuterol for treatment of acute asthma. J. Pediatr., 2003; 143: 731–736
228. Rodrigo G.J., Rodrigo C.: Continuous vs intermittent betaagonists in the treatment of acute adult asthma: a systematic review with meta-analysis. Chest, 2002; 122: 160–165
229. Bradding P., Rushby I., Scullion J., Morgan M.D.: As-required versus regular nebulized salbutamol for the treatment of acute severe asthma. Eur. Respir. J., 1999; 13: 290–294
230. Travers A., Jones A.P., Kelly K., Barker S.J., Camargo C.A., Rowe B.H.: Intravenous beta2-agonists for acute asthma in the emergency department. Cochrane Database Syst. Rev., 2001; 2
231. Rodrigo G., Rodrigo C., Burschtin O.: A meta-analysis of the effects of ipratropium bromide in adults with acute asthma. Am. J. Med., 1999; 107: 363–370
232. Lanes S.F., Garrett J.E., Wentworth C.E. 3rd, Fitzgerald J.M., Karpel J.P.: The effect of adding ipratropium bromide to salbutamol in the treatment of acute asthma: a pooled analysis of three trials. Chest, 1998; 114: 365–372
233. Rodrigo G.J., Rodrigo C.: First-line therapy for adult patients with acute asthma receiving a multiple-dose protocol of ipratropium bromide plus albuterol in the emergency department. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000; 161: 1862–1868
234. Goggin N., Macarthur C., Parkin P.C.: Randomized trial of the addition of ipratropium bromide to albuterol and corticosteroid therapy in children hospitalized because of an acute asthma exacerbation. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2001; 155: 1329–1334
235. Parameswaran K., Belda J., Rowe B.H.: Addition of intravenous aminophylline to beta2-agonists in adults with acute asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2000: 4
236. Ream R.S., Loftis L.L., Albers G.M., Becker B.A., Lynch R.E., Mink R.B.: Efficacy of IV theophylline in children with severe status asthmaticus. Chest, 2001; 119: 1480–1488
237. Rowe B.H., Bota G.W., Fabris L., Therrien S.A., Milner R.A., Jacono J.: Inhaled budesonide in addition to oral corticosteroids to prevent asthma relapse following discharge from the emergency department: a randomized controlled trial. JAMA, 1999; 281: 2119–2126
238. Manser R., Reid D., Abramson M.: Corticosteroids for acute severe asthma in hospitalised patients. Cochrane Database Syst. Rev., 2000: 2
239. Ratto D., Alfaro C., Sipsey J., Glovsky M.M., Sharma O.P.: Are intravenous corticosteroids required in status asthmaticus? JAMA, 1988; 260: 527–529
240. Harrison B.D., Stokes T.C., Hart G.J., Vaughan D.A., Ali N.J., Robinson A.A.: Need for intravenous hydrocortisone in addition to oral prednisolone in patients admitted to hospital with severe asthma without ventilatory failure. Lancet, 1986; 1: 181–184
241. Gries D.M., Moffitt D.R., Pulos E., Carter E.R.: A single dose of intramuscularly administered dexamethasone acetate is as effective as oral prednisone to treat asthma exacerbations in young children. J. Pediatr., 2000; 136: 298–303
242. Rowe B.H., Spooner C., Ducharme F.M., Bretzlaff J.A., Bota G.W.: Early emergency department treatment of acute asthma with systemic corticosteroids. Cochrane Database Syst. Rev., 2000: 2
243. Kayani S., Shannon D.C.: Adverse behavioral effects of treatment for acute exacerbation of asthma in children: a comparison of two doses of oral steroids. Chest, 2002; 122: 624–628
244. Hasegawa T., Ishihara K., Takakura S., Fujii H., Nishimura T., Okazaki M., et al.: Duration of systemic corticosteroids in the treatment of asthma exacerbation; a randomized study. Intern. Med., 2000; 39: 794–797
245. O'Driscoll B.R., Kalra S., Wilson M., Pickering C.A., Carroll K.B., Woodcock A.A.: Double-blind trial of steroid tapering in acute asthma. Lancet, 1993; 341: 324–327
246. Lederle F.A., Pluhar R.E., Joseph A.M., Niewoehner D.E.: Tapering of corticosteroid therapy following exacerbation of asthma. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Arch. Intern. Med., 1987; 147: 2201–2203
247. Rodrigo G., Rodrigo C.: Inhaled flunisolide for acute severe asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998; 157 (3 Pt 1): 698–703
248. Rodrigo G.J.: Comparison of inhaled fluticasone with intravenous hydrocortisone in the treatment of adult acute asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2005; 171: 1231–1236
249. Lee-Wong M., Dayrit F.M., Kohli A.R., Acquah S., Mayo P.H.: Comparison of high-dose inhaled flunisolide to systemic corticosteroids in severe adult asthma. Chest, 2002; 122: 1208–1213
250. Nana A., Youngchaiyud P., Charoenratanakul S., Boe J., Lofdahl C.G., Selroos O., et al.: High-dose inhaled budesonide may substitute for oral therapy after an acute asthma attack. J. Asthma, 1998; 35: 647–655
251. FitzGerald J.M., Shragge D., Haddon J., Jennings B., Lee J., Bai T., et al.: A randomized controlled trial of high dose, inhaled budesonide versus oral prednisone in patients discharged from the emergency department following an acute asthma exacerbation. Can. Respir. J., 2000; 7: 61–67
252. Edmonds M.L., Camargo C.A., Saunders L.D., Brenner B.E., Rowe B.H.: Inhaled steroids in acute asthma following emergency department discharge (Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev 2000: 3
253. Rowe B.H., Bretzlaff J.A., Bourdon C., Bota G.W., Camargo C.A. Jr: Magnesium sulfate for treating exacerbations of acute asthma in the emergency department. Cochrane Database Syst. Rev., 2000: 2
254. FitzGerald J.M.: Magnesium sulfate is effective for severe acute asthma treated in the emergency department. West. J. Med., 2000; 172: 96
255. Blitz M., Blitz S., Beasely R., Diner B., Hughes R., Knopp J., et al.: Inhaled magnesium sulfate in the treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2005 (4): CD003898
256. Blitz M., Blitz S., Hughes R., Diner B., Beasley R., Knopp J., et al.: Aerosolized magnesium sulfate for acute asthma: a systematic review. Chest, 2005; 128: 337–344
257. Colebourn C.L., Barber V., Young J.D.: Use of helium-oxygen mixture in adult patients presenting with exacerbations of asthma and chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review. Anaesthesia, 2007; 62: 34–42
258. Silverman R.A., Nowak R.M., Korenblat P.E., Skobeloff E., Chen Y., Bonuccelli C.M., et al.: Zafirlukast treatment for acute asthma: evaluation in a randomized, double-blind, multicenter trial. Chest, 2004; 126: 1480–1489
259. FitzGerald J.M., Macklem P.: Fatal asthma. Annu. Rev. Med., 1996; 47: 161–168 260. Grunfeld A., Fitzgerald J.M.: Discharge considerations in acute asthma. Can. Respir. J., 1996; 3: 322–324
261. Rodrigo G.J., Rodrigo C., Hall J.B.: Acute asthma in adults: a review. Chest, 2004; 125: 1081–1102
262. Zeiger R.S., Heller S., Mellon M.H., Wald J., Falkoff R., Schatz M.: Facilitated referral to asthma specialist reduces relapses in asthma emergency room visits. J. Allergy Clin. Immunol., 1991; 87: 1160–1168
263. Gibson P.G., Coughlan J., Wilson A.J., Abramson M., Bauman A., Hensley M.J., et al.: Self-management education and regular practitioner review for adults with asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2000; (2): CD001117
264. Baren J.M., Boudreaux E.D., Brenner B.E., Cydulka R.K., Rowe B.H., Clark S., et al.: Randomized controlled trial of emergency department interventions to improve primary care follow-up for patients with acute asthma. Chest, 2006; 129: 257–265
265. Schatz M., Harden K., Forsythe A., Chilingar L., Hoffman C., Sperling W., et al.: The course of asthma during pregnancy, post partum, and with successive pregnancies: a prospective analysis. J. Allergy Clin. Immunol., 1988; 81: 509–517
266. Schatz M.: Interrelationships between asthma and pregnancy: a literature review. J. Allergy Clin. Immunol., 1999; 103 (2 Pt 2): S330–S336
267. Demissie K., Breckenridge M.B., Rhoads G.G.: Infant and maternal outcomes in the pregnancies of asthmatic women. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998; 158: 1091– 1095
268. Schatz M., Zeiger R.S., Hoffman C.P., Harden K., Forsythe A., Chilingar L., et al.: Perinatal outcomes in the pregnancies of asthmatic women: a prospective controlled analysis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995; 151: 1170–1174
269. National Asthma Education Program. Report of the working group on asthma and pregnancy: management of asthma during preganacy. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute. National Institutes of Health; 1993. Report No.: NIH Publication Number 93–3279A
270. Wendel P.J., Ramin S.M., Barnett-Hamm C., Rowe T.F., Cunningham F.G.: Asthma treatment in pregnancy: a randomized controlled study. Am. J. Obstet. Gynecol., 1996; 175: 150–154
271. Murphy V.E., Gibson P.G., Smith R., Clifton V.L.: Asthma during pregnancy: mechanisms and treatment implications. Eur. Respir. J., 2005; 25: 731–750
272. NAEPP expert panel report. Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment-2004 update. J. Allergy Clin. Immunol., 2005; 115: 34–46
273. Schatz M., Zeiger R.S., Harden K.M., Hoffman C.P., Forsythe A.B., Chilingar L.M., et al.: The safety of inhaled beta-agonist bronchodilators during pregnancy. J. Allergy Clin. Immunol., 1988; 82: 686–695
274. Fung D.L.: Emergency anesthesia for asthma patients. Clin. Rev. Allergy, 1985; 3: 127–141
275. Kingston H.G., Hirshman C.A.: Perioperative management of the patient with asthma. Anesth. Analg., 1984; 63: 844–855
276. Oh S.H., Patterson R.: Surgery in corticosteroid-dependent asthmatics. J. Allergy Clin. Immunol., 1974; 53: 345–351
277. Leynaert B., Bousquet J., Neukirch C., Liard R., Neukirch F.: Perennial rhinitis: an independent risk factor for asthma in nonatopic subjects: results from the European Community Respiratory Health Survey. J. Allergy Clin. Immunol., 1999; 104 (2 Pt 1): 301–304
278. Sibbald B., Rink E.: Epidemiology of seasonal and perennial rhinitis: clinical presentation and medical history. Thorax, 1991; 46: 895–901
279. Settipane R.J., Hagy G.W., Settipane G.A.: Long-term risk factors for developing asthma and allergic rhinitis: a 23-year follow-up study of college students. Allergy Proc., 1994; 15: 21–25
280. Price D., Zhang Q., Kocevar V.S., Yin D.D., Thomas M.: Effect of a concomitant diagnosis of allergic rhinitis on asthma-related health care use by adults. Clin. Exp. Allergy, 2005; 35: 282–287
281. Sears M.R., Herbison G.P., Holdaway M.D., Hewitt C.J., Flannery E.M., Silva P.A.: The relative risks of sensitivity to grass pollen, house dust mite and cat dander in the development of childhood asthma. Clin. Exp. Allergy, 1989; 19: 419–424
282. Shibasaki M., Hori T., Shimizu T., Isoyama S., Takeda K., Takita H.: Relationship between asthma and seasonal allergic rhinitis in schoolchildren. Ann. Allergy, 1990; 65: 489–495
283. Malo J.L., Lemiere C., Desjardins A., Cartier A.: Prevalence and intensity of rhinoconjunctivitis in subjects with occupational asthma. Eur. Respir. J., 1997; 10: 1513–1515
284. Bousquet J., Van Cauwenberge P., Khaltaev N.: Allergic rhinitis and its impact on asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2001; 108 (5 suppl.): S147–S334
285. Bentley A.M., Jacobson M.R., Cumberworth V., Barkans J.R., Moqbel R., Schwartz L.B., et al.: Immunohistology of the nasal mucosa in seasonal allergic rhinitis: increases in activated eosinophils and epithelial mast cells. J. Allergy Clin. Immunol., 1992; 89: 877–883
286. Pauwels R.: Influence of treatment on the nose and/or the lungs. Clin. Exp. Allergy, 1998; 28 (suppl. 2): 37S–40S
287. Adams R.J., Fuhlbrigge A.L., Finkelstein J.A., Weiss S.T.: Intranasal steroids and the risk of emergency department visits for asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2002; 109: 636–642
288. Dykewicz M.S., Fineman S.: Executive Summary of Joint Task Force Practice Parameters on Diagnosis and Management of Rhinitis. Ann. Allergy Asthma Immunol., 1998; 81 (5 Pt 2): 463–468
289. Taramarcaz P., Gibson P.G.: Intranasal corticosteroids for asthma control in people with coexisting asthma and rhinitis. Cochrane Database Syst. Rev., 2003 (4): CD003570
290. Dahl R., Nielsen L.P., Kips J., Foresi A., Cauwenberge P., Tudoric N., et al.: Intranasal and inhaled fluticasone propionate for pollen-induced rhinitis and asthma. Allergy, 2005; 60: 875–881
291. Corren J., Manning B.E., Thompson S.F., Hennessy S., Strom B.L.: Rhinitis therapy and the prevention of hospital care for asthma: a case-control study. J. Allergy Clin. Immunol., 2004; 113: 415–419
292. Wilson A.M., O’Byrne P.M., Parameswaran K.: Leukotriene receptor antagonists for allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis. Am. J. Med., 2004; 116: 338–344
293. Abramson M.J., Puy R.M., Weiner J.M.: Allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2003 (4): CD001186
294. Vignola A.M., Humbert M., Bousquet J., Boulet L.P., Hedgecock S., Blogg M., et al.: Efficacy and tolerability of anti-immunoglobulin E therapy with omalizumab in patients with concomitant allergic asthma and persistent allergic rhinitis: SOLAR. Allergy, 2004; 59: 709–717
295. Kopp M.V., Brauburger J., Riedinger F., Beischer D., Ihorst G., Kamin W., et al.: The effect of anti-IgE treatment on in vitro leukotriene release in children with seasonal allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol., 2002; 110: 728–735
296. Rossi O.V., Pirila T., Laitinen J., Huhti E.: Sinus aspirates and radiographic abnormalities in severe attacks of asthma. Int. Arch. Allergy Immunol., 1994; 103: 209–213
297. Morris P.: Antibiotics for persistent nasal discharge (rhinosinusitis) in children (Cochrane review). Cochrane Database Syst. Rev., 2000: 3
298. Larsen K.: The clinical relationship of nasal polyps to asthma. Allergy Asthma Proc., 1996; 17: 243–249
299. Lamblin C., Tillie-Leblond I., Darras J., Dubrulle F., Chevalier D., Cardot E., et al.: Sequential evaluation of pulmonary function and bronchial hyperresponsiveness in patients with nasal polyposis: a prospective study. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997; 155: 99–103
300. Bernstein I.L., Chan-Yeung M., Malo J.L., Bernstein D.I.: Definition and classification of asthma. In: Bernstein I.L., Chan-Yeung M., Malo J.L., Bernstein D.I., eds: Asthma in the workplace. New York, Marcel Dekker, 1999: 1–4
301. Chan-Yeung M., Desjardins A.: Bronchial hyperresponsiveness and level of exposure in occupational asthma due to western red cedar (Thuja plicata). Serial observations before and after development of symptoms. Am. Rev. Respir. Dis., 1992; 146: 1606–1609
302. Bernstein D.I., Cohn J.R.: Guidelines for the diagnosis and evaluation of occupational immunologic lung disease: preface. J. Allergy Clin. Immunol., 1989; 84 (5 Pt 2): 791–793
303. Mapp C.E., Corona P.C., De Marzo N., Fabbri L.: Persistent asthma due to isocyanates. A follow-up study of subjects with occupational asthma due to toluene diisocyanate (TDI). Am. Rev. Respir. Dis., 1988; 137: 1326–1329
304. Lin F.J., Dimich-Ward H., Chan-Yeung M.: Longitudinal decline in lung function in patients with occupational asthma due to western red cedar. Occup. Environ. Med., 1996; 53: 753–756
305. Fabbri L.M., Danieli D., Crescioli S., Bevilacqua P., Meli S., Saetta M., et al.: Fatal asthma in a subject sensitized to toluene diisocyanate. Am. Rev. Respir. Dis., 1988; 137: 1494–1498
306. Malo J.L.: Compensation for occupational asthma in Quebec. Chest, 1990; 98 (5 suppl.): 236S–239S
307. Gern J.E., Lemanske R.F. Jr: Infectious triggers of pediatric asthma. Pediatr. Clin. North Am., 2003; 50: 555–575, vi
308. Busse W.W.: The role of respiratory viruses in asthma. In: Holgate S., ed.: Asthma: physiology, immunopharmcology and treatment. London, Academic Press, 1993: 345–352
309. Kraft M.: The role of bacterial infections in asthma. Clin. Chest Med., 2000; 21: 301–313
310. Grunberg K., Sterk P.J.: Rhinovirus infections: induction and modulation of airways inflammation in asthma. Clin. Exp. Allergy, 1999; 29 (suppl. 2): 65S–73S
311. Johnston S.L.: Viruses and asthma. Allergy, 1998; 53: 922–932
312. Weiss S.T., Tager I.B., Munoz A., Speizer F.E.: The relationship of respiratory infections in early childhood to the occurrence of increased levels of bronchial responsiveness and atopy. Am. Rev. Respir. Dis., 1985; 131: 573–578
313. Busse W.W.: Respiratory infections: their role in airway responsiveness and the pathogenesis of asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1990; 85: 671–683
314. Hansbro P.M., Beagley K.W., Horvat J.C., Gibson P.G.: Role of atypical bacterial infection of the lung in predisposition/protection of asthma. Pharmacol. Ther., 2004; 101: 193–210
315. Richeldi L., Ferrara G., Fabbri L.M., Gibson P.G.: Macrolides for chronic asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2002 (1): CD002997
316. Richeldi L., Ferrara G., Fabbri L., Lasserson T., Gibson P.: Macrolides for chronic asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2005 (3): CD002997
317. Johnston S.L., Blasi F., Black P.N., Martin R.J., Farrell D.J., Nieman R.B.: The effect of telithromycin in acute exacerbations of asthma. N. Engl. J. Med., 2006; 354: 1589–1600
318. Harding S.M.: Acid reflux and asthma. Curr. Opin. Pulm. Med., 2003; 9: 42–45
319. Sontag S.J.: Why do the published data fail to clarify the relationship between gastroesophageal reflux and asthma? Am. J. Med., 2000; 108 (suppl. 4A): 159–169S
320. Gibson P.G., Henry R.L., Coughlan J.L.: Gastro-oesophageal reflux treatment for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst. Rev., 2000, 2
321. Barish C.F., Wu W.C., Castell D.O.: Respiratory complications of gastroesophageal reflux. Arch. Intern. Med., 1985; 145: 1882–1888
322. Nelson H.S.: Is gastroesophageal reflux worsening your patients with asthma. J. Resp. Dis., 1990; 11: 827–844
323. Szczeklik A., Stevenson D.D.: Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis, diagnosis, and management. J. Allergy Clin. Immunol., 2003; 111: 913–921
324. Szczeklik A., Nizankowska E., Duplaga M.: Natural history of aspirin-induced asthma. AIANE Investigators. European Network on Aspirin-Induced Asthma. Eur. Respir. J., 2000; 16: 432–436
325. Szczeklik A., Sanak M., Nizankowska-Mogilnicka E., Kielbasa B.: Aspirin intolerance and the cyclooxygenase-leukotriene pathways. Curr. Opin. Pulm. Med., 2004; 10: 51–56
326. Stevenson D.D.: Diagnosis, prevention, and treatment of adverse reactions to aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J. Allergy Clin. Immunol., 1984; 74 (4 Pt 2): 617–622
327. Nasser S.M., Pfister R., Christie P.E., Sousa A.R., Barker J., Schmitz-Schumann M., et al.: Inflammatory cell populations in bronchial biopsies from aspirin-sensitive asthmatic subjects. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996; 153: 90–96
328. Sampson A.P., Cowburn A.S., Sladek K., Adamek L., Nizankowska E., Szczeklik A., et al.: Profound overexpression of leukotriene C4 synthase in bronchial biopsies from aspirin-intolerant asthmatic patients. Int. Arch. Allergy Immunol., 1997; 113: 355–357
329. Szczeklik A., Sanak M.: Genetic mechanisms in aspirin-induced asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000; 161 (2 Pt 2): S142–S146
330. Slepian I.K., Mathews K.P., McLean J.A.: Aspirin-sensitive asthma. Chest, 1985; 87: 386–391
331. Nizankowska E., Bestynska-Krypel A., Cmiel A., Szczeklik A.: Oral and bronchial rovocation tests with aspirin for diagnosis of aspirin-induced asthma. Eur. Respir. J., 2000; 15: 863–869
332. Szczeklik A., Stevenson D.D.: Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis and management. J. Allergy Clin. Immunol., 1999; 104: 5–13
333. Milewski M., Mastalerz L., Nizankowska E., Szczeklik A.: Nasal provocation test with lysine-aspirin for diagnosis of aspirinsensitive asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1998; 101: 581–586
334. Szczeklik A., Nizankowska E., Czerniawska-Mysik G., Sek S.: Hydrocortisone and airflow impairment in aspirin-induced asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1985; 76: 530–536
335. Dahlen S.E., Malmstrom K., Nizankowska E., Dahlen B., Kuna P., Kowalski M., et al.: Improvement of aspirin-intolerant asthma by montelukast, a leukotriene antagonist: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2002; 165: 9–14
336. Drazen J.M.: Asthma therapy with agents preventing leukotriene synthesis or action. Proc. Assoc. Am. Physicians, 1999; 111: 547–559
337. Pleskow W.W., Stevenson D.D., Mathison D.A., Simon R.A., Schatz M., Zeiger R.S.: Aspirin desensitization in aspirin-sensitive asthmatic patients: clinical manifestations and characterization of the refractory period. J. Allergy Clin. Immunol., 1982; 69 (1 Pt 1): 11–19
338. Sheffer A.L., Austen K.F.: Exercise-induced anaphylaxis. J. Allergy Clin. Immunol., 1980; 66: 106–111
339. The diagnosis and management of anaphylaxis. Joint Task Force on Practice Parameters, American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, American College of Allergy, Asthma and Immunology, and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. J. Allergy Clin. Immunol., 1998; 101 (6 Pt 2): S465–S528
340. Chan D.S., Callahan C.W., Hatch-Pigott V.B., Lawless A., Proffitt H.L., Manning N.E., Schweikert M., Malone F.J.: Internet-based home monitoring and education of children with asthma is comparable to ideal office-based care: results of a 1-year asthma in-home monitoring trial. Pediatrics, 2007; 119: 569–578
341. Halterman J.S., Fisher S., Conn K.M., Fagnano M., Lynch K., Marky A., Szilagyi P.G.: Improved preventive care for asthma: a randomized trial of clinician prompting in pediatric offices. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2006; 160: 1018–1025
342. Boulet L.P.: Perception of the role and potential side effects of inhaled corticosteroids among asthmatic patients. Chest, 1998; 113: 587–592
343. Bhogal S., Zemek R., Ducharme F.M.: Written action plans for asthma in children. Cochrane Database Syst. Rev., 2006; 3: CD005306
344. Bateman E.D., Bousquet J., Keech M.L., Busse W.W., Clark T.J., Pedersen S.E.: The correlation between asthma control and health status: the GOAL study. Eur. Respir. J., 2007; 29: 56–62
345. Pearlman D.S., van Adelsberg J., Philip G., Tilles S.A., Busse W., Hendeles L., Loeys T., Dass S.B., Reiss T.F.: Onset and duration of protection against exercise-induced bronchoconstriction by a single oral dose of montelukast. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2006; 97: 98–104
346. American Lung Association Asthma Clinical Research Centers: Clinical trial of lowdose theophylline and montelukast in patients with poorly controlled asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2007; 175: 235–342
347. Bisgaard H., Le Roux P., Bjamer D., Dymek A., Vermeulen J.H., Hultquist C.: Budesonide/formoterol maintenance plus reliever therapy: a new strategy in pediatric asthma. Chest, 2006; 130: 1733–1743
348. Smith J.R., Mugford M., Holland R., Noble M.J., Harrison B.D.: Psycho-educational interventions for adults with severe or difficult asthma: a systematic review. J. Asthma, 2007; 44: 219–241
349. Miller M.K., Lee J.H., Blanc P.D., Pasta D.J., Gujrathi S., Barron H., Wenzel S.E., Weiss S.T.; TENOR Study Group: TENOR risk score predicts healthcare in adults with severe or difficult-to-treat asthma. Eur. Respir. J., 2006; 28: 1145–1155
350. Serrano J., Plaza V., Sureda B., de Pablo J., Picado C., Bardagi S., Lamela J., Sanchis J.; Spanish High Risk Asthma Research Group: Alexithymia: a relevant psychological variable in near-fatal asthma. Eur. Respir. J., 2006; 28: 296–302
351. Rahimi R., Nikfar S., Abdollahi M.: Meta-analysis finds use of inhaled corticosteroids during pregnancy safe: a systematic meta-analysis review. Hum. Exp. Toxicol., 2006; 25: 447–45
352. El Miedany Y., Youssef S., Ahmed I., El Gaafary M.: Safety of etoricoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor, in asthmatic patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2006; 97: 105–109
353. Bussey-Smith K.L., Rossen R.D.: A systematic review of randomized control trials evaluating the effectiveness of interactive computerized asthma patient education programs. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2007; 98: 507–516
354. Ring N., Malcolm C., Wyke S., Macgillivray S., Dixon D., Hoskins G., Pinnock H., Sheikh A.: Promoting the use of Personal Asthma Action Plans: a systematic review. Prim. Care Respir. J., 2007; 16: 271–283
355. Zemek R.L., Bhogal S.K., Ducharme F.M.: Systematic review of randomized controlled trials examining written action plans in children: what is the plan? Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2008; 162: 157–163
356. McCreanor J., Cullinan P., Nieuwenhuijsen M.J., Stewart-Evans J., Malliarou E., Jarup L., Harrington R., Svartengren M., Han I.K., Ohman-Strickland P., Chung K.F., Zhang J.: Respiratory effects ofexposure to diesel traffic in persons with asthma. N. Engl. J. Med., 2007; 357: 2348–2358
357. Kogevinas M., Zock J.P., Jarvis D., Kromhout H., Lillienberg L., Plana E., et al.: Exposure to substances in the workplace and new-onset asthma: an international prospective population-based study (ECRHS-II). Lancet, 2007; 370: 336–341
358. Clark N.M., Gong Z.M., Wang S.J., Lin X., Bria W.F., Johnson T.R.: A randomized trial of a self-regulation intervention for women with asthma. Chest, 2007; 132: 88–97
359. Carlsen K.H., Anderson S.D., Bjermer L., Bonini S., Brusasco V., Canonica W., Cummiskey J., Delgado L., Del Giacco S.R., Drobnic F., Haahtela T., Larsson K., Palange P., Popov T., van Cauwenberge P.; European Respiratory Society; European Academy of Allergy and Clinical Immunology; GA(2)LEN: Treatment of exercise-induced asthma, respiratory and allergic disorders in sports and the relationship to doping: Part II of the report from the Joint Task Force of European Respiratory Society (ERS) and European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) in cooperation with GA(2)LEN. Allergy, 2008; 63: 492–505
360. Bateman E.D., Clark T.J., Frith L., Bousquet J., Busse W.W., Pedersen S.E.; Goal Investigators Group: Rate of response ofindividual asthma control measures varies and may over estimate asthma control: an analysis of the goal study. J. Asthma, 2007; 44: 667–673
361. Ramnath V.R., Clark S., Camargo C.A. Jr: Multicenter study of clinical features of sudden-onset versus slower-onset asthma exacerbations requiring hospitalization. Respir. Care, 2007; 52: 1013–1020

Rozdział 5. Wdrażanie wytycznych postępowania w astmie w systemach opieki zdrowotnej

Główne punkty

 Aby spowodować zmiany w praktyce medycznej i poprawę wyników opieki nad pacjentami, wytyczne oparte na danych naukowych muszą zostać wdrożone i rozpowszechnione na poziomie krajowym i lokalnym.

 Wdrażanie wytycznych postępowania w astmie powinno obejmować wiele różnych grup zawodowych i inne zainteresowane osoby oraz uwzględniać lokalne uwarunkowania kulturowe i ekonomiczne.

 Ważną częścią procesu wdrażania wytycznych jest określenie sposobów oceny efektywności i jakości opieki.

 Osoby zaangażowane w adaptację i wdrażanie wytycznych postępowania w astmie muszą znać koszty i opłacalność różnych zaleceń dotyczących opieki nad chorymi.

 GINA opracowała liczne materiały i programy mające pomóc we wdrażaniu i rozpowszechnianiu wytycznych.

Wprowadzenie

Wykazano w różnych warunkach, że opieka nad chorymi zgodna z wytycznymi postępowania w astmie opartymi na danych naukowych daje lepsze wyniki. Wytyczne opracowuje się w taki sposób, aby wszyscy członkowie zespołu opiekującego się chorymi znali cele leczenia i różne sposoby ich osiągnięcia. Wytyczne wyznaczają standardy opieki klinicznej, mogą służyć jako podstawa do oceny jakości opieki i ustalania wynagrodzenia, a także jako materiał wyjściowy do edukacji pracowników medycznych i pacjentów.
Jednak aby spowodować zmiany w praktyce medycznej i poprawę wyników opieki nad pacjentami, wytyczne oparte na danych naukowych muszą zostać wdrożone i rozpowszechnione na poziomie krajowym i lokalnym. Rozpowszechnianie obejmuje edukację lekarzy w celu zwiększenia świadomości problemu, wiedzy na dany temat i zrozumienia zaleceń wytycznych. Rozpowszechnianie stanowi część procesu wdrażania wytycznych, który polega na przełożeniu wytycznych opartych na danych naukowych na wskazówki do codziennej praktyki w celu uzyskania poprawy opieki nad pacjentami. Wdrażanie wytycznych stwarza trudności na całym świecie. Bariery we wdrażaniu wytycznych są bardzo różne: od słabej infrastruktury, przez co leki nie docierają do odległych zakątków kraju, po czynniki kulturowe, które sprawiają, że pacjenci niechętnie przyjmują przepisane leki (np. leki wziewne) lub przyjmują je w zbyt małych dawkach[21], oraz ignorowanie wytycznych przez lekarzy. Istotną przeszkodą w skutecznym przełożeniu wytycznych postępowania w astmie na praktykę kliniczną jest ograniczony dostęp do tanich leków, zwłaszcza dla chorych w krajach słabiej rozwiniętych, gdzie koszt leczenia jest duży w porównaniu z przychodami i zasobami.

Strategie wdrażania wytycznych

Wdrażanie wytycznych postępowania w astmie powinno się rozpocząć od ustalenia celów i opracowania strategii leczenia astmy, przy współpracy różnych grup zajmujących się astmą, w tym personelu opieki podstawowej i specjalistycznej, urzędników zdrowia publicznego, pacjentów i ich stowarzyszeń oraz całego społeczeństwa. Cele i strategie wdrażania wytycznych będą różne w poszczególnych krajach, a nawet w obrębie jednego kraju, z powodów ekonomicznych, kulturowych i środowiskowych. Zagadnienia wspólne przedstawiono na rycinie 5-1.

Ryc. 5-1. Problemy do uwzględnienia w implementacji wytycznych postępowania w astmie na szczeblu krajowym lub lokalnym

 Jaka jest skala problemu astmy w całym kraju lub regionie?

 Jak zostaną podzielone zadania pomiędzy poszczególne podmioty zajmujące się opieką zdrowotną (lekarzy i pielęgniarki, opieką szpitalną i podstawową opieką zdrowotną)?

 W jaki sposób opieka medyczna zostanie powiązana z lokalnymi jednostkami służby zdrowia i inicjatywami edukacyjnymi?

 Jakie są najważniejsze (w kraju lub regionie) i możliwe do wyeliminowania czynniki, których usunięcie pomoże zapobiegać rozwojowi astmy lub występowaniu zaostrzeń u chorych?

 Które utrwalone obiegowe opinie na temat astmy i jej leczenia, a także czynniki kulturowe będą wymagały specjalnej uwagi?

 Jakie leczenie obecnie się stosuje?

 W jakim stopniu leki i opieka medyczna są dostępne i czy chorych na nie stać?

 Czy są dostępne inne leki, wystarczająco tanie i stabilne w lokalnych warunkach klimatycznych?

 Czy można ustalić standard w zakresie stosowanych urządzeń do inhalacji i leków tak, aby zmniejszyć problemy z ich ceną, przechowywaniem i dostępnością?

 Kto będzie zapewniał leczenie stanów nagłych?

 Które grupy w populacji są szczególnie narażone na zachorowanie (np. mieszkańcy zatłoczonych centrów miast, niezamożni, młodzież, mniejszości narodowe)?

 Kto może pomóc w edukacji (pracownicy społeczni zajmujący się ochroną zdrowia, osoby zajmujące się promocją zdrowia, wyszkoleni edukatorzy obecnie pracujący w innych programach, grupy samopomocy)?

 Kto będzie odpowiedzialny za edukację pracowników opieki zdrowotnej?

 Kto będzie odpowiedzialny za edukację chorych?

 W jaki sposób można włączyć edukację i leczenie chorych na astmę do innych programów (np. ochrony zdrowia dzieci)?

Kolejnym etapem jest adaptacja wytycznych do lokalnego użytku przez zespoły pracowników podstawowej i specjalistycznej opieki medycznej. W wielu krajach o niskim lub średnim dochodzie nie traktuje się astmy jako wysokiego priorytetu zdrowotnego, ponieważ inne, częstsze choroby układu oddechowego, takie jak gruźlica i zapalenia płuc, są ważniejsze dla zdrowia publicznego.[1] Dlatego też praktyczne wytyczne postępowania w astmie do wdrażania w krajach ubogich powinny uwzględniać prosty algorytm różnicowania niezakaźnych i zakaźnych chorób układu oddechowego, proste obiektywne pomiary pomocne w rozpoznaniu i leczeniu, takie jak zmienność PEF[2], dostępne leki zalecane do uzyskania kontroli astmy niezwiązane z dużym ryzykiem działań niepożądanych, prosty schemat rozpoznawania astmy ciężkiej oraz proste postępowanie diagnostyczne i lecznicze odpowiednie do infrastruktury i ograniczonych środków.

Następnie zaadaptowane wytyczne muszą być szeroko rozpowszechnione różnymi kanałami i w różnej postaci. Można to zrobić, na przykład publikując je w fachowych czasopismach, ogłaszając na wielospecjalistycznych sympozjach, warsztatach i konferencjach z udziałem krajowych i lokalnych ekspertów oraz angażując środki masowego przekazu do zwiększenia świadomości głównych zagadnień dotyczących astmy w społeczeństwie.[3] Najskuteczniejsze interwencje pod względem poprawy praktyki medycznej mają charakter wielowymiarowy i interaktywny.[4,5] Niewiele jednak wiadomo na temat ich opłacalności.[6] Badane są zintegrowane systemy opieki jako sposób na poprawę opieki nad chorymi na astmę w specyficznych sytuacjach, na przykład w przypadku pacjentów zgłaszających się do oddziałów ratunkowych.[22]

W niektórych krajach wdrażanie wytycznych postępowania w astmie odbywa się na poziomie krajowym we współpracy z ministerstwem zdrowia. Jako modelowy może służyć program wdrażania wytycznych realizowany w Finlandii, który poprawił wyniki leczenia chorych; jest to długoterminowa, całościowa, wielowymiarowa inicjatywa w zakresie zdrowia publicznego, z dobrze określonymi celami wdrażania wytycznych postępowania w astmie.[7,8] Programy w zakresie zdrowia publicznego angażujące wiele różnych grup – w tym towarzystwa medyczne, pracowników opieki zdrowotnej, grupy wsparcia chorych, rząd i sektor prywatny – wdrożono w Australii (Australian National Asthma Campaign, http://www.nationalasthma.org.au) i USA (National Asthma Education and Prevention Program, http://www.nhlbi.nih.gov).
Ważną częścią procesu wdrażania wytycznych jest określenie sposobów oceny efektywności i jakości opieki. Ocena ta obejmuje śledzenie tradycyjnych parametrów epidemiologicznych, takich jak chorobowość i umieralność, jak również ocenę procesu wdrażania i efektów wytycznych w różnych sektorach systemu opieki zdrowotnej. W każdym kraju powinno się określić minimalny zestaw danych do oceny efektów zdrowotnych. Istnieją różne narzędzia, które pozwalają w sposób powtarzalny i obiektywny oceniać chorobowość związaną z astmą lub kontrolę astmy (np. Asthma Control Test[9], Asthma Control Questionnaire[10-12], Asthma Therapy Assessment Questionnaire[13]). Wyniki takiej oceny powinno się odnotowywać podczas każdej wizyty pacjenta; w ten sposób dokumentuje się długoterminową odpowiedź kliniczną pacjenta na leczenie. Bezpośrednia informacja zwrotna daje szereg korzyści: dzięki temu pacjent i lekarz uświadamiają sobie satysfakcjonującą i niesatysfakcjonującą kontrolę astmy; informacja ta stanowi punkt odniesienia do oceny pogarszania się astmy; jest też wskaźnikiem zmian w kontroli astmy w odpowiedzi na modyfikacje leczenia. Sposób dostarczania zwrotnej informacji o określonych efektach klinicznych uzyskiwanych przez lekarza u jego pacjentów może być ważny dla lekarzy w podstawowej opiece zdrowotnej, którzy leczą wiele chorób oprócz astmy i nie można od nich oczekiwać, by znali szczegółowo wytyczne i postępowali z pacjentami zgodnie z tymi wytycznymi.

Wartość ekonomiczna interwencji i wdrażanie wytycznych postępowania w astmie

Koszty stanowią istotną barierę w dostarczaniu optymalnej, opartej na danych naukowych opieki zdrowotnej niemal w każdym kraju, chociaż ich wpływ na dostęp pacjentów do leczenia bardzo się różni zarówno między krajami, jak i w danym kraju. Urzędnicy odpowiedzialni za opiekę zdrowotną podejmują na poziomie ogólnokrajowym lub lokalnym decyzje dotyczące dostępności i alokacji środków na opiekę nad chorymi na astmę, rozważając bilans kosztów i efektów klinicznych (korzyści i szkodliwości), często w odniesieniu do konkurujących potrzeb zdrowia publicznego. Koszty leczenia trzeba także jasno przedstawiać podczas każdej wizyty pacjenta u lekarza, aby nie stały się barierą w osiągnięciu kontroli astmy. Tak więc osoby zaangażowane w adaptację i wdrażanie wytycznych postępowania w astmie muszą znać koszty i opłacalność różnych zaleceń dotyczących opieki nad chorymi. W związku z tym poniżej krótko omówiono ocenę opłacalności w leczeniu astmy.

Wykorzystanie i koszt zasobów opieki zdrowotnej

Od 35% do 50% wydatków medycznych związanych z astmą jest następstwem leczenia zaostrzeń,[14] które przez większość są uważane za przejaw niepowodzenia terapii. Hospitalizacja, wizyty na oddziale ratunkowym lub niezaplanowane wizyty w przychodni oraz stosowanie leków ratunkowych składają się na większość kosztów leczenia związanych z zaostrzeniami. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia astmy zaostrzenia charakteryzuje się zwyczajowo poprzez zużycie zasobów opieki zdrowotnej, samo lub w połączeniu z danymi co do objawów i czynności płuc, zwłaszcza gdy głównym punktem końcowym badania jest zmniejszenie częstości zaostrzeń lub czas do wystąpienia zaostrzenia. Rutynowe zbieranie danych na temat zużycia zasobów opieki zdrowotnej może się odbywać poprzez wykorzystanie raportów sporządzonych przez chorego lub osobę opiekującą się chorym. W niektórych okolicznościach takie raporty mogą być zastąpione przez generowane automatycznie dane z dokumentacji medycznej i faktur, które są bardziej wiarygodne.[13],15
Kompleksowe definicje astmy mogą obejmować jedną lub więcej pozycji dotyczących zużycia zasobów opieki zdrowotnej.[16,17] Zużycie tych zasobów określa w dokładny i wiarygodny sposób zaostrzenie lub jego leczenie. Wiele złożonych wskaźników kontroli astmy stosowanych w publikacjach naukowych zawierało hospitalizacje i dane na temat leczenia ratunkowego, tj. niezaplanowane lub pilne wizyty lekarskie, stosowanie beta₂-mimetyków w nebulizacji lub glikokortykosteroidów doustnych. Chociaż uwzględnienie zużycia zasobów opieki zdrowotnej jest niezbędne w pragmatycznej definicji kontroli astmy, to dotychczas nie ma odpowiedzi na pytanie, które z wielu możliwych opcji opieki zdrowotnej (pojedyncze czy kombinacja kilku) mogą się przyczynić do akceptowalnego zdefiniowania kontroli i jakie wartości można uważać za akceptowalną kontrolę. Do badań oceniających wpływ wdrażania wytycznych i konkretnych interwencji w astmie na koszty opieki konieczne jest uzyskanie danych na temat kosztów wdrażania (np. kosztów związanych z rozpowszechnieniem i publikacją wytycznych, kosztów edukacji personelu medycznego), zapobiegawczego stosowania leków, diagnostycznych i kontrolnych spirometrii, stosowania sprzętu (spejserów, mierników PEF) i rutynowych wizyt w gabinecie lekarskim, w celu uzupełnienia danych dotyczących leczenia zaostrzeń. Te wszystkie dane razem dają pełny obraz wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej. Dane te można uzyskać w podobny sposób, wykorzystując samo dzielne raporty pacjentów lub z automatycznych baz danych.
Kiedy zbierze się dane na temat zużycia zasobów opieki zdrowotnej, można ocenić koszty poprzez przypisanie do zużytych zasobów cen jednostkowych w lokalnej walucie. Ceny jednostkowe pochodzą zwykle z raportów rządowych, kontrolnych raportów lokalnych płatników, faktur, baz danych dotyczących odszkodowań i historii chorób pacjentów.
Ocena czasu podróży chorego i opiekuna oraz czasu oczekiwania na wizytę lekarską, jak również ocena nieobecności w szkole lub pracy stanowią dodatkowe, ważne metody pomiaru następstw astmy. Te pośrednie koszty astmy są znaczne, oceniane na około 50% wydatków związanych z chorobą.[14] Nie ma jednak wystandaryzowanych, sprawdzonych i dopasowanych do konkretnych uwarunkowań kulturowych instrumentów pozwalających oceniać te wskaźniki w różnych populacjach.

Określenie ekonomicznej wartości interwencji w astmie

Analizy ekonomiczne wymagają wyboru 3 głównych parametrów oceny – oszacowania korzyści zdrowotnych, ryzyka i kosztów związanych z leczeniem. Te parametry można określić bezpośrednio na podstawie badań klinicznych lub w badaniach z użyciem modelowania. Lokalne wymagania wobec analiz ekonomicznych określają wybór sposobu pomiaru korzyści zdrowotnych. Jeśli decyzja ma być rozpatrywana na poziomie makro, na przykład włączenie nowego rodzaju leczenia do programu opieki zdrowotnej finansowanego przez państwo lub do pakietu świadczeń objętych ubezpieczeniem – to analizy ekonomiczne wymagają zastosowania wspólnej miary, takiej jak zyskane lata życia, poprawa jakości życia mierzona za pomocą ogólnych profili zdrowotnych czy zyskane lata życia z poprawką na jakość życia (quality adjusted life years – QALY).[18] Te parametry pomagają w porównaniach współczynników koszty/efektywność pomiędzy różnymi stanami chorobowymi i populacjami chorych. Jednakże QALY są trudne do zmierzenia w astmie, zwłaszcza u dzieci, dla których nie ma wystandaryzowanych metod pomiaru preferencji. Niektórzy zalecają zastosowanie w mianowniku analiz ekonomicznych miar klinicznych, takich jak liczba dni bez objawów lub kontrola astmy.[19] Ujednolicona definicja kontroli astmy znacznie poprawiłaby przyjęcie analiz ekonomicznych niewykorzystujących QALY wśród osób zainteresowanych ich projektowaniem i zastosowaniem.

Zasoby służące do rozpowszechniania i wdrażania wytycznych GINA

Materiały edukacyjne oparte na dokumencie "Światowa strategia rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy" są dostępne w wielu formach, łącznie z podręcznymi przewodnikami dla personelu opieki zdrowotnej oraz dla chorych i ich rodzin. Są one dostępne na stronie internetowej programu GINA (http://ginasthma.org). Co roku Rada Naukowa programu GINA sprawdza krytycznie ocenione piśmiennictwo na temat rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy i uaktualnia różne dokumenty programu GINA. Raport Grupy Roboczej programu GINA[20] jest podstawą planu strategii implementacyjnych. Inne działania wspomagające wdrażanie zaleceń dotyczących rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy poprzez program GINA wymieniono poniżej.

Strona internetowa GINA (http://ginasthma.org)
Internet tworzy kanał dostępu, przekazywania i wymiany informacji oraz pozwala na ogólnoświatowe rozpowszechnianie informacji medycznej. Chociaż nadal nie jest powszechnie dostępny, szczególnie w krajach biednych, istnieje ogólnoświatowa tendencja do zwiększania wykorzystania internetu w edukacji medycznej chorych na astmę i opiekujących się nimi pracowników opieki zdrowotnej. Zatem, aby ułatwić międzynarodową komunikację z personelem medycznym, ekspertami polityki zdrowotnej, chorymi i ich rodzinami, program GINA od 1995 roku utrzymuje stronę internetową w celu zapewnienia dostępu do dokumentów wytycznych GINA i materiałów edukacyjnych dla chorych i społeczeństwa, jak również aktualizacji działań i informacji o współpracujących grupach i kontaktach na całym świecie.

Światowy Dzień Astmy
Zapoczątkowany w 1998 roku i obchodzony w pierwszy wtorek maja, Światowy Dzień Astmy organizuje program GINA we współpracy ze zorganizowanymi grupami przedstawicieli ochrony zdrowia i osobami prowadzącymi edukację chorych na astmę na całym świecie. Działania związane z Światowym Dniem Astmy skupiają się na rozpowszechnianiu informacji na temat astmy w społeczeństwie, wśród personelu ochrony medycznego i urzędników instytucji rządowych. Działania te sprzyjają uznaniu znaczenia astmy na poziomie lokalnym, krajowym i międzynarodowym, z korzyścią dla chorych na astmę i ich bliskich. Obejmują one wydarzenia sportowe, spotkania osób chorych na astmę i ich rodzin z personelem medycznym, spotkania z lokalnymi urzędnikami zajmującymi się sprawami zdrowia w celu omówienia postępów w leczeniu astmy, a także relacje w prasie, radiu i telewizji. Informacje na temat Światowego Dnia Astmy można znaleźć na stronie internetowej GINA.

Inicjatywy regionalne
W celu zbadania tworzenia sieci mających ułatwiać wdrażanie wytycznych wprowadzono w życie dwie pilotażowe inicjatywy w Ameryce Środkowej i w regionie Morza Śródziemnego. W każdym państwie w tych regionach powołano lidera GINA, który będzie nadzorował współpracę między GINA i lokalnymi grupami oraz nada wytycznym GINA formę ułatwiającą ich stosowanie przez pracowników opieki zdrowotnej i chorych w danym regionie.

Zgromadzenie GINA
W celu zmaksymalizowania wzajemnych kontaktów między osobami na całym świecie zajmującymi się leczeniem chorych na astmę powołano w styczniu 2005 roku Zgromadzenie GINA. Zgromadzenie to stanowi forum dialogu między tymi pracownikami opieki zdrowotnej, a także ułatwia wymianę informacji na temat postępów naukowych oraz wdrażania programów edukacyjnych, leczniczych i profilaktycznych.

Ogólnoświatowe Przymierze Przeciwko Przewlekłym Chorobom Układu Oddechowego (Global Alliance Against Chronic Respiratory Diseases – GARD)

GINA jest organizacją partnerską GARD – inicjatywy Światowej Organizacji Zdrowia (http://www.who.int/respiratory/gard/en/). Celem GARD jest ułatwianie współpracy programów rządowych z pozarządowymi programami dotyczącymi przewlekłych chorób układu oddechowego, co zapewni bardziej efektywne wykorzystanie zasobów oraz pozwoli uniknąć powtarzania tych samych działań. Organizacje uczestniczące w GARD stworzą kompleksowe, ogólnoświatowe podejście do zapobiegania i kontroli przewlekłych chorób układu oddechowego, ze szczególnym naciskiem na sytuację w krajach rozwijających się. Do celów GARD należą strategie zdobywania tanich leków za pośrednictwem Asthma Drug Facility (http://www.GlobalADF.org); aktywnie rozwija je Międzynarodowa Unia Przeciwko Gruźlicy i Chorobom Płuc (International Union Against Tuberculosis and Lung Diseases – IUATLD).

Piśmiennictwo

1. Stewart A.W., Mitchell E.A., Pearce N., Strachan D.P., Weilandon S.K.: The relationship of per capita gross national product to the prevalence of symptoms of asthma and other atopic diseases in children (ISAAC). Int. J. Epidemiol., 2001; 30: 173–179
2. Higgins B.G., Britton J.R., Chinn S., Cooper S., Burney P.G., Tattersfield A.E.: Comparison of bronchial reactivity and peak expiratory flow variability measurements for epidemiologic studies. Am. Rev. Respir. Dis., 1992; 145: 588–593
3. Partridge M.R., Harrison B.D., Rudolph M., Bellamy D., Silverman M.: The British Asthma Guidelines – their production, dissemination and implementation. British Asthma Guidelines Co-ordinating Committee. Respir. Med., 1998; 92: 1046–1052
4. Davis D.A., Thomson M.A., Oxman A.D., Haynes R.B.: Changing physician performance. A systematic review of the effect of continuing medical education strategies. JAMA, 1995; 274: 700–705
5. Bero L.A., Grilli R., Grimshaw J.M., Harvey E., Oxman A.D., Thomson M.A.: Closing the gap between research and practice: an overview of systematic reviews of interventions to promote the implementation of research findings. The Cochrane Effective Practice and Organization of Care Review Group. BMJ, 1998; 317: 465–468
6. Sullivan S.D., Lee T.A., Blough D.K., Finkelstein J.A., Lozano P., Inui T.S., et al.: A multisite randomized trial of the effects of physician education and organizational change in chronic asthma care: cost-effectiveness analysis of the Pediatric Asthma Care Patient Outcomes Research Team II (PAC-PORT II). Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2005; 159: 428–434
7. Haahtela T., Klaukka T., Koskela K., Erhola M., Laitinen L.A.: Asthma programme in Finland: a community problem needs community solutions. Thorax, 2001; 56: 806–814
8. Haahtela T., Tuomisto L.E., Pietinalho A., Klaukka T., Erhola M., Kaila M., et al.: A 10 year asthma programme in Finland: major change for the better. Thorax, 2006; 61: 663–670
9. Nathan R.A., Sorkness C.A., Kosinski M., Schatz M., Li J.T., Marcus P., et al.: Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J. Allergy Clin. Immunol., 2004; 113: 59–65
10. Juniper E.F., Buist A.S., Cox F.M., Ferrie P.J., King D.R.: Validation of a standardized version of the Asthma Quality of Life Questionnaire. Chest, 1999; 115: 1265–1270
11. Juniper E.F., Bousquet J., Abetz L., Bateman E.D.: Identifying 'wellcontrolled' and 'not well-controlled' asthma using the Asthma Control Questionnaire. Respir. Med., 2005
12. Juniper E.F., Svensson K., Mork A.C., Stahl E.: Measurement properties and interpretation of three shortened versions of the asthma control questionnaire. Respir. Med., 2005; 99: 553–558
13. Vollmer W.M., Markson L.E., O'Connor E., Sanocki L.L., Fitterman L., Berger M., et al.: Association of asthma control with health care utilization and quality of life. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999; 160 (5 Pt 1): 1647–1652
14. Weiss K.B., Sullivan S.D.: The health economics of asthma and rhinitis. I. Assessing the economic impact. J. Allergy Clin. Immunol., 2001; 107: 3–8
15. Vollmer W.M., Markson L.E., O'Connor E., Frazier E.A., Berger M., Buist A.S.: Association of asthma control with health care utilization: a prospective evaluation. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2002; 165: 195–199
16. Global strategy for asthma management and prevention (updated 2005): Global Initiative for Asthma (GINA). URL:
http://www.ginasthma.org; 2005
17. Bateman E.D., Boushey H.A., Bousquet J., Busse W.W., Clark T.J., Pauwels R.A., et al.: Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004; 170: 836–844
18. Price M.J., Briggs A.H.: Development of an economic model to assess the cost effectiveness of asthma management strategies. Pharmacoeconomics, 2002; 20: 183–194
19. Sullivan S., Elixhauser A., Buist A.S., Luce B.R., Eisenberg J., Weiss K.B.: National Asthma Education and Prevention Program working group report on the cost effectiveness of asthma care. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996; 154 (3 Pt 2): S84–S95
20. Global Initiative for asthma: Dissemination and Implementation of asthma guidelines Report. Available from http://www.ginasthma.org 2002
21. Cazzoletti L., Marcon A., Janson C., Corsico A., Jarvis D., Pin I., et al.; Therapy and Health Economics Group of the European Community Respiratory Health Survey: Asthma control in Europe: a real-world evaluation based on an international population-based study. J. Allergy Clin. Immunol., 2007; 120: 1360–1367
22. Cunningham S., Logan C., Lockerbie L., Dunn M.J., McMurray A., Prescott R.J.: Effect of an integrated care pathway on acute asthma/wheeze in children attending hospital: cluster randomized trial. J. Pediatr., 2008; 152: 315–320

Źródło:

http://nagle.mp.pl/publikacje/show.html?id=54790