Odpowiedź

nieswoista

Seminarium 5

ODPORNOŚĆ

swoista

komórkowa

humoralna

nieswoista

Odporność nieswoista

Współdziałanie odpowiedzi
swoistej i nieswoistej

Odpowiedź

NIESWOISTA

SWOISTA

Cechy charakterystyczne:

Specyficzność

Dla struktur charakterystycznych

dla grupy organizmów

Dla antygenów

(mikroorganizmów i in.)

Zróżnicowanie

Ograniczone

Szerokie (mutacje somatyczne,

rekombinacje, zmienność na

złączach; wielość genów dla

Ig i TCR)

Pamięć

Nie

Tak

Autotolerancja

Tak

Tak

Czas aktywacji

Szybko (godziny od ekspozycji)

Wolno (dni od ekspozycji)

Genetyka

Całkowicie dziedziczona (nie

zmienia się w trakcie życia)

Nabywana w trakcie życia i

kolejnych ekspozycji na

antygeny

Odpowiedź

NIESWOISTA

SWOISTA

Składniki:

Bariery

fizyczne i

chemiczn

e

Skóra, błony śluzowe,

związki

bakteriobójcze

Limfocyty w

nabłonkach,

przeciwciała (gł.

IgA)

Białka krwi

Dopełniacz

Przeciwciała

Komórki

NK, makrofagi,

neutrofile

Limfocyty

Jak rozpoznać wroga?

Jak rozpoznać wroga?

Jak rozpoznać wroga? –
problemy



Większość drobnoustrojów mutuje

z nieporównywalnie większą

częstością niż komórki

kręgowców



Niektóre cząsteczki krytyczne dla

przeżycia drobnoustrojów nie

mogą się jednak zbyt drastycznie

zmieniać w wyniku mutacji, gdyż

zmiany te mogłyby okazać się

letalne

Jak rozpoznać wroga?

Wzorce molekularne związane
z patogenami – PAMP



Najbardziej charakterystyczne cząsteczki
drobnoustrojów, selektywnie
rozpoznawane przez komórki odpowiedzi
nieswoistej, określane są jako

wzorce

molekularne związane z patogenami –
PAMP



przykłady: LPS, mannany, kwas
tejchojowy, dwuniciowe RNA

Receptory rozpoznające
wzorce - PRR



Najogólniej receptory PRR
można podzielić na trzy
grupy:



receptory wydzielane
(lektyny np. MBL, opsoniny
np. CRP)



receptory powierzchniowe
(gł. udział w fagocytozie;
np. receptory zmiatacze,
receptory lektynowe)



receptory
wewnątrzkomórkowe (TLR,
aktywacja komórek)

Fagocytoza bakterii

Mechanizmy zabijania w
fagosomie

TLR poznano podczas badań
nad Drosophila Melanogaster

Ekspresja TLR na komórkach
Specyficzność TLR

Specyficzność TLR

Komórka tuczna



głównym zadaniem komórek
tucznych jest amplifikacja
wszelkich wstępnych sygnałów
informujących o inwazji
drobnoustrojów



powierzchnia komórek tucznych
„najeżona” jest receptorami TLR,
wśród których można znaleźć:
TLR 2, 4, 6 i 8

Rola komórki tucznej w
zapoczątkowaniu procesu zapalnego

Udział
komórki
tucznej
w
zapaleni
u

Układ dopełniacza

Co to jest układ
dopełniacza?



Jules Bordet (koniec XIX w.) odkrył, że:



osocze owcy immunizowanej przecinkowcem
cholery (V. cholerae) powoduje lizę bakterii



po podgrzaniu osocza traci ono opisaną
właściwość



Dodanie do inaktywowanego osocza
dodatkowej porcji osocza owcy
nieimmunizowanej przeciwko V. cholerae
przywracało utracone właściwości

Wnioski z doświadczeń
Bordeta

Zdolność lityczna osocza jest zależna od dwóch

substancji:



opornych na ogrzewanie

przeciwciał

– które

rozpoznają antygeny bakterii



dodatkowych białek

inaktywowanych wysoką

temperaturą, które wykazują właściwości lityczne
wobec „wyznakowanych” przeciwciałami
drobnoustrojów

Układ dopełniacza

Układ dopełniacza (komplementu)

należy

do odporności nieswoistej

, gdyż sam

nie rozpoznaje precyzyjnie antygenów i

aktywowany jest, przynajmniej w

klasycznej drodze aktywacji, przez

przeciwciała.

Jest to jeden z przykładów ścisłych

powiązań między swoistymi i

nieswoistymi mechanizmami

odporności

.

Filogenetycznie układ dopełniacza wraz z komórkami

żernymi należy do

najstarszych mechanizmów

nieswoistej odporności

przeciw mikroorganizmom.

Składniki układu
dopełniacza



układ składa się z ok. 35 białek
rozpuszczalnych i błonowych



sytnetyzowane gł. w wątrobie

, ale także przez

monocyty/makrofagi i komórki nabłonka układów
pokarmowego i moczowo-płciowego, adipocyty, astrocyty,
komórki błony maziowej i in.



wydzielane w postaci proenzymów
aktywowanych następnie wg określonej
kolejności w „łańcuchowej reakcji
aktywacji”

Funkcje układu dopełniacza

Funkcje układu dopełniacza

Funkcja

Składniki dopełniacza

Opsonizacja
Chemotaksja i aktywacja

leukocytów
Wzmaganie odpowiedzi

humoralnej

Rozwój pamięci

immunologicznej

Usuwanie kompleksów

immunologicznych i komórek

apoptotycznych

C3 i C4
C5a, C3a, C4a

C3b i C4b połączone kompleksem

antygen-przeciwciało wiązane przez

receptory CR2 na limfocytach B

C3b i C4b połączone kompleksem

antygen-przeciwciało wiązane przez

receptory CR2 i CR3 na komórkach

dendrytycznych grudek

C1q i fragmenty składników C3 i C4

Drogi aktywacji dopełniacza



Istnieją trzy drogi
aktywacji dopełniacza:



klasyczna



lektynowa



alternatywna

SAMOISTNIE

(przy braku inhibitorów)

Aktywacja

dopełniacza drogą

klasyczną

aktywacja przy pomocy

przeciwciał

Przeciwciała

potrafią precyzyjnie

rozpoznać antygeny obecne na

powierzchni intruzów, same nie są jednak

w stanie ich zniszczyć.

Ta druga rola przypada różnym czynnikom

nieswoistym, np.

dopełniaczowi lub

komórkom żernym

IgM

Struktura kompleksu C1

Struktura kompleksu C1



C1q składa się z 6 identycznych
podjednostek, w których można
wyróżnić główkę i
kolagenopodobny ogonek.



C1q łączy się główkami z
przeciwciałem związanym z
antygenem, ulegając zmianom
konformacyjnym



Wiązanie C1q z jedną
cząsteczką IgG jest słabe, a
wiązanie kilku IgG i
wykorzystanie 2 lub więcej
"tulipanowych" główek C1q
znacznie zwiększa siłę wiązania
wyzwalając proces aktywacji
dopełniacza.

C1q przyłącza się do

przeciwciała związanego z

antygenem

↓

Zmiana konformacji C1q

indukuje zmianę konformacji

C1r (aktywacja proteazy Ser)

↓

C1r aktywuje C1s

C1s rozkłada

C4

na C4a i C4b

oraz

C2

na C2a i

C2b

↓

C4b wiąże się z

C1, a C2a z C4b

↓

powstaje

konwertaza C3

drogi

klasycznej

(kompleks

C4b2a)

konwertaza C3 rozkłada C3

na C3a i C3b

↓

C3b

przyłącza się do C4b2a

tworząc

konwertazę C5

(C4b2a3b)

C3b pozwala na przyłączenie

C5 do kompleksu C4b2a3b

↓

C4b2a rozkłada C5 na C5a i

C5b

C5b przyłącza

fragment C6 inicjując

przyłączenie kolejnych

fragmentów

dopełniacza (

C6, C7,

C8

) i powstanie

kompleksu

akatującego błonę

zawierającego

polyC9

Droga klasyczna

Droga

lektynowa

Droga

alternatywna

Lityczna funkcja układu
dopełniacza

Regulacja układu

dopełniacza

Regulacja układu
dopełniacza



Zabezpieczenie przed działaniem
dopełniacza obejmuje:



zdolność niektórych składników dopełniacza do

spontanicznego rozkładu

, np.:



T

½

konwertaz C3 i C5 drogi klasycznej = ok. 5 minut



T

1/2

konwertaz C3 i C5 drogi alternatywnej = ok. 12

minut



czynne mechanizmy dezaktywacji

Czynne mechanizmy
dezaktywacji dopełniacza



mechanizmy i czynniki regulujące można
podzielić na



związane z błonami komórkowymi (np. DAF,
MCP, protektyna, CR1)



działające w płynach tkankowych, głównie w
osoczu (czynnik I, czynnik H, C1Inh, C4BP)

Inne właściwości

układu dopełniacza

Funkcje układu dopełniacza

Funkcja

Składniki dopełniacza

Opsonizacja
Chemotaksja i aktywacja

leukocytów
Wzmaganie odpowiedzi

humoralnej

Rozwój pamięci

immunologicznej

Usuwanie kompleksów

immunologicznych i komórek

apoptotycznych

C3 i C4
C5a, C3a, C4a

C3b i C4b połączone kompleksem

antygen-przeciwciało wiązane przez

receptory CR2 na limfocytach B

C3b i C4b połączone kompleksem

antygen-przeciwciało wiązane przez

receptory CR2 i CR3 na komórkach

dendrytycznych grudek

C1q i fragmenty składników C3 i C4

Anafilatoksyny



Składniki dopełniacza

C3a, C4a i C5a

nazywane

są anafilatoksynami ze względu na następujące
właściwości:



chemotaksja monocytów i netutrofili



degranulacja komórek tucznych i bazofilów (uwalnianie z
nich preformowanych mediatorów anafilaksji)



stymulacja syntezy metabolitów kwasu arachidonowego
w wielu komórkach, (np. leukotrienów w komórkach
tucznych, makrofagach i neutrofilach)



obkurczanie mięśniówki gładkiej (naczyń, oskrzeli)

Opsonizacja i aktywacja
fagocytozy

Usuwanie kompleksów
immunologicznych

Cytotoksyczność

komórkowa

Cytotoksyczność limfocytów

Mechanizmy cytotoksyczności limfocytów

odgrywają główną rolę w odpowiedzi

immunologicznej przeciwko

patogenom

wewnątrzkomórkowym

. Mogą również

uczestniczyć w niszczeniu

komórek

nowotworowych

oraz

komórek

allogenicznego przeszczepu

.

Infekcja wirusowa – etapy
odpowiedzi

Cytotoksyczność
komórkowa

cytotoksyczność
naturalna

ADCC

Cytotoksyczność limfocytów



Dwa podstawowe mechanizmy
cytotoksyczności komórkowej
wykorzystywane przez limfocyty to:



mechanizm związany

z uwolnieniem zawartości

cytoplazmatycznych ziaren

, określanych jako

ziarna cytolityczne



mechanizm związany z

aktywacją receptorów

dla cząsteczek nadrodziny TNF

obecnych na

komórkach docelowych;

Komórka NK



są limfocytami mającymi
właściwości
spontanicznego (bez
uprzedniej immunizacji)
zabijania komórek
docelowych

(niektóre komórki

nowotworowe i komórki
zakażone wirusem)

Mechanizmy zabijania przez
komórki NK



zawartość ziarnistości: perforyna, proteazy
serynowe - określane jako granzymy, granulizyna
oraz białko TIA-1



Fas-L i TRAIL

Cytotoksyczność naturalna
komórek NK



regulowany jest przez dwa

rodzaje przeciwstawnych

sygnałów: aktywujące i

hamujące, przekazywane

przez odpowiednie receptory

znajdujące się na powierzchni

tych komórek



za pośrednictwem receptorów

aktywujących wyzwalane są

mechanizmy lityczne

prowadzące do śmierci

komórki docelowej



interakcja receptorów

hamujących z odpowiednimi

cząsteczkami na komórce

docelowej prowadzi natomiast

do blokowania reakcji

cytotoksycznej

Sygnały aktywujące i
hamujące

w zależności od

tego, które z

sygnałów

przeważają,

komórka

docelowa jest

eliminowana lub

oszczędzana

Jak komórka NK „namierza
cel”?

Receptory KIR



rozpoznają epitopy w
łańcuchu α
klasycznych
cząsteczek MHC klasy
I (krytyczne dla
rozpoznania są
aminokwasy w pozycji
77 i 80)

Tc i komórka docelowa –
formowanie litycznej synapsy
immunologicznej

Polaryzacja i tworzenie
synapsy litycznej

Ziarna cytolityczne Tc

Czynnik

Mechanizm działania

perforyna

granzymy

granulizyna

enzymy

lizosomalne

TIA-1 (GMP-17)

tworzenie porów w błonie komórkowej,

współuczestniczenie w apoptozie

proteoliza białek cytoplazmy i białek jądrowych,

indukcja apoptozy

uszkadzanie błon komórkowych, indukcja apoptozy

proteoliza białek cytoplazmy i białek jądrowych,

uczynnianie granzymów (katepsyna C) indukcja

apoptozy

stymulacja degradacji DNA

Perforyny

Pory w błonie komórkowej
(polimeryzacja perforyn)

Ziarna cytolityczne Tc

Czynnik

Mechanizm działania

perforyna

granzymy

granulizyna

enzymy

lizosomalne

TIA-1 (GMP-17)

tworzenie porów w błonie komórkowej,

współuczestniczenie w apoptozie

proteoliza białek cytoplazmy i białek jądrowych,

indukcja apoptozy

uszkadzanie błon komórkowych, indukcja apoptozy

proteoliza białek cytoplazmy i białek jądrowych,

uczynnianie granzymów (katepsyna C) indukcja

apoptozy

stymulacja degradacji DNA

Limfocyty cytotoksyczne

formowanie
synapsy litycznej

polaryzacja Tc

degranulacja

recyrkulacja

Mechanizmy
cytotoksycznoś
ci zależne od
białek z
rodziny TNF

Fas i FasL

Aktywacja apoptozy przez receptor z
grupy TNFR



Przyłączenie ligandu

Aktywacja apoptozy przez receptor z
grupy TNFR



Trimeryzacja

Aktywacja apoptozy przez receptor z
grupy TNFR



Transdukcja
sygnału i
aktywacja
białek
efektorowych
apoptozy

Procesy szlaku indukcji
apoptozy

ADCC

(zależna od przeciwciał cytotoksyczność
komórkowa)

ADCC

Apoptoza

Interferony



typu I - IFN-α,

IFN-β



typu II - IFN-γ



IL-28, IL-29 (IFN-
λ)