Farmakokinetyka kliniczna

Farmakokinetyka kliniczna

dr hab. med. Marlena Broncel

dr hab. med. Marlena Broncel

Klinika Chorób Wewnętrznych z Oddziałem Farmakologii

Klinika Chorób Wewnętrznych z Oddziałem Farmakologii

Klinicznej i Terapii Monitorowanej , Uniwersytet

Klinicznej i Terapii Monitorowanej , Uniwersytet

Medyczny

Medyczny

ul.Kniaziewicza 1/5

ul.Kniaziewicza 1/5

tel. [phone]; e-mail: [e-mail]

tel. [phone]; e-mail: [e-mail]

Adiunkt dydaktyczny- dr n.med. Agnieszka Bała

Adiunkt dydaktyczny- dr n.med. Agnieszka Bała

FARMAKOKINETYKA

FARMAKOKINETYKA

jest dziedziną nauki, która zajmuje się matematyczną

jest dziedziną nauki, która zajmuje się matematyczną

oceną procesów kinetycznych,

oceną procesów kinetycznych,

jakim lek podlega w ustroju:

jakim lek podlega w ustroju:

uwalnianie-

uwalnianie-

L

L

IBERATION

IBERATION

wchłanianie-

wchłanianie-

A

A

BSORPTION

BSORPTION

dystrybucja-

dystrybucja-

D

D

ISTRIBUTION

ISTRIBUTION

biotransformacja-

biotransformacja-

M

M

ETABOLISM

ETABOLISM

wydalanie-

wydalanie-

E

E

XCRETION

XCRETION

ELIMINACJA LEKU jest sumą dwóch procesów:

ELIMINACJA LEKU jest sumą dwóch procesów:

metabolizmu i wydalania

metabolizmu i wydalania

„ to, co organizm robi z lekiem”

van Zanten, 2005

FARMAKOKINETYKA

FARMAKOKINETYKA

FARMAKOKINETYKA

FARMAKOKINETYKA

FARMAKOKINETYKA KLINICZNA

FARMAKOKINETYKA KLINICZNA

nauka mająca na celu wykorzystanie

nauka mająca na celu wykorzystanie

farmakokinetyki do bezpiecznego i

farmakokinetyki do bezpiecznego i

skutecznego kierowania leczeniem

skutecznego kierowania leczeniem

indywidualnego pacjenta

indywidualnego pacjenta

GŁÓWNE ZADANIA

GŁÓWNE ZADANIA

FARMAKOKINETYKI KLINICZNEJ

FARMAKOKINETYKI KLINICZNEJ



ustalenie schematu dawkowania

ustalenie schematu dawkowania

leku dla indywidualnego pacjenta

leku dla indywidualnego pacjenta



modyfikacja ustalonego schematu

modyfikacja ustalonego schematu

dawkowania

dawkowania



konsultacja farmakokinetyczna –

konsultacja farmakokinetyczna –

ustalenie przyczyny braku

ustalenie przyczyny braku

skuteczności lub wystąpienia

skuteczności lub wystąpienia

objawów niepożądanych

objawów niepożądanych

DEFINICJE

DEFINICJE

1.FARMAKOKINETYKA LINIOWA

1.FARMAKOKINETYKA LINIOWA

– opisuje

– opisuje

procesy, których szybkości są liniową

procesy, których szybkości są liniową

funkcją stężenia leku we krwi

funkcją stężenia leku we krwi

2.FARMAKOKINETYKA NIELINIOWA

2.FARMAKOKINETYKA NIELINIOWA

– brak

– brak

wprost proporcjonalnej zależności

wprost proporcjonalnej zależności

między stężeniem leku a podaną

między stężeniem leku a podaną

dawką

dawką

3.FARMAKOKINETYKA POPULACYJNA

3.FARMAKOKINETYKA POPULACYJNA

–

–

zajmuje się indywidualizacją terapii na

zajmuje się indywidualizacją terapii na

podstawie pomiaru stężenia leku we

podstawie pomiaru stężenia leku we

krwi i farmakologicznych parametrów

krwi i farmakologicznych parametrów

danej populacji

danej populacji



odpowiedź organizmu na efekt
terapeutyczny



biochemiczny i fizjologiczny efekt
działania leku

czyli:

„ to, co lek robi z organizmem”

van Zanten, 2005

Farmakodynamika

Farmakodynamika

Farmakodynamika

Farmakodynamika

Modelowanie

Modelowanie

farmakokinetyczno-

farmakokinetyczno-

farmakodynamiczne

farmakodynamiczne

PK/PD modelling

PK/PD modelling

Analiza związku między dawką,

Analiza związku między dawką,

stężeniem a efektem działania leku

stężeniem a efektem działania leku

Cel:

Cel:

Wzrost skuteczności terapii

Wzrost skuteczności terapii

Poprawa bezpieczeństwa terapii

Poprawa bezpieczeństwa terapii

Redukcja kosztów leczenia

Redukcja kosztów leczenia

Model PK / PD

Model PK / PD

optymalna antybiotykoterapia

optymalna antybiotykoterapia

Ant

Ant

y

y

biot

biot

yk

yk

Stężenie

Stężenie

w miejscu

w miejscu

infekcji

infekcji

Pat

Pat

ogen

ogen

PK

PK

PD

PD

Eradykacja

Eradykacja

patogenu

patogenu

Wynik

Wynik

leczenia

leczenia

Pacjent

• Stan ogólny, wiek

• Odporność

• Wydolność
narządowa

Model PK / PD

Model PK / PD

Model PK / PD

Model PK / PD



Określa optymalną dawkę, czas i

Określa optymalną dawkę, czas i

sposób podawania antybiotyków

sposób podawania antybiotyków



Poprawia wyniki terapii

Poprawia wyniki terapii



Zapobiega rozwojowi kolonizacji i

Zapobiega rozwojowi kolonizacji i

szerzeniu się wielooporności

szerzeniu się wielooporności

POSTAĆ LEKU

POSTAĆ LEKU



SUBSTANCJA LECZNICZA

SUBSTANCJA LECZNICZA



SUBSTANCJE POMOCNICZE:

SUBSTANCJE POMOCNICZE:

a) właściwości użytkowe

a) właściwości użytkowe

b) rozcieńczenie substancji leczniczej

b) rozcieńczenie substancji leczniczej

c) odpowiednie wchłanianie substancji

c) odpowiednie wchłanianie substancji

leczniczej

leczniczej

d) zabezpieczenie przed rozkładem

d) zabezpieczenie przed rozkładem

UWALNIANIE LEKU

UWALNIANIE LEKU

Uwalnianie leku polega na przechodzeniu substancji

Uwalnianie leku polega na przechodzeniu substancji

leczniczej z postaci leku (np. drażetka, tabletka) do

leczniczej z postaci leku (np. drażetka, tabletka) do

roztworu w płynach organizmu

roztworu w płynach organizmu

Dzieli się na trzy etapy

Dzieli się na trzy etapy

:

:

1.

1.

Rozpad postaci leku

Rozpad postaci leku

2.

2.

Rozpuszczenie substancji leczniczej

Rozpuszczenie substancji leczniczej

3.

3.

Dyfuzję leku do miejsca wchłaniania

Dyfuzję leku do miejsca wchłaniania

Rozpad postaci leku

Rozpad postaci leku

i rozpuszczanie

i rozpuszczanie

substancji leczniczej

substancji leczniczej

Dyfuzja leku do miejsca

Dyfuzja leku do miejsca

wchłaniania

wchłaniania



Podaż płynów w czasie doustnego

Podaż płynów w czasie doustnego

podawania leków przyspiesza dyfuzję

podawania leków przyspiesza dyfuzję



Przyjęcie pokarmu proces ten opóźnia

Przyjęcie pokarmu proces ten opóźnia

DOSTĘPNOŚĆ

DOSTĘPNOŚĆ

FARMACEUTYCZNA

FARMACEUTYCZNA

Jest to mierzona w warunkach

Jest to mierzona w warunkach

in vitro ilość substancji leczniczej

in vitro ilość substancji leczniczej

uwalniającej się z postaci leku i

uwalniającej się z postaci leku i

rozpuszczającej się w otaczającym

rozpuszczającej się w otaczającym

płynie oraz szybkość z jaką ten

płynie oraz szybkość z jaką ten

proces zachodzi

proces zachodzi

WCHŁANIANIE

WCHŁANIANIE

jest to przenoszenie substancji

jest to przenoszenie substancji

leczniczej z miejsca wchłaniania do

leczniczej z miejsca wchłaniania do

krążenia ogólnego

krążenia ogólnego

Wchłanianie

Wchłanianie



1. Właściwości fizykochemiczne

1. Właściwości fizykochemiczne

substancji leczniczej:

substancji leczniczej:

stopień jonizacji, rozpuszczalność

stopień jonizacji, rozpuszczalność

w tłuszczach, wielkość cząsteczki

w tłuszczach, wielkość cząsteczki

,

,

budowa chemiczna, sposób

budowa chemiczna, sposób

formułowania, szybkość

formułowania, szybkość

rozpuszczania, właściwości postaci

rozpuszczania, właściwości postaci

leku, substancji pomocniczych

leku, substancji pomocniczych

2.Właściwości błon biologicznych

2.Właściwości błon biologicznych

(struktura chemiczna, morfologiczna,

(struktura chemiczna, morfologiczna,

ładunek elektryczny)

ładunek elektryczny)

Rodzaje mechanizmów

Rodzaje mechanizmów

transportu leków przez błony

transportu leków przez błony

biologiczne:

biologiczne:

1.

1.

dyfuzja bierna

dyfuzja bierna

2.

2.

transport przez tworzenie par

transport przez tworzenie par

jonowych

jonowych

3.

3.

transport przenośnikowy

transport przenośnikowy

(aktywny, ułatwiony)

(aktywny, ułatwiony)

4.

4.

transport konwekcyjny

transport konwekcyjny

(przenikanie przez pory)

(przenikanie przez pory)

5.

5.

pinocytoza

pinocytoza

TRANSPORT BIERNY

TRANSPORT BIERNY



Szybkość tego transportu zależy

Szybkość tego transportu zależy

głównie od stężenia leków po obu

głównie od stężenia leków po obu

stronach błony

stronach błony



Transport ten nie wymaga energii

Transport ten nie wymaga energii



Na szybkość tego transportu ma

Na szybkość tego transportu ma

wpływ rozpuszczalność w tłuszczach,

wpływ rozpuszczalność w tłuszczach,

wielkość cząsteczki oraz stopień

wielkość cząsteczki oraz stopień

jonizacji środowiska

jonizacji środowiska

Stała dyfuzji

Stała dyfuzji



Swoista zdolność danego związku do

Swoista zdolność danego związku do

dyfuzji w materiale błony

dyfuzji w materiale błony



Zależy od współczynnika podziału

Zależy od współczynnika podziału

tłuszcz/woda

tłuszcz/woda

Stała dysocjacji

Stała dysocjacji



To taka wartość pH, przy której liczba cząsteczek

To taka wartość pH, przy której liczba cząsteczek

zjonizowanych danego związku jest równa liczbie

zjonizowanych danego związku jest równa liczbie

cząsteczek niezjonizowanych

cząsteczek niezjonizowanych



Słabe kwasy- lepsze wchłanianie ze środowiska

Słabe kwasy- lepsze wchłanianie ze środowiska

kwaśnego: żołądka

kwaśnego: żołądka



Słabe zasady-lepsze wchłanianie w dwunastnicy,

Słabe zasady-lepsze wchłanianie w dwunastnicy,

jelicie cienkim i grubym

jelicie cienkim i grubym



Leki elektrycznie obojętne: alkohol, glikozydy

Leki elektrycznie obojętne: alkohol, glikozydy

nasercowe

nasercowe

TRANSPORT PRZENOŚNIKOWY

TRANSPORT PRZENOŚNIKOWY

AKTYWNY

AKTYWNY



Zależny jest od nakładu energii

Zależny jest od nakładu energii



Ulega tzw. „wysyceniu”

Ulega tzw. „wysyceniu”



Szybkość jego zależy głównie od

Szybkość jego zależy głównie od

sprawności enzymów przenośnikowych

sprawności enzymów przenośnikowych

a ta zależy od: sprawności ATP–azy

a ta zależy od: sprawności ATP–azy

błonowej, temperatury ciała,

błonowej, temperatury ciała,

czynników toksycznych, ilości tlenu,

czynników toksycznych, ilości tlenu,

genetyki itp.

genetyki itp.

TRANSPORT PRZENOŚNIKOWY

TRANSPORT PRZENOŚNIKOWY

AKTYWNY

AKTYWNY



1.leki wydzielające do żółci

1.leki wydzielające do żółci



2.leki wydzielające się przez kanaliki

2.leki wydzielające się przez kanaliki

nerkowe do moczu

nerkowe do moczu



3.leki przechodzące przez łożysko

3.leki przechodzące przez łożysko



4.leki przechodzące przez barierę

4.leki przechodzące przez barierę

krew-mózg

krew-mózg

fluorouracyl, glikozydy nasercowe,

fluorouracyl, glikozydy nasercowe,

testosteron, estradiol, witamina B1

testosteron, estradiol, witamina B1

TRANSPORT UŁATWIONY

TRANSPORT UŁATWIONY



Odbywa się z udziałem nośnika, bez

Odbywa się z udziałem nośnika, bez

nakładów energetycznych i nie może

nakładów energetycznych i nie może

przebiegać wbrew gradientowi

przebiegać wbrew gradientowi

stężeń.

stężeń.

PINOCYTOZA

PINOCYTOZA



Rodzaj fagocytozy

Rodzaj fagocytozy



Związki tłuszczowe, witaminy

Związki tłuszczowe, witaminy

rozpuszczalne w tłuszczach (ADEK),

rozpuszczalne w tłuszczach (ADEK),

ferrytyna, insulina

ferrytyna, insulina

TRANSPORT KONWEKCYJNY

TRANSPORT KONWEKCYJNY



Polega na przenikaniu wraz z

Polega na przenikaniu wraz z

rozpuszczalnikiem leków

rozpuszczalnikiem leków

nierozpuszczalnych w lipidach o małej

nierozpuszczalnych w lipidach o małej

masie cząsteczkowej

masie cząsteczkowej

amid kwasu nikotynowego, sulfonamidy,

amid kwasu nikotynowego, sulfonamidy,

nikotyna, efedryna, kwas

nikotyna, efedryna, kwas

acetylosalicylowy, kofeina

acetylosalicylowy, kofeina

DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA

DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA

Oznacza szybkość i stopień

Oznacza szybkość i stopień

wchłaniania substancji leczniczej

wchłaniania substancji leczniczej

do krążenia ogólnego

do krążenia ogólnego

Badanie dostępności

Badanie dostępności

biologicznej in vivo

biologicznej in vivo



Oznaczenie stężenia leku lub i jego

Oznaczenie stężenia leku lub i jego

metabolitów w płynach ustrojowych:

metabolitów w płynach ustrojowych:

krew, osocze, mocz

krew, osocze, mocz



Parametry

Parametry

opisujące dostępność

opisujące dostępność

biologiczną leku:

biologiczną leku:



AUC

AUC

-pole powierzchni pod krzywą

-pole powierzchni pod krzywą

zależności zmian stężenia leku od czasu

zależności zmian stężenia leku od czasu



C

C

max

max

-maksymalne stężenie leku

-maksymalne stężenie leku



t

t

max

max

-

-

czas po jakim jest osiągane

czas po jakim jest osiągane

C

C

max

max

Farmakokinetyka leku we
krwi

S

tę

że

n

ie

l

e

ku

w

s

u

ro

w

ic

y

Czas (godziny)

(m

cg

/m

l)

0

2

4

6

8

10

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Dawka

Dawka

C

max

MIC

Farmakokinetyka leku we
krwi

S

tę

że

n

ie

l

e

ku

w

s

u

ro

w

ic

y

Czas (godziny)

(m

cg

/m

l)

0

2

4

6

8

10

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Dawka

Area Under Curve

(AUC)

C

max

Pole pod krzywą stężeń AUC

Pole pod krzywą stężeń AUC

Jest to miara ilości leku,
jaka dociera do krążenia
ogólnego w postaci
niezmienionej

Przedstawienie parametrów określające

Przedstawienie parametrów określające

dostępność biologiczną leku

dostępność biologiczną leku

DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA

DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA



BEZWGLĘDNA

BEZWGLĘDNA

-

-

porównanie badanego lek podanego

porównanie badanego lek podanego

pozanaczyniowo z tym samym

pozanaczyniowo z tym samym

lekiem podanym donaczyniowo

lekiem podanym donaczyniowo



WZGLĘDNA

WZGLĘDNA

-

-

porównanie preparatu badanego z

porównanie preparatu badanego z

preparatem standardowym o znanej

preparatem standardowym o znanej

dostępności biologicznej

dostępności biologicznej

Zmiany stężeń we krwi różnych leków lub tych samych

Zmiany stężeń we krwi różnych leków lub tych samych

leków produkowanych przez różne firmy

leków produkowanych przez różne firmy

farmaceutyczne, warunkujące różny stopień ich

farmaceutyczne, warunkujące różny stopień ich

dostępności biologicznej

dostępności biologicznej

Czynniki wpływające na

Czynniki wpływające na

dostępność biologiczną leku

dostępność biologiczną leku

Czynniki związane ze

Czynniki związane ze

stosowanym lekiem

stosowanym lekiem

Czynniki związane z

Czynniki związane z

organizmem

organizmem

przyjmującym lek

przyjmującym lek

postać chemiczna i

postać chemiczna i

fizyczna leku, wielkość

fizyczna leku, wielkość

cząsteczek substancji

cząsteczek substancji

leczniczej, postać

leczniczej, postać

krystalograficzna,

krystalograficzna,

obecność substancji

obecność substancji

pomocniczych

pomocniczych

wiek, stan fizjologiczny,

wiek, stan fizjologiczny,

stopień wypełnienia

stopień wypełnienia

żołądka, choroby,

żołądka, choroby,

równoczesne stosowanie

równoczesne stosowanie

innych leków, rodzaj

innych leków, rodzaj

pokarmu, rytm dobowy

pokarmu, rytm dobowy

Na dostępność biologiczną ma

Na dostępność biologiczną ma

wpływ:

wpływ:



proces wchłaniania

proces wchłaniania



efekt pierwszego przejścia

efekt pierwszego przejścia



czynność wątroby, np. w niewydolności

czynność wątroby, np. w niewydolności

wątroby zwiększa się znacznie dostępność

wątroby zwiększa się znacznie dostępność

biologiczna leków ulegających

biologiczna leków ulegających

metabolizmowi pierwszego przejścia

metabolizmowi pierwszego przejścia

Efekt pierwszego przejścia-

Efekt pierwszego przejścia-

first pass effect

first pass effect



Zmniejszanie się ilości leku po jego

Zmniejszanie się ilości leku po jego

wchłonięciu z przewodu

wchłonięciu z przewodu

pokarmowego, a przed dotarciem do

pokarmowego, a przed dotarciem do

krążenia ogólnego

krążenia ogólnego

Leki, które charakteryzuje

Leki, które charakteryzuje

efekt pierwszego przejścia

efekt pierwszego przejścia



acebutolol

acebutolol

hydralazyna nalokson

hydralazyna nalokson



alprenolol

alprenolol

hydrokortyzon nifedypina

hydrokortyzon nifedypina



amitryptylina

amitryptylina

imipramina

imipramina

nitrogliceryna

nitrogliceryna



cyklosporyna

cyklosporyna

izoprenalina

izoprenalina

paracetamol

paracetamol



chlorpromazyna

chlorpromazyna

kwas acetylosalicylowy

kwas acetylosalicylowy



diltiazem

diltiazem

labetolol prazosyna

labetolol prazosyna



doksepina

doksepina

dwuazotan izosorbidu propranolol

dwuazotan izosorbidu propranolol



metoklopramid

metoklopramid

salicylamid werapamil

salicylamid werapamil



fenacetyna metoprolol tymolol

fenacetyna metoprolol tymolol



fluorouracyl

fluorouracyl

morfina

morfina

GLIKOPROTEINA P (P - gp)

GLIKOPROTEINA P (P - gp)

Wielkocząsteczkowe białko błonowe

Wielkocząsteczkowe białko błonowe

(zależne od ATP), które na zasadzie

(zależne od ATP), które na zasadzie

transportu aktywnego („pompy”)

transportu aktywnego („pompy”)

wyrzuca leki z komórki i zapobiega

wyrzuca leki z komórki i zapobiega

kumulacji.

kumulacji.

MDR – multidrug resistance

MDR – multidrug resistance

kom. nowotworowe – doksorubicyna,

kom. nowotworowe – doksorubicyna,

winkrystyna, winblastyna

winkrystyna, winblastyna

DROGI WCHŁANIANIA LEKÓW

DROGI WCHŁANIANIA LEKÓW

1.

1.

Wchłanianie przez skórę-

Wchłanianie przez skórę-

głównie leki lipofilne

głównie leki lipofilne

2.

2.

Wchłanianie przez płuca-

Wchłanianie przez płuca-

gazy, pary, cząsteczki ciała stałych w postaci

gazy, pary, cząsteczki ciała stałych w postaci

aerozoli, zawiesin (o średnicy<1

aerozoli, zawiesin (o średnicy<1

μ

μ

m)

m)

3.

3.

Wchłanianie z jamy ustnej-

Wchłanianie z jamy ustnej-

wiele leków rozpuszczalnych w tłuszczach,

wiele leków rozpuszczalnych w tłuszczach,

jak i w wodzie np. nitrogliceryna

jak i w wodzie np. nitrogliceryna

4.

4.

Doodbytniczo

Doodbytniczo

-czopki, wlewy doodbytnicze

-czopki, wlewy doodbytnicze

5.

5.

Wchłanianie z tkanki podskórnej-

Wchłanianie z tkanki podskórnej-

wstrzyknięcia podskórne,

wstrzyknięcia podskórne,

implantacje) i

implantacje) i

z tkanki mięśniowej

z tkanki mięśniowej

6.

6.

Donaczyniowo

Donaczyniowo

-ominięcie procesu wchłaniania, w wyniku czego

-ominięcie procesu wchłaniania, w wyniku czego

następuje szybsze i gwałtowne działanie; wyłącznie roztwory wodne,

następuje szybsze i gwałtowne działanie; wyłącznie roztwory wodne,

wyjątkowo sporządzane za pomocą ultradźwięków emulsje olejowe lub

wyjątkowo sporządzane za pomocą ultradźwięków emulsje olejowe lub

roztwory koloidalne albo zawiesiny

roztwory koloidalne albo zawiesiny

7.

7.

Śródoponowo

Śródoponowo

-do przestrzeni podpajęczynówkowej, głównie leki

-do przestrzeni podpajęczynówkowej, głównie leki

znieczulające miejscowo i leki chemioterapeutyczne w zapaleniu opon

znieczulające miejscowo i leki chemioterapeutyczne w zapaleniu opon

mózgowych

mózgowych

8.

8.

Do jam ciała-

Do jam ciała-

dootrzewnowo-bardzo rzadko stosowane w klinice, do

dootrzewnowo-bardzo rzadko stosowane w klinice, do

jamy opłucnej, dostawowo, do zatok obocznych nosa-głównie działanie

jamy opłucnej, dostawowo, do zatok obocznych nosa-głównie działanie

miejscowe

miejscowe

9.

9.

Dotchawiczo-

Dotchawiczo-

niektóre leki stosowane podczas reanimacji-

niektóre leki stosowane podczas reanimacji-

np..adrenalina

np..adrenalina

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA SZYBKOŚĆ

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA SZYBKOŚĆ

WCHŁANIANIA Z PRZEWODU POKARMOWEGO

WCHŁANIANIA Z PRZEWODU POKARMOWEGO

1.

1.

Właściwości substancji leczniczej np.

Właściwości substancji leczniczej np.

rozpuszczalność w tłuszczach, stopień jonizacji

rozpuszczalność w tłuszczach, stopień jonizacji

leku

leku

2.

2.

Metabolizm jelitowy- np.morfina jest

Metabolizm jelitowy- np.morfina jest

metabolizowana w jelitach stąd jej wchłanianie z

metabolizowana w jelitach stąd jej wchłanianie z

jelit jest znakomite

jelit jest znakomite

3.

3.

Skład substancji pomocniczych

Skład substancji pomocniczych

4.

4.

Chory:

Chory:

a)

a)

pH środowiska w świetle przewodu pokarmowego

pH środowiska w świetle przewodu pokarmowego

b)

b)

aktywność enzymów trawiennych wobec leku

aktywność enzymów trawiennych wobec leku

c)

c)

obecność i rodzaj pokarmu

obecność i rodzaj pokarmu

a)

a)

ukrwienie przewodu pokarmowego

ukrwienie przewodu pokarmowego

b)

b)

schorzenia układu pokarmowego

schorzenia układu pokarmowego

c)

c)

równoczesne zastosowane inne leki:

równoczesne zastosowane inne leki:

•

leki upośledzające motorykę przewodu

leki upośledzające motorykę przewodu

pokarmowego

pokarmowego

, zmniejszające sekrecję soków

, zmniejszające sekrecję soków

trawiennych wzmagają wchłanianie leków przez

trawiennych wzmagają wchłanianie leków przez

umożliwienie dłuższego kontaktu leku z dużą

umożliwienie dłuższego kontaktu leku z dużą

powierzchnią wchłaniającą jelita cienkiego

powierzchnią wchłaniającą jelita cienkiego

•

leki wzmagające perystaltykę

leki wzmagające perystaltykę

mogą przez

mogą przez

przyspieszenie pasażu treści pokarmowej w jelitach,

przyspieszenie pasażu treści pokarmowej w jelitach,

utrudniać wchłanianie substancji leczniczych

utrudniać wchłanianie substancji leczniczych

•

adsorpcja substancji leczniczych

adsorpcja substancji leczniczych

na powierzchni

na powierzchni

nie

nie

wchłaniających się ciał stałych

wchłaniających się ciał stałych

(wegiel,

(wegiel,

wodorotlenek glinu) powoduje ograniczenie

wodorotlenek glinu) powoduje ograniczenie

wchłaniania

wchłaniania

Wpływ pożywienia na

Wpływ pożywienia na

wchłanianie

wchłanianie



1.adsorpcja leku-pektyny

1.adsorpcja leku-pektyny



2.kompleksowanie-tetracykliny + jony

2.kompleksowanie-tetracykliny + jony

wapniowe z mleka

wapniowe z mleka



3.wytrącanie leku- neuroleptyki przez garbniki

3.wytrącanie leku- neuroleptyki przez garbniki

w herbacie i kawie

w herbacie i kawie



4.wiązanie z białkiem pokarmowym-glikozydy,

4.wiązanie z białkiem pokarmowym-glikozydy,

sulfonamidy

sulfonamidy



5.konkurencja składników pokarmowych

5.konkurencja składników pokarmowych

(aminokwasów z L-Dopą)

(aminokwasów z L-Dopą)



6.zmiana pH treści pokarmowej

6.zmiana pH treści pokarmowej



7.sok grejpfrutowy

7.sok grejpfrutowy

SOK GREJPFRUTOWY

SOK GREJPFRUTOWY

stężenia antagonistów wapnia

stężenia antagonistów wapnia

stężenia cyklosporyny

stężenia cyklosporyny

stężenia statyn

stężenia statyn

(lowastatyny, simwastatyny,

(lowastatyny, simwastatyny,

atorwastatyny)

atorwastatyny)

stężenia diazepamu

stężenia diazepamu

stężenia karbamazepiny

stężenia karbamazepiny

stężenia triazolam

stężenia triazolam

stężenia estradiolu

stężenia estradiolu

DYSTRYBUCJA

DYSTRYBUCJA

jest to rozmieszczenie wchłoniętego leku w organizmie

jest to rozmieszczenie wchłoniętego leku w organizmie

Jednym z głównych czynników mających wpływ na

Jednym z głównych czynników mających wpływ na

proces dystrybucji leku w organizmie jest

proces dystrybucji leku w organizmie jest

wiązanie

wiązanie

leków z białkami krwi i tkanek

leków z białkami krwi i tkanek

oraz

oraz

przenikanie

przenikanie

leków przez specyficzne bariery takie jak:

leków przez specyficzne bariery takie jak:



krew-mózg

krew-mózg



krew płyn mózgowo-rdzeniowy

krew płyn mózgowo-rdzeniowy



łożysko

łożysko



mleko

mleko



osocze

osocze

Kompartment

Kompartment

Kompartment jest to zespół tkanek i narządów,
których wspólną cechą jest zdolność do równomiernej
dystrybucji leków lub ich metabolitów.

Tkanki i narządy oddzielone są od siebie błonami o
różnych właściwościach transportowych a więc tworzą
układy 1, 2 lub wielokompartmentowe.

Kompartment jest obszarem kinetycznie
jednorodnym, w którym lek po rozmieszczeniu ma
jednakowe stężenie w danym momencie czasowym.

KOMPARTMENT

KOMPARTMENT

CENTRALNY

CENTRALNY

-krew

-krew

-płyn międzykomórkowy

-płyn międzykomórkowy

narządy silnie ukrwione:

narządy silnie ukrwione:

- płuca

- płuca

- nerki

- nerki

- wątroba

- wątroba

- gruczoły wewnętrznego

- gruczoły wewnętrznego

wydzielania

wydzielania

TKANKOWY

TKANKOWY

narządy słabo ukrwione:

narządy słabo ukrwione:

- mięśnie

- mięśnie

-

szpik kostny,

szpik kostny,

-

skóra

skóra

- tk. tłuszczowa

- tk. tłuszczowa

- tk. kostna

- tk. kostna

- zęby

- zęby

- włosy

- włosy

- więzadła

- więzadła

Dystrybucja leku

Dystrybucja leku



Objętość dystrybucji

Objętość dystrybucji



Współczynnik dystrybucji

Współczynnik dystrybucji

Objętość dystrybucji

Objętość dystrybucji

prawdziwa

prawdziwa



Objętość organizmu, do której

Objętość organizmu, do której

dociera dany lek

dociera dany lek

OBJĘTOŚĆ WODY CAŁKOWITEJ

OBJĘTOŚĆ WODY CAŁKOWITEJ

W ORGANIZMIE

W ORGANIZMIE

kobiety – 51%

kobiety – 51%

mężczyźni – 61%

mężczyźni – 61%

-

krew – 4,3% m. ciała (3 – 5 L)

krew – 4,3% m. ciała (3 – 5 L)

-

płyn pozakomórkowy –

płyn pozakomórkowy –

23% m. ciała (10 – 20 L)

23% m. ciała (10 – 20 L)

-

płyn wewnątrzkomórkowy –

płyn wewnątrzkomórkowy –

34 % m. ciała (25 – 30 L)

34 % m. ciała (25 – 30 L)

Rozmieszczenie leku w organizmie w

zależności od objętości dystrybucji (Vd)

Vd = 10-20 L lek ulega dystrybucji w płynie

4,3% m.c. wewnątrzkomórkowym

Vd = 25-30 L lek ulega dystrybucji w płynie

20-30% m.c. zewnątrzkomórkowym

Vd =40 L lek ulega dystrybucji we wszystkich

35-42% m.c. tkankach

Vd = 100% m.c. lek wiąże się w znacznym stopniu z

materiałem biologicznym

OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI

OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI

POZORNA V

POZORNA V

d

d

A

A

V

V

d

d

=

=

C

C

A – ilość leku w organizmie (mg)

A – ilość leku w organizmie (mg)

C – stężenie we krwi (mg/l)

C – stężenie we krwi (mg/l)

V

V

d

d

= objętość dystrybucji (L)

= objętość dystrybucji (L)

WSPÓŁCZYNNIK DYSTRYBUCJI

WSPÓŁCZYNNIK DYSTRYBUCJI

(

(

∆’)

∆’)

ułamek objętości ciała, do której lek

ułamek objętości ciała, do której lek

dociera

dociera

V

V

d

d

∆’

∆’

=

=

BW

BW

WIĄZANIE LEKÓW Z BIAŁAKAMI

WIĄZANIE LEKÓW Z BIAŁAKAMI

KRWI

KRWI



albuminy – leki o charakterze

albuminy – leki o charakterze

kwaśnym

kwaśnym

(warfaryna, fenytoina)

(warfaryna, fenytoina)



α

α

,

,

β

β

globuliny –

globuliny –

hormony, wit. ADEK, B

hormony, wit. ADEK, B

12

12



α

α

1

1

-glikoproteina –

-glikoproteina –

leki o charakterze zasadowym

leki o charakterze zasadowym

(propranolol, lidokaina)

(propranolol, lidokaina)

Stopień wiązania z białkami

Stopień wiązania z białkami

EPB

EPB



EPB=

EPB=

stężenie leku związanego z białkiem/

stężenie leku związanego z białkiem/

całkowite stężenie leku w osoczu krwi

całkowite stężenie leku w osoczu krwi

x 100

x 100

WIĄZANIE LEKÓW Z BIAŁAKAMI

WIĄZANIE LEKÓW Z BIAŁAKAMI

KRWI

KRWI



Zależy od:

Zależy od:



Stężenia leku

Stężenia leku



Powinowactwa leku do miejsc

Powinowactwa leku do miejsc

wiążących

wiążących



Stężenia białek w organizmie

Stężenia białek w organizmie



Interakcje lekowe,

Interakcje lekowe,

Leki „wypieracze”- salicylany,

Leki „wypieracze”- salicylany,

fenylbutazon, sulfonamidy

fenylbutazon, sulfonamidy

(np.pochodne kumaryny+salicylany)

(np.pochodne kumaryny+salicylany)

Przenikanie do tkanki

Przenikanie do tkanki

mózgowej

mózgowej



Leki o małej cząsteczce

Leki o małej cząsteczce



Lipofilne

Lipofilne



Niezdysocjowane

Niezdysocjowane



Niezwiązane z białkami

Niezwiązane z białkami

DYFUZJA BIERNA

DYFUZJA BIERNA

METABOLIZM

METABOLIZM



Wszystkie przemiany biochemiczne

Wszystkie przemiany biochemiczne

leku w żywym organizmie

leku w żywym organizmie



Najczęściej to proces detoksykacyjny

Najczęściej to proces detoksykacyjny

METABOLIZM

METABOLIZM



1.aktywny metabolit

1.aktywny metabolit

Nortryptylina- metabolit amitryptyliny

Nortryptylina- metabolit amitryptyliny

N-acetyloprokainamid-metabolit

N-acetyloprokainamid-metabolit

prokainamidu

prokainamidu

2.Związek toksyczny dla organizmu

2.Związek toksyczny dla organizmu

(n-acetylo-p-benzochinoimina-metaboli

(n-acetylo-p-benzochinoimina-metaboli

paracetamolu)

paracetamolu)

3.Przekształcenie związku farmakologicznie

3.Przekształcenie związku farmakologicznie

nieczynnego w subtancję o właściwościach

nieczynnego w subtancję o właściwościach

leczniczych (cyklofosfamid, enkainid)

leczniczych (cyklofosfamid, enkainid)

METABOLIZM

METABOLIZM

Przemiany metaboliczne prowadzą

Przemiany metaboliczne prowadzą

zwykle do powstania związków o

zwykle do powstania związków o

większej polarności, co sprzyja ich

większej polarności, co sprzyja ich

eliminacji (związki polarne w

eliminacji (związki polarne w

mniejszym stopniu podlegają

mniejszym stopniu podlegają

wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach

wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach

nerkowych i drogach żółciowych)

nerkowych i drogach żółciowych)

Faza metabolizmu leków

Faza metabolizmu leków

dwustopniowa biotransformacja

dwustopniowa biotransformacja

IZOENZYMY CYTOCHROMU P450

IZOENZYMY CYTOCHROMU P450

I Faza-

I Faza-

utleniania, redukcji, hydrolizy

utleniania, redukcji, hydrolizy

II Faza-

II Faza-

reakcje sprzęgania, acetylacji,

reakcje sprzęgania, acetylacji,

alkilacji

alkilacji

Najważniejsze izoenzymy cytochromu

Najważniejsze izoenzymy cytochromu

P450 biorące udział w metabolizmie

P450 biorące udział w metabolizmie

leków

leków

CYP 1A2

CYP 1A2

CYP 2D6

CYP 2D6

CYP 2C9

CYP 2C9

CYP 2E1

CYP 2E1

CYP 2C19

CYP 2C19

CYP 3A4

CYP 3A4

Rola izoenzymów cytochromu

Rola izoenzymów cytochromu

P450 w metabolizmie leków

P450 w metabolizmie leków

6 izoenzymów bierze udział w

6 izoenzymów bierze udział w

metabolizmie ponad 90% leków

metabolizmie ponad 90% leków

Uwarunkowanie genetyczne aktywności

Uwarunkowanie genetyczne aktywności

Różnice genotypowe- różna szybkość

Różnice genotypowe- różna szybkość

metabolizowania leków

metabolizowania leków

Osoby z genetycznie

Osoby z genetycznie

uwarunkowanym wolnym

uwarunkowanym wolnym

metabolizmem (PM)

metabolizmem (PM)

- duża skłonność do interakcji

- duża skłonność do interakcji

CYP

CYP



1A2

1A2

- teofilina, klozapina, TLPD

- teofilina, klozapina, TLPD



2C9

2C9

- NLPZ, losartan, fenytoina,

- NLPZ, losartan, fenytoina,

warfaryna

warfaryna



2D6

2D6

- TLPD, karwdilol, propafenon,

- TLPD, karwdilol, propafenon,

enkainid, flekainid, kodeina

enkainid, flekainid, kodeina



2E1

2E1

- paracetamol, halotan

- paracetamol, halotan



3A4

3A4

- lidokaina, nifedypina, indinawir,

- lidokaina, nifedypina, indinawir,

statyny, pochodne benzodiazepiny

statyny, pochodne benzodiazepiny

Czynniki wpływające na

Czynniki wpływające na

metabolizm leków

metabolizm leków



płeć

płeć



wiek

wiek



stany chorobowe

stany chorobowe



leki

leki



alkohol

alkohol



palenie tytoniu

palenie tytoniu



czynniki genetyczne

czynniki genetyczne

INDUKTORY ENZYMATYCZNE

INDUKTORY ENZYMATYCZNE



Fenobarbital

Fenobarbital



Etanol – spożywanie przewlekłe

Etanol – spożywanie przewlekłe



Fenytoina

Fenytoina



Gryzeofulwina

Gryzeofulwina



Karbamazepina

Karbamazepina



Ryfampicyna

Ryfampicyna

INHIBITORY ENZYMATYCZNE

INHIBITORY ENZYMATYCZNE



Allopurynol

Allopurynol



Chloramfenikol

Chloramfenikol



Cymetydyna

Cymetydyna



Etanol ( dawka jednorazowa)

Etanol ( dawka jednorazowa)



Metronidazol

Metronidazol

WYDALANIE

WYDALANIE

Wydalanie leków z organizmu odbywa się

Wydalanie leków z organizmu odbywa się

różnymi drogami przez:

różnymi drogami przez:



nerki z moczem

nerki z moczem



wątrobę z żółcią

wątrobę z żółcią



przewód pokarmowy z kałem

przewód pokarmowy z kałem



gruczoły ślinowe ze śliną

gruczoły ślinowe ze śliną



gruczoły potowe z potem

gruczoły potowe z potem



płuca z wydychanym powietrzem

płuca z wydychanym powietrzem



gruczoły mleczne z mlekiem

gruczoły mleczne z mlekiem

WYDALANIE PRZEZ NERKI

WYDALANIE PRZEZ NERKI



1.Przesączanie kłębuszkowe

1.Przesączanie kłębuszkowe



2.Bierna resorpcja zwrotna

2.Bierna resorpcja zwrotna



3.Aktywna resorpcja zwrotna

3.Aktywna resorpcja zwrotna



4.Aktywne wydzielanie

4.Aktywne wydzielanie

WYDALANIE PRZEZ NERKI

WYDALANIE PRZEZ NERKI



Klirens nerkowy: objętość osocza w ml,

Klirens nerkowy: objętość osocza w ml,

która zawiera ilość leku wydalonego z

która zawiera ilość leku wydalonego z

moczem w ciągu minuty.

moczem w ciągu minuty.



Współczynnik klirensu

Współczynnik klirensu

Stosunek klirensu nerkowego leku do

Stosunek klirensu nerkowego leku do

klirensu kreatyniny lub inuliny.

klirensu kreatyniny lub inuliny.

ELIMINACJA

ELIMINACJA

Eliminacja substancji leczniczej w

Eliminacja substancji leczniczej w

organizmie jest sumą dwóch

organizmie jest sumą dwóch

procesów: metabolizmu i wydalania

procesów: metabolizmu i wydalania

Szybkość procesu eliminacji określają

Szybkość procesu eliminacji określają

parametry farmakokinetyczne tj.:

parametry farmakokinetyczne tj.:

1.

1.

Biologiczny okres półtrwania T

Biologiczny okres półtrwania T

1/2

1/2

2.

2.

Stała szybkość eliminacji

Stała szybkość eliminacji

3.

3.

Całkowity klirens leku

Całkowity klirens leku

Biologiczny okres półtrwania

Biologiczny okres półtrwania

leku t

leku t

0,5

0,5

Jest to czas, po upływie którego stężenie leku
we krwi zmaleje o połowę w wyniku procesu
eliminacji ( czyli po zakończeniu procesu
wchłaniania i dystrybucji)

ln2 (0,693)

t

0,5 = -------------

K

Stan stacjonarny

Stan stacjonarny

Jest to okres, w którym szybkość
wprowadzania leku do organizmu równa jest
szybkości jego eliminacji.

Stan stacjonarny dla procesów I rzędu
( farmakokinetyka liniowa) ustala się po ok.. 3- 5
dawkach leku i nie zależy od wielkości dawki.

Wielkość dawki ma wpływ na wysokość przedziału
stężeń stanu stacjonarnego

Stała szybkość eliminacji K

Stała szybkość eliminacji K



Szybkość zmniejszania się stężenia

Szybkość zmniejszania się stężenia

leku we krwi, surowicy lub osoczu w

leku we krwi, surowicy lub osoczu w

jednostce czasu

jednostce czasu

Klirens całkowity leku CL

Klirens całkowity leku CL

Jest to objętość krwi oczyszczona z
leku w jednostce czasu
Klirens całkowity jest miarą
wydajności wszystkich dróg
procesu eliminacji leku

.

Pojęcia farmakokinetyczne związane z losami leków w organizmie

Pojęcia farmakokinetyczne związane z losami leków w organizmie

Pojęcia farmakokinetyczne

Pojęcia farmakokinetyczne

Wchłanianie leków

Wchłanianie leków

Dystrybucja leków

Dystrybucja leków

Eliminacja leków

Eliminacja leków

stała szybkość dla

stała szybkość dla

procesu wchłaniania

procesu wchłaniania

leku z miejsca podania

leku z miejsca podania

(K

(K

a

a

)

)

stałe szybkości dla

stałe szybkości dla

procesu dystrybucji leku

procesu dystrybucji leku

w organizmie (K

w organizmie (K

1,2

1,2

; K

; K

2,1

2,1

)

)

stała szybkość dla

stała szybkość dla

procesu eliminacji leku z

procesu eliminacji leku z

organizmu (K)

organizmu (K)

stężenie leku we krwi

stężenie leku we krwi

(C)

(C)

początkowe (C

początkowe (C

0

0

)

)

maksymalne (C

maksymalne (C

max

max

)

)

objętość dystrybucji leku

objętość dystrybucji leku

(V

(V

d

d

)

)

biologiczny okres

biologiczny okres

półtrwania leku (t

półtrwania leku (t

0,5

0,5

, HLT)

, HLT)

czas, p którym

czas, p którym

obserwuje się stężenie

obserwuje się stężenie

(t)

(t)

początkowe (t

początkowe (t

0

0

)

)

maksymalne (t

maksymalne (t

max

max

)

)

współczynnik dystrybucji

współczynnik dystrybucji

leku (

leku (

∆’)

∆’)

klirens leku (Cl)

klirens leku (Cl)

dostępność biologiczna –

dostępność biologiczna –

ułamek wchłoniętej

ułamek wchłoniętej

dawki i szybkość, z jaką

dawki i szybkość, z jaką

zachodzi proces

zachodzi proces

wchłaniania leku

wchłaniania leku

stopień wiązania leku

stopień wiązania leku

z białkami krwi (EPB)

z białkami krwi (EPB)

Korzystna

Korzystna

farmakokinetyka, gdy:

farmakokinetyka, gdy:



Lek osiąga maksymalne stężenie w surowicy

Lek osiąga maksymalne stężenie w surowicy

(100% podanej dawki) –

(100% podanej dawki) –

absorpcja

absorpcja



Lek osiąga maksymalne stężenie w

Lek osiąga maksymalne stężenie w

miejscu

miejscu

działania

działania

–

–

dystrybucja

dystrybucja



Lek nie ulega

Lek nie ulega

w organizmie

w organizmie

przemian

przemian

om

om

powodującym jego dezaktywację –

powodującym jego dezaktywację –

metabolizm

metabolizm



Lek jest usuwany z organizmu powoli i stężenia

Lek jest usuwany z organizmu powoli i stężenia

terapeutyczne utrzymują się długo –

terapeutyczne utrzymują się długo –

eliminacja

eliminacja

Korzystna

Korzystna

farmakodynamika, gdy:

farmakodynamika, gdy:



Lek wykazuje działanie bakteriobójcze

Lek wykazuje działanie bakteriobójcze

wobec danego drobnoustroju

wobec danego drobnoustroju



Spektrum działania leku jest szerokie

Spektrum działania leku jest szerokie



Wśród drobnoustrojów znajdujących się w

Wśród drobnoustrojów znajdujących się w

spektrum działania leku brak jest

spektrum działania leku brak jest

opornych na działanie antybiotyku

opornych na działanie antybiotyku



Lek wykazuje długi efekt poantybiotykowy

Lek wykazuje długi efekt poantybiotykowy

(PAE)

(PAE)