Fizyczne metody

Fizyczne metody

wspomagania transportu

wspomagania transportu

przeznaskórkowego

przeznaskórkowego

Jacek Arct

Jacek Arct

Seminarium WSZKiPZ, listopad 2005

Seminarium WSZKiPZ, listopad 2005

Chemiczne metody

Chemiczne metody

wspomagania transportu

wspomagania transportu

Zmiana własności substancji (lipo- lub hydrofilizacja do

Zmiana własności substancji (lipo- lub hydrofilizacja do

uzyskania optymalnej wartości logP

uzyskania optymalnej wartości logP

Zwiększenie gradientu stężeń warstwa okluzyjna/s.c.

Zwiększenie gradientu stężeń warstwa okluzyjna/s.c.

Zmniejszenie powinowactwa składnika do warstwy

Zmniejszenie powinowactwa składnika do warstwy

okluzyjnej

okluzyjnej

Użycie właściwej formy fizykochemicznej donora

Użycie właściwej formy fizykochemicznej donora

(warstwy okluzyjnej) ???

(warstwy okluzyjnej) ???

Zmiana własności struktur lipidowych s.c.

Zmiana własności struktur lipidowych s.c.

–

Silne uwodnienie (hydratacja)

Silne uwodnienie (hydratacja)

–

Promotory przenikania o różnym działaniu

Promotory przenikania o różnym działaniu

Glikol propylenowy, kwas oleinowy, DMSO i podobne, spc,

Glikol propylenowy, kwas oleinowy, DMSO i podobne, spc,

inne

inne

Fizyczne metody wspomagania

Fizyczne metody wspomagania

transportu

transportu

Usunięcie części

Usunięcie części

stratum corneum

stratum corneum

–

Eksfoliacja chemiczna lub mechaniczna

Eksfoliacja chemiczna lub mechaniczna

Fizyczne naruszenie struktur s.c.

Fizyczne naruszenie struktur s.c.

Sonoforeza o różnej częstotliwości

Sonoforeza o różnej częstotliwości

–

Rozluźnienie struktur lipidowych

Rozluźnienie struktur lipidowych

–

Kawitacja

Kawitacja

Tworzenie metastabilnych „prześwitów”

Tworzenie metastabilnych „prześwitów”

–

Elektroporacja

Elektroporacja

–

Technologie detonacyjne

Technologie detonacyjne

–

Technologie igłowe

Technologie igłowe

Transport wymuszony polem elektrycznym i

Transport wymuszony polem elektrycznym i

różnicą ciśnień osmotycznych (jontoforeza,

różnicą ciśnień osmotycznych (jontoforeza,

głównie przez przydatki)

głównie przez przydatki)

Jontoforeza

Jontoforeza

Metoda znana i stosowana w latach

Metoda znana i stosowana w latach

trzydziestych XX wieku

trzydziestych XX wieku

Ponowny renesans w latach 90-tych

Ponowny renesans w latach 90-tych

–

Ponad 90 zgłoszeń patentowych w ciągu 2 lat

Ponad 90 zgłoszeń patentowych w ciągu 2 lat

Bardzo szeroki zakres zastosowań

Bardzo szeroki zakres zastosowań

medycznych (włącznie z oftalmologią i

medycznych (włącznie z oftalmologią i

stomatologią)

stomatologią)

Coraz szerszy zakres stosowania w

Coraz szerszy zakres stosowania w

kosmetyce

kosmetyce

–

USA – aparaty do jontoforezy kosmetycznej

USA – aparaty do jontoforezy kosmetycznej

domowego użytku

domowego użytku

Szereg opracowań monograficznych

Szereg opracowań monograficznych

Jontoforeza

Jontoforeza

Metoda wprowadzania w skórę

Metoda wprowadzania w skórę

substancji (zjonizowanych ?) przez

substancji (zjonizowanych ?) przez

przyłożenie pola elektrycznego

przyłożenie pola elektrycznego

Dwie elektrody i źródło prądu stałego

Dwie elektrody i źródło prądu stałego

Elektroda aktywna jest donorem

Elektroda aktywna jest donorem

substancji lub jest połączona z

substancji lub jest połączona z

systemem dozującym

systemem dozującym

Pobierana energia jest zużywana na

Pobierana energia jest zużywana na

pokonanie sił barierowych

pokonanie sił barierowych

Jontoforeza

Jontoforeza

Związek polarny nie może przejść przez obszary

Związek polarny nie może przejść przez obszary

lipidowe s.c.

lipidowe s.c.

Obszary te mają wysoką oporność

Obszary te mają wysoką oporność

Przy wyższych wartościach pH w s.c. pojawia się

Przy wyższych wartościach pH w s.c. pojawia się

ładunek ujemny - jonizacja FA

ładunek ujemny - jonizacja FA

–

Mała efektywność katody

Mała efektywność katody

Strumień jonów wprawiany w ruch przez różnice

Strumień jonów wprawiany w ruch przez różnice

potencjałów wybiera drogi o najmniejszej

potencjałów wybiera drogi o najmniejszej

oporności

oporności

–

Ujścia gruczołów potowych

Ujścia gruczołów potowych

–

Mieszki włosowe

Mieszki włosowe

–

Mikrouszkodzenia naskórka

Mikrouszkodzenia naskórka

Urządzenia do jontoforezy

Urządzenia do jontoforezy

Prosta budowa

Prosta budowa

Niska cena

Niska cena

Dostępność

Dostępność

Różne modele

Różne modele

–

Różne źródła prądu

Różne źródła prądu

–

Możliwości regulacji parametrów prądu –

Możliwości regulacji parametrów prądu –

pulsacja, regulacja częstości pulsacji

pulsacja, regulacja częstości pulsacji

Zjawiska towarzyszące

Zjawiska towarzyszące

Jony Na

Jony Na

+

+

przechodzą z anody do skóry

przechodzą z anody do skóry

Jest to kompensowane słabym

Jest to kompensowane słabym

przepływem odwrotnym jonów Cl

przepływem odwrotnym jonów Cl

-

-

Na katodzie

Na katodzie

przepływ

przepływ

Cl

Cl

-

-

do skóry,

do skóry,

–

Słaby przepływ Na

Słaby przepływ Na

+

+

w kierunku

w kierunku

odwrotnym

odwrotnym

Migracja Cl

Migracja Cl

-

-

do obszaru anodowego

do obszaru anodowego

Powstaje gradient stężeń NaCl

Powstaje gradient stężeń NaCl

Elektroosmoza

Elektroosmoza

Gradient stężeń NaCl warunkuje różnicę

Gradient stężeń NaCl warunkuje różnicę

cisnień osmotycznych

cisnień osmotycznych

Do obszaru anodowego napływa woda

Do obszaru anodowego napływa woda

Powstają mikrostrumienie od powierzchni

Powstają mikrostrumienie od powierzchni

skóry w głąb

skóry w głąb

Mikrostrumienie przenoszą substancje

Mikrostrumienie przenoszą substancje

hydrofilowe rozpuszczalne w wodzie i

hydrofilowe rozpuszczalne w wodzie i

lipofilowe w formie hydrofilizowanych

lipofilowe w formie hydrofilizowanych

asocjatów

asocjatów

Efekt: przenoszenie w głąb skóry

Efekt: przenoszenie w głąb skóry

substancji bez ładunku elektrycznego

substancji bez ładunku elektrycznego

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Na

+

Na

+

Cl

-

Cl

-

C

1

NaCl

C

2

NaCl

H

2

O

stratum corneum

C

2

NaCl > C

1

NaCl

P

2

> P

1

Jontoforeza

Jontoforeza

Suma trzech zjawisk

Suma trzech zjawisk

–

Przenoszenia wymuszonego różnica

Przenoszenia wymuszonego różnica

potencjału

potencjału

–

Przenoszenie konwekcyjne,

Przenoszenie konwekcyjne,

elektroosmotyczne

elektroosmotyczne

–

dyfuzja bierna

dyfuzja bierna

Parametry

Parametry

W pewnym obszarze liniowa zależność

W pewnym obszarze liniowa zależność

pomiędzy natężeniem prądu i ilością

pomiędzy natężeniem prądu i ilością

transportowanej substancji

transportowanej substancji

Obszar graniczny 0,5 mA/cm

Obszar graniczny 0,5 mA/cm

2

2

.

.

–

Powyżej uszkodzenie bariery, wzrost TEWL

Powyżej uszkodzenie bariery, wzrost TEWL

Efekty uboczne są funkcją

Efekty uboczne są funkcją

sumarycznej mocy

sumarycznej mocy

–

Dla elektrody 10cm

Dla elektrody 10cm

2

2

– 4mA

– 4mA

–

Dla elektrody 250 cm

Dla elektrody 250 cm

2

2

– 25 mA

– 25 mA

Substancje przenoszone

Substancje przenoszone

różnicą potencjału

różnicą potencjału

elektrycznego

elektrycznego

Jonizujące przy wartościach

Jonizujące przy wartościach

pH

pH

pomiędzy

pomiędzy

4,0

4,0

i

i

7,5

7,5

, przede wszystkim kationy

, przede wszystkim kationy

Polarność nie ma większego znaczenia

Polarność nie ma większego znaczenia

Cieżar cząsteczkowy

Cieżar cząsteczkowy

–

Im niższy tym lepiej

Im niższy tym lepiej

–

Granica przenoszenia do kilkudziesięciu KDa

Granica przenoszenia do kilkudziesięciu KDa

–

Dla związków wysokocząsteczkowych

Dla związków wysokocząsteczkowych

wskazane jest użycie prądu pulsacyjnego

wskazane jest użycie prądu pulsacyjnego

Substancje przenoszone

Substancje przenoszone

osmoforetycznie

osmoforetycznie

Hydrofilowe nie jonizujace

Hydrofilowe nie jonizujace

Lipofilowe nie jonizujące zdolne do

Lipofilowe nie jonizujące zdolne do

tworzenia hydrofilowych asocjatów

tworzenia hydrofilowych asocjatów

Duży zakres ciężarów cząsteczkowych –

Duży zakres ciężarów cząsteczkowych –

do kilkudziesięciu KDa

do kilkudziesięciu KDa

–

W przypadku wielkocząsteczkowych

W przypadku wielkocząsteczkowych

osmoforeza jest bardziej efektywna

osmoforeza jest bardziej efektywna

–

Należy unikać jonizacji

Należy unikać jonizacji

–

Nierozpuszczalne w wodzie wielkocząsteczkowe

Nierozpuszczalne w wodzie wielkocząsteczkowe

nie są przenoszone

nie są przenoszone

Bazy

Bazy

Wodne o odpowiedniej reologii, mogą być

Wodne o odpowiedniej reologii, mogą być

immobilizowane, odpowiedni współczynnik

immobilizowane, odpowiedni współczynnik

przewodzenia

przewodzenia

Odpowiednie stężenie związku

Odpowiednie stężenie związku

przenoszonego, dostosowane do parametrów

przenoszonego, dostosowane do parametrów

prądu i własności elektrochemicznych bazy

prądu i własności elektrochemicznych bazy

Roztwory buforowane

Roztwory buforowane

pH

pH

dostosowane do wartości

dostosowane do wartości

pK

pK

a

a

subtancji

subtancji

przenoszonej

przenoszonej

Niska moc jonowa roztworu

Niska moc jonowa roztworu

Jontoforeza - podsumowanie

Jontoforeza - podsumowanie

Metoda przyspieszania penetracji

Metoda przyspieszania penetracji

Umożliwia wprowadzanie w skórę peptydów

Umożliwia wprowadzanie w skórę peptydów

i innych HMW związków

i innych HMW związków

Silne nawilżenie

Silne nawilżenie

Szybkie odprowadzanie do naczyń

Szybkie odprowadzanie do naczyń

krwionośnych

krwionośnych

Brak danych i ogólnień na temat wpływu

Brak danych i ogólnień na temat wpływu

różnych czynników na przenikanie dla

różnych czynników na przenikanie dla

poszczególnych grup substancji

poszczególnych grup substancji

Konieczność eksperymentalnej optymalizacji

Konieczność eksperymentalnej optymalizacji

Sonoforeza

Sonoforeza

Ultradźwięki – fala pulsacyjna o

Ultradźwięki – fala pulsacyjna o

częstotliwości > 18KHz

częstotliwości > 18KHz

–

Kierunek pulsacji zgodny z kierunkiem

Kierunek pulsacji zgodny z kierunkiem

rozprzestrzeniania

rozprzestrzeniania

–

W środowisku przez które przechodzi wywołuje

W środowisku przez które przechodzi wywołuje

zmiany ciśnienia o częstotliwości i sile

zmiany ciśnienia o częstotliwości i sile

odpowiadającej parametrom fali (ciśnienie

odpowiadającej parametrom fali (ciśnienie

radiacyjne)

radiacyjne)

Łatwo generowane urządzeniami

Łatwo generowane urządzeniami

piezoelektrycznymi

piezoelektrycznymi

Zastosowane do transportu

Zastosowane do transportu

transdermalnego ok. roku 1950 (miejscowe

transdermalnego ok. roku 1950 (miejscowe

podawanie hydrokortizonu)

podawanie hydrokortizonu)

Fizyka ultradźwięków

Fizyka ultradźwięków

Ultradźwięki są definiowane przez:

Ultradźwięki są definiowane przez:

–

Częstotliwość (liczba powtórzeń drgań w ciągu

Częstotliwość (liczba powtórzeń drgań w ciągu

1 sekundy

1 sekundy

–

Intensywność (przepływ energii na jednostkę

Intensywność (przepływ energii na jednostkę

powierzchni mierzona w watach na cm

powierzchni mierzona w watach na cm

2

2

)

)

–

Szybkość dźwięku (iloczyn długości fali (

Szybkość dźwięku (iloczyn długości fali (

λ

λ

) i

) i

częstotliwości (f)

częstotliwości (f)

C =

C =

λ

λ

∙

∙

f

f

Powietrze nie przepuszcza ultradźwięków

Powietrze nie przepuszcza ultradźwięków

(pełne odbicie)

(pełne odbicie)

Efekt biologiczny

Efekt biologiczny

Konieczne medium przewodzące

Konieczne medium przewodzące

ultradźwięki

ultradźwięki

Efekt występuje tylko gdy ultradźwięki

Efekt występuje tylko gdy ultradźwięki

są absorbowane przez tkanki

są absorbowane przez tkanki

Efekt zależy od częstotliwości i

Efekt zależy od częstotliwości i

intensywności

intensywności

–

HF 3 – 10 MHz (diagnostyczne)

HF 3 – 10 MHz (diagnostyczne)

–

MF 1 – 3 MHz (terapeutyczne)

MF 1 – 3 MHz (terapeutyczne)

–

LF 18 – 100 KHz (czynnościowe)

LF 18 – 100 KHz (czynnościowe)

Działanie na skórę

Działanie na skórę

Efekt termiczny

Efekt termiczny

–

Zależy od współczynnika absorpcji,

Zależy od współczynnika absorpcji,

intensywności i czasu działania

intensywności i czasu działania

–

Absorpcja rośnie z częstotliwością

Absorpcja rośnie z częstotliwością

–

Pojęcie czasu progowego

Pojęcie czasu progowego

Efekt ciśnienia akustycznego

Efekt ciśnienia akustycznego

–

Powoduje zmiany w s.c.

Powoduje zmiany w s.c.

–

Powstają „korytarze”, efekt przepływów

Powstają „korytarze”, efekt przepływów

ukierunkowanych (streaming)

ukierunkowanych (streaming)

–

Najczęściej przy działaniu ciągłym

Najczęściej przy działaniu ciągłym

–

Wymaga obecności swobodnej cieczy

Wymaga obecności swobodnej cieczy

Działanie na skórę

Działanie na skórę

Kawitacja

Kawitacja

–

Różnice ciśnień powodują powstawanie

Różnice ciśnień powodują powstawanie

pęcherzyków gazu

pęcherzyków gazu

–

Niezbędne sa zarodki gazowe w tkance

Niezbędne sa zarodki gazowe w tkance

–

Gwałtowne powstawanie i wybuchowy

Gwałtowne powstawanie i wybuchowy

kolaps pęcherzyków gazu (kawitacja

kolaps pęcherzyków gazu (kawitacja

bezwładnościowa)

bezwładnościowa)

–

Powolna oscylacja rozmiarów w polu

Powolna oscylacja rozmiarów w polu

ciśnienia akustycznego (kawitacja stabilna

ciśnienia akustycznego (kawitacja stabilna

Kawitacja

Kawitacja

Kawitacja bezwładnościowa

Kawitacja bezwładnościowa

–

Kolaps pęcherzyków wywołuje falę

Kolaps pęcherzyków wywołuje falę

detonacyjną

detonacyjną

–

Fala detonacyjna wpływa destrukcyjnie

Fala detonacyjna wpływa destrukcyjnie

na strukturę otoczenia

na strukturę otoczenia

–

Im niższa częstotliwość tym silniejsza

Im niższa częstotliwość tym silniejsza

kawitacja

kawitacja

–

Im większa intensywność tym silniejsza

Im większa intensywność tym silniejsza

kawitacja

kawitacja

Sonoforeza

Sonoforeza

Dawniej zakres terapeutyczny, zwiększenie

Dawniej zakres terapeutyczny, zwiększenie

przenikania do 10 razy

przenikania do 10 razy

Obecnie zakres niskich częstotliwości

Obecnie zakres niskich częstotliwości

poniżej 100KHz, zwiększenie szybkości

poniżej 100KHz, zwiększenie szybkości

przenikania do 10 000 razy

przenikania do 10 000 razy

Mechanizm kawitacyjny nie do końca

Mechanizm kawitacyjny nie do końca

wyjaśniony, cztery teorie

wyjaśniony, cztery teorie

Dużo danych farmakologicznych

Dużo danych farmakologicznych

Opracowano model matematyczny kawitacji

Opracowano model matematyczny kawitacji

Sonoforeza

Sonoforeza

Niskie częstotliwości dają przedłużony efekt

Niskie częstotliwości dają przedłużony efekt

–

Najpierw naświetlanie potem nanoszenie

Najpierw naświetlanie potem nanoszenie

związku czynnego

związku czynnego

–

Np. naświetlanie 5 – 10 sekund, zwiększona

Np. naświetlanie 5 – 10 sekund, zwiększona

przepuszczalnośc s.c. przez 15 minut

przepuszczalnośc s.c. przez 15 minut

Szczególnie ułatwione wprowadzanie

Szczególnie ułatwione wprowadzanie

związków polarnych

związków polarnych

Możliwość wprowadzania substancji

Możliwość wprowadzania substancji

wielkocząsteczkowych (insulina, LMW

wielkocząsteczkowych (insulina, LMW

heparyna)

heparyna)

Sonoforeza

Sonoforeza

Wpływ parametrów

Wpływ parametrów

–

Częstotliwość fali akustycznej

Częstotliwość fali akustycznej

–

Częstotliwość pulsacji

Częstotliwość pulsacji

–

Intensywność strumienia

Intensywność strumienia

–

Empiryczne metody optymalizacji

Empiryczne metody optymalizacji

–

Problem fal stojących przy modelowaniu

Problem fal stojących przy modelowaniu

Sonoforeza

Sonoforeza

Sonoforeza LF daje efekty synergistyczne z

Sonoforeza LF daje efekty synergistyczne z

innymi metodami

innymi metodami

–

Chemicznymi promotorami przenikania

Chemicznymi promotorami przenikania

–

Jontoforezą

Jontoforezą

Zmniejszenie oprności skóry

Zmniejszenie oprności skóry

–

Elektroporacją

Elektroporacją

Problemy bezpieczeństwa

Problemy bezpieczeństwa

–

Ocena trwałości zmian w strukturze s.c.

Ocena trwałości zmian w strukturze s.c.

–

Problem głębokości penetracji (LF penetrują

Problem głębokości penetracji (LF penetrują

głębiej)

głębiej)

Elektroporacja

Elektroporacja

Działanie na skórę stosunkowo wysokich

Działanie na skórę stosunkowo wysokich

napięć (50 – 1500V)

napięć (50 – 1500V)

–

Różnica potencjałów na skórze 10 – 15%

Różnica potencjałów na skórze 10 – 15%

wyjściowego napięcia

wyjściowego napięcia

Pulsacyjnie

Pulsacyjnie

–

Częstotliwość wysoka (> 100 sek

Częstotliwość wysoka (> 100 sek

-1

-1

), krótkie (1-

), krótkie (1-

2 ms), napięcie wysokie

2 ms), napięcie wysokie

–

Częstotliwość niska (< 20 sek

Częstotliwość niska (< 20 sek

-1

-1

), dłuższe (70 –

), dłuższe (70 –

1000 ms), średnie napięcia

1000 ms), średnie napięcia

Złożona charakterystyka impulsów

Złożona charakterystyka impulsów

Elektroporacja

Elektroporacja

Impulsy elektryczne powodują naruszenie

Impulsy elektryczne powodują naruszenie

struktury s.c.

struktury s.c.

–

Powstają metastabilne pory (localized transport

Powstają metastabilne pory (localized transport

regions, LTR) otoczone słabiej przepuszczalną

regions, LTR) otoczone słabiej przepuszczalną

otoczką (localized dissipation regions, LDR)

otoczką (localized dissipation regions, LDR)

Średnica LTR zależy od częstotliwości i czasu

Średnica LTR zależy od częstotliwości i czasu

trwania impulsów (0,1 do 2,5

trwania impulsów (0,1 do 2,5





m)

m)

Liczba LTR zależy od napięcia (200 do 1000/cm

Liczba LTR zależy od napięcia (200 do 1000/cm

2

2

)

)

Transport gównie przez LTR, przez LDR tylko

Transport gównie przez LTR, przez LDR tylko

niskocząsteczkowe

niskocząsteczkowe

LTR i LDR metastabilne, szybkie zmniejszenie LTR

LTR i LDR metastabilne, szybkie zmniejszenie LTR

do ok. 10 nm, potem zanik

do ok. 10 nm, potem zanik

Elektroporacja

Elektroporacja

Elektroforeza w czasie impulsów

Elektroforeza w czasie impulsów

–

Główny mechanizm

Główny mechanizm

–

Przez LTR i LDR

Przez LTR i LDR

Dyfuzja bierna przez LTR i LDR

Dyfuzja bierna przez LTR i LDR

Elektroosmoza (mały udział)

Elektroosmoza (mały udział)

Elektroporacja

Elektroporacja

Substancje przenikające

Substancje przenikające

–

Ładunek elektryczny (elektroforeza)

Ładunek elektryczny (elektroforeza)

–

Silnie lipofilowe słabiej (mało danych)

Silnie lipofilowe słabiej (mało danych)

–

Ciężar cząsteczkowy

Ciężar cząsteczkowy

–

HMW słabiej ale brak wyraźnej granicy

HMW słabiej ale brak wyraźnej granicy

–

Do 40KDa swobodnie

Do 40KDa swobodnie

Stężenie składnika w układzie

Stężenie składnika w układzie

donorowym

donorowym

Elektroporacja

Elektroporacja

Bezpieczeństwo metody

Bezpieczeństwo metody

–

Trwałe uszkodzenia s.c.

Trwałe uszkodzenia s.c.

–

Introdukcja substancji do keratynocytów

Introdukcja substancji do keratynocytów

–

Powierzchniowe oparzenia

Powierzchniowe oparzenia

–

Działanie na zakończenia nerwowe

Działanie na zakończenia nerwowe

mięśni

mięśni

Głębokość działania, warunkowana kształtem

Głębokość działania, warunkowana kształtem

elektrod, rodzajem zbiorników dozujacych i

elektrod, rodzajem zbiorników dozujacych i

stosunkiem czasu impulsu do napięcia

stosunkiem czasu impulsu do napięcia

Skuteczność

Skuteczność

Metody mieszane – synergizm

Metody mieszane – synergizm

Elektroporacja + chemiczne promotory

Elektroporacja + chemiczne promotory

–

Stabilizacja elektroporów

Stabilizacja elektroporów

–

Pozytywne działanie makrocząsteczek

Pozytywne działanie makrocząsteczek

–

Bardzo dobre rezultaty, możliwość modulowania

Bardzo dobre rezultaty, możliwość modulowania

Elektroporacja + ultradźwięki

Elektroporacja + ultradźwięki

–

Mało zbadana

Mało zbadana

Elektroporacja + jontoforeza

Elektroporacja + jontoforeza

–

Bardzo dobre rezultaty – jontoforeza

Bardzo dobre rezultaty – jontoforeza

poprzedzana elektroporacją

poprzedzana elektroporacją

Fale detonacyjne

Fale detonacyjne

Mikroeksplozje powoduja tworzenie

Mikroeksplozje powoduja tworzenie

metastabilnych kanałów w s.c.

metastabilnych kanałów w s.c.

Eksplozje generowane w roztworze

Eksplozje generowane w roztworze

donorowym

donorowym

–

Działaniem mikroskopijnych ładunków

Działaniem mikroskopijnych ładunków

wybuchowych

wybuchowych

–

Działaniem impulsowego lasera na

Działaniem impulsowego lasera na

odpowiedni materiał polimerowy

odpowiedni materiał polimerowy