Zaburzenia gospodarki

wapniowo-fosforanowej;

osteoporoza 1

©Dr hab. n.med. Ewa Bryl

2007

Pule wapnia w organizmie

Istnieją 3 główne pule wapnia w ustroju :

 1)

Wapń wewnątrzkomórkowy

: większość wapnia jest

zgromadzona w mitochondriach i siateczce wewnątrzkomórkowej
(reticulum, ER)

 2)

Wapń we krwi i płynach ustrojowych

: Około 50%

wapnia obecnego we krwi jest związana z białkami. Stężenie
zjonizowanego wapnia Ca

we krwi wynosi ok. 1 mM, czyli

10,000 razy więcej niż podstawowy poziom wolnego wapnia
wewnątrzkomórkowego.

Wapń w kościach

: Większość wapnia organizmu znajduje się

w kościach!!. 99% wapnia występuje w kryształach
hydroksyapatytu, pozostałe 1% może się szybko wymieniać z
wapniem zewnątrzkomórkowym.

Hormony regulujące poziom wapnia i

fosforanów we krwi

• Normalne stężenie wapnia we krwi jest utrzymywane poprzez

działanie 3 hormonów:

Parathormon

–

zwiększa stężenie wapnia i zmniejsza stężenie

fosforanów we krwi

Witamina D

–

zwiększa stężenie wapnia i fosforanów we krwi

Kalcytonina

–

zmniejsza stężenie wapnia i zwiększa stężenie

fosforanów we krwi

Przemiany wapnia i fosforanów

 Jelito cienkie

. Efektywny transport

wapnia zależy od ekspresji białek
wiążących wapń na komórkach nabłonka.

 Kość

– magazyn

wapnia. Stymulacja
resorpcji minerałów w
kości uwalnia wapń i
fosforany do krwi –
zahamowanie tego
procesu pozwala na
odkładanie się wapnia
w kościach.

• Nerka

. W warunkach normalnego stężenia wapnia we krwi – prawie

cały wapń z przesączu pierwotnego jest reabsorbowany w
kanalikach nerki z powrotem do krwi. Jeśli zmniejsza się reabsorpcja
- wapń jest tracony z moczem.

Parathormon

Parathormon – najważniejszy w regulacji stężeń wapnia i

fosforanów w płynach zewnątrzkomórkowych.

Prosty opis zadania PTH:

Jeśli stężenie zjonizowanego wapnia w

płynach zewnątrzkomórkowych
spadnie poniżej normy – doprowadź do
wartości normalnej.

• Komórki przytarczyc kontrolują

stężenie wapnia
pozakomórkowego – poprzez
receptor błonowy.

• Hormon jest produkowany przez

przytarczyce

Receptor – czujnik wapniowy

Komórki główne przytarczyc

regulacja sekrecji PTH

Komórki C tarczycy

regulacja sekrecji kalcytoniny

Kanalik dystalny

regulacja readsorpcji wapnia

Cewka zbiorcza

regulacja aktywacji ADH i

akwaporyn

Ekspresja

Funkcja

Fizjologiczne efekty PTH

• Mobilizacja

wapnia z kości

–

stymulacja
osteoklastów –
resorpcja kości –
uwalnianie wapnia do
krwi.

• Zwiększenie

adsorpcji wapnia w
jelicie cienkim

–

działanie pośrednie
poprzez stymulację
syntezy aktywnej formy
witaminy D w nerkach.

• Witamina D powoduje

syntezę białka wiążącego
wapń w komórkach
nabłonka

• Hamowanie utraty wapnia z

moczem

poprzez stymulację resorpcji

zwrotnej wapnia. Zwiększenie utraty
fosforanów z moczem

Fig. 6-5 – Ca++

Balance Diagram

Wewnątrzkomórkowy

Nerki

Utrata z moczem

Osocze

Norma:

Główne funkcje:

Jama ustna

Żołądek

Jelito cienkie

Jelito grube

Utrata
z kałem

pochłonięte

Witamina D
syntetyzowana
w skórze przez
światło
słoneczne musi
być
zaktywowana w
wątrobie i
nerkach

8.5-
10.5
mg/dL

Blokuje kanały Na

w kom. mięśniowych i

nerwowych, zmniejszając pobudzenie
firing; krzepnięcie krwi; tworzenie kości

Aktywne wchłanianie,
kontrolowane przez
aktywowaną wit. D i PTH.

Dyfuzja może powodować straty
ok 150 mg/dobę

Filtracja przez kłębuszki,
Zależna od ciśnienia krwi
i GFR

Reabsorbcja
w cewce
bliższej

Osteoblasty
stymulowane
przez wysiłek
fizyczny,
kalcytoninę i
estrogeny

Osteoklasty
stymulowane przez PTH

Nerki aktywują wit. D

Reabsorbcja w
cewce dalszej
PTH zależna

Diagram równowagi Ca

Komórki kości

Tkanka kostna jest tkanką aktywną.

Kości są nieustannie przebudowywane (remodeling) – w ciągu roku
dochodzi do wymiany 2-10% masy kości zbitej i 25% kości gąbczastej.

BMU (Bone Metabolic Unit) – wędrująca grupa komórek, która
rozpuszcza pewien obszar powierzchni kości i następnie wypełnia go
nową kością.

Obrót kostny

Animacja przedstawia 6 miesięcy realnego czasu.

Mikrourazy zaczynają proces, osteocyty „wyczuwają” niebezpieczeństwo i
wysyłają sygnały do przestrzenie szpikowej. Preosteoklasty przekształcają się
w wielojądrowe osteoklasty i zaczynają resorpcję, podczas gdy
preosteoblasty przekształcają się

w osteoblasty i

zaczynają tworzyć osteoid, który jest potem
mineralizowany.

BMU I

Beleczka kości –
ciemnozielona

1
.

Początek

: Proces zaczyna

się od mikropęknięć,
wyczuwanych przez
osteocyty, albo w efekcie
działania hormonów lub
innych czynników
aktywujących komórki
wyścielające.

Aktywacja

: Komórki

wyściełające wydzielają

RANK-

ligand

, białko aktywujące

receptor

RANK

preosteoklastach.

3
.

Powoduje to fuzję
preosteoklastów i utworzenie
wielojądrowych osteoklastów.

4
.

Resorpcja.

Osteoklasty

resorbują kość.

Po około 2 tygodniach, po
ukończeniu rozpuszczania kości,
osteoklasty – apoptoza.

RANK - Receptor
Activator of
Nuclear Factor
Kappa B

Osteoprotegeryna (OPG), "decoy" ligand dla RANK i działa jako
silny inhibitor tworzenia osteoklastów.

Komórki zrębu – ekspresja RANK ligand (RANKL) na powierzchni komórek,

RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B) promuje różnicowanie
prekursorów osteoklastów do dojrzałych osteoklastów.

Interakcja RANK-RANKL jest blokowana przez Osteoprotegerynę.

BMU II

Tworzenie.

Osteoblasty

zostają zrekrutowane do
jamy.

7
.

Osteoblasty produkują macierz kości
- osteoid.

8
.

Po ok. 11 dniach osteoid
zaczyna być mineralizowany.
Jednocześnie osteoblasty
tworzą dalej osteoid.

9
.

Proces trwa dopóki cała jama
nie zostanie wypełniona - 2 to
3 miesiące.

10
.

11.

Mineralizacja.

Osteoblasty –

apoptoza albo przekształcają
się w osteocyty lub w
komórki wyściełające. Nowa
kość jest mineralizowana
przez ok. 3 lata.

Biochemiczne markery tworzenia kości

Biochemiczne markery resorpcji kości

Normalny obrót kostny

Czynniki wpływające na przebudowę kości:

1. Stres mechaniczny – stymuluje

aktywność osteoblastów i
tworzenie macierzy organicznej.
Ważny w zapobieganiu zaniku
kości.

2. Zewnątrzkomórkowe poziomy
wapnia i fosforanów – zmiany
wpływają na odkładanie wapnia i
fosforanów w kościach.

3. Hormony, lokalne czynniki
wzrostu, cytokiny.

Resorbowana kość powinna się
równać kości tworzonej.

www: page: Osteoporosis and Bone Physiology

Hormony systemowe – wpływające na

obrót kostny

Wzrost tworzenia kości
lub zmniejszona
resorpcja kości

Zmniejszenie tworzenia
kości lub zwiększona
resorpcja kości

Estrogeny

Kalcytonina

Kortykosterydy

Hormony tarczycy

Wit. A

PTH

Czynniki endogenne – wpływające na obrót

kostny

Estrogen
y

Kalcytonina

Kortykosterydy

Wit. A

PTH,

wit.

Cytokiny prozapalne: IL-1, IL-6,
TNF

Począte
k

IGF

Rekrutacja
osteoklastów

RANK-L

Osteoprotegeryn
a

Resorpcja

Estrogeny

Rekrutacja
osteoblastó
w

Czynniki wzrostowe z kości;
Wnt, BMPs (bone morphogenic
proteins)

IGF, PTH, wit. D

Tworzeni
e
osteoidu

TGF-beta, BMPs, IGF

FGFs

Mineralizacj
a

Wapń, fosfor

Pirofosforany

Estrogeny – działanie na kość

Stimulates the production of
OPG

PTH

Witamina D

Czynniki lokalne

Regulacja różnicowania osteoklastów

Hiperkalcemia

wyższe niż normalne stężenie wapnia we krwi.

Normalne stężenie wapnia
i fosforanów we krwi i
płynach
zewnątrzkomórkowych jest
bliskie punktowi
wysycenia;

Ich wzrost może prowadzić
do rozsianej precypitacji
fosforanów wapnia w
tkankach – prowadząc w
konsekwencji do
uszkodzenia i
niewydolności narządów.

Am Fam Physician 2003;67:1959-66

Objawy hiperkalcemii

Mięśnie

szkieletow
e

Zmiany

przewodnictwa
nerwowego

- Zawroty głowy
- Splątanie
- Zaburzenia mowy
- Otępienie i śpiączka
- Zmiany osobowościowe i

behawioralne

- Osłabienie odruchów głębokich ze

ścięgien

Zaburzeni
e

Patomechaniz
m

Układ

- Osłabienie mięśni

- Zmęczenie mięśni
- Utrata tonu
mięśniowego

Nerwowy

Podwyższenie progu
pobudliwości komórek
mięśni szkieletowych.

Wysoki wapń – zmniejszenie
przepuszczalności błony
komórkowej dla sodu.

Objawy hiperkalcemii

Zaburzeni
e

Patomechaniz
m

Układ

Układ
pokarmowy

- Suchość jamy ustnej
- Pragnienie
- Wymioty
- Zaparcia

Podwyższenie
progu pobudliwości
mięśni gładkich.

Układ
moczowy

- polyuria
- nocturia

Niewrażliwość kanalika dystalnego
na ADH, zmniejszona reabsorpcja
sodu i wapnia przez wstępującą
część pętli Henle’go.

Przekroczenie iloczynu
rozpuszczalności Ca x Pi

- kamienie nerkowe
- zwapnienia w
miąższu nerek

Klasyfikacja przyczyn hiperkalcemii I

Związane z przytarczycami

a) Pierwotna nadczynność przytarczyc
b) Terapia litem
c) Rodzinna hipokalciuria z hiperkalcemią

Związane z chorobami nowotworowymi

Lite guzy z przerzutami do kości (rak piersi)

Lite guzy z humoralną hiperkalcemią

Nowotwory hematologiczne – szpiczak mnogi, chłoniaki,
białaczki

Związane z witaminą D

Zatrucie witaminą D

Wzrost 1,25(OH)2D, sarkoidoza, choroby ziarniniakowe

Idiopatyczna hiperkalcemia noworodków

Klasyfikacja przyczyn hiperkalcemii II

4. Związane z wysokim obrotem kostnym

a) Nadczynność tarczycy
b) Unieruchomienie
c) Zatrucie witaminą A

5. Związane z niewydolnością nerek:

a) Poważna wtórna nadczynność przytarczyc
b) Zatrucie aluminium
c) Milk alkali syndrome

Mechanizmy hiperkalcemii I

Nadmierna produkcja PTH

 1. Pierwotna nadczynność przytarczyc

– zwykle guz

(gruczolak) – wydziela PTH bez kontroli.

 Połowa pacjentów nie ma objawów; przewlekły wzrost stężenia

wapnia we krwi.

 Najczęstsze objawy:

 a) kamienie nerkowe – 60-70%,

 b) osteitis fibrosa cystica – 10-25%

zmniejszona ilość beleczek

kostnych, wzrost ilości osteoklastów, zastąpienie elementów tkanki
kostnej tkalną łączną włóknistą.

 c)

objawy ze strony centralnego układu nerwowego, nerwów

obwodowych i mięśni

Rodzinna hipokalciuria z hiperkalcemią

– rzadka,

genetycznie uwarunkowana, dziedziczona autosomalnie dominująco;
najczęściej mutacje dotyczą genu receptora czujnika wapnia.

Mutacje receptora czujnika

wapniowego

1. Mutacje inaktywujące:

Zniesiona lub zmniejszona wrażliwość receptora na wapń.
Skutek – nadczynność przytarczyc.

a) Homozygoty – ciężka nadczynność przytarczyc noworodków
b) Heterozygoty – rodzinna hipokalciuria z hiperkalcemią (familial

hypocalciuric hypercalcemia).

Mutacje aktywujące

Cały czas aktywacja receptora - Hamowanie sekrecji PTH.

Skutek: Niedoczynność przytarczyc.

a) rodzinna hiperkalciuria z hipokalcemią.

Mechanizmy hiperkalcemii II

Choroby nowotworowe

Choroby nowotworowe z przerzutami do kości

(bone metastases, local osteolytic hypercalcemia – LOH)

Hiperkalcemia w chorobach nowotworowych jest efektem lokalnych
zmian osteolitycznych kości – jako skutek przerzutów
nowotworowych.

2. Nowotwory hematologiczne.

Najprawdopodobniej – zajmując szpik kostny, niszczą lokalnie kość
powodując hiperkalcemię.

Mechanizmy hiperkalcemii II

Choroby nowotworowe

3. Humoralna hiperkalcemia nowotworowa (Humoral
hypercalcemia of malignancy – HHM).

Hiperkalcemia jest efektem zwiększonego uwalniania wapnia z kości pod
wpływem PTH-rP (parathyroid-hormone related protein).

Zespół rozwija się w przebiegu większości nowotworów
płaskonabłonkowych,
nowotworów nerek, jajników.

Substancja PTH-rP działa podobnie do PTH na kość –

zwiększa

resorpcję kości

nie posiada działania na przewód pokarmowy i nie stymuluje reabsorpcji
wapnia
przez nerkę.

Mechanizmy hiperkalcemii III

Związane z witaminą D

1. Zwiększone spożycie.

Przewlekłe nadmierne spożycie witaminy D, zwykle 50-100 razy

przekraczające normę; wzrost 25(OH)D we krwi (świadczy o
nadmiernym spożyciu witaminy D); oraz w konsekwencji
prawdopodobnie wzrost 1,25(OH)

Skutek: zwiększone jelitowego wchłanianie wapnia.

Nienormalny metabolizm witaminy D.

W sarkoidozie – pozytywna korelacja między 25(OH)D i 1,25(OH)

D. Nowe

miejsce hydroksylacji – makrofagi lub inne komórki ziarniny. Brak
regulacji hydroksylacji przez PTH i poziom wapnia; wzrost spożycia
wapnia nie powoduje zmniejszenia syntezy 1,25(OH)2D u pacjentów.

3. Idiopatyczna hiperkalcemia noworodków

(Zespół

Wiliams’a)

Nadmierna wrażliwość na witaminę D; hiperkalcemia rozwija się już przy
spożyciu 2000 do 4000 jednostek/dzień. Podwyższony poziom
1,25(OH)2D w surowicy. Zwiększone wchłanianie wapnia w jelicie.

Mechanizmy hiperkalcemii IV

Związane z wysokim obrotem
kostnym

1. Nadczynność tarczycy.

Zwiększona resorpcja kości w stosunki do formowania

kości. Bezpośrednie działanie hormonów tarczycy na
kość.

Unieruchomienie.

Rzadko u dorosłych bez dodatkowych chorób, raczej u

dzieci i młodych dorosłych.

Mechanizm – dysproporcja pomiędzy tworzeniem kości i

resorpcją kości w wyniku nagłej utraty ciążenia.

Hiperkalciuria i mobilizacja wapnia z kości u osób

poddanych długotrwałemu leżeniu (zwykle bez
hiperkalcemii).

3. Zatrucie witaminą A.

Zwiększa resorpcję kości.

Mechanizmy hiperkalcemii V

1. Niewydolność nerek.

Zaburzenia resorpcji zwrotnej – niskie stężenie wapnia we krwi – ciągła

sekrecja PTH w celu przywrócenia stężenia wapnia do normy.

Skutek:

Wtórna nadczynność przytarczyc

– choroba nie dotyczy

bezpośrednio przytarczyc, PTH jest produkowany z innego powodu.

2. Zespół Burnett’a (Milk-Alkali Syndrome)

– efekt spożywania

przetworów mlecznych bogatych w łatwo przyswajalny wapń oraz
jednoczesnego przyjmowania leków alkalizujących (antiacida).

Podawanie leków alkalizujących  alkaloza;

Dieta wysokowapniowa  hiperkalcemia  supresja PTH;

Niskie PTH  zwiększa reabsorpcję proksymalną HCO3-  nasilenie

alkalozy;
Niskie PTH  hiperfosfatemia;

Hiperkalcemia i hiperfosfatemia – kalcyfikacja nerek i rozwój
niewydolności nerek.

Hipokalcemia

• Hipokalcemia – niskie stężenie wapnia we krwi.
• Stężenie wapnia całkowitego < 2.10 mmol/l.

Najczęstsze przyczyny hipokalcemii

1. Niedoczynność przytarczyc

– pierwotna, wtórna, rzekoma.

2. Rodzinna hipokalcemia z hiperkalciurią

– defekt receptora

wapniowego (CaR)

3. Niedobór witaminy D3

Objawy hipokalcemii

Nerwy i

mięśnie

• Zwiększona

pobudliwość
przewodnictwa
nerwowego,

• Wzrost

pobudliwości
nerwowo-
mięśniowej,

- Parestezje
- Skurcze mięśni szkieletowych

- Nadmierne efekty pobudzenia – objaw

Chvostka – uderzenie w nerw VII –
grymas twarzy

- Tężyczka,
- Skurcz krtani

Zaburzenia psychiczne

Niepokój

Splątanie

Nadpobudliwość
przewodnictwa nerwowego

Zwapnienie tkanek
miękkich, łamliwość
paznokci

Hiperfosfatemia

Koniec cz. 1

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33
Slide 34
Slide 35
Slide 36
Slide 37
Slide 38
Slide 39
Slide 40

Wykład 8 Zaburzenia gospoodarki wapniowo fosforanowej, osteporoza1

Document Outline