Leki hipolipemizujące

Statyny

O

O

H

O

H

H

O

O

simvastatin (Merck & Co)

O

H

O

H

H

O

O

H

HOOC

OH

pravastatin (Sankyo)

O

H

N

N

F

N

S

O

O

OH

HOOC

rosuvastatin (Astra-Zeneca)

O

H

OH

HOOC

N

F

fluvastatin (Sandoz)

N

O

H

OH

HOOC

O

N

F

H

atorvastatin (Warner-Lambert)

O

H

OH

HOOC

N

F

O

cerivastatin (Bayer)

O

O

H

O

H

H

O

O

lovastatin

Chol - LDL

15 – 55%*

Chol - HDL

5 – 15%

TG

7- 30%

Tab. Wpływ statyn na profil lipidowy.

*

działanie zależne od dawki, dalsze obniżanie stężeń chol-LDL o 7% przy podwojeniu dawki statyny

Mechanizm działania statyn

Efekt hipolipemizujący statyn -

zasada Robertsa

Rodzaj statyny (lek,mg)

Oczekiwane zmiany

Atorw

a-

statyn

a

Simw

astaty

na

Lowa-

statyn

a

Prawa

-

statyn

a

Fluwa-

statyn

a

CH

LDL

TG

….

10

20

20

40

-22%

-27%

-10-15%

10

20

40

40

80

-27%

-34%

-10-20%

20

40

80

….

….

-32%

-41%

-15-25%

40

80

….

….

….

-37%

-48%

-20-30%

80

….

….

….

….

-42%

-55%

-25-35%

Statin Efficacy: LDL-C

Reduction

*Simvastatin 80 mg not available at time of
study.
**Significantly greater than mg-equivalent doses
of
comparative agents (P <.01).

†

Significantly less than atorvastatin 10 mg (P

<.02).

‡

Significantly less than atorvastatin 20 mg (P

<.01).

Jones P, et al, for the CURVES Investigators. Am J Cardiol. 1998;81:582-587.

Atorvasta

tin

Simvastatin

*

Pravastati

n

Lovastati

n

Fluvastati

n

0

-60

-50

-40

-30

-20

-10

10 mg (n = 73)
20 mg (n =
51)

40 mg (n = 61)

10 mg (n = 70)
20 mg (n = 49)
40 mg (n = 61)

10 mg (n = 14)
20 mg (n = 41)
40 mg (n = 25)

20 mg (n =
16)

40 mg (n = 16)

40 mg (n = 12)

20 mg (n =
12)

-
38%**

-46%**

-
51%**

-28%

†

-35%

‡

-41%

‡

-19%

†

-24%

†

-34%

‡

-29%

†

-31%

†‡

-17%

†

-23%

†‡

80 mg (n = 10)

-54%

80 mg (n = 11)

-48%

% LDL-C reduction

S3
2

Efektywność statyn: redukcja LDL - cholesterolu

Plejotropowe działanie

statyn:

Poprawa funkcji śródbłonka
• ↑ aktywności syntazy NO
• ↑ produkcji NO przez śródbłonek
• ↓ syntezy endoteliny 1 (ET – 1) (

simwastatyna

,

atorwastatyna

)

Stabilizacja blaszki miażdżycowej
• ↓ zdolności makrofagów do oksydacji LDL (zmniejszenie zawartości LDL i ox –

LDL w blaszkach miażdżycowych)

• zahamowanie produkcji metaloproteinaz

Poprawa profilu fibrynolitycznego
• ↓ wytwarzania czynnika tkankowego
• blokowanie konwersji protrombiny w trombinę
• ↓ ekspresji inhibitora aktywatora plazminogenu 1 (PAI – 1)
• stymulacja wydzielania tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA)
• hamowanie agregacji płytek (↓ syntezy czynnika proagregacyjnego,

tromboksanu A2)

• zmniejszenie lepkości krwi

Plejotropowe działanie

statyn:

Wpływ przeciwzapalny

• zahamowanie procesu adhezji leukocytów

• zahamowanie produkcji molekuł adhezyjnych: P –

selektyny, ICAM, VCAM – I

• zahamowanie produkcji cytokin prozapalnych: IL – 6, MCP

– 1, TNF - , TGF – 1

• ↓ poziomu białka C – reaktywnego (CRP)

Wpływ immunomodulujący (immnosupresja)

• zahamowanie aktywności limfocytów B

• zahamowanie proliferacji limfocytów T

• ↓ aktywności komórek NK (natural killer)

• zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych

Plejotropowe działanie

statyn:

Działanie przeciwosteoporotyczne
(

simwastatyna

,

lowastatyna

,

ceriwastatyna

)

• ↑ ekspresji białka morfogenezy kości (BMP – 2)

Działanie ochronne przed zmianami otępiennymi

(

lowastatyna

,

prawastatyna

).

Statyny

Farmakologiczna klasyfikacja

statyn

I generacja

statyny naturalne

II generacja

statyny syntetyczne
i półsyntetyczne

lowastatyna

prawastatyna

simwastatyna

rosuwastatyna

fluwastatyna

atorwastatyna

Podział statyn ze

względu na sposób

działania

• Leki prekursorowe:

• Aktywne formy leków:

lowastatyna

simwastatyna

atorwastatyna

fluwastatyna

prawastatyna

Klasyfikacja statyn.

Statyny

Lipofilne

Hydrofilne

atorwastatyna

lowastatyna

simwastatyna

fluwastatyna

prawastatyna

Atorwastatyn
a

Fluwastatyna

Lowastatyna

Prawastatyna

Simwastatyn
a

Lek

prekursorowy

nie

nie

tak

nie

tak

Biodostępniość

12%

24%

5%

17%

5%

Wpływ pokarmu

na

biodostępność

zmniejsze

nie

zmniejszen

ie

zwiększen

ie

zmniejszen

ie

bez zmian

Zalecana pora

podawania

rano

bez

znaczenia

wieczór

wieczór

wieczór

Wiązanie z

białkami osocza

98%

98%

95%

50%

95%

Wydalanie

nerkowe

<2%

6%

10%

50%

13%

Aktywne

metabolity

tak

nie

tak

tak

tak

Rozpuszczalnoś

ć

lipofilna

hydrofilna

lipofilna

hydrofilna

lipofilna

Zakres

dawkowania

10 –

80mg/d

40 –

80mg/d

10 –

80mg/d

20 –

40mg/d

10 –

80mg/d

Parametry farmakokinetyczne statyn

Wskazania do stosowania:

• Podwyższone stężenie LDL – cholesterolu w surowicy

krwi:

hipercholesterolemia pierwotna (homo-,

heterozygotyczna, rodzinna, nierodzinna)

• Dyslipidemia mieszana.
• Pierwotna dysbetalipoproteinemia.
• Choroba wieńcowa.
• Choroba niedokrwienna ośrodkowego układu nerwowego.
• Miażdżyca zarostowa tętnic kończyn dolnych.
• Cukrzyca.
• Osoby obciążone dużym ryzykiem powikłań sercowo-

naczyniowych (oszacowanym na podst. SCORE lub

formularza z Framingham).

Cele leczenia cholesterolu LDL w zależności od ryzyka wg ATPIII

Przeciwwskazania:

• Czynna lub przewlekła choroba wątroby.
• Porfiria.
• Terapia : cyklosporynami
makrolidami
azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi
• Stosowanie inhibitorów cyt. P- 450.
• Ciąża, okres karmienia piersią (kat. X).
• Nadużywanie alkoholu (szczególny nadzór nad

pacjentem).

• Utrzymujące się podwyższenie aktywności

aminotransferaz (3 – krotnie powyżej normy).

• Dzieci i osoby < 20 rż.

Statyny - przeciwwskazania:

• Ostra niewydolność wątroby, niewyrównana marskość

wątroby

• Porfiria.

• Terapia : cyklosporynami
makrolidami
azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi

• Stosowanie inhibitorów cyt. P- 450.

• Ciąża, okres karmienia piersią (kat. X).

• Nadużywanie alkoholu (szczególny nadzór nad pacjentem).

• Utrzymujące się podwyższenie aktywności aminotransferaz
(3 – krotnie powyżej normy).

• Dzieci i osoby < 20 rż.
Niektóre statyny zostały zarejestrowane do leczenia

heterozygotycznej hipercholesterolemii dziedzicznej:

Atorwastatyna, lowastatyna, simwastatyna

– dzieci > 11 rż.

Prawastatyna

– dzieci > 8 rż.

Zalecenia w terapii

statynami:

• Ocena objawów mięśniowych:
przed rozpoczęciem leczenia,
po 6-12 tyg.,
przy każdej następnej wizycie,

• Oznaczenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi:
przed włączeniem statyny,
co 3 miesiące w pierwszy roku leczenia,
co 6 miesięcy przez rok lub częściej w razie wskazań,

• Niewydolność nerek (

klirens kreatyniny < 30ml/min

) nadzór w

przypadku stosowania

simwastatyny

,

fluwastatyny

i

prawastatyny.

• Konieczność konsultacji w przypadku wystąpienia tkliwości lub

bolesności mięśni

Objawy miopatii i/lub 5 – krotny wzrost aktywności kinazy

kreatynowej / 3- krotny wzrost aktywności transaminaz =

przerwanie terapii !!!!

Działania niepożądane

Częste

Sporadyczne

Objawy za strony przewodu

pokarmowego:
- bóle brzucha
- wzdęcia
- zaparcia
- biegunki
- nudności
-wymioty
-Zwiększenie aktywności

osoczowych transaminaz

Miopatia (zelażna od dawki)
Rabdomioliza

Wysypki
Świąd skóry
Wypadanie włosów
Zawroty głowy
Skurcze mięśni
Reakcje nadwrażliwości:
- obrzęk naczyniopochodny
-reakcja anafilaktyczna
Zapalenia trzustki
Zapalenie wątroby
Przyspieszony OB

Rabdomioliza – nieprawidłowości w

badaniach

• Zwiększenie aktywności CK w surowicy

10x

ponad normę

• Zwiększenie stężenia

potasu

,

fosforanów

,

kwasu moczowego

,

mocznika

w surowicy.

• Zmniejszenie stężenia

wapnia

w surowicy.

• Mocz – kolor czerwono – brunatny,

dodatnia próba ortotoluidynowa

na krew

utajoną bez obecności krwinek w osadzie
(mioglobinuria !!!!!!)

Copyright ©2002 Canadian Medical Association or its licensors

Maskalyk, J. CMAJ 2002;167:279-280

Table 1.

Prarmety

Lek pierwszego

wyboru

Lek drugiego wyboru

Lek trzeciego

wyboru

Cechy farmakokinetyczne

Ryzyko dużego natężenia
metabolizmu
wątrobowego

prawastatyna

fluwastatyna

atorwastatyna

lowastatyna

simwastatyna

Ryzyko dużego natężenia
wydalania nerkowego

prawastatyna

atorwastatyna

fluwastatyna

lowastatyna

simwastatyna

Ryzyko interakcji
lekowych

fluwastatyna

prawastatyna

atorwastatyna

prawastatyna

simwastatyna

Długi T1/2 (compliance)

atorwastatyna

fluwastatyna

lowastatyna

prawastatyna

simwastatyna

Cechy farmakodynamiczne

Obniżanie CH

atorwastatyna

simwastatyna

fluwastatyna

lowastatyna

prawastatyna

Obniżanie LDL

atorwastatyna

simwastatyna

lowastatyna

fluwastatyna

prawastatyna

Podwyższanie HDL

simwastatyna

lowastatyna

prawastatyna

atorwastatyna

fluwastatyna

Obniżanie TG

atorwastatyna

prawastatyna

simwastatyna

fluwastatyna

lowastatyna

Inhibitory reduktazy HMG-

CoA- preparaty:

• Simwastatyna

*

• Lowastatyna

*

• Prawastatyna

*

• Fluwastatyna

*

• Atorwastatyna

*

• Rosuwastatyna
• Simwastatyna – preparaty złożone
• Lowastatyna – preparaty złożone
• Prawastatyna – preparaty złożone
• Atorwastatyna – preparaty złożone

*

Preparaty zarejestrowane w Polsce

Pochodne kwasu fibrynowego

Pochodne kwasu fibrynowego

(fibraty)

(fibraty)

Wpływ fibratów na profil

lipidowy

LDL

HDL

Trigliceryd

y

bz * =

15 – 25% 30 – 50%

*gemfibrozil - bz, a fenofibrat, bezafibrat, ciprofibrat -  15-20%

 w ciężkich hipertriglcerydemiach (400-1000 mg/dl) - 10-30%

Cholesterol

całkowity

Trigliceryd
y

Cholesterol

- LDL-

Cholesterol

- HDL-

bezafibrat

-10%

- 31%

-13%

+ 11%

ciprofibrat

-13%

- 45%

- 8%

+ 10%

fenofibrat

-13%

- 40%

- 11%

+ 10%

gemfibrozil

- 9%

- 48%

- 1%

+ 11%

Efekt hipolipemizujący fibratów*

* chory bez wyjściowej ciężkiej hipertriglicerydemii

Plejotropowe działanie

fibratów:

Działanie przeciwzakrzepowe:
• ↓ stężenia fibrynogenu,
• nasilenie fibrynolizy,
• ↓ stężenia inhibitora typu 1aktywatora

plazminogenu PAI – 1,

Poprawa tolerancji glukozy.
↓ Stężenia kwasu moczowego.
Działanie przeciwzapalne.

Farmakokinetyka

fibratów

• Wchłanianie z przewodu pokarmowego (>90%)
• Wydalanie nerkowe w postaci estrów

glukuronidowych (60 – 90%)

preparat

T1/2 [h]

dawkowanie

gemfibrozil

1,1

2x24h

bezafibrat

2

2-3x24h

fenofibrat

20

1x24h

ciprofibrat

80

1x24h

Fibraty - wskazania do

stosowania:

•

Wszystkie typy hiperlipidemii:

Hipercholesterolemia - zwłaszcza preparaty w postaci

mikronizowanej;inne fibraty jako leki II rzutu

Hiperlipidemia mieszana

Hipertriglicerydemia

Zespół metaboliczny (hiperinsulinemia,cukrzyca typu II,otyłość

brzuszna,nadciśnienie, dyslipidemia)

Terapia skojarzona

•

Większa skuteczność preparatów

• Niższe dawki leków

•

Zapobieganie niepożądanym

wpływom monoterapii na profil lipoprotein

•

Synergizm działań niepożądznych

•

Synergizm działań pozalipidowych

Wskazania do terapii skojarzonej (statyna + fibrat)

wg III Raportu Zespołu Ekspertów ds. Wykrywania,

Oceny i Leczenia Hipercholesterolemii

u Dorosłych

• Pacjenci z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-

naczyniowych (kiedy monoterapia nie przynosi korzyści
terapeutycznych)

• Hipertriglicerydemia (w tym postać ciężka, grożąca

ostrym zapaleniem trzustki)

• Hipertriglicerydemia rodzinna
• Dysbetalipoproteinemia rodzinna (hiperlipidemia III typu)
• Hiperlipidemia mieszana
• Cukrzyca typu 2
• Zespól metaboliczny

Przeciwwskazania !

• Niewydolność nerek
• Niedoczynność tarczycy
• Ciężkie schorzenia wątroby
• Hipoalbuminemia
• Choroby pęcherzyka żółciowego (kamica, stany

zapalne)

• Ciąża (

Kat. C

)

• Karmienie piersią
• Dzieci do 10 rż. (tylko w przypadku ciężkich

zaburzeń lipidowych)

Zalecenia w terapii

fibratami:

• Stosować mniejszą dawkę leku u pacjentów z upośledzoną

funkcją nerek (nie wprowadzać terapii skojarzonej).

• Przed rozpoczęciem leczenia fibratami wykonać badania w

kierunku niedoczynności tarczycy i dokonać korelacji

zaburzeń hormonalnych, jeśli występują.

• Monitorować rozwój działań niepożądanych fibratów

(oznaczać

aktywność aminotransferaz AspAT, ALAT

,

kinazy

fosfokreatynowej w 1 roku leczenia

).

• Ocenić ryzyko interakcji lekowych.

• Monitorować czas protrombinowy, jeżeli chory stosuje

doustnie lek przeciwzakrzepowy.

• Stosować małe dawki kojarzonych leków i podawać o

różnych porach dnia (np.statyna wieczorem, fibrat rano)

• Szczególna ostrożność w terapii osób starszych, osób po

urazach

i dużych zabiegach operacyjnych, nadużywających alkohol

Działania niepożądane:

• Zaburzenia żołądkowo- jelitowe (bóle brzucha , nudności,

biegunka)- 5% leczonych

• Zmiany skórne
• Bóle i zawroty głowy
• Bezsenność
• Zaburzenia potencji
• Wypadanie włosów
• Grypopodobny zespół bólów mięśniowych (gemfibrozil +

statyna)

 Aktywności aminotransferaz (nieznaczny)
 Litogenności żółci
  Ryzyka kamicy pęcherzyka żółciowego

Pochodne kwasu

fibrynowego – preparaty:

• Klofibrat
• Bezafibrat

*

• Gemfibrozil

*

• Fenofibrat

*

• Simifibrat
• Ronifibrat
• Ciprofibrat

*

• Klofibrid
• Klinofibrat
• Pirifibrat
• Tokofibrat

*

preparaty zarejestrowane w Polsce

Ezetymib – wskazania do

stosowania:

• Wysokie ryzyko ChNS i

hipercholesterolemia.

• Brak efektów leczenia samą statyną.
• Przeciwwskazania do leczenia statynami.
• Zła tolerancja dużych dawek statyny.
• Zespół metaboliczny.

N

O

F

F

OH

OH

Kwas nikotynowy (niacyna),

Acipimoks

:

• rozpuszczalny w wodzie,
• łatwo wchłania się z przewodu

pokarmowego,

• brak wiązania z białkami, szybka

dystrybucja do tkanek,

• wydalany przez nerki

(w większości w

postaci niezmetabolizowanej),

• T

1/2

= 2 h,

Kwas nikotynowy – efekt

działania.

LDL

TG

HDL

Lp (a)

20-

30%

35-

50%

30- 40%

40%

Wskazania do stosowania:

• Hipercholesterolemia
• Hipertriglicerydemia
• Przeciwwskazania do stosowania

statyn/słabe efekty monoterapii statynami

• Terapia skojarzona:
kw. nikotynowy + żywice = nasilenie

działania leków

kw. nikotynowy + fibrat
kw. nikotynowy + statyna

mieszana hiperlipidemia

Tab. Zasady Farmakologicznego leczenia zaburzeń lipidowych

Przeciwwskazania i

ostrzeżenia!

• Niewydolność serca
• Niestabilna choroba wieńcowa
• Ostry okres zawału serca
• Wrzód trawienny
• Nasilone zaburzenia czynności wątroby
• Zaburzenia nerek (klirens kreatyniny, <30ml/min)
• Dna moczanowa
• Hiperurykemia
• Ciąża i okres karmienia piersią
• Cukrzyca (dopuszczalne z nadzorem chorego) –

nie dotyczy

acipimoksu

!

Uwaga !

W trakcie leczenia kwasem nikotynowym i

pochodnymi należy monitorować:

•

stężenie kwasu moczowego we krwi,

•

aktywność aminotransferaz (przed leczeniem i co 3
msc.w pierwszym roku leczenia),

•

stężenie glukozy,

Działania niepożądane:

częste

umiarkowane

sporadyczne

- świąd skóry,
- napadowe
zaczerwienienia skóry,

- uderzenia gorąca,
- zaburzenia żołodkowo
-
jelitowe,
- acanthosis
nigricans

(zmiany

hiperkeratotyczne)

- tachykardia,
- duszność,
- obrzęki obwodowe,
- bóle i zawroty głowy,
-



stęż. kwasu

moczowego,
-



aktywność

transaminaz,
-



stęż. albumin,

- hipofosfatemia,
- wydłużenie czasu
protrombinowego,
-



liczba płytek

-



ciśnienie krwi

- zaburzenia
tolerancji
glukozy –
nie dotyczy

acipimoksu

- miopatia,
- osłabienie,
- bezsenność,
- jadłowstręt

Kwas nikotynowy i pochodne

– preparaty:

• Niceritol

• Kwas nikotynowy

(nikotynian

ksantynolu, czyli Sedamin – w Polsce
dostępny jako lek naczyniowy)

• Nikofuranoza
• Nikotynian glinu
• Alkohol nikotynylowy (pirydylkarbinol)

• Acipimoks

(zarejestrowany w Polsce)

Żywice jonowymienne –

efekt działania.

LDL- C

LDL- C

HDL- C

TG

15 – 25 %*

3 - 5 %

lub bez
zmian

*

maksymalny efekt (kolestipol -30g/24h, cholestyramina-

24g/24h)

Żywice jonowymienne -

charakterystyka

• wielkocząsteczkowe związki
• nierozpuszczalne w wodzie
• nie wchłaniają się z przewodu

pokarmowego

• wydalane w całości przez przewód

pokarmowy

• dostępne w postaci proszku, tabletek

(kolesewelam)

Wskazania do stosowania:

• Podwyższone stężenie cholesterolu LDL
• Choroba wieńcowa (1% redukcji LDL= 2%redukcji

powikłań)

• Hipercholesterolemia typu IIa
• Świąd skóry (cholestyramina 4 - 8g/24h)
• Częściowa niedrożność dróg żółciowych
• Pierwotna żółciowa marskość wątroby
• Biegunka
• Resekcja jelita cienkiego
• Choroba Leśniowskiego- Crohna
• Neuropatia cukrzycowa
• Popromienne uszkodzenie jelit
• Po zabiegu wagotomii

Przeciwwskazania i

ostrzeżenia!

• Hiperglicerydemia (>250 mg/dl)
• Dysbetalipoproteinemia rodzinna

(TG>400mg/dl-bezwzględnie, TG>200mg/dl-

względnie)

• Zaparcia
• Żylaki odbytu
• Całkowita niedrożność dróg żółciowych
• Ciąża i okres karmienia

Działania niepożądane:

• zaburzenia żołądkowo – jelitowe: zaparcia, biegunki, dyspepsja,

zgaga, wzdęcia, nudności, wymioty

• nasilenie hipertriglicerydemii
• krwawienia (niedobór wit. K)
• kwasica hiperchloremiczna ( osoby z niewydolnością nerek)
• obniżenie wchłaniania innych leków z przewodu pokarmowego

Żywice jonowymienne -

interakcje lekowe :

• Zmniejszają wchłanianie innych leków

(stosować inne preparaty na

1 godz

. przed

lub

4 – 6 godzin

po zastosowaniu żywic

jonowymiennych).

Ezetimib

– co najmniej 2 godz. przed

• Zmniejszają wchłanianie witamin

rozpuszczalnych w tłuszczach z grupy

A,

D

,

K

(okresowe podawanie pozajelitowo wit.)

Żywice jonowymienne -

preparaty :

• Cholestyramina

*

• Kolestipol

*

• Kolekstran
• Kolesewelam

N

CH

2

CH

2

N

CH

2

CHOH
CH

2

N

CH

2

CH

2

N

C

H

C

H

2

C

H

CH

2

N(CH

3

)

3

n

n

CH

2

CH

2

Cl

-

+

Cholestyramine Resin Colestipol hydrochloride

Cholestyramina

Kolestipol