Bezpieczeństwo farmakoterapii w okresie ciąży i karmienia

Grupy ryzyka wystąpienia działań niepożądanych indukowanych przez leki

• dzieci

• kobiety ciężarne

• kobiety karmiące

• osoby w podeszłym wieku

Zmiany w farmakokinetyce leków w okresie ciąży

WCHŁANIANIE			Upośledzenie motoryki przewodu pokarmowego związane z działaniem relaksacyjnym progesteronu na mięśnie gładkie przewodu pokarmowego, opóźnienie o 30-50% opróżniania żołądka i jelit,  ↑ pH w żołądku, zmniejszenie biodostępności leków ulegających efektowi pierwszego przejścia.
DYSTRYBUCJA			↑ objętość osocza,  ↑ objętość płynu pozakomórkowego, średnia objętość płynów w organizmie 8l, ↓ Cmax leków hydrofilnych,  ↑ Vd,  ↓ względna zawartość albumin,  ↓ wiązania leków z albuminami → konieczność monitorowania nie tylko stężenia całkowitego, ale i frakcji wolnej.
METABOLIZM			Progesteron i estrogeny indukują aktywność CYP 3A4, CYP 2D6, ↓ sprzęgania z kwasem glukuronowym i siarkowym, zastój żółci → kumulacja, zwiększenie toksyczności leków wydalanych z żółcią.
WYDALANIE			↑ przepływ przez nerki 25-50%, ↑ przesączania kłębuszkowego o 50%, ↑ eliminacja leków wydalanych w postaci niezmienionej
Stosowanie leków w czasie ciąży wymaga szczególnej ostrożności z powodu zmian czynności narządów kobiety ciężarnej w różnych okresach ciąży oraz bezpośredniego wpływu leków na płód
↓
czego następstwem mogą być
↓	↓		↓
zaburzenia kinetyki leków	zniekształcenia narządów, nieprawidłowy rozwój zarodka we wczesnym okresie ciąży		różne niepożądane działania leków na organizm płodu w następnych okresach ciąży

 

Zmiany rozwoju płodu pod wpływem leków w różnych okresach ciąży
↓	↓	↓
przed okresem zagnieżdżenia się zarodka	w okresie tworzenia się narządów u zarodka	w okresie późniejszego życia płodowego
↓	↓	↓
śmierć zarodka poronienie	zniekształcenia narządów (działanie dysmorfogenetyczne)	poważne zaburzenia rozwoju np.: wirylizacja, opóźnienie wzrostu

 Klasyfikacja leków wg FDA (ze względu na ryzyko szkodliwego działania na płód)

A - badania kontrolowane przeprowadzone u kobiet w ciąży nie wykazały szkodliwego działania leków na płód,

B - badania na zwierzętach nie wykazały ryzyka dla płodu, lecz nie potwierdzono tego u kobiet ciężarnych,

C- badania na zwierzętach wykazały działania niepożądane na płód lecz brak jest badań kontrolowanych u kobiet ciężarnych (leki te można stosować gdy korzyść wynikająca ze stosowania ich u matki przewyższa ryzyko niepożądanego działania u płodu)

D - istnieje udokumentowane ryzyko szkodliwego działania leków na płód (leki te można stosować u kobiet ciężarnych w stanach zagrażających życiu matki)

X - udokumentowane działanie szkodliwe na płód u ludzi i ryzyko stosowania u kobiety ciężarnej przewyższa wszelkie możliwe korzyści: bezwzględnie przeciwwskazane u kobiety ciężarnej

Farmakoterapia bólu u kobiet ciężarnych
↓	↓	↓
I trymestr	II trymestr	III trymestr
szczególnie niebezpieczny okres 4-8 tygodniem tworzenie narządów zarodka nie stosować NLPZ - wzrost ryzyka poronienia nie stosować metamizolu w przypadku konieczności podania leku przeciwbólowego podać Paracetamol	w przypadku konieczności można podać Diklofenak do 75 mg/dobę lub Ibuprofen do 600 mg/dobę preferowany Paracetamol	nie stosować metamizolu, NLPZ - przedłużają okres ciąży, porodu, zmniejszają ilość płynu owodniowego ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego Preferowany jako lek przeciwbólowy - Paracetamol

^{(Chambers DC, Andrews EB, Drug Safety Pregnancy, Willey & Sons, 2007)}

 

Leki stosowane w przeziębieniu a ciąża

Lek	Kategoria wg FDA	Grupa leku	Przechodzi przez łożysko?	Zastosowanie w ciąży
Chlorfenamina	B	Przeciwhistaminowy	?	Lek z wyboru
Pseudoefedryna	B	Sympatykomimetyk, zmniejsza przekrwienie	?	Lek z wyboru
Dekstrometorfan	C	Nienarkotyczny przeciwkaszlowy	?	Wydaje się bezpieczny
Difenhydramina	B	Przeciwhistaminowy, przeciwwymiotny	tak	Duże dawki - działanie podobne do oksytocyny
Klemastyna	B	Przeciwhistaminowy	?	nie

 Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego a ciąża

Lek	Kategoria wg FDA	Grupa leku	Przechodzi przez łożysko?	Zastosowanie w ciąży
Wodorotlenek glinu, magnezu	B	Neutralizujące	?	Uznawane za bezpieczne, I rzutu
Węglan wapnia	C	Neutralizujące	?	Uznawane za bezpieczne, I rzutu
Symetykon	C	Przeciw wzdęciom	nie	Uznawany za bezpieczny
Cymetydyna	B	Przeciwhistaminowy	tak	II rzutu, uznawany za bezpieczny
Ranitydyna	B	Przeciwhistaminowy	tak	II rzutu, uznawany za bezpieczny

 Leki stosowane w zaparciach a ciąża

Lek	Kategoria wg FDA	Grupa leku	Przechodzi przez łożysko?	Zastosowanie w ciąży
Senna	C	Pochodne antrachinonu	Nie	Prawdopodobnie bezpieczny
Dokusat sodu	C	Substancja emulgująca	Nie	Brak dowodów na działania niepożądane wobec płodu
Laktulosa	B
Nasienie lnu,  otręby pszenne	B	Środki pęczniejące	Nie	Prawdopodobnie bezpieczny

 

Leki o zdecydowanej szkodliwości dla płodu i ich odpowiedniki pozbawione istotnego działania szkodliwego lub dopuszczalne tylko w przypadkach uzasadnionej konieczności

Leki szkodliwe dla płodu, których nie należy stosować w czasie ciąży Antybiotyki - gentamycyna i inne antybiotyki aminoglikozydowe, tetracykliny, chloramfenikol, karbenicylina tykarcylina, ureidopenicyliny, polimiksyny, wankomycyna, nefrotoksyczne cefalosporyny (cefalorydyna, cefazolina), karbapemeny, timetoprym

Leki alternatywne pozbawione istotnego działania szkodliwego lub dopuszczalne w przypadkach uzasadnionej konieczności Antybiotyki - penicyliny (penicylina krystaliczna, prokainowa, benzatynowa, ampicylina), cefalosporyny pozbawione działania nefrotoksycznego (cefaklor, cefuroksym, ceftriakson), makrolidy z wyjątkiem klarytromycyny, pochodne nitrofuranu

Leki przeciwhistaminowe stosowane u kobiet w ciąży

klemastyna - kategoria C, leki przeciwhistaminowe II generacji: cetyryzyna - kategoria B loratadyna - kategoria B

stosować w razie konieczności

 Muszę przyjmować leki czy powinnam przerwać karmienie piersią?

9 na każde 10 karmiących matek już w pierwszym tygodniu połogu poddawanych
jest jakiejś formie farmakoterapii.

^{Anderson, Clin Pharm 1991,10, 594}

Obawy związane z przyjmowaniem leków w okresie karmienia
↓	↓
niewłaściwe przyjmowanie leku	niepotrzebne zaniechanie karmienia piersią

Co należy uwzględnić przy wyborze leku u pacjentki w okresie karmienia

• przechodzenie leku do mleka

• metabolizm leku u matki

• metabolizm leku u karmionego niemowlęcia

Przechodzenie leku do mleka matki

LEK
↓
POKONANIE BARIERY ŚRÓDBŁONKA NACZYNIOWEGO
↓
WNIKNIĘCIE DO KOMÓREK PĘCHERZYKOWYCH SUTKA
↓
PRZEJŚCIE DO ŚWIATŁA PĘCHERZYKA

FARMAKOKINETYKA POWSZECHNIE STOSOWANYCH LEKÓW

Lek	Biodostępność w postaci doustnej (%)	Wiązanie z białkami osocza (%)	Stężenie mleko/osocze
Ampicylina Ceftriakson Cefaleksyna Cisapryd Gentamycyna Diazepam Etanol Paracetamol Ibuprofen Naproksen Siarczan magnezu Propranolol Lit Fluoksetyna Proksetyna Sertralina Warfaryna	50 słaba pełna 35-40 <1 pełna 100 >85 80 74-99 4-30 30 pełna 100 pełna pełna pełna	8-20 95 10 98 <10-30 99 0 25 >99 99,7 0 90 0 94,5 95 98 99	0,2 0,03 0,008-0,14 0,045 0,11-0,44 0,2-2,7 1,0 0,91-1,42 brak danych 0,01 1,9 0,5 0,24-066 0,286-0,67 0,056-1,3 0,89 brak danych

FARMAKOTERAPIA BÓLU A KARMIENIE PIERSIĄ

• Metamizol - przeciwskazany

• Ibuprofen - tak, gdyż tylko 1-2% leku podanego matce przechodzi do mleka

• Paracetamol - preferowany

• Opioidowe leki przeciwbólowe z wyjątkiem petydyny - stosowanie krótkotrwałe (1-2 dni) jest bezpieczne

• Wybierz najmniejszą skuteczną dawkę najbezpieczniejszego leku a następnie obserwuj dziecko pod kątem wystąpienia objawów niepożądanych.

• Wybierz najbezpieczniejszy lek opierając się na jego farmakokinetyce.
  Preferuj leki charakteryzujące się dużą masą cząsteczkową, krótkim okresem półtrwania, niską biodostępnością po podaniu doustnym, wysokim wiązaniem z białkami (>90%), niskim stosunkiem stężeń w mleku do osocza (<1).

• Zapamiętaj ogólną zasadę: w przypadku większości leków dziecko dostaje z pokarmem mniej niż 1% całkowitej dawki przyjętej przez matkę.

• Nawet krótkotrwałe, kilkudniowe przerwy mogą stać się przyczyną zakończenia laktacji.

• Bierz pod uwagę wiek i aktualny etap rozwoju dziecka. Metabolizm, w tym także u wcześniaków, z typowym dla nich upośledzeniem wydzielania, jest zupełnie inny niż u 8-miesięcznego niemowlęcia przyjmującego stałe pokarmy.

• Jeśli dane dotyczące stosowania leku w okresie laktacji są ograniczone, rozważ zmianę preparatu na taki, którego działanie w tej grupie pacjentek zostało sprawdzone i uznane za korzystne.

• Instruuj karmiące matki, aby przyjmowały leki bezpośrednio po zakończeniu karmienia lub też przed czasem przewidywanej drzemki dziecka, aby zapewnić jak najdłuższy czas między przyjęciem leku a kolejnym karmieniem

Źródło:
Wybrane fragmenty z  konferencji prasowej z dnia 2009-06-08 "Bezpieczeństwo stosowania leków w okresie ciąży i karmienia"
http://www.urpl.gov.pl/lek_bezpieczny/2009_06_lek_bezpieczny.asp

---