Zespół niespokojnych

nóg

Restless legs

syndrome

RLS

1685

Thomas Willis: The

London

practice of

physic

1945

Karl A. Ekbom: Restless

legs: clinical study

1995 The International
Restless

Legs

Syndrome Study
Group: Towards a better

definition of the restless legs

syndrome

Epidemiologia

Częstość występowania – 6-
15%

Ekbom – 5,2% (Szwecja)
Lavigne i Montplaisir – 15% (Kanada)
Phillips – 10% (USA)
Ulfberg – ♀:11,4 %, ♂: 5,8% (Szwecja)
Ohayon – 5,5% (Wielka Brytania, Niemcy,

Włochy, Portugalia, Hiszpania)

Rijsman – >50r.ż.:7,1% (Holandia)
Van De Vijver – 0,25% (Wielka Brytania)
Nichols – 24% /15,3% (USA)
Różnice geograficzne np.: Turcja - 3,19%

Patofizjologia

 Neurotransmitery

 Gospodarka żelazem

 Anatomiczna lokalizacja dysfunkcji

Neurotransmitery -
dopamina



Terapia lewodopą



Kliniczne nasilenie objawów po podaniu blokerów

D

2



10-15% obniżenie ilości dopaminy w prążkowiu –

receptor D

2

(? – Tribl i wsp., 2004)



PET – prążkowie: więcej receptorów czy obniżenie

ilości dopaminy ? (Cervenka i wsp., 2006)



Rytm dobowy nasilenia objawów zgodny
z rytmem aktywności dopaminergicznej



Płyn mózgowo-rdzeniowy – prawidłowe poziomy

metabolitów dopaminy i serotoniny (Stiasny-

Kolster i wsp., 2004), ↑ poziomu 3-orto-metyldopy

(Earley i wsp., 2006)



Wpływ melatoniny

Gospodarka żelazem



Wtórny zespół RLS: ciąża, niewydolność nerek,

niedobory pokarmowe



Objawy kliniczne = niedobór żelaza + genetyka



Krwiodawcy w Szwecji: 24,7% kobiet (37% wśród

grupy z niedoborami żelaza)



↓ Fe w MRI w RLS o wczesnym początku (Earley i

wsp.,2006)



Niski poziom ferrytyny i/lub wysoki transferyny



Niższa ekspresja receptorów dla transferyny (białko

regulacyjne związane z żelazem typ 1)



Rola cząsteczki adhezyjnej Thy-1 (Wang i wsp., 2004)



↓ prohebcydyny u chorych z RLS o wczesnym

początku

(Clardy i wsp., 2006)

Zmiany strukturalne



Mózgowie:

o

Nie stwierdzono zmian strukturalnych /NMR,

pozytronowa emisyjna tomografia/

o

Badania czynnościowe NMR: wzrost aktywności
w móżdżku i przeciwstronnie we wzgórzu, a w

trakcie ruchu jądra czerwiennego i pnia mózgu

o

Kora (Rau i wsp., Scalise i wsp. 2004)

o

Badania neuropatologiczne – brak zmian

mikroskopowych w mózgu i rdzeniu (Pittock,

2004)



Rdzeń



Mięśnie:

o

w m. łydkowym stwierdzono zmniejszenie

gęstości włókien zmielinizowanych oraz stosunku

średnicy aksonu do średnicy włókna nerwowego

Pierwotny zespół niespokojnych
nóg



występuje rodzinnie (60% -

pozytywny

wywiad)



prawdopodobnie uwarunkowany

genetycznie



dziedziczenie autosomalne dominujące z wysoką

penetracją

genu lub autosomalne recesywne

chromosom 12q

chromosom 9p (Chen i wsp., 2004)

chromosom 14q

chromosom 2q (Pichler i wsp., 2006)

chromosom 20p (Levchenko i wsp,2006)



u chorych z rodzinną postacią RLS objawy

wcześniej



zjawisko „antycypacji”

 bliźnięta jednojajowe – 83,3%

RLS - SCA



30% chorych z SCA choruje na
RLS



konieczność ruchu, zwykle związana
z nieprzyjemnymi wrażeniami głównie

czuciowymi

w obrębie kończyn dolnych

Kryteria konieczne do postawienia
rozpoznania

The International Restless Legs Syndrome Study

Group



wrażenie prądu elektrycznego



wrażenie ruchu wody



wrażenie pełzania owadów



mrowienie



palenia

Nieprzyjemne wrażenia
czuciowe



konieczność ruchu, zwykle związana
z nieprzyjemnymi wrażeniami głównie

czuciowymi

w obrębie kończyn dolnych



aktywność ruchowa, która zmniejsza

nieprzyjemne

wrażenia czuciowe

Kryteria konieczne do postawienia
rozpoznania

The International Restless Legs Syndrome Study

Group



chodzenie



potrząsanie



naciąganie



marsz w miejscu



jazda na rowerze

Aktywność ruchowa



konieczność ruchu, zwykle związana
z nieprzyjemnymi wrażeniami głównie

czuciowymi

w obrębie kończyn dolnych



aktywność ruchowa, która zmniejsza

nieprzyjemne

wrażenia czuciowe



narastanie objawów w spoczynku

Kryteria konieczne do postawienia
rozpoznania

The International Restless Legs Syndrome Study

Group



dłuższe siedzenie w trakcie posiłku



oglądanie telewizji



czytanie książki



długa podróż samochodem, samolotem -

jako pasażer

Narastanie objawów w
spoczynku



konieczność ruchu, zwykle związana
z nieprzyjemnymi wrażeniami głównie

czuciowymi

w obrębie kończyn dolnych



aktywność ruchowa, która zmniejsza

nieprzyjemne

wrażenia czuciowe



narastanie objawów w spoczynku



zmienność nasilenie objawów w cyklu

dzień – noc

Kryteria konieczne do postawienia
rozpoznania

The International Restless Legs Syndrome Study

Group

Kryteria dodatkowe rozpoznania

The International Restless Legs Syndrome Study Group



zaburzenia snu - szczególnie trudności w

zasypianiu



okresowe ruchy kończyn – PLM

Okresowe ruchy kończyn (PLM)



30% osób z PLM choruje na RLS



80% chorych z RLS ma PLM



bezobjawowe PLM nie wymagają

leczenia

 korelacja z poziomem prolaktyny w
surowicy krwi



ilość PLMS rośnie wraz z wiekiem -

łagodna postać RLS ? ( Birynyi i wsp. ,
2006)

Kryteria dodatkowe rozpoznania

The International Restless Legs Syndrome Study Group



zaburzenia snu - szczególnie trudności w zasypianiu



okresowe ruchy kończyn – PLM



nie stwierdzenie nieprawidłowości w badaniu

neurologicznym



dyskinezy w trakcie czuwania, które występują prawie

wyłącznie w spoczynku



pozytywny wywiad rodzinny



wyłączenie wtórnego zespołu RLS



początek choroby w każdym wieku (dzieci – bóle

wzrostowe, ADHD)



postępującym przebieg z rzadkimi okresami remisji

 depresja (?)

RLS - dzieci



Zabieg operacyjny – prowokacja
objawów RLS w przypadku
pozytywnego wywiadu rodzinnego.

Cortese i wsp., 2006

Wtórny zespół niespokojnych
nóg



niedokrwistość z niedoboru żelaza



końcowe stadium niewydolności nerek

(20-40% chorych dializowanych)

 Różnice geograficzne (?): Indie - 1,5%

 Wzrasta ryzyko zgonu, maleje jakość życia

(Unruh. i wsp., 2004)



ciąża (do 30% kobiet ciężarnych)



niedobory kwasu foliowego, niedobory

magnezu, polineuropatie, choroba Parkinsona,
nowotwory,

przewlekła obturacyjna choroba

płuc, mielopatia, nadczynność lub niedoczynność
tarczycy, porfiria

RLS – choroba Parkinsona

RLS

pierwotny

+

ch.Parkinson

a

Wywiad rodzinny

+++

+

Początek choroby

Wcześniej

Później

Indeks PLM

Większy

Mniejszy

Leczenie -
skuteczność

+++

+

Nomura i wsp., 2006

obustronna stymulacja jąder
niskowzgórzowych w chP

nasilenie objawów RLS ↓

Driver-Dunckley i wsp., 2006

Wtórny zespół niespokojnych
nóg

Czynniki predysponujące:



palenie tytoniu



nadużywanie alkoholu



nadużywanie preparatów

zawierających kofeinę



leki: przeciwpadaczkowe

(fenytoina),

przeciwdepresyjne

(amitryptylina),

β – blokery, antagoniści receptora
histaminowego i neuroleptyki,
interferon-alfa

Badania dodatkowe

Nie dysponujemy badaniami
dodatkowymi, które mogłyby potwierdzić
rozpoznanie zespołu niespokojnych nóg



Badanie polysomnograficzne nie jest

konieczne

do postawienia rozpoznania



Badanie poziomu żelaza i ferrytyny



Badania mające wykluczyć wtórny

zespół RLS

w kierunku:

 mocznicy

 cukrzycy itd.

Diagnostyka różnicowa



polineuropatie (wrodzone, nabyte)

 żylaki kończyn dolnych

 zespół „painful legs and moving toes”

 chromanie przestankowe



dyskomfort

pozycyjny

(„positional

discomfort”)

 polekowe akatyzje

 zespoły korzeniowe

 chorobę tików

Leczenie zespołu niespokojnych
nóg

 farmakologiczne

 niefarmakologiczne

Leczenie farmakologiczne

 lewodopa

 agoniści receptora
dopaminergicznego

 benzodiazepiny

 leki przeciwpadaczkowe

 opioidy

Preparaty lewodopy



lewodopa + benserazyd /Madopar/



lewodopa + karbidopa / Nakom,

Poldomet/

Dawkowanie: 25/100 – 100/400
(lewodopa/karbidopa)
w dawkach podzielonych przed snem i w
trakcie snu.

Objawy niepożądane: zaburzenia żołądkowo-
jelitowe,
nudności, wymioty, bóle głowy.

Preparaty lewodopy są polecane dla chorych
dializowanych.

Krótki czas

działania

Augmentacja

Test lewodopy



100mg lewodopy



Badanie przy pomocy skali 100mm
(przed przyjęciem leku i do 2 godzin
po):



nasilenie objawów w kk.d.



konieczność ruchu

Specyficzność -100%
Czułość ok. 80%

Stiasny-Kolster i wsp., 2006

Agoniści receptora
dopaminergicznego

70-90% skuteczność



pergolid /Permax/ : 0,1–0,3 mg/24h.



pramipexol /Mirapexin/ : 0,125-

0,75mg/24h.



ropinirol /Requip/: 1,5 – 2,5 mg/24h.

  



bromokryptyna /Bromergon,

Parlodel,

Bromocorn/: 5-15mg/24h.



rotigotin – plastry (droga

przezskórna): 1,125mg; 2,25mg; 4,5mg
 

Objawy niepożądane: nudności,
ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego
(ustępują zwykle po 7 – 10 dniach
przyjmowania leku), zmęczenie, senność,
objawy dyspeptyczne, bóle głowy,
zatrzymanie płynów oraz bezsenność.

Augmenta

cja

Augmentacja



Patomechanizm – niewyjaśniony



Nadmierna stymulacja receptorów D1w
rdzeniu kręgowym ? → objawy bólowe +
generacja PLM



Zmniejszenie wydajności transportera
dopaminy ? → niedobór żelaza
Paulus, 2006

Augmentacja



Sposób postępowania:



Suplementacja żelaza



Opiaty

Paulus, 2006

Benzodiazepiny



klonazepam /Clonazepamum, Rivotril/ – 0,5-

4mg/24h



temazepam /Signopam/ – 15-30mg/24h



triazolam /Halcion/– 0,125-0,5mg/24h

Możliwość

upadków przy

próbach

pionizacji w

godzinach

nocnych

Leki przeciwpadaczkowe



karbamazepina /Amizepin, Tegretol,
Neurotop, Timonil/: 200-600

mg/24h



kwas walproinowy /Depakine,

Convulex,

Dipromal, Orfiril/ - 600

mg



gabapentyna /Neurontin/: 100-2700

mg/24h w dawkach podzielonych

 topiramat : 25-50 mg
 

Opioidy



kodeina /Codeinum phosphoricum/:
15-240 mg/24h



pentazocine /Fortral/: 50-200 mg/24h



methadone /Methadone/: 5-30mg/24h

(w ciężkich postaciach)

uzależnie

nie

Schemat leczenia

wg Odina i wsp.,

2002

Augmentacja?

Działania

niepożądane lub
niezadowalające

wyniki leczenia?

Działania

niepożądane

lub

niezadowalają

ce wyniki

leczenia?

Przeciwwskazania do

stosowania preparatów

dopaminergicznych?

Agoniści receptora

dopaminergicznego

Preparaty lewodopy

Przeciwwskazania

do stosowania

opioidów?

Opioidy (mono-
lub politerapia z
lekami

dopaminergiczny
mi)

Inne leki:
Leki
przeciwpadaczko
we
Benzodiazepiny
Klonidyna
Baklofen

NIE

NIE

NIE

TAK

TAK

TAK

TAK

Inne leki



klonidina /Iporel, Catapresan/



baclofen /Baclofen/: w dawce 20-40

mg



tramadol /Tramadol, Tramal,

Slovadol/:w

dawce 50-150 mg

 prekursory serotoniny



leki rozszerzające naczynia

 preparaty żelaza:

 <20μg/mL, <50 μg/mL

 iv. w dawce jednorazowej

 p.o. z wit. C

Metody niefarmakologiczne



Higiena snu



Różne formy aktywności

intelektualnej bardzo angażujące
chorego



Różne formy aktywności

ruchowej



Fizykoterapia np.: bardzo gorąca

lub bardzo zimna kąpiel, przezskórna

stymulacja nerwu

 

Aktywność ruchowa



Aktywność ruchowa 3 razy w
tygodniu zmniejsza objawy RLS w
porównaniu do grupy nie
trenującej

Aukerman i wsp, 2006

Algorytm postępowania

wg Silbera i wsp.,

2004

Terapia
niefarmakologiczna

Różne formy

aktywności

Terapia
farmakologiczna

NIE: alkohol
kofeina
nikotyna

Suplementacja

żelaza

NIE: leki
mogące dawać
objawy RLS

Benzodiazepiny

Agoniści
receptora
dopaminergiczn
ego

Lewodopa

Opioidy

Algorytm postępowania

wg Silbera i wsp.,

2004

Leczenie

przewlekłe

Opioidy

Agoniści

receptora

dopaminergiczne

go

Terapia

niefarmakologic

zna

Gabapenty

na

Algorytm postępowania

wg Silbera i wsp.,

2004

Leczenie

drugiego rzutu

Inny agonista

receptora

dopaminergi-

cznego

Dodanie

benzodiazepi

ny, opioidu

lub

gabapentyny

Zmiana na

gabapentynę

Zmiana na

opioid

RLS - farmakoterapia



Leki dopaminergiczne - najskuteczniejsze

w leczeniu pierwotnego RLS



Brak kontrolowanych badań klinicznych
dla kobiet w ciąży i dzieci



Poziom A w leczeniu pierwotnego RLS:

gabapentyna, kabergolina, lewodopa,

pergolid, ropinirol, rotigotina (droga

przezskórna)

Vignatelli i wsp., 2006

Skuteczność leczenia

Chorzy z RLS, u których jest

stosowana farmakoterapia są
często leczeni niewłaściwie co
obniża jakość ich życia

McCrink, 2006