LEKI DO OCZU

Większość stosowanych w okulistyce leków podawana jest miejscowo, bezpośrednio do oka. W zależności od charakteru choroby, lek powinien wywierać działanie powierzchniowe lub przenikać do głębszych warstw oka.
Zewnętrzną warstwą oka jest rogówka – silnie unerwiona, ale pozbawiona całkowicie naczyń krwionośnych. Znajduje się ona pod stałym ciśnieniem panującym w komorze przedniej oka. Zabezpiecza ona oko przed możliwością zakażenia bakteryjnego, którego w przypadku zranienia jej, może być przyczyną ciężkich powikłań. Szczególnie niebezpieczne są bakterie z rodziny Pseudomonas (wytwarzające enzym rozkładający kolagen rogówkowy) oraz z rodziny Stafylococus (Gronkowiec złocisty) oraz grzyby Aspargillus. Również adenowiry mogą być przyczyną stanów zapalnych oka.

Miejscem podawania większości leków do oczu jest worek spojówkowy utworzony przez powiekę dolną i spojówkę, mieszczący ok. 30µl płynu łzowego. Wchłanianie substancji leczniczej odbywa się głównie przez rogówkę, a tylko częściowo przez spojówkę i twardówkę. Z uwagi na to, że wchłanianie jest przez rogówkę, lek dostaje się do wnętrza oka. Spojówka natomiast jest bogato unaczyniona, ale przenikanie przez nią zachodzi szczególnie intensywnie, w skutek podrażnienia lub w skutek stanów zapalnych. Lek dostaje się wówczas do krążenia ogólnego, a nie do wnętrza oka.
Przez twardówkę natomiast w niewielkim stopniu wchłaniają się substancje rozpuszczalne w wodzie. Po wprowadzeniu leku do worka spojówkowego, następuje wymieszanie jego z płynem łzowym, którego naturalny odczyn, mieści się w granicach pH 7 – 7,4. Odczyn ten uzyskiwany jest dzięki buforowi składającemu się z wodorowęglanu sodu, dwutlenku węgla i białek. Pojemność buforowa płynu łzowego sprawia, że jest on stale lekko zasadowy. W tym środowisku substancja lecznicza (np. sól słabej zasady, alkaloidy) występują częściowo w postaci wolnej zasady i jako forma niezdysocjowana przenika przez bogaty w lipidy nabłonek. Przez nabłonek rogówki mogą przenikać także substancje dysocjujące o charakterze amfifilowym i powierzchniowo czynnym. Przez przestrzenie międzykomórkowe przenikają jony i substancje hydrofilowe, jeśli ich wymiary mieszą się w granicach 1 – 25nm.

Wymagania stawiane lekom do oczu

Oko jest bardzo wrażliwe na działanie czynników zewnętrznych, do których zalicza się również leki stosowane miejscowo. Leki te wprowadzane do worka spojówkowego, na powierzchnię oka lub pod powiekę, mogą oprócz działania farmakologicznego wywoływać szereg reakcji niepożądanych, które ograniczają skuteczność tego leku.
Stosowane w okulistyce preparaty powinny być/mieć
• jałowe,
• konserwowane,
• izotoniczne płynem łzowym,
• odpowiedni odczyn,
• bardziej lepkie – substancje zwiększające lepkość,
• nie mogą zawierać zanieczyszczeń nierozpuszczalnych.

JAŁOWOŚĆ

Ten wymóg dotyczy wszystkich preparatów do leczenia oka. Stosowanie zanieczyszczonych mikrobiologicznie leków może doprowadzić do ciężkich zakażeń skutkujących zaburzeniami wzroku lub uszkodzeniem oka. Leki te mogą być zanieczyszczone bakteryjnie w trakcie nie aseptycznego ich sporządzania lub przez nieskuteczny proces wyjaławiania. Wtórne skażenie następuje na skutek nieprawidłowego stosowania preparatów przez pacjentów.
Leki do oczu, wg FP są sklasyfikowane w I grupie o najwyższym stopniu czystości mikrobiologicznej, razem z wlewkami i lekami do wstrzykiwań.

Warunkiem otrzymania leku jałowego w aptece i przemyśle jest jego sporządzanie w warunkach aseptycznych. Utrzymanie czystości mikrobiologicznej leków do oczu w czasie ich stosowania możemy uzyskać, poprzez dodatek odpowiednich środków konserwujących.
W aptece do tego celu stosowane są specjalne loże z nawiewem laminarnym jałowego powietrza, natomiast w przemyśle i aptekach szpitalnych leki jałowe sporządza się w specjalnych boksach.
Urządzenie do pracy w warunkach aseptycznych musi być myte środkami czyszczącymi przed każdym rozpoczęciem pracy. Powinno być przetarte roztworem środka dezynfekującego, np.
• etanolem 70°
• 1% roztworem bromku lub chlorku benzalkoniowego
• 2% roztworem Aldesanu (aldehyd glutarowy)
następnie umieszcza się w nim jałowy sprzęt oraz materiały i substancje niezbędne go wykonania leku i włącza się lampy UV i/lub sam nawiew laminarny.

Ze względu na stopniowe skażenie wnętrza loży podczas pracy, sporządzanie leków powinno odbywać się tylko przez 1h, a potem ponownie należy go wyjałowić. Przy aseptycznym sporządzaniu leków istotne znaczenie ma czystość rąk, stąd zalecana jest praca w jałowych rękawiczkach.

Wyjaławianie sporządzanych w warunkach aseptycznych kropli i płynów do oczu można wykonać 2 sposobami:

1) Do jałowego sączenia w warunkach aseptycznych najlepsze są sączki membranowe o wielkości porów 0,2 µm umieszczone w oprawkach do jednorazowego bądź wielokrotnego użytku, wykonanych z tworzywa termoodpornego, umożliwiającego wyjaławianie w nasyconej parze wodnej. Oprawkę z sączkiem łączy się z jałową strzykawką (w której znajduje się roztwór leku) i tłokiem przeciska przez sączek do jałowej buteleczki.

2) Wyjaławianie nasyconą parą wodną polega na tym, że roztwór umieszczony w buteleczce zamyka się od góry folią aluminiową. Po wyjałowieniu w autoklawie w temperaturze 121 (+/- 2)° C przez 20 minut w warunkach aseptycznych zamyka się buteleczkę jałową nakrętką

KONSERWOWANIE

Środki konserwujące o działaniu bakteriobójczym zapewniają utrzymanie jałowości leku mimo nie aseptycznego pobierania go z opakowania. Większość FP wymaga dodatku środków konserwujących. Jeżeli na wyraźne polecenie lekarza sporządzony zostaje lek do oczu bez dodatku konserwantów to trwałość wynosi 24h od momentu rozpoczęcia zakraplania.

Odpowiednie monografie farmakopealne informują jakie substancje i w jakim stężeniu muszą być dodane do leków do oczu i jakie środki konserwujące.

Środki konserwujące muszą być skuteczne w działaniu przeciwbakteryjnym w jak najmniejszym stężeniu. Muszą wykazywać szybkie działanie bakteriobójcze i muszą być zgodne chemicznie zarówno z substancjami leczniczymi jak i pomocniczymi wchodzącymi w skład leku.
Nie powinny drażnić oka ani wykazywać innych działań niepożądanych
Dobór odpowiednich środków konserwujących jest zagadnieniem złożonym. Dopuszczalna jest możliwość pominięcia go, ale tylko na wyraźne polecenie lekarza okulisty, który musi zaznaczyć to w specjalny sposób na recepcie.
Środki konserwujące dodaje się do tych postaci leków, które zawierają wodę (kropli, płynów do oczu, zawiesin, emulsji), w przypadku emulsji, środki konserwujące rozpuszcza się w fazie wodnej. To samo dotyczy maści do oczu o charakterze emulsji typu W/O lub O/W.

Leki do oczu w opakowaniach 1-dawkowych nie podlegają konserwowaniu (sulfacetamid 1-dawkowy), a także stosowane do lezcenia oka zranionego lub po zabiegu chirurgicznym.

Zalecane przez FP środki konserwujące, to:
- chlorek benzalkoniowy
- azotan lub glukanian chloerheksydyny
- alkohol beta fenyloetylowy
- boran fenylortęciowy (Merfen)
- azotan fenylortęciowy (Tiomersal)
- nipagina M/P

IZOTONIA

Płyn łzowy, podobnie jak inne płyny ustrojowe posiada określone ciśnienie osmotyczne uwarunkowane obecnością elektrolitów i koloidów. Mieści się ono w granichcach od 280 – 300 mosm/l. Wszystkie roztwory o podobnym cośnieniu, np. 0.9% roztwór NaCl są izotoniczne z płynem łzowym. Znaczna różnica między ciśnieniem osmotycznym roztworu substancji leczniczej, a płynem łzowym, może powodować silne podrażnienie oka na skutek intensywnego przebiegu procesu dyfuzji.

Tolerancja oka na odstępstwo stosowanego roztworu izotonii jest stosunkowo duża i wynosi w odniesieniu do roztworu NaCl od 0,6% - 1,5%.
Ponieważ stężenie substancji leczniczych w roztworach do oczu są z reguły małe, powoduje to, że są one w większości hipotoniczne (poniżej 280 mosm/l). W takich przypadkach konieczne jest podwyższenie ciśnienia osmotycznego za pomocą substancji obojętnych, tj
- rozwory NaCl 9g/l
- roztwory azotanu potasu 16g/l
- roztwory kwasu borowego 19g/l

W przypadku roztworów koloidowych np. z proteinianem srebra dodaje się 5% roztwór glukozy. Lepiej tolerowane są przez oczy roztwory hipertoniczne (powyżej 300 mosm/l), dlatego dopuszcza się stosowanie takich preparatów nawet wówczas, gdy stężenie zawartych w nich substancji czynnej przekracza granicę tolerancji oka, lecz niezbędne jest do uzyskania działania leczniczego.
Stosowanie dużych ilości roztworu hipertonicznego do przemywania oka nie jest jednak wskazane – jeżeli ilość wody potrzebna do uzyskania izotonicznego roztworu substancji czynnej nie przekracza 20% przepisanej ilości kropli, substancję leczniczą należy rozpuścić bezpośrednio w roztworze izotonizującym, pomijając wodę. Jeżeli natomiast woda, stanowi więcej niż 90% przepisanego roztworu, to substancję leczniczą należy rozpuścić tyko w wodzie. Jeżeli substancja nie jest wymieniona w tabeli umieszczonej w FP, należy o,1g rozpuścić w 2g wody i uzupełnić do przepisanego stężenia roztworem izotonicznym NaCl lub kwasu borowego, a dla związków srebra roztwór azotanu potasu.

ROZTWORY BUFORUJĄCE

W przypadki niektórych substancji leczniczych, np. antybiotyków, krople do oczu należy sporządzić przy użyciu odpowiednich roztworów buforujących zapewniających im lepszą trwałości, bądź rozpuszczalność, albo dostępność biologiczną, i tak, dla:
- penicyliny powinien być stosowany bufor cytrynianowy
- odpowiednich stężeń chloramfenikolu – odpowiednie bufory boranowe
- tetracyklin – bufory boranowe
- roztwór pilokarpiny i gentamycyny - odpowiednie bufory fosforanowe.

Roztwory te sporządza się przez rozpuszczenie odpowiednich substancji w jałowej wodzie, przesączenie przez sączek klarujący do jałowych, hermetycznie zamykanych butelek i wyjaławianie w autoklawie lub szybkowarze w temp. 122 (+/- 2) °C przez 20 min.
Roztwory przygotowane w ten sposób jako roztwory jałowe mogą być przechowywane w naczyniach ze szkła obojętnego, szczelnie zamkniętych w miejscu chłodnym przez ok. 3 m-ce.

ZANIECZYSZCZENIA NIEROZPUSZCZALNE

Obecność takich zanieczyszczeń może przyczyniać się do podrażnień powierzchni oka, dlatego płynne postaci leków powinny być sączone, ale nie stosuje się do tego celu bibuły lub waty, ponieważ włókna odrywają się id nich powodując zanieczyszczenie preparatów.
Do sączenia klarującego powinny być używane sączki szklane ze szkła spiekanego Schotta G3 i G4 lub membranowe o wielkości porów powyżej 0,5 µm. Sączenie przez sączki Schotta G5 i membranowe o średnicy porów 0,2 µm pozwala na uzyskanie jednocześnie roztworów jałowych.

IZOHYDRIA

Substancje lecznicze stosowane w okulistyce wykazują po rozpuszczeniu w wodzie właściwe stężenie jonów wodorowych (pH).. Często różni się ono od pH płynu łzowego, którego odczyn w normalnych warunkach wynosi 7,0 – 7,4.
Pojemność buforowa płynu łzowego pozwala na wprowadzenie do oka bez jego podrażnienia roztworów i pH 3,5 – 8,5 w kroplach.
Wg innych źródeł możliwe są roztwory o pH 5,5, które stosowane są w płynach do oczu.
Płyny wyraźnie odbiegające odczynem od tych podanych mogą silnie podrażniać oko i powodować nadmierne wydzielanie płyny łzowego, co wiąże się z szybkim wypłukiwaniem leku z worka spojówkowego.
Idealnym rozwiązaniem byłoby, aby roztwory do oczu miały zbliżony odczyn do płynu łzowego (byłyby izohydryczne), ale rozpuszczalność wielu substancji leczniczych oraz ich trwałość w roztworach o odczynie izohydrycznym (7,0 – 7,4) jest znacznie ograniczona.W takich przypadkach dąży się do tego, aby wartość pH stanowiła kompromis między trwałością substancji leczniczych, a ich działaniem leczniczym. Takie warunki uzyskuje się doprowadzając pH roztworu do pH euhydrycznego. Odczyn pH euhydrycznego wynosi często pH 5,3 – 8,6. Uzyskanie odczynu euhydrycznego możliwe jest dzięki układom buforowym. Są to izotoniczne bufory fosforanowe, octanowe i boranowe.

LEPKOŚĆ KROPLI DO OCZU

Płyn łzowy w skutek zawartości substancji białkowych wykazuje pewną naturalną lepkość. Zwiększenie lepkości kropli do oczu poprzez dodatek odpowiednich substancji wielkocząsteczkowych pomocniczych, prowadzi do wydłużenia czasu kontaktu leku z okiem, na skutek zmniejszenia łzawienia. Tym samym działanie lecznicze trwa dłużej. Dodatkowo roztwory takie wykazują właściwości zmiękczające i smarujące przyczyniając się do zmniejszenia drażnienia oka. Z tego względy zalecane są w stanach zapalenia oka i w suchości oka jako tzw. sztuczne łzy w przypadku upośledzenia ich naturalnego wydzielania.
Znaczne zmniejszenie ilości łez lub ich brak może być przyczyną sinych podrażnień rogówki i spojówki, a w skrajnych przypadkach powodować ubytki, owrzodzenia, zmiany zwyrodnieniowe. Lepkość roztworów nie powinna być zbyt duża, gdyż zachodzi niebezpieczeństwo zaczopowania kanalików łzowych

Substancje zwiększające lepkość powinny odpowiadać określonym wymaganiom.
- po rozpuszczeniu muszą dawać roztwory przezroczyste
- muszą być obojętne wobec substancji leczniczych i środków konserwujących
- nie mogą ulegać rozkładowi pod wpływem wyjaławiania termicznego
- wprowadzony roztwór do oka o zwiększonej lepkości nie może powodować ograniczeń widzeniu

- wg FP najczęściej stosowane roztwory to:

• metyloceluloza (MC)
• alkohol poliwinylowy (PVA)
• hydroksyetyloceluloza (HEC)
• hydroksypropyloetyloceluloza (HPEC)
- podczas wyjaławiania w nasyconej parze wodnej substancje te żelują, ale przy ochłodzeniu ponownie otrzymujemy zol. Karboksymetyloceluloza (CMC)daje roztwór o pH 6,5 – 8,0, może tworzyć niezgodności z substancjami zasadowymi, np. alkaloidami.

W praktyce aptecznej krople do oczu o zwiększonej lepkości sporządza się przez rozpuszczenie substancji leczniczej z substancjami pomocniczymi w połowie przepisanej ilości wody, a uzyskany roztwór uzupełnia się jałowym roztworem substancji zwiększających lepkość, przygotowanym w stężeniu 2x większym od wymaganego. Cenną zaletą niektórych polimerów pęczniejących jest zdolność wiązania się ze składnikami błony śluzowej oka (tzw. bioadhezja) przy czym szczególnie korzystne są układy mukoadheyzjne. Taką właściwość wykazuje sól sodowa karboksymetylocelulozy (CMCNa). Kwasy poliakryowe, hialuronowe, które przyczyniają się do wydłużonego czasu kontaktu leku z rogówką.

NAPIĘCIE POWIERZCHNIOWE

Dodatek do płynnych postaci do oczu substancji powierzchniowo-czynnych, czyli tenzydów, powoduje zmiany we właściwościach sporządzanych leków. Związki te zwiększają zwilżalność rogówki, poprawiają wchłanianie substancji leczniczej i jej równomierne rozproszenie na powierzchni gałki ocznej. Natomiast istotną rzeczą jest dobór tenzydu, ponieważ może on powodować podrażnienie oka. Zmniejszają się również wielkości kropli, co wpływa na dokładne dawkowanie. Tenzydy mogą tworzyć związki kompleksowe z niektórymi substancjami leczniczymi i pomocniczymi. Rolą środków obniżających napięcie powierzchniowe odgrywają sole benzalkoniowe a także polisorbat 80.

PRZECIWUTLENIACZE

Do kropli i płynów do oczu będących roztworami wodnymi substancji łatwo ulegających utnienianiu FP dopuszcza możliwość dodatku siarczynu sodu, pirosiarczanu sodu oraz wersenianu dwusodowego (chelatujący), W przypadku roztworów olejowych – tokoferole.

POSTACIE LEKÓW DO OCZU:
Mogą być podawane do worka spojówkowego, bezpośrednio na powierzchnię oka lub wprowadzenia do głębszych warstw gałki ocznej w celach leczniczych, profilaktycznych i diagnostycznych.

Ze względu na ich konsystencję dzielimy je na:
• płynne
• półpłynne
• stałe

Do postaci płynnych zaliczamy:
• wodne krople do oczu (aquae guttae ophtalnicae)
• olejowe krople do oczu (guttae ophtalnic oleo)
• płyny do oczu (solutiones ophtalnicae)
• zawiesiny do oczu (suspensiones ophtalnicae)
• emulsje do oczu (emulsiones ophtanicae)
• wstrzyknięcia do oczu (iniectiones ophtanicae)

Do postaci półpłynnych i stałych zaliczamy:
• maści do oczu (unguenta ophtanicae)
• płatki (wkładki) do oczu (inserty)
• systemy terapeutyczne do oczu (occuserty)

Ilość substancji leczniczych stosowanych w okulistyce jest bardzo duża i są to:
• alkaloidy (pilokarpina, atropina)
• antybiotyki
• sulfonamidy
• leki przeciwuczuleniowe
• kortykosteroidy
• środki diagnostyczne i znieczulające

LEKI PŁYNNE DO OCZU:

Krople do oczu:

• Wodne – wodne krople do oczu są najczęściej stosowaną postacią zarówno na uszkodzoną jak i nieuszkodzoną rogówkę. Zazwyczaj podaje się 1- 2 krople bezpośrednio na rogówkę lub do worka spojówkowego. Sporządza się je korzystając z jałowej wody wolnej od zanieczyszczeń nierozpuszczalnych, spełniającej wymagania aquae pro usu ophtalnico (nie musi być badana na obecność pirogenów). Krople do oczu wydawane są pacjentom w szklanych butelkach lub z tworzywa sztucznego, zamkniętych odpowiednimi zatyczkami umożliwiającymi po otwarciu dokładne dawkowanie.
• Olejowe krople do oczu sporządzane są przez rozpuszczenie liofilowej substancji leczniczej w jałowym rozpuszczalniku, najczęściej jest to olej roślinny, tj
- arachidowy
- rycynowy
-oliwkowy
- słonecznikowy
- olej syntetyczny – miglyol

Pod względem czystości chemicznej muszą one odpowiadać tym samym wymaganiom co oleje do wstrzykiwań. Rozpuszczalniki olejowe łagodzą drażniące działanie leku; przedłużają czas kontaktu substancji leczniczej z powierzchnią oka, nie wymagają dodatku środków konserwujących, ponieważ środowisko olejowe nie sprzyja namnażaniu bakterii.
W preparatach olejowych nie istnieje również problem izotonii i izohydrii, ani pH,
Wadą olejowych kropli do oczu są zaburzenia widzenia po ich zastosowaniu oraz ograniczona trwałość oleju jako rozpuszczalnika.

Płyny do oczu:

Są to wodne roztworu substancji leczniczych przepisywane w większych ilościach niż krople (do 200 ml). Stosuje się je do przemywania oka w przypadku obecności w nim ciała stałego (obcego), podrażnienia substancjami chemicznymi, do usunięcia bólu w stanach zapalnych oka. Mogą być również wykorzystywane do sporządzania kompresów do oczu.
Przemywanie oka powinno być przeprowadzone za pomocą specjalnych kieliszków, wanienek.
Przy sporządzaniu płynów do oczu obowiązują te same zasady co w przypadku kropli, ale odczyn ich powinien mieścić się w zakresie od 5 – 8,8. Nie jest konieczne stosowanie substancji zwiększających lepkość.

Roztwory do soczewek:

Materiałem do produkcji soczewek miękkich jest polihydroksyetyloetakrylan (HEMA), w odróżnieniu od soczewek twardych z polimetylometakrylanu (PMMA).
Soczewki miękkie charakteryzują się dobrym przyleganiem do gałki ocznej, wytrzymałością mechaniczną i dobrą zwilżalnością. Ze względu na bezpośredni kontakt z okiem, soczewki muszą odpowiadać wysokim wymaganiom czystości mikrobiologicznej, stąd również roztwory służące do ich przechowywania i czyszczenia muszą być jałowe. Do ich przechowywania służą też specjalne pojemniki.
Płynami do wstępnego oczyszczania i dłuższego przechowywania są roztwory izotoniczne – najczęściej NaCl. Roztwory te muszą zawierać dodatek środków konserwujących, zalecany jest tu:
- glukonian / octan chlorheksydyny
- Tiomesal
ponieważ inne środki wykazują niezgodność z tworzywem soczewki.
Wskazane jest, aby przynajmniej raz w tygodniu enzymatyczne oczyszczanie soczewek w celu usunięcia denaturowanych białek. Wykonuje się to przy pomocy tabletek zawierających enzymy (papainę, pankreatynę), które rozpuszcza się w płynie do ich oczyszczania. Bezpośrednio przez założeniem soczewki powinny być przepłukane jałowym, izotonicznym roztworem.

Zawiesiny do oczu:

Stanowią one dyspersję nierozpuszczalnych lub trudno rozpuszczalnych w wodzie substancji, np. kortykosteroidów (Dicortinev). W tego typu preparatach konieczne jest stosowanie proszków zmikronizowanych, gdyż zapewniają dobrą skuteczność terapeutyczną. Wielkość cząstek w zawiesinach do oczu (przynajmniej 90%) nie powinna przekraczać 20 µm.
Zawiesiny do oczu sporządza się z zachowaniem zasad aseptyki przez dyspergowanie (rozpuszczanie) zmikronizowanej substancji leczniczej z jałową fazą płynną. Wyjaławianie tej postaci nie zawsze jest możliwe. W przypadku zastosowaniu wody jako fazy rozpraszającej konieczny jest dodatek środka konserwującego. Do stabilizowania zawiesin stosuje się substancje zwiększające lepkość, tj:
- MC
- HEC
- PVP
W przypadku, gdy fazą rozpraszającą jest olej, nie ma potrzeby zwiększania lepkości.
Dostateczną homogenność przed zastosowaniem zawiesin uzyskuje się przez wstrząsanie zawartości w opakowaniu, co warunkuje dokładność dawkowania preparatu.

Emulsje do oczu:

Postać ta rzadko jest stosowana w lekach do oczu. Fazę olejową i wodną wyjaławia się osobno. Substancję leczniczą rozpuszcza się w odpowiedniej fazie emulsji, ale do części wodnej obowiązuje dodatek konserwantów. Przy doborze odpowiedniego emulgatora należy zwrócić uwagę na możliwość drażnienia oka. Preparat sporządzany do oczu w postaci emulsji sublimowanej typu O/W lub mikroemulsje zwiększa wchłaniania leku i poprawia jego skuteczność farmakologiczną.

Wstrzyknięcia do oczu:

W leczeniu okulistycznym wstrzyknięcia do oczu, stosowane są wówczas, gdy miejscowe podanie leku nie gwarantuje szybkiego wchłaniania substancji leczniczej lub gdy lek jest przeznaczony do wywołania działania leczniczego w głębszych częściach oka. Wstrzyknięcia do oka występują najczęściej w postaci roztworów i zmikronizowanych zawiesin. Podawane mogą być podspojówkowo lub dokomorowo w objętości nie przekraczającej 1 ml.

LEKI STAŁE I PÓŁSTAŁE DO OCZU:

1) Leki półstałe:
Maści do oczu, są to jałowe preparaty o konsystencji półstałej, zawierającej jedną lub kilak substancji leczniczych przeznaczone do umieszczania w worku spojówkowym lub nanoszone na brzegi powiek. Pod zwględem fizykochemicznym mogą mieć postać:
- maści
- kremu
- żelu
o miękkiej konsystencji. Skuteczność lecznicza maści zależy w dużym stopniu od rodzaju użytego podłoża, które:
• nie powinno drażnić oka
• powinno być pozbawione zanieczyszczeń nierozpuszczalnych
• powinno być trwałe i obojętne pod względem chemicznym
• musi mieć pH zbliżone do obojętnego
• powinno posiadać odpowiednie właściwości reologiczne tj. rozsmarowywalność i przyleganie.

Niewiele podłoży odpowiada tym wymaganiom. Głównie w recepturze maści do oczu stosowana jest wazelina biała z dodatkiem emulgatorów (cholesterol, lanolina) i substancji poprawiających konsystencję (parafina ciekła). Podłoża makrogolowe nie powinny być stosowane, gdyż drażnią oko na skutek silnych właściwości higroskopijnych.

Uniwersalnym podłożem do maści jest takie, które zawiera:

Rp.
Lanolinum anhydricum 10cz.
Parafinum liquidum 10cz.
Vaselinum album 80cz.

Wazelina żółta, może powodować podrażnienie oka, gdyż wykazuje mniejszy stopień czystości.
Każde podłoże stosowane do maści ocznych powinno być przed użyciem stopione i przesączone przy użyciu lejka z płaszczem grzejnym. Następnie powinno być wyjałowione w sterylizatorze powietrznym w temp. 160°C przez 1h od momentu uzyskania tej temperatury.

W maściach do oczu o charakterze zawiesin o działaniu leczniczym decyduje wielkość cząstek fazy stałej. Wymaga się, aby substancja była zmikronizowanai cząsteczki powinny być przynajmniej w 90% poniżej 20 µm. Żadna cząstka nie może przekroczyć 90 µm.

Mikronizowanie w recepturze aptecznej polega na rozpuszczeniu substancji w szybko parującym rozpuszczalniku organicznym:
- eter
- etanol
- chloroform
i uciera się do całkowitego ulotnienia fazy płynnej.

Innym sposobem mikronizowania jest rozcieranie substancji leczniczej przez kilkanaście minut w moździerzu z niewielką ilością jałowej parafiny ciekłej, oleju roślinnego lub stopionego podłoża. Odpowiednio rozdrobnioną substancję łączy się z jałowym podłożem. Jałowość substancji leczniczej można uzyskać suchym gorącym powietrzem. Możliwe jest również naświetlanie promieniami UV cząstek substancji rozłożonej w cienkiej warstwie w loży do pracy aseptycznej.
Spośród podłoży emulsyjnych największe zastosowanie mają podłoża typu W/O, ponieważ tenzydy służące do sporządzania emulsji O/W mogą działać drażniąco na oko (mydła metali I wartościowych). Mniej drażniące są emulsje typu W/O, ale w obu typach emulsji konieczny jest dodatek środków konserwujących do fazy wodnej, np.
- chlorku benzalkoniowego
- glukonianu chlorheksydyny.
W jednym opakowaniu powinno być więcej niż 5g maści.

2) Leki stałe:
Wkładki do oczu – inserty, są to jałowe stałe lub półstałe preparaty, o odpowiedniej wielkości i kształcie. Umieszczona w worku spojówkowym substancja lecznicza jest rozpuszczona lub zawieszona w matrycy z rozpuszczalnego polimeru. Postać ta jest klasycznym przykładem postaci leku o przedłużonym działaniu z I-rzędową kinetyką uwalniania.
Płatki do oczu mogą także uwolnić do płynu łzowego środki diagnostyczne, np. sól sodową fluoresceiny.

Systemy terapeutyczne do oczu:

Są to postacie leków o przedłużonym działaniu, w których substancja lecznicza uwalnia się ze stałą kontrolowaną szybkością. Najczęściej osiągnięte jest to dzięki specjalnej membranie kontrolującej uwalnianie. W systemach terapeutycznych uwalnianie Substancji leczniczej zachodzi zgodnie z kinetyką 0-rzędu. Oparte jest to na prawach dyfuzji.

Przykładem takiego systemu jest system z pilokarpiną, zawierającą krążek z kwasu alginowego, we wnętrzu którego znajduje się pilokarpina. Substancja czynna uwalnia się przez membranę otaczającą krążek. Szybkość tego procesu regulowana jest odpowiednim doborem grubości i powierzchni membrany. Wykonywaną są one głównie z kopolimeru etylenu z oktanem winylu. Energię do zapoczątkowania i utrzymania procesu uwalniania uzyskuje się na skutek różnicy ciśnienia osmotycznego między roztworem wewnątrz zbiornika, a płynem łzowym. System Occusert P – 20 zawiera 50 mg pilokarpiny i uwalnia go w ilości 20 µg leku w ciągu 1h. Stałe stężenie utrzymuje się co najmniej 7 dni. Pierścień wybarwiony jest dwutlenkiem tytanu.

PROSZKI DO SPORZĄDZANIA KROPLI I PŁYNÓW DO OCZU:

Proszki takie, powinny być jałowe i pozbawione cząsteczek nierozpuszczalnych. Mogą zawierać dodatek substancji pomocniczych, które zwiększają przepuszczalność (solubilizatory), bądź ułatwiają rozpuszczenie substancji leczniczej. Mogą to być dodatkowo substancje regulujące odczyn, ciśnienie osmotyczne oraz stabilizujące preparat. W przypadku takich proszków, preparaty do oczu sporządza się bezpośrednio przed ich użyciem przez ich rozpuszczenie lub zawieszenie proszków w odpowiednim jałowym rozpuszczalniku.

Sporządzane w ten sposób roztwory powinny odpowiadać wymaganiom stawianym kroplom lub roztworom do oczu.

UKŁADY ŻELUJĄCE:

Są to postacie leku okulistycznego, których działanie oparte jest na zasadzie przechodzenia zolu w żel.
1). Systemy, które w środowisku oka (pod wpływem zmiany pH) żelują. Tak zachowuje się octanoftalan celulozy.

2). Pod wpływem temperatury ciała żelują. Tak zachowują się żele termo wrażliwe Pluronics.

3). Pod wpływem aktywności jonowej (Na⁺, Cl^-) – są to żele wrażliwe na elektrolity, np. polisacharyd Gelrite. Przechodzi on w żel znacznie przedłużający czas kontaktu leku z okiem.

TRWAŁOŚĆ LEKÓW DO OCZU:

Przemysłowo sporządzane krople do oczu mają najczęściej trwałość od 1 – 2 lat, a maści do 3 lat. Należy zawsze zwracać uwagę czy producent nie określa specjalnych wymaga związanych z warunkami przechowywania (np. bez dostępu światła, w chłodnym miejscu). Przyjmuje się, że okres przechowywania nienaruszonego opakowania recepturowo sporządzonych kropli i płynów do oczu nie powinien przekraczać 1m-ca przy uwzględnieniu warunków:
- w chłodnym miejscu
- bez światła.
Krople do oczu ze środkami konserwującymi (recepturowe) przechowywać można do 10 dni od chwili pierwszego użycia, jeżeli będzie taka trwałość substancji leczniczej, natomiast bez środków konserwujących – 24h.

Roztwory antybiotyków ze względu na szczególnie krótką trwałość należy przechowywać w lodówce w temperaturze 5°C i powinny być zużyte:
- penicylina na buforze cytrynianowym
- streptomycyna – 7 dni
- neomycyna - 10 dni
- chloramfenikolem 14 dni – 6 tygodni,

Maści do oczu mają znacznie dłuższą trwałość od kropli. Decydujące znaczenie ma tu rodzaj podłoża. Maści sporządzone na podłożach liofilowych mają większą trwałość niż maści emulsyjne i hydrofilowe.

Leki do oczu powinny być pakowane do opakowań umożliwiających prosty sposób pobierania oraz maksymalnie zabezpieczać przed możliwością skażenia mikrobiologicznego. Gwarancję jałowości dają opakowania jednodawkowe, tzw. minimsy, które zapewniają jałowość w trakcie pobierania. Zasadnicze problemy związane z opakowaniem leków do oczu, to:
- alkaliczność szkła, będąca przyczyną nietrwałości substancji leczniczych,

- przechodzenie zanieczyszczeń chemicznych, nierozpuszczalnych z opakowań do leków,

- sorpcja substancji pomocniczych i leczniczych na zewnątrz powierzchni tworzyw sztucznych.

RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW

Wszystkie leki recepturowe zawierające antybiotyki powinny być wykonywane w aptece w warunkach aseptycznych, aby zapewnić ich jałowość. Antybiotyki są substancjami wrażliwymi na wiele czynników, tj. pH, wilgoć, temperatura, światło, obecność jonów metali oraz enzymy wytworzone przez inne drobnoustroje, niewrażliwe na dany antybiotyk.

Możliwość inaktywacji antybiotyków pod wpływem enzymów bakteryjnych, a także możliwość rozwoju innych drobnoustrojów opornych wobec danego antybiotyku, sprawia że leki te muszą być podawane choremu jako preparaty jałowe.

Ze względu na termolabilność (wrażliwość na temperaturę) antybiotyków w praktyce recepturowej nie stosuje się wyjaławiania gotowej postaci leku czynnikami termicznymi. Wyjaławia się natomiast roztwory pomocnicze i podłoża, do których potem wprowadza się w warunkach aseptycznych antybiotyki. . W celu uniknięcia ewentualnego, wtórnego skażenia preparatu w czasie stosowania leku z antybiotykiem dodawane są środki konserwujące.
Ze względu na wpływ wielu czynników (pH, wilgoć…) na trwałość antybiotyków, szczególną uwagę należy zwrócić na sposób przechowywania samych substancji leczniczych i gotowych postaci leku. Roztwory wodne zawierające już rozpuszczone środki buforujące i konserwujące należy wyjałowić w autoklawie w temperaturze 122 (+/- 2) °C przez 20 min.

Glikol propylenowy, olej sylikonowy, parafinę i podłoża maściowe wyjaławiamy w sterylizatorze powietrznym w temp. 160°C przez 1h. W tych samych warunkach po uprzednim wysuszeniu w niższej temperaturze należy wyjałowić substancje służące jako podstawy do zasypek i pudrów.
W przypadku antybiotyków ważne jest ich stężenie oraz właściwy sposób podania, gdyż zbyt małe stężenie we krwi lub innych tkankach nie tylko powoduje brak działania leczniczego, ale jednocześnie może powodować pojawienie się oporności na dany antybiotyk. Postać leku z antybiotykiem musi być tak przygotowana, aby lek był trwały co najmniej 7 dni (nie może go ubyć więcej niż 10%).

Do antybiotyków wrażliwych na światło zalicza się:

- chloramfenikol

- erytromycynę

- neomycynę

- nystatynę

- tetracyklinę

Wszystkie te substancje powinny być przechowywane w naczyniach z ciemnego szkła w miejscach nie narażonych na działanie światła, nawet rozproszonego. Preparat zawierający antybiotyk wrażliwy na światło powinien zostać wydany z oznakowaniem „CHRONIĆ OD ŚWIATŁA”

Aby zwiększyć trwałość leków z antybiotykami do wielu postaci recepturowych dodawane są substancje buforujące, np.
- bufor cytrynianowy dla penicylin
- bufory boranowe dla chloramfenikolu i tetracyklin
- bufor fosforanowy dla gentamycyny.

Dodatek tych buforów zwiększa trwałość antybiotyków w takich postaciach jak: kroplne, syropy, uwodornione maści.

Większość antybiotyków w postaci suchych proszków nie jest wrażliwa na temperaturę, natomiast sporządzane postacie leku recepturowego najczęściej wymagają przechowywania w lodówkach w temperaturze 5°C.

W zależności od rodzaju substancji leczniczej rózny może być czas maksymalnego przechowywania leku w tej temperaturze (z buforem), np.
- chloramfenikol – 42 dni

- neomycyna - 14 dni

- penicylina - 7 dni

- tetracyklina i chloro cyklina – 3 dni

- oksytetracyklina – 2 dni.

Bezwodne postaci leku zawierające antybiotyki wrażliwe na wilgoć powinny być zabezpieczone przed jej działaniem, gdyż obecność nawet niewielkiej ilości wody w preparacie może sprzyjać hydrolitycznemu rozkładowi substancji leczniczej.

Niektóre antybiotyki dawkowane są w jednostkach biologicznych:
- penicylina

- nystatyna

- bazytracyna

i wtedy stężenie antybiotyków określane jest w ilości jednostek biologicznych na gram lub mililitr leku.
Stężenie antybiotyku dawkowanego w [g] określa się w %. Antybiotyki zapisywane są w różnorodnych postaciach, np. miejscowo w postaci maści, czopków, gałek dopochwowych, roztworów, zasypek, past, pudrów płynnych, kropli do oczu, nosa, uszu.

RECEPTURA POSZCZEGÓLNYCH ANTYBIOTYKÓW

Receptura penicyliny:
Penicylina krystaliczna bardzo łatwo ulega rozkładowi od wpływem wilgoci, kwasów i zasad oraz podwyższonych temp. i enzymu penicylinazy, wytwarzanego przez bakterie na nią niewrażliwe. W wodzie rozpuszcza się dobrze, ale szybko ulega rozkładowi. Najtrwalsze są roztwory o pH 6,5, buforowane cytrynianem sodu. Roztwory sporządzane na izotonicznym NaCl są trwałe tylko 24h

Receptura penicylin jest obecnie bardzo ograniczona. Stwierdzono możliwość występowania objawów alergii ze wstrząsem anafilaktycznym włącznie po podaniu pozajelitowym penicylin u pacjenta, który wcześniej stosował penicylinę zewnętrznie.

Maść z penicyliną sporządza się na jałowej wazelinie białej. Użycie podłoża zalecanego do maści ocznych w przypadku penicyliny jest niewskazane ze względu na obecność w niej lanoliny. Maść powinna być wydawana w jałowej tubie z napisem „PRZECHOWYWAĆ W CHŁODNYM MIEJSCU I DATĄ”.

Receptura chloramfenikolu

Chloramfenikol jest trudno rozpuszczalny w wodzie (1:400), łatwo natomiast w etanolu (1:2,5) i glikolu propylenowym (1:7). Aby zwiększyć jego rozpuszczalność w wodzie, stosuje się specjalne bufory boranowe. Rozpuszczając chloramfenikol w roztworach wodnych i glikolu możemy ogrzewać je do temper. 60°C.
Chloramfenikol jest wrażliwy na światło i roztwory wodne, ulegając rozkładowi brunatnieją.

Maść z chloramfenikolem: należy najpierw zmikronizować go, rozpuszczając w mieszaninie acetonu z etanolem i ucierać do odparowania rozpuszczalnika, następnie miesza się go z jałowym podłożem maściowym zawierającym:

• lanolinę bezwodną 10cz.
• parafinę ciekłą 10 cz.
• wazelinę białą 80cz.

Można również chloramfenikol zmikronizować z dodatkiem kilku kropli jałowej parafiny ciekłej.

Receptura nystatyny:
Nystatyna to wrażliwa na światło, wilgoć i temperaturę substancja. W wodzie jest nierozpuszczalna. Stosowana jest w postaci zawiesiny. Trwała jest 7 dni. Jako substancji pro receptura używa się mieszaniny siarczany nystatyny z laktozą w określonych proporcjach.
Każdorazowo używając nystatyny do sporządzania danej postaci leku, należy sprawdzić wartość rozcierki oznaczonej przez producenta.

Maść z nystatyną należy sporządzić rozcierając określoną ilość nystatyny w jałowym moździerzu z kilkoma kroplami jałowej parafiny ciekłej, a następnie dodaje się przepisaną ilość jałowej wazeliny białej. Całość przenosi się do tuby opatrując adnotacją „PRZECHOWYWAĆ W CHŁODNYM MIEJSCU”.

Receptura gentamycyny:
Siarczan gentamycyny rozpuszcza się w wodzie i alkoholi, nie rozpuszcza się w eterze i chloroformie.

4% roztwory wodne wykazują pH 3,4 – 5,5. Do sporządzania kropli do oczu z gentamycyną stosowany jest specjalny bufor fosforanowy, który podnosi dostępność biologiczną tego antybiotyku. Obecnie dostępna jest już gentamycyna w postaci pro receptura, dlatego do sporządzania określonych postaci leku powinna być ona stosowana.

Receptura neomycyny:
Neomycyna jest wrażliwa na światło, wilgoć i temp. Siarczan neomycyny jest dobrze rozpuszczalny w wodzie (1:3) i glikolu propylenowym, stało natomiast w etanolu 96°.

Roztwory wodne są trwałe, najtrwalsze przy pH ok., 6. Można je wyjaławiać termicznie, ogrzewając je w temp. 100°C przez 30min.

W maściach o podłożach bezwodnych jest trwała ok. 2 lat.

Siarczan neomycyny możemy mikronizować przez dodatek jałowej parafiny ciekłej, a podłożem maściowym do maści ocznych może być:
• lanolina bezwodna 10cz.
• parafina ciekła 10cz.
• wazelina biała 80cz.

Receptura streptomycyny:
W lecznictwie stosowany jest siarczan streptomycyny wrażliwy na odczyn i temp, który ciemnieje pod wpływem światła.
Siarczan streptomycyny bardzo łatwo rozpuszcza się w wodzie (1:0,75), rozpuszcza się też w glikolu propylenowym, natomiast praktycznie nie rozpuszcza się w etanolu.

Receptura erytromycyny i tetracykliny:
Erytromycyna jako zasada bardzo trudno rozpuszcza się w wodzie (1:1000), ale łatwo w etanolu (1:5). Wrażliwa jest na światło, wilgoć, temp. I odczyn. Szybki rozkład antybiotyku występuję w silnie kwaśnym i zasadowym środowisku. Optymalne pH 6 – 8. Stosowana jest w postaci estrów jako laktobionian erytromycyny, który łatwo rozpuszcza się w wodzie i etanolu. Występuję w tej postaci w ampułkach, z których roztwór sporządza się ex tempore. Jego trwałość zależy od odczynu i temp.

Maść z erytromycyny sporządza się rozcierając laktobionian z paroma kroplami parafiny ciekłej, a następnie porcjami wprowadza się podłoża farmakopealne zalecane do maści do oczu. Gotową maść wydaje się w jałowych tubach.

Tetracykliny są antybiotykami wrażliwymi na światło, odczyn i temp. W recepturze stosowane są w postaci rozpuszczalnych w wodzie chlorowodorków, których odczyn jest silnie kwaśny 3,2 – 3,5.

Roztwory te nie są trwałe, szybko ulegają hydrolizie i w skutek tego mętnieją. Roztwory tetracyklin przeznaczone do oczu mają zbyt kwaśny odczyn i muszą być buforowane roztworem boranu sodu. Trwałość roztworów wodnych w temp. 5°Cd 2 – 6 dni.

Bardziej trwałe są roztwory w glikolu propylenowym stosowane w stężeniu 0,5 – 5% jako krople do uszu.

Maści bezwodne sporządzane aseptycznie i odpowiednio przechowywane są trwałe od 6 m-cy do 3 lat.