HIPERLIPIDEMIA I JEJ TERAPIA.

LEKI HIPOLIPEMICZNE

Statyny

Historię wprowadzenia do lecznictwa statyn

zapoczątkowały badania Japończyka Akiro Endo,

który zainspirowany pracami Fleminga - odkrywcy

peniciliny, poszukiwał pośród produktów

wytwarzanych przez saprofityczne grzyby, substancji

obniżających poziom cholesterolu. W tym celu

przebadał ponad 6000 szczepów pleśni i w 1973 roku

udało mu się wyodrębnić z Penicillum citrinum

związek nazwany później - mewastatyną. Była ona

pierwszym lekiem z grupy statyn zaliczanym do

inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-

koenzymu A (HMG-CoA). Nie znalazła ona jednak

wtedy szerszego zastosowania w leczeniu

hiperlipidemii. Odkrycie to ukierunkowało jednak
badania firmy Merck, która w oparciu o strukturę

nowego specyfiku wyprodukowała i wprowadziła do

lecznictwa pierwszy, uznany preparat hipolipemiczny

- lowastatynę.

Pojawiła się ona na rynku amerykańskim w

1987 roku, zapoczątkowując całą serię po

dobnie działających specyfików. Były to:

simwastatyna, prawastatyna,

fluwastatyna, ceriwastatyna,

atorwastatyna.

Statyny różnią się pod względem struktury

chemicznej i właściwości

farmakokinetycznych. Wszystkie są jednak

specyficznymi, kompetycyjnymi inhibitorami

reduktazy HMG-CoA, enzymu katalizującego

wczesny etap biosyntezy cholesterolu.

Wykazując podobieństwo strukturalne

fragmentu laktonowego cząsteczki do 3-hyd-

roksy-3-metyloglutarylo-CoA (HMG-CoA),

mogą one reagować z tym samym centrum

aktywnym substratu (HMG-CoA), nie tworząc jednak

dalszych produktów reakcji.

Wśród wymienionych związków trzy o budowie

laktonowej: lowastatyna, simwastatyna i

mewastatyna są prolekami ulegającymi aktywacji

dopiero po enzymatycznej hydrolizie do

odpowiedniego hydroksykwasu.

Hamując produkcję endogennego cholesterolu,

statyny powodują zmniejszenie jego puli w

komórkach wątrobowych, a w efekcie stymulacji

procesu tworzenia receptorów LDL - wzmagając

usuwanie cząsteczek cholesterolu LDL z krążącej

krwi. Stanowi to ich główny mechanizm działania.

Obniżenie poziomu frakcji cholesterolu LDL jest

uzyskiwane także na innej drodze, a mianowicie

poprzez spadek syntezy głównego prekursora LDL w

wątrobie, lipoprotein VLDL.

Wpływ statyn na zmniejszone powstawanie frakcji

VLDL, a także jej remnantów oraz wzrost liczby

receptorów LDL sprzyja nie tylko obniżeniu poziomu

całkowitego cholesterolu w surowicy, ale również

spadkowi stężenia triglicerydów. Siła działania

poszczególnych statyn jest zróżnicowana i zależy

głównie od dawki poszczególnych leków oraz

rodzaju zaburzeń hiperlipemicznych. Efektem

klinicznym jest zazwyczaj obniżenie poziomu

całkowitego cholesterolu w osoczu o 15-30%, frakcji

LDL o 20-40%, poziomu triglicerydów o 10-20% i

wzrost stężenia cholesterolu-HDL o 5-15%.

Należy jednak pamiętać, że leki te nie są efektywne

w hipercholesterolemii rodzinnej (FH),

związanej z defektem genu kodującego receptor

LDL.

Statyny odgrywają istotną rolę w zapobiega niu i

leczeniu miażdżycy. Działanie ich wyraża się

bowiem nie tylko ilościowymi zmianami składu

lipoprotein, ale również bezpośrednim lub

pośrednim wpływem na sam rozwój procesu

miażdżycowego. Rezultatem takiego współdziałania

jest uzyskanie o wiele lepszych efektów

terapeutycznych, niż wynikałoby to jedynie z

samego obniżenia poziomu lipoprotein. Działanie

tego typu nazywane jest działaniem plejotropowym,

czyli niezależnym od głównego wskazania. Statyny

bowiem, z wyjątkiem prawastatyny, hamują

proliferację komórek mięśni gładkich i obniżają

kumulację estrów cholesterolu w makrofagach,

stabilizując w ten sposób zmiany miażdżycowe.

Zapobiegając chemicznej modyfikacji lipoprotein

LDL i ich utlenieniu do związków toksycznych oraz

wolnych rodników, wykazują także właściwości

antyoksydacyjne.

Hamują również agregację płytek oraz obniżają

tkankowy ak tywator plazminogenu (tPA), inhibitor

aktywatora plazminogenu (PAI-1) i poziom

fibrynogenu, wpływając korzystnie na upośledzony

układ krzepnięcia, fibrynolizy i w konsekwencji

obniżając ryzyko zakrzepu. Statyny są na ogół dobrze

tolerowane. W praktyce medycznej należy jednak

pamiętać, że wchodzą w liczne interakcje z innymi

specyfikami. Swoistym przykładem i ostrzeżeniem

świadczącym o konieczności nie lekceważenia tego

problemu może być opisywany w literaturze fachowej

przypadek związany z ceriwastatyną (Lipobay,

Baycol), po podaniu której u niektórych pacjentów

dochodziło do ciężkich, a nawet śmiertelnych

powikłań wywołanych niewydolnością nerek,

spowodowanych mioglobinurią.

Szczegółowo przeprowadzona analizalizą tych

przypadków wykazała, że ich bezpośrednią

przyczyną była rabdomioliza (proces

polegający na uwalnianiu białka z

uszkodzonych mięśni), do której dochodziło w

wyniku interakcji dużych dawek ceriwastatyny

z innym preparatem hipolipemicznym -

gemfibrozilem (fibraty). Doniesienia o

potencjalnie śmiertelnych działaniach

niepożądanych Lipobayu (34 przypadki)

spowodowały wycofanie tego preparatu z

lecznictwa na całym świecie poza Japonią,

gdzie nie stwierdzano takich powikłań,

ponieważ nie stosowano fibratów w leczeniu

hiperlipidemii

Najpoważniejszym powikłaniem obserwowanym

podczas leczenia statynami jest miopatia . Zespół ten

objawia się bólami mięśniowymi, bądź osłabieniem

mięśni i/lub wzrostem stężenia fosfokinazy kreatyny

(CPK). Występuje u 0,1-0,2% pacjentów, choć w

przypadku fluwastatyny i ceriwastatyny odsetek
ten jest znacznie mniejszy i porównywalny do grupy

osób otrzymujących placebo. Prawdopodobieństwo

wystąpienia miopatii i rabdomiolizy prowadzącej, do

niewydolności nerek wzrasta u osób leczonych

statynami, stosowanymi łącznie z innymi lekami, na

przykład cyklosporyną, erytromycyną,

klaritromycyną, kwasem nikotynowym, fibratami,

lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli,

cymetydyną, metotrek-satem oraz z niektórymi

antagonistami wapnia, na przykład mibefradilem.

Mogą powodować także wzrost aktywności enzymów

wątrobowych w surowicy, głównie aminotransferazy

alaninowej i asparaginowej. Dotyczy to od 0,8%

(fluwastatyna) do 1,9% (lowastatyna) leczonych

osób. Jednak najczęstszymi działaniami

niepożądanymi są zaburzenia żołądkowo-jelitowe (6-

10% leczonych) oraz bóle głowy (4%). Zwykle mają

one charakter przemijający i nie wymagają

przerwania terapii.

Leczenie statynami rozpoczynamy od minimalnych

dawek, stopniowo je zwiększając, aż do uzyskania

oczekiwanych efektów leczenia. Podczas terapii

niezbędne jest prowadzenie badań kontrolnych:

-

transaminazy - przed rozpoczęciem oraz podczas

terapii wskazane są kontrolne badania co 6 - 8

tygodni.

Po ustabilizowaniu dawki leku transaminazy badamy

co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a

następnie co 6 miesięcy. Trzykrotny wzrost

aktywności transaminaz, powyżej górnej granicy

normy jest wskazaniem do przerwania terapii

-

fosfokinazy kreatyny (CPK) - u osób skarżących

się na bóle mięśniowe i osłabienie mięśni oraz w

przypadkach stosowania terapii skojarzonej.

-

wskaźnika protrombinowego - u osób

przyjmujących antykoagulanty. Dotyczy to te

rapii simwastatyną i lowastatyna.

Statyny podawane są w dawce

jednorazowej, najczęściej wieczorem, z

wyjątkiem atorwas-tatyny i

ceriwastatyny, które można podawać o

różnych porach dnia.

W ostatnim okresie na rynek zastał

wprowadzony nowy preparat z tej grupy, o

nazwie rosuwastatyna (Crestor).

Według zapewnień producenta, opartych na

testach klinicznych, jest ona lekiem

skuteczniejszym od atorwastatyny,

simwastatyny i prawastatyny, gdyż już w

najniższej dawce, to jest 10 mg, wywołuje

znacznie większe obniżenie frakcji

cholesterolu LDL. Ponadto jest specyfikiem

bezpieczniejszym, rzadziej wywołującym

typowe dla statyn działania niepożądane.

Fibraty

Fibraty są grupą leków hipolipemicznych, stosowaną

od ponad 30 lat. Najstarszym z nich, obecnie bardzo

rzadko wykorzystywanym, głównie w hiperlipidemii

typu III (tzw. choroba remnantów) jest klofibrat. W

praktyce terapeutycznej zastosowanie mają leki

nowszej generacji: bezafibrat, ciprofibrat,

fenofibrat i gemfibrozil.

Fibraty hamują syntezę lipoprotein VLDL w wątrobie

oraz przyspieszają ich katabolizm przez zwiększenie

aktywności lipazy lipoproteinowej (LL) i obniżenie
poziomu apolipoproteiny CIII (inaktywatora lipazy

lipoproteinowej). Zwiększają także usuwanie

cząsteczek lipoprotein LDL oraz zmieniają ich

strukturę w wyniku zwiększenia rozmiarów oraz

zmniejszenia gęstości.

Proces ten prowadzi to do redukcji liczby wysoce arterogennych

małych, gęstych LDL, w kierunku większych lipopro tein, które

mają większe powinowactwo do receptora LDL i łatwiej są

usuwane z surowicy krwi. Ponad to fibraty zwiększają produkcję

frakcji HDL, a przez to transport zwrotny cholesterolu.

Badania ostatnich lat dostarczyły także dowodów na

swoisty mechanizm działania tych leków za

pośrednictwem receptorów jądrowych PPAR

(peroxisome proliferator activated receptor). Są one

kluczowymi przekaźnikami bodźców do genów

kontrolujących metabolizm lipidów. Badane fibraty.

poprzez PPAR-s, wzmagały ekspresję genu dla lipazy

lipoproteinowej, natomiast hamowały dla

apolipoproteiny CIII, czego efektem był spadek

stężenia triglicerydów. Oprócz korzystnego wpływu
na poziom lipidów i lipoprotein, fibraty z wyjątkiem

gemfibrozilu wykazują także inne mechanizmy

działania, sprzyjające zapobieganiu miażdżycy,

działając na upośledzony proces krzepnięcia i

fibrynolizy, spowodowany zbyt wysokim stężeniem

fibrynogenu i PAI-1. Natomiast gemfibrozil i

bezafibrat obniżają poziom PAI-1.

Doniesienia ostatnich lat mówią także o anty

oksydacyjny m działaniu gemfibrozilu, co z

pewnością może mieć istotne znaczenie

farmakologiczne.

W świetle przedstawionych powyżej mechanizmów

działania, wskazaniem do podawania fibratów są więc

zaburzenia wyrażające się wzrostem stężenia

triglicerydów oraz towarzyszące im zmiany w profilu

innych lipoprotein.

Fibraty należą do leków dobrze tolerowanych. Kliniczne
objawy niepożądane występują u 5-15% leczonych, ale

zwykle nie wymagają zaprzestania kuracji. Do

najczęściej obserwowanych działań niepożądanych (5-

10% chorych) należą dolegliwości ze strony przewodu

pokarmowego (zaparcia, biegunki, wzdęcia, suchość w

ustach, brak łaknienia, bóle brzucha), dolegliwości ze

strony innych narządów (zapalenie i bóle mięśni,

alergiczne odczyny skórne, padanie włosów, bole

głowy, zaburzenia potencji, uczucie zmęczenia).

Wyjątkowo rzadko podczas ich stosowania dochodzi do

rabdomiolizy z mioglobinurią i ostrej niewydolności

nerek. Częstość występowania tego powikłania wzrasta

u chorych z istniejącą niewydolnością nerek lub przy

terapii skojarzonej ze statynami.

Żywice jonowymienne

W 1970 r. zostały wprowadzone do lecznictwa pierwsze

żywice jonowymienne (kolestyramina, kolestipol),

zastosowane jako leki obniżające poziom cholesterolu

w przypadkach hipercholesterolemii. Żywice te są

nierozpuszczalne w wodzie, odporne na działanie

enzymów trawiennych i nie ulegają absorpcji z

przewodu pokarmowego.

W pH żołądka, tworzą czwartorzędowe sole amoniowe,

które wymieniają aniony z kwasami żółciowymi, wiążąc

je nieodwracalnie w jelicie i hamując ich zwrotne

wchłanianie. Obniżenie poziomu kwasów żółciowych w

wątrobie sprzyja dalszej konwersji kolejnych porcji

cholesterolu do kwasów żółciowych i zatem jego

eliminacji z ustroju. Redukcja zawartości cholesterolu w

wątrobie pobudza także aktywność receptorów LDL na

hepatocytach, co prowadzi do wzmożonego wiązania

lipoprotein LDL i spadku ich stężenia we surowicy krwi.

Żywice należą do leków obniżających poziom

cholesterolu w surowicy i we frakcji LDL średnio o 15-

30%. Nieznacznie podnoszą także cholesterol-HDL (3-

5%). Nie wpływają na poziom triglicerydów, bądź mogą

go nieznacznie podwyższać. Są lekami pierwszego

rzutu w terapii hipercholesterolemii, szczególnie

zalecanymi u mężczyzn poniżej 45 roku życia i kobiet

poniżej 55 roku życia. U osób z ciężką postacią tego

schorzenia można je kojarzyć ze statynami. Żywice

należą do leków dość bezpiecznych, zatem można je

stosować u kobiet ciężarnych i karmiących oraz u

dzieci. Wskazana jest wtedy suplementacja kwasem

foliowym w dawce 5 mg/24 h. Natomiast są

bezwzględnie przeciwwskazane u osób z wysoką

hipertriglicerydernią (> 500 mg/dL), z rodzinną

dysbetalipoproteinemią oraz ze skłonnościami do

ciężkich zaparć, żylaków odbytu i wrzodów

trawiennych. Należy je także ostrożnie stosować u

chorych z podwyższonym poziomem triglicerydów

(powyżej 200 mg/dL).

Działania niepożądane tych preparatów związane są

głównie z dolegliwościami żołądkowo-jelitowymi,

takimi jak: zaparcia, wzdęcia, uczucie pełności w

nadbrzuszu, nudności. Należy także pamiętać, że

mogą one zmniejszać wchłanianie innych leków i z

tego też powodu inne specyfiki powinny być

przyjmowane przynajmniej l godzinę przed lub 4

godziny po podaniu żywic. I chociaż żywice mogą

zmniejszać także wchłanianie witamin rozpuszczalnych

w tłuszczach i kwasu foliowego, jednak rutynowe ich

podawanie nie jest zalecane. Obserwowany niekiedy

po ich stosowaniu wzrost stężenia triglicerydów ma

zwykle charakter przejściowy, podobnie jak wzrost

poziomu transaminaz i fosfatazy alkalicznej. Żywice

można kojarzyć ze wszystkimi lekami

hipolipemicznymi, a dzięki terapii skojarzonej uzyskać

korzystniejsze efekty przy mniejszych dawkach

poszczególnych leków oraz zmniejszyć występowanie

działań niepożądanych.

W Polsce z grupy żywic jonowymiennych

zarejestrowane są następujące leki: kolestyramina

(Questran, Vasosan P- z dodatkiem pektyny, Vasosan S

– z dodatkiem sacharozy) oraz Kolestipol (Colestid).

Kwas nikotynowy i jego pochodne

Kwas nikotynowy wpływa na poziom lipo-protein

poprzez hamowanie syntezy VLDL w wątrobie. Jest to

efektem obniżenia dopływu wolnych kwasów

tłuszczowych oraz wzrostem katabolizmu VLDL, w

wyniku aktywacji lipazy lipoproteinowej (LL). Obniżenie

poziomu VLDL prowadzi w konsekwencji do

ograniczenia konwersji cząsteczek VLDL do LDL i

spadku ich stężenia w surowicy krwi. Kwas nikotynowy

należy do najskuteczniejszych leków hipolipemicznych.

Jest efektywny we wszystkich rodzajach dyslipidemii.

Obniża poziom cholesterolu LDL w surowicy o 10-25%

oraz poziom triglicerydów o 20-50%.

Ponadto korzystnie wpływa na poziom frakcji

choresterolu HDL (wzrost o 15-35%) i na procesy

krzepnięcia krwi,

obniżając stężenie fibrynogenu w surowicy i pobudzając

fibrynolizę. Wykazano także

korzystne działanie kwasu nikotynowego w profilaktyce

ChNS. Pomimo tak korzystnego działania na profil

lipidów i niskich kosztów terapii, kwas nikotynowy jest

lekiem rzadko stosowanym ze względu na złą tolerancję

oraz liczne przeciwwskazania. Wywołuje bowiem

przykre uderzenia gorąca i zaczerwienienia skóry, daje

liczne objawy ze strony przewodu pokarmowego,

zaostrza chorobę wrzodową, pogarsza tolerancję

glukozy, wywołuje podwyższenie poziomu kwasu

moczowego, upośledza czynność wątroby oraz

prowadzi do wzrostu stężenia homocysteiny. Może

wywoływać także zaburzenia miarowości pracy serca,

obniżenie ciśnienia krwi, zmiany skórne (przebarwienia,

rogowacenia), bądź nasilać działanie leków

hipotensyjnych.

Kwas nikotynowy nie powinien być podawany

kobietom ciężarnym, osobom ze świeżym zawałem

serca, dna, upośledzoną czynnością wątroby, chorobą

wrzodową i nadwrażliwością na lek. Ogólnie uważa się

iż nie powinien być podawany także chorym na

cukrzycę. Nieco łagodniejsze stanowisko panuje w

stosunku do jego pochodnych. Podczas terapii należy

co 12 tygodni monitorować aktywność

aminotransferaz, poziom glukozy i kwasu moczowego.

W lecznictwie znajduje zastosowanie krystaliczny kwas

nikotynowy bądź jego pochodne (preparaty wolno

uwalniające kwas nikotynowy). Leczenie

rozpoczynamy od małych dawek (100 mg/24 h),

stopniowo je zwiększając aż do uzyskania

zamierzonego efektu terapeutycznego. Dawka

maksymalna kwasu nikotynowego wynosi około 6 g/24

h, a jego pochodnych 2 g/24 h. W hiperlipidemii

złożonej można go kojarzyć ze statynami. Lekiem o

dużym podobieństwie strukturalnym do kwasu

nikotynowego jest acipimoks.

Zmniejsza on uwalnianie kwasów tłuszczowych,

hamując lipolizę tkanki tłuszczowej. Następstwem tego

procesu jest ograniczenie tworzenia frakcji VLDL i LDL

oraz zmniejszenie stężenia triglicerydów i cholesterolu

we krwi.

Sitosterole

. Fitosterole i fitostanole są to związki o budo

wie steroidowej, występujące w komórkach

roślinnych. Tak jak cholesterol, pełnią niezwykle

istotną rolę w stabilizacji roślinnych błon

komórkowych. Dotychczas zidentyfikowano w

roślinach ponad 40 związków sterolowych, z

których najważniejsze to: (Beta-sitosterol,

tigmasterol i kampestrol. Fitostanole są

natomiast mniej znaną klasą związków

roślinnych, stanowiącą uwodornioną formą

fitosteroli.

Przy porównaniu budowy cholesterolu i fitosteroli, już

na pierwszy rzut oka widać ich znaczne podobieństwo.

Stanole, sterole oraz ich estry hamują wchłanianie

endogennego cholesterolu z jelit, powodując obniżenie

jego poziomu o około 10%. Propozycja zredukowania

podwyższonego poziomu cholesterolu przez

wprowadzenie w codziennej diecie żywności

zawierającej dodatek naturalnych fitosteroli jest

bardziej atrakcyjna niż terapia oparta na restrykcyjnej

diecie lub/i stosowaniu leków. Sam pomysł nie jest

jednak nowy, gdyż Beta-sitosterol był już w tym celu

używany (od 1950 r.) zarówno jako supplement do

żywności jak i lek (Cytellin, Merck). Znaczenie tej

grupy leków znacznie jednak zmalało po

wprowadzeniu na rynek statyn. Czynnikiem

ograniczającym stosowanie jest także ich słaba

rozpuszczalność, zmuszająca pacjentów do zażywania

olbrzymich dawek dobowych (25 g/24 h).

Przełomem w leczeniu sitosterolami stało się

więc, wprowadzenie do lecznictwa lepiej

rozpuszczalnych estrów stanoli i steroli,

zaakceptowane przez FDA w 2000 roku.

Sitosterole występują na rynku głównie jako

żywność funkcjonalna lub dodatek do żywności.

Należą do nich takie produkty jak dostępny

również u nas Benecol (Uniłever), czy

występujący w USA Take Control™, Phytrol™

(Novartis).

Leki o różnej strukturze

Probukol zmniejsza stężenie cholesterolu frakcji LDL

poprzez oddziaływanie z receptorami LDL. Ponadto jest

silnym przeciwutleniaczem, hamującym utlenianie

lipidów.

Stosuje się go w terapii skojarzonej z inhibitorami

reduktazy HMG-CoA i żywicami jonowymiennymi.
Najnowszym lekiem obniżającym poziom lipidów

jest ezetimib (Zetia).

Mechanizm działania tego leku jest inny od dotychczas

omawianych. Zetia nie hamuje syntezy cholesterolu w

wątrobie i nie wzmaga wydzielania kwasów

żółciowych, natomiast hamuje wchłanianie

cholesterolu w jelicie cienkim, obniżając na tej drodze

jego dostarczanie z jelita do wątroby. Nie blokuje także

wchłanianią trigłicerydów, kwasów tłuszczowych,

kwasów żółciowych i witamin rozpuszczalnych w

tłuszczach.

W badaniach klinicznych u pacjentów z

hipercholesterolemią Zetia redukowała wchłanianie

cholesterolu o 54%, całkowity poziom cholesterolu i

frakcji LDL, podnosząc jednocześnie poziom

cholesterolu-HDL.

Najnowsze spostrzeżenia kliniczne wykazały, że

jednoczesne stosowanie ezetimibu z

atorwastatyną skuteczniej obniża poziom

cholesterolu niż stosowanie każdego z nich osobno. W

badaniach na grupie kontrolnej 628 pacjentów

zaobserwowano, że łączne podawanie tych leków

powoduje obniżenie cholesterolu-LDL o 55%

(atorwastyna obniża o 42% a ezetimib o 18%). Tak

korzystny efekt działania wynika z różnych

mechanizmów działania tych leków. Atorwastatyna

hamuje bowiem syntezę cholesterolu, natomiast

ezetimib absorpcję cholesterolu przez ścianę jelita.

Synergizm działania leków pozwala zatem na

obniżenie dawki atorwastatyny i uzyskanie lepszych

efektów terapeutycznych.

Colesewelam HC1 (WelChol) jest polimerem
wykazującym silne powinowactwo do kwasów

żółciowych. W przeciwieństwie do większości

stosowanych leków obniżających poziom

cholesterolu, nie jest absorbowany do krwi.

Wiąże kwasy żółciowych w jelicie cienkim,

powodując uruchomienie enzymów

wątrobowych przekształcających istniejące

zasoby cholesterolu w kwasy żółciowe i

obniżając w ten sposób całkowite jego zasoby.

WelChol jest stosowany w tabletkach 625 mg

sam lub razem z inhibitorami reduktazy HMG-

CoA, z którymi wykazuje efekt addytywny,

zwiększając zarazem skuteczność statyn od

8% do 16%.

Perspektywy

Pomimo potężnego arsenału leków, jakimi

dysponuje medycyna w walce z hiperlipidemią,

trwają nieustanne poszukiwania nowych, skutecz

niejszych specyfików. Badania te, prowadzo ne

wielokierunkowo są zarówno kontynuacją prac w

obrębie znanych już grup terapeutycz nych, z

uwzględnieniem poznanych mechanizmów

działania, jak i poszukiwaniem nowych punktów

uchwytu. Jedną z możliwych dróg realizacji

koncepcji mających na celu obniżenie poziomu
cholesterolu jest intensyfikacja jego transportu

zwrotnego z tkanek do wątroby Zachodzi ona z

udziałem lipoprotein HDL, które wykorzystując

techniki ultrawirowania można podzielić na dwie

podfrakcje: HDL2 i HDL3.

Różnią się one składem apolipoprotein, i tak podfrakcja

HDL3 zawiera zarówno apoA-I jak i apoA-II. natomiast

HDL2 jedynie apoA-I. Z przeprowadzonych badań

wynika, że właśnie apoA-I wykazują większą aktywność

w usuwaniu nadmiaru cholesterolu, a zatem w

podwyższeniu poziomu apoA-I (frakcji HDL2) można

poszukiwać nowych metod walki z hiperlipidemią. Efekt

ten można uzyskać na różnych drogach, a jedną z

najprostszych jest podawanie apoA-I w kompleksach z

fosfatydocholiną (re-kombinowana apoA-I). Metoda ta

stosowna z powodzeniem na zwierzętach i ludziach

wydaje się być terapią bezpieczną. Istotnym

ograniczeniem w jej stosowaniu jest jednak konieczność

podawania apolipoproteiny dożylnie, w postaci

długotrwałego wlewu.

Endogenna apoA-I jest syntetyzowana w wątrobie oraz

w ścianie jelita cienkiego i krąży w organizmie na

przemian w stanie wolnym lub jako element lipoprotein

HLD i jest uwalniana do osocza podczas przekazywania

estrów cholesterolu z cząsteczek HDL na VLDL i LDL.

Proces ten podlega regulacji za pośrednictwem białka

transportującego CETP, które jest odpowiedzialne za

przenoszenie nowo zestryfikowanego cholesterolu na

cząsteczki lipoprotein, zawierające apoB (VLDL, IDL,

LDL) oraz dostarczanie go do tkanek. Brak CETP

wywołuje zatem permanentne podwyższenie poziomu

frakcji cholesterolu-HDL i może stanowić jedną z metod

walki z hipercholesterolemią. Blokowanie białka CETP

przeprowadza na różnych drogach. I tak firma Avant

Immuno-therapeutics kieruje od lat badaniami nad

zastosowaniem u ludzi przeciwciał CETP.

Natomiast firmy Merck, Aventis i CV

Therapeutics prowadzą prace nad lekami

wpływającymi na gen odpowiedzialny za

syntezę białka ABC l (ATP-binding cassette

transporter-1), pobudzającego powstawanie

cząsteczek CEPR, przenoszących cholesterol z

komórki do błony komórkowej i

umożliwiających jego wychwyt przez HDL. Jak

dowodzą przeprowadzone badania, ekspresja

genu ABC l i synteza CERP wzrasta w wyniku

obładowaniu komórek cholesterolem i maleje

po jego usunięciu przez apolipoproteiny. Zatem

opracowanie leków pobudzających gen ABC l

wywoływałoby więc podwyższenie stężenia

frakcji HDL i skuteczniejsze usuwanie

cholesterolu z komórek.

Trwają także prace nad poszukiwaniem leków

blokujących selektywnie CETP. W 1998 r.

naukowcy z firmy Pfizer wprowadzili do II etapu

badań nowy lek o symbolu CP-529,414,

uzyskując wzrost stężenia frakcji cholesterolu-

HDL o około 70% i nie obserwując istotnych

działań niepożądanych.

I choć od tego czasu pojawiło się wiele sprzecznych

informacji na temat samego działania, jak i działań

niepożądanych stosowania nowego preparatu, w firmie

Pfizer trwają już prace nad możliwością jego połączenia

z atorwastatyną.

Akceptorami lipidów, w tym cholesterolu krążącego we

krwi, mogą być także liposomy (pęcherzyki

fosfolipidowe, PLV). Budowa ich i duże rozmiary

warunkują jednokierunkowe działanie, to znaczy

wychwyt cholesterolu, przy jednoczesnym braku

możliwości wnikania do przestrzeni

międzykomórkowych i łączenia się z błoną komórkową.

Podane dożylnie krążą zatem we krwi i transportują

cholesterol z tkanek obwodowych do wątroby. Terapię

liposomami ogranicza jednak duża szybkość ich

eliminacji z krążenia.

Badania nad nowymi lekami hipolipemicznymi

prowadzą zarówno wielkie koncerny farmaceutyczne,

jak i małe firmy. Jednym z takich ośrodków jest

prywatna firma biofarmaceutyczna QuatRx

Pharmaceutical Company. Opracowany w niej związek

o symbolu QRX-401, będący w fazie badań klinicznych,

jest doustnym lekiem nowej klasy, o podwójnym

mechanizmie działania. Obniża on bowiem zarówno

poziom cholesterolu LDL, jak i lipoproteiny. QuatRx

Pharmaceutical Company prowadzi także badania nad

nową grupą leków podwyższających poziom frakcji

cholesterolu-HDL, pozytywnego czynnika w

zapobieganiu miażdżycy.

Obniżanie poziomu cholesterolu wywołują także sole

potasowe i wapniowe kwasu glukarowego. Kwas D-

glukarowy i jego sole są związkami wydalanymi przez

człowieka z moczem. Redukują one specyficznie

całkowity cholesterol we krwi szczurów, będących

zarówno na nisko- jak i wysokotłusz-czowej diecie o

około 12-15%. Obniżają także poziom cholesterolu-LDL

o 30-35% a triglicerydów do 40%. Sugeruje to, że

związki te mogą być naturalnymi regulatorami

cholesterogenezy. Przypuszcza się także, że D-

glukarany mogą wpływać na syntezę cholesterolu,

jego metabolizm i wydzielanie w formie kwasów

żółciowych. We wstępnych badaniach,

przeprowadzonych na ludziach, D-glukarany

redukowały całkowity cholesterol do 12%, cholesterol-

LDL do 28% i triglicerydy do 43%.

Kolejna grupę potencjalnych leków hipolipemicznych

stanowią cyklodekstryny. Są one oli-gosacharydami,

powstającymi przez enzymaty czną modyfikację skrobi.

Wśród nich duże znaczenie terapeutyczne ma (3-

cyklodekstryna, wykazująca zdolność do łączenia się z

cząsteczkami kwasów żółciowych i steroli i

zwiększająca ich wydalanie z kałem. Działanie to

prowadzi do zmniejszenia puli cholesterolu LDL oraz

obniżenia stężenia triglicerydów w osoczu. Mała

średnica cząsteczek cyklodekstryn umożliwia także ich

wnikanie do przestrzeni międzykomórkowej, gdzie

łącząc się z błoną komórkową wiążą cholesterol,

usuwając go na przykład z blaszki miażdżycowej. Mogą

być także wykorzystane jako nośniki w terapii genowej,

dostarczając do tkanek potrzebne geny, na przykład

gen apoA-I. Obecnie prowadzone badania mają na celu

zmniejszenie toksyczności cyklodekstryn poprzez

modyfikację chemiczną ich cząsteczek.

Innym punktem uchwytu dla nowo powstającej grupy

leków może być farnezoid X receptor (FXR). Jest on

czujnikiem transkry plujący m kwasy żółciowe.

Otrzymano już kilka klas związków będących

aktywatorami tego receptora, które w przyszłości

mogą być wykorzystane do wyjaśnienia fizjologicznej

roli receptora FRX oraz poszukiwaniu nowych leków

wpływających na metabolizm cholesterolu i kwasów

żółciowych. Nową, bardzo obiecującą grupę leków

obniżających poziom cholesterolu są inhibitory enzymu

acylotransferazy acylo-CoA : cholesterol (ACAT).

Enzym ten aktywowany przez poziom wolnego

cholesterolu, jest odpowiedzialny za jego

wewnątrzkomórkową estryfikację w makrofagach,

wątrobie i jelicie. Utworzone na tej drodze estry

cholesterolu stają się częścią naturalnego rdzenia

lipoprotein, stanowiąc rezerwuar wolnego cholesterolu,

będącego prekursorem dla biosyntezy między innymi

hormonów steroidowych.

Współcześnie prowadzone badania sugerują

obecność dwóch różnych odmian ACAT, kodowanych

przez dwa różne geny. ACAT1 jest obecny we

wszystkich komórkach. Natomiast jedynie ludzka

wątroba zawiera zarówno ACAT l, jak i ACAT2, z

przewagą ACAT1. Występuje on jednak głównie w

makrofagach, gdzie bierze udział w estryfikacji

cholesterolu oraz tworzeniu komórek piankowych,

będących elementami strukturalnymi blaszki

miażdżycowej. Natomiast ACAT2, występujący w

wyściółce jelita, aktywuje transport zwrotny

cholesterolu z jelita do wątroby. Blokowanie

aktywności enzymów ACAT ma znaczącą rolę nie

tylko w zapobieganiu rozwojowi miażdżycy, ale

także w obniżaniu absorpcji egzogennego

cholesterolu i jego kumulacji w komórkach ścian

naczyń krwionośnych, a także sekrecji cząsteczek

VLDL przez hepatocyty, wpływającej pośrednio na

poziom trigłicerydów surowicy.

Inhibitory ACAT są ciągle na etapie badań

klinicznych. Wiele z nich przechodzi modyfikacje

chemiczne ze względu na zbyt małą efektywność i

zbyt wysoką toksyczność. Wśród nich najbardziej

obiecującym preparatem jest awasimib.

Awasimib redukuje poziom całkowitego cholesterolu

i cholesterolu LDL, nie wykazując znaczących

działań niepożądanych. W badaniach in vitro na

ludzkich makrofagach redukuje tworzenie komórek
piankowych przez zwiększanie uwalniania wolnego

cholesterolu i hamowanie wychwytu

zmodyfikowanej frakcji LDL. Stosowanie awasimibu

sprzyja także stabilności blaszki miażdżycowej i

redukuje odkładanie lipidów w ścianach naczyń.

Ponadto lek ten wykazuje synergizm ze statynami, a

łączona terapia nie tylko wpływa na zahamowanie

procesu uszkadzania naczyń krwionośnych, ale

również na cofanie się zmian. Inhibitory ACAT,

wykazują także inne ciekawe zastosowanie.

Ostatnio w piśmiennictwie można spotkać coraz

więcej doniesień na temat ich wykorzystania w

leczeniu choroby Alzheimera. Badaniami tymi objęty

jest także awasimib.

Nutraceutyki

Zgodnie ze stanowiskiem Międzynarodowego

Towarzystwa Miażdżycowego, zalecającego w

pierwszym etapie terapii hiperlipidemii leczenie

dietetyczne, kończąc artykuł należałoby wspomnieć

choć w kilku słowach „leki" pochodzące z naszej

codziennej diety, czyli nutraceutyki.

Ich ciekawym przykładem jest polikosanol. Jest to

naturalna mieszaniną pierwszorzędowych alkoholi

otrzymywanych z wosku trzciny cukrowej. Jej

głównym składnikiem jest oktakosanol, 28-węglowy

łańcuchowy alkohol, występujący także w skórkach i

powierzchniowej warstwie wielu owoców. Z

przeprowadzonych badań wynika, że oktakosanol

wpływa na metabolizm tłuszczów, ułatwiając ich

zamianę w energię. Szczególnie interesujące jest

jednak jego działanie hipolipemiczne.

W dawce 10-20 mg obniża skutecznie stężenie

cholesterolu całkowitego o 17-21%, frakcji cholesterolu

LDL o 21-29% oraz podwyższa stężenie frakcji

cholesterolu HDL 8-15%.

Nie wpływa jednak na poziom triglicerydów.

Mechanizm jego działania nie jest dokładnie poznany.

Przypuszcza się, że hamuje syntezę cholesterolu w

wątrobie oraz wpływa na katabolizm cząsteczek LDL,

zwiększając ich wychwyt przez hepatocyty.

Równocześnie wykazuje działanie ochronne w stanach

przedzawałowych, zapobiegając rozwojowi zmian

miażdżycowych. Hamuje bowiem agregację płytek

krwi, powstawanie komórek piankowych i zapobiega

proliferacji komórek śródbłonka

naczyniowego.Polikosanol jest specyfikiem dobrze

tolerowanym, nie wykazującym działań niepożądanych

nawet podczas długotrwałej terapii dawkami powyżej

20 mg/24 h. Jest więc preparatem bardzo obiecującym,

stosowanym z powodzeniem w hipercholes-terolemii w

krajach Ameryki Południowej i Środkowej już od 1991 r.

Prowadzone obecnie badania nad zdrowotnymi

walorami produktów sojowych wskazują, że soja może
być jednym z wielu czynników zmniejszających ryzyko

zachorowania na choroby nowotworowe i miażdżycę.

Zaobserwowano, że długotrwałe spożywanie przez

osoby z podwyższonym poziomem cholesterolu około

85 g suchego ziarna soi dziennie, może obniżać

cholesterol całkowity we krwi o około 20%. Korzystny

wpływ przypisuje się tu fitoestrogenom

izoflawonowym, genisteinie i daidzeinie. Stwierdzono,

że obniżają one między innymi poziom cholesterolu

całkowitego zarówno u ludzi, jak i zwierząt

doświadczalnych, frakcji cholesterolu LDL i VLDL, przy

jednoczesnym zachowaniu poziomu frakcji

cholesterolu HLD. Mechanizm ich działania

hipolipemicznego nie jest jeszcze do końca

poznany.

W profilaktyce zmian miażdżycowych istotną rolę

odgrywa na pewno antyoksydacyjne działanie

flawonoidów, które eliminując chemiczną modyfikację

lipoprotein LDL i ich utlenienie do związków

toksycznych oraz wolnych rodników, czynią je ważnym

czynnikiem w procesie hamowania rozwoju zmian

miażdżycowych.

• Podsumowanie
• Ze względu na duże znaczenie

terapeutyczne leków hipolipemicznych i

wielokierunkowość prowadzonych

badań, prezentowany artykuł nie

wyczerpuje w pełni tematu.

Zaprezentowane grupy preparatów

ukazują jednak ogromne możliwości

regulacji gospodarki lipidowej a główne

efekty stosowania podstawowych leków

wpływających na poziom lipidów

(cholesterolu całkowitego, triglicerydów,

cholesterolu LDL, cholesterolu HDL)

prezentuje tabela l.