OGÓLNE ZASADY

OGÓLNE ZASADY

CHEMIOTERAPII

CHEMIOTERAPII

Ewa Cielemęcka -Zajdel

Ewa Cielemęcka -Zajdel

Zwalczanie chorób wywołanych przez

Zwalczanie chorób wywołanych przez

drobnoustroje i pasożyty oraz chorób

drobnoustroje i pasożyty oraz chorób

nowotworowych przy użyciu środków

nowotworowych przy użyciu środków

farmakologicznych określa się mianem

farmakologicznych określa się mianem

chemioterapii

chemioterapii

. Zgodnie z tym

. Zgodnie z tym

określeniem chemioterapeutyki to

określeniem chemioterapeutyki to

związki obce organizmowi, uszkadzające

związki obce organizmowi, uszkadzające

lub niszczące drobnoustroje, pasożyty

lub niszczące drobnoustroje, pasożyty

lub komórki nowotworowe.

lub komórki nowotworowe.



Antybiotyki

Antybiotyki

-naturalne –

-naturalne –

produkty drobnoustrojów

produkty drobnoustrojów

-

-

półsyntetyczne-

półsyntetyczne-

naturalny produkt

naturalny produkt

wyjściowy-pochodne uzyskane drogą

wyjściowy-pochodne uzyskane drogą

chemicznej modyfikacji

chemicznej modyfikacji

-syntetyczne-

-syntetyczne-

syntetyczne odtworzenie

syntetyczne odtworzenie

struktury naturalnej

struktury naturalnej



Chemioterapeutyki:

Chemioterapeutyki:

-syntetyczne-

-syntetyczne-

bez naturalnego

bez naturalnego

odpowiednika

odpowiednika

OPORNOŚĆ

OPORNOŚĆ

DROBNOUSTROJÓW

DROBNOUSTROJÓW



O oporności mówi się wtedy, kiedy

O oporności mówi się wtedy, kiedy

średnie stężenia hamujące populację

średnie stężenia hamujące populację

drobnoustrojów

drobnoustrojów

in vitro

in vitro

są większe od

są większe od

stężeń możliwych do uzyskania

stężeń możliwych do uzyskania

in vivo.

in vivo.

•

naturalna-

naturalna-

przed rozpoczęciem leczenia

przed rozpoczęciem leczenia

wiadomo, że lek nie działa na drobnoustroje

wiadomo, że lek nie działa na drobnoustroje

•

nabyta-

nabyta-

podczas stosowania leku dochodzi

podczas stosowania leku dochodzi

do mutacji, która powoduje oporność na ten

do mutacji, która powoduje oporność na ten

lek

lek

Mechanizmy oporności

Mechanizmy oporności



1.Synteza enzymów

1.Synteza enzymów

-

-

rozkładającego

rozkładającego

antybiotyk (

antybiotyk (

β

β

-

-

laktamazy

laktamazy

)-oporność na penicyliny

)-oporność na penicyliny

-

-

modyfikującego antybiotyk

modyfikującego antybiotyk

(

(

aminotransferazy)-

aminotransferazy)-

oporność na

oporność na

aminoglikozydy

aminoglikozydy



2.Zaburzenia barier

2.Zaburzenia barier

przepuszczalności (

przepuszczalności (

zamknięcie kanałów

zamknięcie kanałów

porowych, przez które wnika antybiotyk

porowych, przez które wnika antybiotyk

)

)



3.Zmniejszenie powinowactwa leków

3.Zmniejszenie powinowactwa leków

do miejsc wiążących poprzez:

do miejsc wiążących poprzez:

-

modyfikacja miejsca docelowego działania

modyfikacja miejsca docelowego działania

antybiotyku (

antybiotyku (

np.białka wiążącego

np.białka wiążącego

penicyliny PBP

penicyliny PBP

)

)

-

synteza nowego białka (np.PBP), które nie

synteza nowego białka (np.PBP), które nie

ma powinowactwa do antybiotyku

ma powinowactwa do antybiotyku

(

(

oporność na metacylinę

oporność na metacylinę

)

)



4.Aktywne usuwanie antybiotyku z

4.Aktywne usuwanie antybiotyku z

komórki bakteryjnej na zasadzie

komórki bakteryjnej na zasadzie

„pompy”

„pompy”

(

(

oporność na chinolony

oporność na chinolony

)

)



Działanie bakteriostatyczne

Działanie bakteriostatyczne

:

:

hamowanie wzrostu i rozmnażania

hamowanie wzrostu i rozmnażania

bakterii, jest to działanie odwracalne.

bakterii, jest to działanie odwracalne.

Należą:

Należą:



Makrolidy

Makrolidy



Linkozamidy

Linkozamidy



Chloramfenikol

Chloramfenikol



Ketolidy

Ketolidy



Tetracykliny

Tetracykliny



sulfonamidy

sulfonamidy



Działanie bakteriobójcze

Działanie bakteriobójcze

:

:

Zabijanie drobnoustrojów w czasie

Zabijanie drobnoustrojów w czasie

rozmnażania lub spoczynku. Niekiedy

rozmnażania lub spoczynku. Niekiedy

przedłużone podawanie antybiotyków

przedłużone podawanie antybiotyków

bakteriostatycznych może wywierać

bakteriostatycznych może wywierać

efekt bakteriobójczy, np. chloramfenikol

efekt bakteriobójczy, np. chloramfenikol

w meningokokowym zakażeniu.

w meningokokowym zakażeniu.

Należą:

Należą:



β-laktamy

β-laktamy



Aminoglikozydy

Aminoglikozydy



Chinolony

Chinolony



Glikopeptydy

Glikopeptydy



kotrimoksazol

kotrimoksazol

SIŁA DZIAŁANIA : NAJMNIEJSZE STĘŻENIE

SIŁA DZIAŁANIA : NAJMNIEJSZE STĘŻENIE

HAMUJĄCE ORAZ NAJMNIEJSZE STĘŻENIE

HAMUJĄCE ORAZ NAJMNIEJSZE STĘŻENIE

BAKTERIOBÓJCZE

BAKTERIOBÓJCZE



MIC

MIC

– najmniejsze stężenie hamujące, jest to

– najmniejsze stężenie hamujące, jest to

najmniejsze stężenie w serii kolejnych

najmniejsze stężenie w serii kolejnych

rozcieńczeń chemioterapeutyku, w którym

rozcieńczeń chemioterapeutyku, w którym

okiem nie uzbrojonym nie stwierdza się jeszcze

okiem nie uzbrojonym nie stwierdza się jeszcze

wzrostu bakterii.

wzrostu bakterii.

(miara aktywności bakteriostatycznej)

(miara aktywności bakteriostatycznej)



MBC

MBC

– najmniejsze stężenie bakteriobójcze, jest

– najmniejsze stężenie bakteriobójcze, jest

to najmniejsze stężenie chemioterapeutyku, w

to najmniejsze stężenie chemioterapeutyku, w

którym dochodzi do lizy komórek bakteryjnych.

którym dochodzi do lizy komórek bakteryjnych.

(miara aktywności bakteriobójczej)

(miara aktywności bakteriobójczej)

EFEKT POANTYBIOTYKOWY (PAE)

EFEKT POANTYBIOTYKOWY (PAE)



Jest to zjawisko polegające na tym, że działanie

Jest to zjawisko polegające na tym, że działanie

przeciwbakteryjne utrzymuje się przez określony,

przeciwbakteryjne utrzymuje się przez określony,

charakterystyczny dla danego leku, czas pomimo

charakterystyczny dla danego leku, czas pomimo

braku mierzalnych jego stężeń w surowicy krwi.

braku mierzalnych jego stężeń w surowicy krwi.

PAE występuje tylko w przypadku niektórych

PAE występuje tylko w przypadku niektórych

chemioterapeutyków, czas jego trwania jest różny.

chemioterapeutyków, czas jego trwania jest różny.

Fakt występowania PAE posiada niezwykle istotne

Fakt występowania PAE posiada niezwykle istotne

znaczenie: dla skuteczności klinicznej ważne jest

znaczenie: dla skuteczności klinicznej ważne jest

utrzymywanie się wysokiego stężenia antybiotyku

utrzymywanie się wysokiego stężenia antybiotyku

przez pewien – niezbyt długi – czas po podaniu,

przez pewien – niezbyt długi – czas po podaniu,

odstępy między podaniami mogą być znacznie

odstępy między podaniami mogą być znacznie

wydłużone. Wydłużenie odstępów między

wydłużone. Wydłużenie odstępów między

podaniami pozwala na zmniejszenie dobowej

podaniami pozwala na zmniejszenie dobowej

dawki leku (i co za tym idzie kosztów leczenia) i

dawki leku (i co za tym idzie kosztów leczenia) i

zmniejszenie toksycznego działania.

zmniejszenie toksycznego działania.

Podział antybiotyków oparty na mechanizmach

Podział antybiotyków oparty na mechanizmach

działania:

działania:

1.) Hamujące budowę ściany komórkowej, do

1.) Hamujące budowę ściany komórkowej, do

których należą m.in.:

których należą m.in.:



antybiotyki β-laktamowe

antybiotyki β-laktamowe



bacytracyna

bacytracyna



cykloseryna

cykloseryna



Wankomycyna

Wankomycyna

2.) Hamujące czynność błony komórkowej

2.) Hamujące czynność błony komórkowej

(uszkodzające błonę), do których należą:

(uszkodzające błonę), do których należą:



polimyksyny

polimyksyny



niektóre antybiotyki aminoglikozydowe

niektóre antybiotyki aminoglikozydowe



niektóre antybiotyki przeciwgrzybicze:

niektóre antybiotyki przeciwgrzybicze:

nystatyna, amfoterycyna B

nystatyna, amfoterycyna B

3.) Hamujące biosyntezę białek:

3.) Hamujące biosyntezę białek:



antybiotyki aminoglikozydowe

antybiotyki aminoglikozydowe



makrolidy

makrolidy



tetracykliny

tetracykliny



chloramfenikol

chloramfenikol



linkozamidy

linkozamidy



gryzeofulwina

gryzeofulwina



niektóre antybiotyki przeciwnowotworowe

niektóre antybiotyki przeciwnowotworowe

4.) Hamujące biosyntezę kwasów nukleinowych

4.) Hamujące biosyntezę kwasów nukleinowych



rifamycyny

rifamycyny



sulfonamidy

sulfonamidy



trimetoprim

trimetoprim



metronidazol

metronidazol



nitrofurany

nitrofurany

Podział ze względu na

Podział ze względu na

zastosowanie:

zastosowanie:



podstawowe - I rzutu, I wyboru.

podstawowe - I rzutu, I wyboru.



rezerwowe - II rzutu

rezerwowe - II rzutu



III wyboru - antybiotyki ze

III wyboru - antybiotyki ze

specjalnych wskazań.

specjalnych wskazań.

FARMAKOKINETYKA

FARMAKOKINETYKA

1.) Chemioterapeutyk stosowany w zakażeniach

1.) Chemioterapeutyk stosowany w zakażeniach

ogólnych lub mający działać na odległe ogniska

ogólnych lub mający działać na odległe ogniska

zakażenia powinien możliwie w całości

zakażenia powinien możliwie w całości

wchłaniać się z przewodu pokarmowego. Im

wchłaniać się z przewodu pokarmowego. Im

gorsze wchłanianie chemioterapeutyku po

gorsze wchłanianie chemioterapeutyku po

podaniu doustnym, tym większe

podaniu doustnym, tym większe

niebezpieczeństwo zniszczenia saprofitycznych

niebezpieczeństwo zniszczenia saprofitycznych

bakterii jelitowych, niezbędnych z

bakterii jelitowych, niezbędnych z

fizjologicznego punktu widzenia zarówno jako

fizjologicznego punktu widzenia zarówno jako

nieswoista bariera ochronna przeciwko

nieswoista bariera ochronna przeciwko

rozwojowi innych drobnoustrojów patogennych

rozwojowi innych drobnoustrojów patogennych

na drodze konkurencyjnej lub immunologicznej,

na drodze konkurencyjnej lub immunologicznej,

jak i źródło niektórych witamin, np. z grupy B.

jak i źródło niektórych witamin, np. z grupy B.

2.) Chemioterapeutyków nie należy podawać

2.) Chemioterapeutyków nie należy podawać

doodbytniczo. Wchłanianie z odbytnicy wykazuje

doodbytniczo. Wchłanianie z odbytnicy wykazuje

tak duże różnice osobnicze, że po podaniu

tak duże różnice osobnicze, że po podaniu

ogólnie stosowanych dawek u części chorych

ogólnie stosowanych dawek u części chorych

stężenia we krwi są zbyt małe, a u części z nich

stężenia we krwi są zbyt małe, a u części z nich

są one zbyt duże

są one zbyt duże

3.) O skuteczności terapeutycznej decyduje

3.) O skuteczności terapeutycznej decyduje

stężenie chemioterapeutyku w miejscu

stężenie chemioterapeutyku w miejscu

działania. Samo stężenie chemioterapeutyku we

działania. Samo stężenie chemioterapeutyku we

krwi nie warunkuje jeszcze skuteczności,

krwi nie warunkuje jeszcze skuteczności,

znaczna część chemioterapeutyku może być

znaczna część chemioterapeutyku może być

bowiem związana z białkami krwi(a więc

bowiem związana z białkami krwi(a więc

nieczynna farmakologicznie), ponadto może on

nieczynna farmakologicznie), ponadto może on

źle dyfundować do określonych obszarów, w

źle dyfundować do określonych obszarów, w

których toczy się proces chorobowy

których toczy się proces chorobowy

DZIAŁANIA

DZIAŁANIA

NIEPOŻĄDANE

NIEPOŻĄDANE

Podczas stosowania chemioterapeutyków występują

Podczas stosowania chemioterapeutyków występują

4 typy objawów niepożądanych:

4 typy objawów niepożądanych:

1.) Niezależne od dawki reakcje nadwrażliwościowe

1.) Niezależne od dawki reakcje nadwrażliwościowe

lub uczuleniowe

lub uczuleniowe

2.) Zależne od dawki objawy toksyczne

2.) Zależne od dawki objawy toksyczne

3.) Następstwa zmiany flory bakteryjnej

3.) Następstwa zmiany flory bakteryjnej

4.) Następstwa uwalniania dużej ilości toksyn z

4.) Następstwa uwalniania dużej ilości toksyn z

rozpadających się bakterii (

rozpadających się bakterii (

odczyn

odczyn

Herxheimera)

Herxheimera)

Chemioterapeutyki mają charakter haptenów, w

Chemioterapeutyki mają charakter haptenów, w

związku z czym mogą powodować powstawanie

związku z czym mogą powodować powstawanie

przeciwciał skierowanych przeciwko nim.

przeciwciał skierowanych przeciwko nim.

Występujące w trakcie leczenie niektórymi

Występujące w trakcie leczenie niektórymi

antybiotykami rzekomobłoniaste zapalenie jelita

antybiotykami rzekomobłoniaste zapalenie jelita

grubego jest spowodowane endotoksynami

grubego jest spowodowane endotoksynami

rozwijających się opornych szczepów laseczki

rozwijających się opornych szczepów laseczki

zgorzeli gazowej(Clostridium difficile).

zgorzeli gazowej(Clostridium difficile).

Powikłanie takie najczęściej spotyka się po:

Powikłanie takie najczęściej spotyka się po:



linkomycynie

linkomycynie



klindamycynie

klindamycynie



tetracyklinach

tetracyklinach



ampicylinie

ampicylinie



cefalosporynach

cefalosporynach

OGÓLNE ZASADY CHEMIOTERAPII

OGÓLNE ZASADY CHEMIOTERAPII

1.) Chemioterapeutyk można stosować tylko w

1.) Chemioterapeutyk można stosować tylko w

przypadku istniejących dlań wskazań. Banalne

przypadku istniejących dlań wskazań. Banalne

zakażenia górnych dróg oddechowych, w ich

zakażenia górnych dróg oddechowych, w ich

grypowych postaciach, z reguły są spowodowane

grypowych postaciach, z reguły są spowodowane

wirusami i nie istnieje żadne uzasadnienie do

wirusami i nie istnieje żadne uzasadnienie do

stosowania chemioterapii, nawet wówczas, gdy

stosowania chemioterapii, nawet wówczas, gdy

przebiegają one z wysoką gorączką.

przebiegają one z wysoką gorączką.



Ropne zapalenie migdałków podniebiennych(angina)

Ropne zapalenie migdałków podniebiennych(angina)

jest zaś niemal zawsze spowodowane paciorkowcami

jest zaś niemal zawsze spowodowane paciorkowcami

β-hemolizującymi, grozi powikłaniami stawowymi,

β-hemolizującymi, grozi powikłaniami stawowymi,

sercowymi i nerkowymi, stanowi zatem wskazanie do

sercowymi i nerkowymi, stanowi zatem wskazanie do

długotrwałego stosowania benzylopenicyliny(co jest

długotrwałego stosowania benzylopenicyliny(co jest

bardzo często zaniedbywane).

bardzo często zaniedbywane).

2.) Należy konsekwentnie przeprowadzać

2.) Należy konsekwentnie przeprowadzać

chemioterapię, uwzględniając aktualny stan

chemioterapię, uwzględniając aktualny stan

kliniczny chorego. Stan ten decyduje czy

kliniczny chorego. Stan ten decyduje czy

niezbędne jest natychmiastowe rozpoczęcie

niezbędne jest natychmiastowe rozpoczęcie

leczenia, czy też pozostaje czas na leczenie

leczenia, czy też pozostaje czas na leczenie

oparte na określeniu wrażliwości

oparte na określeniu wrażliwości

drobnoustroju na chemioterapeutyk

drobnoustroju na chemioterapeutyk

(wykonanie antybiogramu).

(wykonanie antybiogramu).



Wykonanie antybiogramu zaleca się nawet

Wykonanie antybiogramu zaleca się nawet

w przypadkach, w których obraz choroby

w przypadkach, w których obraz choroby

nie nasuwa żadnych wątpliwości odnośnie

nie nasuwa żadnych wątpliwości odnośnie

do gatunku drobnoustrojów

do gatunku drobnoustrojów

chorobotwórczych; jest ono bezwzględnie

chorobotwórczych; jest ono bezwzględnie

konieczne w ciężkich zakażeniach

konieczne w ciężkich zakażeniach

3.) Obraz kliniczny lub antybiogram

3.) Obraz kliniczny lub antybiogram

pozwalają wybrać

pozwalają wybrać

chemioterapeutyk najkorzystniejszy

chemioterapeutyk najkorzystniejszy

z leczniczego punktu widzenia. Przy

z leczniczego punktu widzenia. Przy

jego wyborze należy się kierować

jego wyborze należy się kierować

skutecznością, właściwościami

skutecznością, właściwościami

farmakokinetycznymi oraz

farmakokinetycznymi oraz

potencjalnymi objawami

potencjalnymi objawami

niepożądanymi i toksycznością.

niepożądanymi i toksycznością.

4.) Chemioterapeutyk musi być

4.) Chemioterapeutyk musi być

odpowiednio dawkowany, a czas

odpowiednio dawkowany, a czas

jego stosowania powinien być

jego stosowania powinien być

odpowiednio długi. Celem

odpowiednio długi. Celem

prowadzonej chemioterapii jest nie

prowadzonej chemioterapii jest nie

tylko zniesienie ostrych objawów

tylko zniesienie ostrych objawów

choroby, lecz także zapobieżenie jej

choroby, lecz także zapobieżenie jej

nawrotom i dlatego

nawrotom i dlatego

chemioterapeutyki powinny być

chemioterapeutyki powinny być

stosowane odpowiednio długo.

stosowane odpowiednio długo.

5.) Lek musi być podawany odpowiednią

5.) Lek musi być podawany odpowiednią

drogą. Chemioterapeutyk stosowany

drogą. Chemioterapeutyk stosowany

ogólnie nie może być stosowany

ogólnie nie może być stosowany

miejscowo. Miejscowe używanie

miejscowo. Miejscowe używanie

chemioterapeutyku stosowanego

chemioterapeutyku stosowanego

ogólnie nie tylko niepotrzebnie

ogólnie nie tylko niepotrzebnie

przyczynia się do rozwoju oporności,

przyczynia się do rozwoju oporności,

lecz także może wywoływać poważne

lecz także może wywoływać poważne

objawy niepożądane (np uszkodzenie

objawy niepożądane (np uszkodzenie

szpiku po chloramfenikolu

szpiku po chloramfenikolu

podawanym w kroplach do oczu).

podawanym w kroplach do oczu).

6.) Stosowanie chemioterapeutyków w celach

6.) Stosowanie chemioterapeutyków w celach

profilaktycznych jest dopuszczalne tylko w wyjątkowych

profilaktycznych jest dopuszczalne tylko w wyjątkowych

przypadkach, do takich należą:

przypadkach, do takich należą:

a.) zapobieganie rozwojowi:

a.) zapobieganie rozwojowi:



zapalenia opon mózgowych wywołanego dwoinką zapalenia

zapalenia opon mózgowych wywołanego dwoinką zapalenia

opon (dzieci, w okresie wylęgania)

opon (dzieci, w okresie wylęgania)



płonicy (dzieci)

płonicy (dzieci)



gruźlicy (udowodniony kontakt z osobą prątkującą)

gruźlicy (udowodniony kontakt z osobą prątkującą)



zimnicy (pobyt w obszarach z endemicznym występowaniem

zimnicy (pobyt w obszarach z endemicznym występowaniem

choroby)

choroby)

b.) zapobieganie nawrotowi (wznowienia):

b.) zapobieganie nawrotowi (wznowienia):



choroby reumatycznej

choroby reumatycznej



przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek

przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek



gruźlicy (część długotrwałego leczenia)

gruźlicy (część długotrwałego leczenia)

c.) uniknięcie powikłań u chorych o znacznym zagrożeniu (np.

c.) uniknięcie powikłań u chorych o znacznym zagrożeniu (np.

profilaktyka w zabiegach chirurgicznych na narządach jamy

profilaktyka w zabiegach chirurgicznych na narządach jamy

brzusznej, przeszczepy)

brzusznej, przeszczepy)

7.) Skojarzone podawanie chemioterapeutyków

7.) Skojarzone podawanie chemioterapeutyków

należy ograniczyć do wyjątkowych przypadków

należy ograniczyć do wyjątkowych przypadków

z przestrzeganiem poniższych zasad.

z przestrzeganiem poniższych zasad.

Nie

Nie

należy kojarzyć chemioterapeutyków:

należy kojarzyć chemioterapeutyków:



na które występuje oporność krzyżowa

na które występuje oporność krzyżowa

(drobnoustrój oporny na jeden antybiotyk z

(drobnoustrój oporny na jeden antybiotyk z

danej grupy jest oporny na wszystkie pozostałe

danej grupy jest oporny na wszystkie pozostałe

antybiotyki z danej grupy )

antybiotyki z danej grupy )



o zbliżonych objawach toksycznych

o zbliżonych objawach toksycznych

Skojarzone podawanie

Skojarzone podawanie

chemioterapetyków stosuje się:

chemioterapetyków stosuje się:



w celu zapobieżenia rozwojowi oporności, zwłaszcza przy

w celu zapobieżenia rozwojowi oporności, zwłaszcza przy

długotrwałym leczeniu

długotrwałym leczeniu



w ciężkich zakażeniach trudno poddających się leczeniu

w ciężkich zakażeniach trudno poddających się leczeniu



w celu zmniejszenia dawki potencjalnie toksycznego

w celu zmniejszenia dawki potencjalnie toksycznego

chemioterapeutyku, niezbędnego w danej chorobie

chemioterapeutyku, niezbędnego w danej chorobie



w początkowym leczeniu groźnych dla życia zakażeń

w początkowym leczeniu groźnych dla życia zakażeń

wywołanych nie znanym jeszcze drobnoustrojem, np. zapalenie

wywołanych nie znanym jeszcze drobnoustrojem, np. zapalenie

mózgu i opon mózgowych

mózgu i opon mózgowych



w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych mieszaną florą

w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych mieszaną florą

bakteryjną

bakteryjną



przy często zmieniającym się czynniku patogennym

przy często zmieniającym się czynniku patogennym

Na następne zajęcia:

Na następne zajęcia:

ANTYBIOTYKI

ANTYBIOTYKI

PODZIAŁ

PODZIAŁ

MECHANIZMY DZIAŁANIA

MECHANIZMY DZIAŁANIA