Leki przeciwdepresyjne

Farmakologia

Ćwiczenie 3

III rok

Neuroprzekaźniki OUN

‽

Ach ( acetylocholina)

‽

NA (noradrenalina)

‽

D (dopomina)

‽

5-HT (serotonina)

‽

5-HT (serotonina)

‽

A, H (adrenalina, histamina)

‽

GABA (kwas y-aminomasłowy)

‽

glicyna

‽

kwas glutaminowy, kwas asparaginowy

‽

peptydy

ENDOGENNE AMINY KATECHOLOWE

metabolizm

TYROZYNA

LEWODOPA

hydroksylaza

dekarboksylaza

DOPAMINA

NORADRENALINA

ADRENALINA

hydroksylaza

N-metylotransferaza (rdzeń nadnerczy)

Aminy katecholowe

Noradrenalina (NA)

-sen, czuwanie

-koncentracja uwagi

Re-uptake

Re-uptake

enzymy

a2

Receptory a1 (postsynaptyczne) i a2
(głównie presynaptyczne oraz
postsynaptyczne)

Dopamina (D)

Regulacja procesów ruchowych (napęd ruchowy, koordynacja, napięcie
mięśniowe) i emocji, rola w układzie nagrody – udział w procesach
uczenia się.

Kilka szlaków przemian:
1/ szlak nigrostriatalny (część układu pozapiramidowego)
2/ szlak mezolimbiczny

Receptory dopaminergiczne

D1 – aktywacja OUN
D2 – zahamowanie OUN
D3, D4

Ogólnie pobudzenie receptorów dopaminergicznych powoduje:

-pobudzenie motoryczne i emocjonalne
-zachowania stereotypowe

5 – HT (5–hydroksytryptamina,

serotonina)

Odpowiada za następujące procesy:

sen

emocje

emocje

pobudzenie ruchowe

popęd seksualny

łaknienie

moduluje ból

Receptory serotoninergiczne

5-HT1 – (autoreceptory)

agoniści hamują aktywność neuronów

(np. buspiron – lek p/lękowy, agonista 5-HT1

leki p/depresyjne – zmniejszają akt. 5HT1)

leki p/depresyjne – zmniejszają akt. 5HT1)

5-HT2 – antagoniści 5HT2 zmniejszają uwalnianie D

5-HT3 – pobudzają wiele neuronów

5-HT5A

5-HT7

Acetylocholina (Ach)

Związana ze wszystkimi czynnościami:

o

ruch

o

emocje

o

sen / czuwanie

o

pamięć

Działa poprzez receptory muskarynowe M i nikotynowe N

Ma wpływ na układ pozapiramidowy – istnieje antagonizm pomiędzy Ach i D

Choroba Parkinsona – antagoniści rp. M

Choroba Alzheimera – agoniści rp. M

Neuroleptyki, leki p/depresyjne – antagoniści rp. M

Histamina (H)

Działa przez receptory H1 i H2

Neuroleptyki, TLPD – blokują rp. H1

 działanie

uspokajające

uspokajające

Leki przeciwdepresyjne

Depresja

Częstość:

kilka-kilkanaście procent

Charakter przewlekły i nawracający

Może

współwystępować

z innymi

psychicznymi (schizofrenia) i somatycznymi

psychicznymi (schizofrenia) i somatycznymi
(zawał serca, nadciśnienie, udar mózgu,
choroba Parkinsona)

Rozpoznanie depresji

Zespół objawów trwający przez odpowiednio długi czas w
sposób nieprzerwany i w odpowiednim natężeniu.

Poza obniżeniem nastroju i utratą zainteresowań i przyjemności
występują:

występują:



Zaburzenia snu



Zaburzenia łaknienia



Zahamowanie ruchowe



Utrata energii, zaburzenia koncentracji uwagi



Poczucie winy



Myśli samobójcze

Patogeneza depresji

Zmiany depresyjne w mózgu dotyczą głównie części zwanej układem
limbicznym.
Jest to obszar zawiadujący emocjami, popędami fizycznym i
seksualnym oraz odpowiedzią na stres.
W odniesieniu do depresji najistotniejszymi częściami tego układu jest:

Hipokamp, podwzgórze oraz ciało migdałowate.

Hipokamp, podwzgórze oraz ciało migdałowate.

W tych obszarach najważniejszą rolę wydają się odgrywać
neuroprzekaźniki:

norepinefryna, dopomina i serotonina.

Ponieważ stwierdzono spadek poziomu tych związków w przestrzeni
synaptycznej pojawiła się teoria, że za depresję odpowiedzialne jest
obniżone stężenie tych neurotransmiterów w układzie limbicznym.

Mechanizm działania leków

przeciwdepresyjnych

Modulacja przekaźnictwa za pomocą

neuromediatorów (głównie 5HT, NA ) – tj.

neuromediatorów (głównie 5HT, NA ) – tj.

głównie zwiększanie ich ilości w szczelinie

synaptycznej.

Grupa leków

Przedstawiciele

Nieselektywne inhibitory wychwytu
zwrotnego NA i serotoniny

Aminy trzeciorzędowe:
amitryptylina, imipramina,
klomipramina, doksepina,
nortryptylina, dezypramina

Selektywne inhibitory wychwytu NA i
serotoniny (SNRI)

Wenlafaksyna

Antagoniści rp. Serotoninowego i słabe
inhibitory wychwytu serotoniny

Trazodon

Antagoniści receptorów
alfa2-adrenergicznego oraz serotoninowego

Mianseryna, mirtazapina

Selektywne odwracalne inhibitory MAO-B

Moklabemid

Nasilające wychwyt serotoniny, działające
na oś stresu i neuroplastyczność

tianeptyna

Inhibitory wychwytu zwrotnego dopaminy
i noradrenaliny

bupropion

1/ Inhibitory wychwytu amin

(nieselektywne)

Blokują wtórny wychwyt NA oraz serotoniny,

co powoduje

nasilenie neurotransmisji

. Mogą

też

blokować postsynaptyczne receptory

dla

też

blokować postsynaptyczne receptory

dla

NA i serotoniny.

Końcowy efekt ich działania jest wypadkową

w/w działań.

TLPD – trójpierścieniowe leki

przeciwdepresyjne

 Imipramina
 Amitryptylina
 Doksepina
 Nortryptylina

 Nortryptylina
 Dezipramina
 Opipramol

Działania niepożądane TLPD

1/ działanie cholinolityczne (blokowanie receptorów muskarynowych
układu przywspółczulnego)



Wysychanie błon śluzowych



Zaburzenia oddawania moczu



Zaburzenia akomodacji



Nasilenie jaskry



Tachykardia



Zaburzenia świadomości



Niekorzystny wpływ na funkcje poznawcze

2/ działanie p/histaminowe i działanie a1-adrenolityczne



Sedacja



Senność



Spadki ciśnienia tętniczego



Przyrost masy ciała (działanie p/histaminowe)

3/ związane z wychwytem zwrotnym amin



Zaburzenia erekcji i ejakulacji (NA, 5-HT)



Osłabienie łaknienia, biegunka, nudności (5-HT)



Pobudzenie psychoruchowe



Drżenie mięśniowe

4/ działanie kardiotoksyczne



Bloki p-k (wydłużają przewodnictwo w mięśniu sercowym)



Arytmie komorowe (VT, VF)



Ryzyko nagłego zgonu



Ryzyko nagłego zgonu

TLPD wydłużają odstęp QT – ryzyko częstoskurczu

„torsade

de pointes”

TLPD mają wąski indeks terapeutyczny

Preparaty TLPD

Doksepina

Doxepin 0,01; 0,025 – tabl

(dawkowanie: 3x 10-25mg)

Ma też działanie p/lękowe i uspokajające

Amitryptylina
Amitryptylinum VP 0.001; 0.025 – tabl

Imipramina
Imipraminum 0.01; 0.025 – tabl

Klomipramina
Anafranil 0.01; 0,025 – tabl; 0.075 – tabl. o przedł. działaniu

Przeciwwskazania do TLPD



Ostre stany majaczeniowe



Zatrucie alkoholem, środkami nasennymi



Jaskra



Zaburzenia mikcji, przerost prostaty



Zaburzenia mikcji, przerost prostaty



Ze względu na działanie kardiotoksyczne,

tachykardię i spadki ciśnienia ostrożnie stosować u
pacjentów z chorobami układu krążenia (np. po
zawale).

2/ Selektywne inhibitory wychwytu

zwrotnego serotoniny i noradrenaliny

(SNRI)

 Nie działają na receptory (H1, M i a1-adrenergiczne)

 Pozbawione działań niepożądanych TLPD (sedacyjnego

i antycholinergicznego/cholinolitycznego)

 Stosunkowo bezpieczne przy przedawkowaniu

Preparat SNRI

Wenlafaksyna

• Efectin ER 37.5; 75; 150 – kaps (28)

3/ Selektywne inhibitory wychwytu

zwrotnego serotoniny (SSRI)

Bezpieczniejsze od TLPD
Zdecydowanie słabszy wpływ na układ

krążenia (można stosować u pacjentów
kardiologicznych)

kardiologicznych)

Słabe/brak działania sedacyjnego i

cholinolitycznego (antycholinergicznego)

Nie obniżają progu drgawkowego
Bezpieczne przy przedawkowaniu (szeroki

zakres terapeutyczny)

Działania niepożądane SSRI



Nudności, biegunka



Lęk



Bezsenność

Nie łączyć z inhibitorami MAO –
niebezpieczeństwo zespołu serotoninowego

Zespół serotoninowy

 Stan potencjalnego zagrożenia życia będący

skutkiem zwiększonej neurotransmisji
serotoninergicznej.

Zespół z odstawienia

 Spowodowany odstawieniem SSRI, ale takżę

interakcjami leków zwiększających stężenie
serotoniny w mózgu, np. SSRI+inhibitory MAO)

FLUSH

• F

lu-like - zmęczenie, bóle mięśniowe, wolne

stolce

• L

ightheadness – zawroty głowy

• L

ightheadness – zawroty głowy

• U

neasiness – niepokój

• S

leep – zaburzenia snu i czucia zmysłowego

• H

eadache – ból głowy

Preparaty SSRI

Fluoksetyna

Prozac, Fluoksetyna

0.01; 0.02 – tabl (30)

Bioxetin

0.02 – tabl (30)

Dawkowanie: 1x20mg

Paroksetyna – Seroxat 0.02 – tabl (30)

Sertalina – Zoloft 0.05; 0.1 – tabl (28)

Citalopram – Cital 0.02 – tabl (30)

4/ Antagoniści receptorów a2-

adrenergicznych i serotoninowych

Mianseryna

Nie wpływa na wychwyt amin
Nasila przewodnictwo NA i serotoninergiczne

Działanie podobne do TLPD, ale słabsze
działanie antycholinergiczne i kardiotoksyczne.

Preparaty mianseryny

Lerivon

0.01; 0.03; 0.06 – tabl.

Deprexolet

0.01, 0.03 tabl.

 Dawkowanie: początkowo 1x30mg, po tygodniu

 Dawkowanie: początkowo 1x30mg, po tygodniu

2x30mg

Działania niepożądane



Sedacja



Suchość w jamie ustnej



Hepatotoksyczność



Zaburzenia hematologiczne (agranulocytoza,



Zaburzenia hematologiczne (agranulocytoza,
anemia plastyczna)

5/ Inhibitory monoaminooksydazy

(MAO)

Monoaminooksydaza – enzym rozkładający monoaminy (NA, D, 5-HT) w
szczelinie synaptycznej.
Inhibitory MAO hamując rozkład monoamin zwiększają ich stężenie w
pęcherzykach neurocytów.

1/ Nieselektywne – wycofane (interakcje z pokarmem zawierającym

1/ Nieselektywne – wycofane (interakcje z pokarmem zawierającym

tyraminę, np. żółty ser.
Tyramina – podobna strukturalnie do serotoniny, stanowi substrat dla
MAO. Inhibitory MAO powodowały kumulację tyra miny i wzrost RR.

2/ Selektywne

Moklobemid
Selektywny, odwracalny inhibitor MAO
Nie wchodzi w interakcję z tyra miną
Nie ma działania kardiotoksycznego, sedatywnego, cholino litycznego
Nie powoduje wzrostu masy ciała

Preparat moklobemidu

Moklobemid

 Aurorix 0.15; 0.3

tabl.

6/ Inhibitory zwrotnego wychwytu

NA i D

Bupropion

Selektywny antagonista wychwytu neuronalnego
NA

Działa aktywizująco

Działa aktywizująco
Stosowany w leczeniu uzależnienia od papierosów

Wellbutrin
Zyban (palenie)

Tianeptyna

Dokładny mechanizm nieznany
Zwiększa (!) wychwyt zwrotny serotoniny w
neuronach kory mózgowej i hipokampa (osłania oś
układu limbiczny-podwzgórze-przysadka-nadnercza
podczas reakcji na stres)

podczas reakcji na stres)

Dobrze tolerowany (Ew. zaparcia, bóle brzucha, bóle
głowy). Uważa się, że jest bezpieczny u pacjentów po
zawale.

Preparat tianeptyny

Coaxil

– 0.0125 tabl

Dawkowanie: 3x1 tabl.

Dziurawiec

Działanie p/depresyjne ma też wyciąg z
dziurawca

Środki ostrożności

Środki ostrożności



Uczulenie na światło



Liczne interakcje (indukuje cytochrom p450)

Zasady stosowania leków

p/depresyjnych

1. Indywidualny dobór preparatu
2. Konieczność stosowania dawek terapeutycznych
3. Optymalną dawkę terapeutyczną osiągać

stopniowo (7-10dni)

stopniowo (7-10dni)

4. Istotny efekt terapeutyczny po 2-4 tygodniach!!!
5. Czas trwania terapii – co najmniej 6 miesięcy!!!

6. Lek odstawiamy powoli

L

EKI P

/

DEPRESYJNE NIE POWODUJĄ UZALEŻNIENIA

Dawki leków p/depresyjnych

Lek

Dawka początkowa

(mg)

Dawka optymalna (mg)

Dawka maksymalna

(mg)

Moklobemid

150-300

450-600

900

Citaprolam

10-20

20-40

60

Fluoksetyna

10-20

20-40

60-80

Fluoksetyna

10-20

20-40

60-80

Paroksetyna

10-20

20-40

60

Sertalina

25-50

50-100

150-200

Tianeptyna

37.5

37.5

37.5

Trazodon

75-100

300-400

600

Wenlafaksyna

37.5-75

150-225

300-375

Mianseryna

30

60

90

Doksepin

10-25

30-50

300