Danuta Dzierżanowska

Danuta Dzierżanowska

Poantybiotykowe zaburzenia ze strony przewodu

Poantybiotykowe zaburzenia ze strony przewodu

pokarmowego

pokarmowego

Zakład Mikrobiologii i Immunologii Klinicznej

Zakład Mikrobiologii i Immunologii Klinicznej

IP-CZD - Warszawa

IP-CZD - Warszawa

Poantybiotykowe zaburzenia ze strony przewodu

pokarmowego

bóle brzucha

(dyskomfort)

biegunka zapalenie jelita grubego

(colitis)

(rzekomobłoniaste)

zaburzenia w normalnej florze jelitowej:

- przerost patogenów

- zaburzenia metabolizmu:

węglowodanów

zaburzenia

kwasów żółciowych

osmotyczne

- bezpośrednie toksyczne, alergiczne i farmakologiczne

oddziaływanie na śluzówkę jelita i perystatykę

toksyny Cl. difficile: 20% biegunka

100% rzekomobłoniaste

zapalenie jelita

Kliniczne spektrum choroby



bezobjawowe nosicielstwo

(1-3% osoby zdrowe)

(25% u leczonych antybiotykiem)



biegunka bez zapalenia jelit



colitis o zróżnicowanym stopniu zaawansowania z obecnością

lub brakiem błon rzekomych

Ekosystem przewodu pokarmowego (1)

Przełyk:



pH - obojętne lub lekko kwaśne



nabłonek gładki



perystaltyka  pasaż pożywienia, śliny



Flora:

identyczna jak jamy ustnej i gardła
liczba - < 10

3

/ ml



Najczęstsze zakażenia:

CMV

niedobory odporności

HSV
grzyby

Ekosystem przewodu pokarmowego (2)

Żołądek:



pH - wybitnie kwaśne



nabłonek gruczołowy



enzymy trawiące białka



Flora:

Lastobacillus sp.,
Streptococcus -hemolizujący
grzyby
beztlenowce jamy ustnej

Liczba:

< 10

3

/ ml



Zakażenia:

CMV
H. pylori
grzyby

Jelito grube



pH zasadowe do obojętnego



nabłonek gruczołowy



umiarkowana perystaltyka

Flora bakteryjna:

> 10

11

/ ml: Bacteroides sp., Eubacterium,

beztlenowe paciorkowce, Bifidobacterium,
Enterococcus, Enterobacteriaceae,
Lactobacillus, Clostridium sp.,
Grzyby

Zakażenia

Wirusy:

Shigella, Campylobacter, Salmonella sp., enterokrwotoczne

i enteroinwazyjne E. coli

Pierwotniaki:

Trichuris, Entamoeba i inne

Prevotella sp.

8

3

-

Bacteroides

24

20

1

Fusobacterium sp.

-

-

1

32

23

2

Prevotella loescheii, P. ruminicola, P. splancknicus, P. tannerae,
B. caccae, B. distasonis, B. fragilis, B. ovatus, B. thotaiotamicron,
B. uniformis, B. vulgatus

Drobnoustrój

Osoby

młode

Osoby

starsze

Cld.

biegunka

Clostridium sp.

12

7

13

Eubacterium

6

5

4

Actinomyces sp.

-

-

1

18

12

18

Cl. clostridiforme, C. difficile (tylko z biegunką), C. innocuum,
C. melanominatum, C. novyi, C. perfringens, C. ramosum,
E. aerofaciens (tylko osoby młode), E. bioforme, E. contortum,
E. cylindroides, E. limosum, E. rectale

Drobnoustrój

Osoby

młode

Osoby

starsze

Cld.

biegunka

Zapadalność



osoby ambulatoryjnie leczone antybiotykami

7-12 przypadków / 100 000 / rok



częstość biegunki poantybiotykowej (BPA)

5-39%



rzekomobłoniaste zapalenie jelit tylko u 10% pacjentów

z biegunką poantybiotykową



rzekomobłoniaste zapalenie jelit rzadko występują

u noworodków (p-ciała, brak receptorów dla toksyny)

Częstość biegunki poantybiotykowej w zależności

od rodzaju antybiotykoterapii (1)

cefadroksyl + inne

317

5,0

5,0

10

ceftybuten + inne

10

20,0

0

20

cefuroksym + inne

223

4,9

9,4

14,3

cefotaksym + inne

146

7,5

9,6

17,1

ceftazydym + inne

35

11,4 14,3 15,7

same cefalosporyny

330

6,1

5,8

11,8

cefalosporyny + inne

771

5,6

7,5

13,1

penicyliny
szerokowachlarzowe

60

6,7

1,7

8,3

penicyliny
szerokowachlarzowe + inne

223

4,9

9,4

14,3

Antybiotyk

Liczba

%

(biegunki)

%

(łagodna

postać)

%

Razem

-laktamy, cefalosporyny, penicyliny

Wistrőm J. et al. JAC, 2001

Częstość biegunki poantybiotykowej w zależności

od rodzaju antybiotykoterapii (2)

TMP/SMX

25

0

4,0

4,0

TMP/SMX + inne

89

5,6

5,6

11,2

chinolony

117

0

10,3 10,3

chinolony + inne

391

8,2

9,0

17,1

tetracykliny

50

2,0

0

2,0

tetracykliny + inne

171

1,8

5,8

7,6

klindamycyna

40

5,0

5,0

10,0

klindamycyna + inne

330

6,1

5,8

11,8

glikopeptydy

40

5,0

10,0 15,0

imidazole + inne

220

7,7

4,1

11,8

Antybiotyk

Liczba

%

(biegunki)

%

(łagodna

postać)

%

Razem

Wistrőm J. et al. JAC, 2001

Częstość występowania biegunki lub lżejszych zaburzeń

ze strony przewodu pokarmowego w zależności

od czasu terapii

< 3

422

10 (2,4)

19 (4,5)

29 (6,9)

4-7

286

15 (5,2)

15 (5,2)

30 (10,5)

8-10

269

12 (4,5)

23 (8,6)

35 (13,0)

10-21

932

46 (4,9)

74 (7,9)

120 (12,9)

> 21

553

37 (6,7)

43 (7,8)

80 (14,5)

Razem

2 462

120 (4,9)

174 (7,1)

294 (12,0)

Wistrőm J. et al. JAC, 2001

Czas terapii

(dni)

Liczba

badanych

Liczba / %

(biegunki)

Liczba / %

łagodniejsza

postać

Razem

liczba / %

Częstość występowania biegunki poantybiotykowej

w zależności od choroby podstawowej

brak

1922

4,5

6,7

11,2

1 choroba współistniejąca

483

5,4

8,1

13,5

dwie

57 14,0 10,5 24,6

cukrzyca

234

5,1

10,3 15,4

cukrzyca + inna choroba

51 13,7

9,8

23,5

nowotwór

152

5,3

4,6

9,9

nowotwór + inna choroba 23 17,4 17,4 34,8
przewlekła choroba nerek

79

6,3

8,9

15,2

IBD (inflammatory
bowel disease)

18

5,6

5,6

11,1

Współistniejąca

choroba

Liczba

%

(biegunki)

%

(łagodnej

postać) Razem

Wistrőm J. et al. JAC, 2001

Drobnoustroje odpowiedzialne za biegunkę

poantybiotykową



Clostridium difficile



Clostridium perfringens (enterotoksyczne)



Staphylococcus aureus



Salmonella sp.



Candida sp.

(wszystkie antybiotyki mogą być przyczyną biegunki poantybiotykowej)

zwłaszcza te, które:

- są aktywne wobec beztlenowców
- występują w dużym stężeniu w kale

Udział Cl. difficile w schorzeniach przewodu

pokarmowego

20-30%

- biegunka poantybiotykowa

50-75%

- poantybiotykowe zapalenie jelita grubego

90%

- rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

Czynniki zjadliwości Cl. difficile



egzotoksyna A* (308 kDa)

(  wydzielania jelitowego, uszkodzenie nabłonka,
krwawienie, zapalenie)



chemoatraktant (PMNL)



stymulacja wydzielania endogennych

mediatorów zapalenia (TNF, Il-1, Il-8, PAF, leukotrieny B

4

)



bezpośredni toksyczny wpływ na PMNL



toksyna B (tylko przy uszkodzeniu śluzówki)

*

Szczepy nie wytwarzające egzotoksyny A są niezjadliwe

Rzekomobłoniaste colitis - historia



pierwszy przypadek - 1893 - diphtheric colitis



opis Cl. difficile - 1935



związek Cl. difficile a rzekomobłoniastym colitis - 1978



największy związek z przyjmowaniem antybiotyków:

linkomycyny, klindamycyny, ampicyliny, cefalosporyn
także wankomycyny i metronidazolu



leki przeciwgrzybicze



leki przeciwwirusowe



rzadko:

- erytromycyna
- TMP/SMX
- aminoglikozydy
- chinolony

Czynniki ryzyka rzekomobłoniastego colitis:



niedotlenienie jelita



zabieg chirurgiczny na jelicie grubym



mocznica



niedożywienie



wstrząs



choroba Hirshprunga

Obraz kliniczny biegunki związanej z zakażeniem

Cl. difficile (bCld)



zwykle po 1-2 tygodniach od rozpoczęcia terapii

(ale może także pojawić się już pierwszy dawca)



biegunka wodnisto-śluzowa, czasem krew



bóle brzucha



niewysoka gorączka



czasem toksyczne megacolon perforacja (najcięższa postać)

(śmiertelność 2-3%, u osób starszych 10-20%)

Obraz kliniczny biegunki związanej z zakażeniem

Cl. difficile (bCld)



zwykle po 1-2 tygodniach od rozpoczęcia terapii

(ale może także pojawić się już pierwszy dawca)



biegunka wodnisto-śluzowa, czasem krew



bóle brzucha



niewysoka gorączka



czasem toksyczne megacolon perforacja (najcięższa postać)

(śmiertelność 2-3%, u osób starszych 10-20%)

Diagnostyka

- obraz kliniczny + wyniki testów laboratoryjnych
- endoskopia



złoty standard:

test na cytotoksyczność kału w hodowli tkankowej

wynik dodatni - gdy efekt hamowany jest przez
swoiste przeciwciała antygenowe

(Uwaga!

10% pacjentów z rzekomobłoniastym zapaleniem jelita
grubego ma ujemny wynik testu)



ELISA - (toksyna A)



ELISA - (TOX A/B)



test lateksowy - niska czułość, nie różnicuje szczepów toksycznych

i nietoksycznych



badania radiograficzne (?)



CT jamy brzusznej

Częstość dodatnich wyników na obecność toksyny B

w kale w zależności od postaci klinicznej zakażenia

(pacjenci leczeni antybiotykami)

zakaźny (305)

70,6

35,5

41,9

nefrologia (63) 50,0

25,0

40,0

geriatria (40)

71,4

0

22,2

ortopedia (114) 0

0

21,7

Razem (522)

62,5

29,3

33,8

Wistrőm J. et al. JAC, 2001

%

(biegunki)

%

(łagodna

postać)

Bezobjawowi

pacjenci

Oddział

szpitalny

Terapia biegunki poantybiotykowej o etiologii

Cl. difficile

Metronidazol*

doustnie:

500 mg - 4 razy na dobę 7-10 dni

500-750 mg - 3 razy na dobę

(przeciwwskazany u dzieci i kobiet ciężarnych)

Wankomycyna

(ciężkie objawy kliniczne)

125 mg co 6 godz. przez 7-14 dni lub

250-500 mg - 4 razy na dobę

niemowlęta:

500 mg/1,73 m2 co 6 godz.

(w Europie teikoplanina)

(Terapia parenteralna mniej skuteczna, konieczna przy porażeniu jelit)

Cholestyramina

(żywica o właściwościach absorbujących -

nie podawać łącznie z wankomycyną - absorbcja!)

Uwaga! nawroty 10-30% pacjentów

* Nie selekcjonuje wankomycynoopornych Enterococcus

Terapia nawrotowych zakażeń

Wankomycyna

125 mg - 4 razy / dobę 4-6 tygodni 

125 mg - 2 razy - 1 tydzień 

125 mg - 1 raz - 1 tydzień 

125 mg - 1 raz co drugi dzień - 1 tydzień
125 mg - 1 raz co 72 godz. - 2 tygodnie

Terapia pulsacyjna:

antybiotyk 5-7 dni

następnie żywica jonowymienna
wankomycyna + ryfampicyna

Inne:

Lactobacillus GG
wlewy z kału osób zdrowych
grzyby niepatogenne - Sacharomyces boulardii (doustnie)
- surowica lub p-ciała monoklonalne anty Cl. difficile
- syntetyczne oligosacharydy SYNSORB (neutralizacja toksyny)

Wskazania do stosowania wankomycyny



nawroty i nieskuteczność terapii metronidazolem



nietolerancja metronidazolu



ciężki stan kliniczny



laktacja, ciąża

Bifidobacterium sp.*

21

4

1

Lactobacillus sp.**

16

8

12

Lactobacillus

-

-

1

lactis

Razem

37

12

14

Drobnoustrój

Osoby

młode

Osoby

starsze

Cld.

biegunka

Porównanie flory bakteryjnej przewodu pokarmowego

u młodych osób zdrowych, starszych oraz pacjentów

z biegunką o etiologii Cl. difficile

* B. adolescentis, B. angulatum, B. bifidum, B. catenulatum, B. infantis
** L. acidophilus (tylko młode), L. bifermentans, L. brevis, L. pentosus,
L. plantarum

E. coli

3

3

2

Klebsiella ascorbate

1

2

-

K. pneumoniae

2

-

1

M. morgani

2

-

2

Serratia fonticola

2

-

-

Razem

10

5

5

Enterococcus faecalis

4

3

3

Str. mutans

2

-

-

Razem

6

3

3

Drobnoustrój

Osoby

młode

Osoby

starsze

Cld.

biegunka

Porównanie flory bakteryjnej przewodu pokarmowego -

pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae i Enterococcus

u młodych osób zdrowych, starszych oraz pacjentów

z biegunką o etiologii Cl. difficile

Mechanizm toksycznego działania toksyn Cl. difficile

Toksyna A

- enterotoksyna - miejsce docelowe wierzchołek kosmka 

rozbicie integralności nabłonka -

intensywne

uszkodzenie tkanek  krwawienie, śluz

Toksyna B

- cytotoksyna - uszkodzenie komórki nabłonkowej,
jest letalna tylko w skojarzeniu z toksyną A
(proces inicjuje toksyna A)
- podana doustnie jest nietoksyczna

Inne czynniki zjadliwości:

- czynnik wpływający na motorykę jelit

ADP - rybosylotransferaza
adhezyny, fimbrie, otoczki
hialuronidaza
kolagenaza

Clostridium difficile w praktyce lekarza podstawowej

opieki medycznej



pacjenci po leczeniu antybiotykami szerokowachlarzowymi

(nowe cefalosporyny)



pacjenci po wyjściu ze szpitala



rezydenci domów opieki medycznej

osmotyczna - spadek liczby bakterii

biegunka

fermentujących węglowodany

toksyczne Cl. difficile

Rzadkie powikłania:

bakteriemia

ropień śledziony

osteomyelitis

reaktywne zapalenie stawów

Manifestacja kliniczna biegunki poantybiotykowej

- objawy: po pierwszej dobie do 10 tygodni
- 30-50% - gorączka, 30% - bóle brzucha

Objawy:

- colitis - biegunka, 5-15 wypróżnień  odwodnienie
- piorunujące colitis (2-3%), perforacja, megacolon
niedrożność, gorączka, leukocytoza > 40 000
- ostry brzuch - toksyczne megacolon bez biegunki (śmiertelność 64%)
- rzekomobłoniaste colitis - z utratą białka  hypoalbuminemia

Uwaga!

colitis o etiologii Cl. difficile może wikłać chorobę Crohna

lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego